Kontrasepsi Oral Kontinyu Dibandingkan Dengan Kontrasepsi Oral Siklik Untuk Pengobatan Dismenore Primer

Suatu Percobaan Acak terkontrol

TUJUAN Untuk memperkirakan apakah pil kontrasepsi oral (OCP) kontinyu akan menghasilkan pengurangan nyeri lebih baik pada pasien dengan dismenore primer daripada OCP siklik, yang menginduksi perdarahan dengan rasa sakit dan gejala yang terkait. METODE Kami melakukan penelitian double-blind, acak, terkontrol yang membandingkan antara regimen OCP kontinyu dengan siklik 21-7 (Gestodene 0,075 mg dan etinil estradiol 20 mikrogram) selama 6 bulan pada 38 pasien dengan dismenore primer. Outcome utamanya adalah perbedaan persepsi subjektif dari nyeri yang diukur dengan skala analog visual selama 6 bulan. HASIL Dua puluh sembilan pasien menyelesaikan studi. Pada kedua kelompok, pengurangan nyeri yang diukur dengan skala analog visual menurun dari waktu ke waktu dan signifikan pada 6 bulan dibandingkan dengan permulaan, dimana tidak ada perbedaan antara kelompok. Regimen kontinyu lebih unggul dari regimen siklik setelah pengobatan 1 bulan (perbedaan mean -27,3, interval kepercayaan 95% [CI] -40,5 hingga -14,2; P <.001) dan pengobatan 3 bulan (perbedaan mean 17,8, CI 95% -33,4 hingga -2,1; P= .03). Outcome sekunder mencatat ada perbedaan antara kelompok dalam hal distress menstruasi yang diukur oleh Kuesioner Distress Menstruasi Moos. Setelah 6 bulan, terjadi peningkatan berat badan dan penurunan tekanan darah sistolik pada kelompok kontinyu dibandingkan dengan kelompok siklik. KESIMPULAN

Kedua regimen OCP efektif dalam pengobatan dismenore primer. Performa OCP kontinyu mengungguli OCP siklik dalam jangka pendek, namun perbedaan ini hilang setelah 6 bulan. REGISTRASI PENELITIAN KLINIS ClinicalTrials.gov, www. clinicaltrials.gov, NCT00517556.

PENDAHULUAN Dismenore primer adalah penyebab paling umum nyeri panggul pada wanita. Diperkirakan bahwa 50-90% dari populasi wanita mengalami kondisi ini, dan 10% terkena dampak yang berat selama 1-3 hari per bulan sebagai konsekuensinya. Penyakit ini memiliki efek dari segi psikologis dan ekonomi, karena berdampak pada ketidakhadiran yang menyebabkan kerugian ekonomi yang cukup banyak setiap bulan. Dalam satu studi, dismenore menyumbang hilangnya 600 juta jam kerja dan $ 2 miliar per tahun di Amerika Serikat. Dismenore primer paling sering disebabkan oleh produksi prostaglandin berlebih pada saat menstruasi. Kelebihan prostaglandin menyebabkan kontraksi uterus abnormal dan meningkatkan tekanan intrauterine, vasokonstriksi pembuluh darah uterus yang mengarah ke penurunan aliran darah uterin, meningkatkan sensitivitas reseptor nyeri, dan iskemia dari otot uterus, yang mengakibatkan nyeri panggul. Selama kontraksi uterus, aliran darah endometrium menurun, yang menunjukkan bahwa iskemia disebabkan oleh hiperkontraktilitas adalah penyebab utama dari rasa sakit ini. Pencegahan menstruasi bisa menjadi pilihan pengobatan yang sesuai. Kontrasepsi oral sering diresepkan untuk kondisi ini, tetapi obat-obat ini tidak selalu efektif. Kami berteori bahwa pil kontrasepsi oral (OCP) siklik yang menginduksi perdarahan berulang sesekali memungkinkan produksi prostaglandin dan nyeri persisten. OCP kontinyu belum diteliti sebagai pengobatan utama dismenore primer, meskipun penelitian terbaru menunjukkan keunggulan obat ini diabnding regimen siklik dalam pengobatan endometriosis. Kami berhipotesis

bahwa pemberian OCP secara kontinyu akan menghasilkan pengurangan nyeri lebih baik daripada pil siklik aktif 21 hari dan 7 hari pil plasebo yang diberikan pada pasien dismenore primer. Kami hipotesis juga bahwa terdapat perbedaan signifikan dalam indeks pulsatilitas arteri uterina yang diukur dengan

ultrasonografi Doppler warna antara kelompok perlakuan pada akhir masa percobaan, dibandingkan dengan awal penelitian, dan bahwa evaluasi diri pasien mengenai gejala menstruasi seperti yang dinilai dari kuesioner standar akan lebih menguntungkan pada kelompok kontinyu dibandingkan dengan kelompok regimen siklik 21-7.

BAHAN DAN METODE Studi ini disetujui oleh Institutional Review Board di Penn State Hersey Medical Center dan oleh Komite Etika di Nova Gradiska General Hospital, Kroasia, dimana penelitian itu dilakukan. Peserta direkrut dari departemen obstetri dan ginekologi di Nova Gradiska General Hospital dari Desember 2007 sampai Mei 2010. Sejumlah wanita yang berpartisipasi dalam penelitian itu menghadiri skrining tahunan mereka dan melaporkan dismenore, sedangkan yang lain dirujuk ke klinik untuk evaluasi dismenore. Semua peserta telah memberikan persetujuan tertulis. Kami melakukan penelitian terkontrol, double-blind, acak dari dua regimen pengobatan OCP monofasik (Gestodene 0,075 mg dan estradiol etinil [E2] 20 mikrogram) pada 38 pasien dismenore primer dengan rasio alokasi 1:1. Daftar pengacakan dikerjakan oleh ahli biostatistik kami di Penn State (ARK), yang mengirim daftar ke penelitian farmasi bersertifikasi di Kroasia (Magdis, Sveta Nedjelja) dan yang mengemas OCP untuk menyamarkan

perlakukan/pengobatan dan kemudian mengirim mereka ke tempat penelitian. Untuk menjaga blinding/penyamaran, kami mengemas OCP Gestodene komersial utuh 0,075 mg dan etinil-E2-20 mikrogram dan pil plasebo yang berbentuk mirip. Kepatuhan dinilai dengan jumlah pil yang dikonfirmasi pada setiap kunjungan. Farmasi penelitian juga menjaga daftar pengacakan. Baik peserta dan penyedia layanan dalam penelitian itu tidak mengetahui jenis pengobatan. Para pasien

secara acak dimasukkan ke dalam kelompok studi OCP kontinyu dan kelompok kontrol dari OCP siklik yang didasarkan dari meja pengacakan dengan ukuran empat blok, yang hanya diketahui oleh ahli biostatistik tersebut. Pasien dalam kelompok kontinyu menerima 28 pil aktif (0,075 mg-Gestodene dan 20 mikrogram etinil-E2, suatu OCP monofasik), sedangkan pasien pada kelompok OCP siklik menerima 21 pil aktif dan 7 pil plasebo. Kontrasepsi oral yang mengandung Gestodene saat ini tidak tersedia di Amerika Serikat, namun, masih dipasarkan di Kroasia, dimana penelitian ini dilakukan (dan kami memilih ini karena kami menginginkan pil E2 ethinyl dosis rendah dan pil ini adalah satusatunya pil etinil 20 mikrogram yang tersedia di Kroasia E2). Peserta berada dalam kesehatan yang baik, usia mereka adalah 18-35 tahun, dan mereka memiliki riwayat dismenore primer (onset kurang dari 3 tahun setelah menarche). Mereka memiliki siklus menstruasi reguler (25-31 hari) untuk periode 3 bulan sebelumnya pendaftaran, dengan gejala dismenore primer sedang sampai parah selama siklus tersebut. Rasa sakit yang terkait dengan dismenore primer adalah perut atau panggul, yang bisa menjalar ke belakang dan di sepanjang paha, bisa dimulai sampai dengan 1 hari sebelum menstruasi, dan bisa bertahan selama 3 hari pertama perdarahan. Rasa sakit dapat disertai dengan gejala sistemik, diantaranya mual, muntah, diare, sakit kepala, kelelahan, kegelisahan, dan pusing. Kriteria eksklusi adalah kontraindikasi untuk terapi OCP (seperti yang dijelaskan dalam label obat), diketahui atau diduga dismenore sekunder (pembedahan mayor abdomen atau pelvis, endometriosis, penyakit radang panggul, kista ovarium, sekresi vagina yang patologis, nyeri abdominal kronis, penyakit radang usus, sindrom usus iritabel), pengobatan bersamaan dengan OCP, agonis dan antagonis gonadotropin-releasing hormone, antiandrogen,

gonadotropin, dan obat-obatan antiobesitas, penggunaan implan kontrasepsi, kontrasepsi suntik atau intrauterine device (periode washout pada semua obat-obat ini adalah 3 bulan), merokok (karena kami tidak yakin tentang manfaat dan risiko dari penggunaan OCP kontinyu pada populasi ini), migrain, bertambahkan keparahan sakit kepala, depresi yang memerlukan rawat inap atau berhubungan

dengan keinginan bunuh diri selama penggunaan estrogen atau OCP sebelumnya, dan hipersensitivitas yang diketahui pada obat percobaan. Pasien yang secara bersamaan mengikuti studi investigasi lain yang memerlukan obat atau hal lain yang dapat mengganggu kepatuhan dengan protokol juga dieksklusikan. Pasien memiliki kunjungan skrining dimana kriteria inklusi dan eksklusi ditentukan dan informed consent ditandatangani, kunjungan acak, dan tiga kunjungan studi (setelah 1 bulan, 3 bulan, dan 6 bulan). Pada kunjungan skrining, pasien diminta untuk menentukan rasa sakit yang mereka rasakan selama tiga siklus terakhir, disajikan dengan skala kategoris, sebagai tidak ada nyeri, nyeri ringan, sedang, atau berat. Mereka diizinkan untuk berpartisipasi dalam penelitian jika mereka dinilai memiliki nyeri sedang atau berat. Dua kotak OCP pertama dibagikan pada saat kunjungan acak, dan pasien disarankan untuk mengambil satu pil setiap hari (dan dua pil jika ada hari yang terlewat) dimulai pada hari pertama periode berikutnya. Pada kunjungan studi pertama, yang dijadwalkan antara 25 dan 28 hari penelitian, skala analog visual dan Kuesioner Distress Menstruasi Moos diberikan untuk perdarahan saat ini, jika hal itu terjadi, dan untuk perdarahan sebelumnya di hari 1-4 penelitian. Kunjungan lain dijadwalkan pada hari 53-56, 81-84, dan 165168 penelitian. Peserta mengisi buku harian perdarahan vagina yang akan direview pada setiap kunjungan studi. Pada setiap halaman buku harian perdarahan, pasien memiliki tiga gambar pembalut dan tiga gambar tampon (untuk analisis, diberi istilah bercak, pendarahan moderat, dan berat), yang menunjukkan jumlah pewarnaan darah. Mereka diminta untuk membuat tanda untuk setiap pad atau tampon yang telah mereka gunakan yang yang memiliki pewarnaan darah yang paling mirip dengan yang ditunjukkan oleh gambar, di bawah gambar yang sesuai, dan di seberang tanggal yang benar. Ultrasonografi Doppler Warna juga dilakukan pada setiap kunjungan studi menggunakan ultrasonografi Doppler warna Aloka 2.000 dengan transduser vagina 7,5-MHz. Teknik pemindaian adalah sebagai berikut: setelah mengeksklusikan uterus dan ovarium patologi dengan ultrasonografi konvensional, arteri uterina

divisualisasikan secara lateral dalam potongan melintang dari cervicocorporeal

junction. Pengukuran menggunakan indeks pulsatil (indeks pulsatil = aliran sistolik maksimal aliran diastolik minimal / rata-rata aliran) dibuat setelah setidaknya tiga gelombang kecepatan aliran darah yang beurutan dianalisis. Outcome utama adalah perbedaan persepsi subjektif dari nyeri yang diukur dengan skala analog visual selama 6 bulan, sedangkan outcome sekundernya adalah perbedaan dalam gejala yang terkait menstruasi sebagaimana ditentukan oleh Kuesioner Distress Menstruasi Moos dan parameter USG (ketebalan endometrium , indeks pulsatilitas arteri uterina). Skala analog visual adalah suatu skala nyeri yang valid yang digunakan secara luas dalam uji klinis dalam menilai intensitas nyeri, terutama dalam penelitian pasien dengan dismenore primer. Skala analog visual menggunakan skala linear analog untuk menilai intensitas nyeri. Skalanya sepanjang 100 mm, dimana skala yang ekstrim adalah di sebelah kiri ("tidak sakit") dan sebelah kanan ("nyeri terburuk yang pernah saya rasakan"). Skor itu sendiri ditentukan dengan mengukur jarak dari sisi kiri skala ke titik yang telah ditandai oleh pasien. Pada awal, pada 3 bulan, dan pada 6 bulan, pasien menyelesaikan Kuesioner Distress Mesntrusai Moos, suatu kuesioner valid dari menstruasi yang berhubungan dengan gejala yang sering digunakan dalam penelitian dismenore. Dalam kuesioner, pasien diminta untuk mengukur gejala mereka yang berhubungan dengan siklus selama 4 hari sebelum perdarahan tersebut, pada saat pendarahan, dan selama sisa siklus, menggambarkannya sebagai 0 (tidak mengalami gejala), 1 (ada, ringan), 2 (ada, sedang), 3 (ada, kuat), dan 4 (ada, berat). Sebuah pendekatan intention-to-treat yang dimodifikasi, yang

didefinisikan sebelum permulaan studi, digunakan untuk analisis efikasi. Pendekatan intention-to-treat yang dimodifikasi memasukkan analisis semua peserta yang menggunakan obat mereka secara acak dan yang mencatat setidaknya satu skor outcome utama setelah dosis. Nilai-nilai dasar tidak diperhitungkan atau diolah. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan SAS software statistik.

Model linear efek campuran dicocokkan dengna data untuk menilai perbedaan antar kelompok (regimen pengobatan) dan perbedaan dalam kelompok dari waktu ke waktu untuk semua outcome kontinyu. Variabel independen untuk model ini adalah regimen pengobatan, waktu (bulan), dan interaksi dan waktu dari regimen pengobatan. Dari model linear efek campuran yang memasukkan dua efek utama dan interaksi mereka, perbedaan dibangun untuk menilai perubahan dari awal sampai setiap bulan pasca randomisasi khusus untuk membandingkan antar regimen pengobatan. Model linear efek campuran menggunakan struktur kovarians power law spasial untuk menghitung pengukuran ulang yang tidak seimbang (misalnya, kunjungan) dari waktu ke waktu. Model regresi Poisson digunakan untuk menilai perbedaan regimen pengobatan sehubungan dengan outcome hari perdarahan, dimana hari pendarahan direpresentasikan sebagai jumlah hari perdarahan selama interval waktu studi 6 bulan. Ukuran efek dari model regresi Poisson diukur menggunakan rasio tingkat dan interval kepercayaan 95% (CI). Kami memperkirakan bahwa 38 peserta akan diperlukan untuk mendeteksi perbedaan 30-mm skala analog visual antara 21-7 kontinyu dan siklik regimen pengobatan OCP dengan daya 90% menggunakan uji dua-sisi memiliki tingkat signifikansi 0,05. Perhitungan listrik diasumsikan skala analog visual yang standar deviasi (SD) dari 25 mm dan diperhitungkan dalam putus peserta diantisipasi 15% untuk persidangan.

HASIL Empat puluh tiga perempuan diskrining, 38 dirandomisasi, dan 29 menyelesaikan studi (Gambar. 1). Tiga dari 38 perempuan yang diacak tidak pernah kembali untuk penilaian kunjungan post-dosis dan karena itu diekslklusikan dalam analisis intention-to-treat yang dimodifikasi. Deskriptif dasar disajikan pada Tabel 1. Tidak ada perubahan yang signifikan dari nilai awal antara kedua kelompok setelah 6 bulan pengobatan untuk salah satu tes darah berikut: bilirubin, alkali fosfatase, alanin aminotransferase, glukosa, kolesterol total, lipoprotein densitas

rendah (LDL), lipoprotein densitas tinggi (HDL), trigliserida, tiroid-stimulating hormone (TSH), T3, T4, ureum, kreatinin, dan hitung darah lengkap. Rata-rata skor skala analog visual (SD) dalam regimen siklik adalah 64,4 (SD 31,9) pada kunjungan skrining, 19,0 (SD 24,8) setelah 1 bulan, dan 5,2 (SD 9.5) pada akhir penelitian. Rata-rata skor skala analog visual pada kelompok kontinyu adalah 75,6 (SD 16,7) pada kunjungan skrining, 3.1 (SD 5.8) setelah 1 bulan, dan 0,8 (SD 1.4) pada akhir penelitian. Pada kedua kelompok, pengurangan nyeri yang diukur dengan skala analog visual adalah signifikan dibandingkan dengan nilai dasar (Tabel 2). Regimen kontinyu lebih unggul daripada regimen siklik ketika membandingkan pengurangan rasa sakit setelah 1 dan 3 bulan pengobatan, dan memiliki signifikansi statistik marginal setelah 6 bulan pengobatan (Gambar 2). Perubahan skor Kuesioner Distress Menstruasi Moos dari waktu ke waktu adalah sama untuk kelompok kontinyu dan siklik, dengan tidak ada perubahan antarkelompok (Tabel 2). Kami melakukan pencatatan peningkatan yang signifikan dalam berat badan dan indeks massa tubuh (dihitung sebagai berat (kg) / [tinggi (m)]2), dan penurunan tekanan darah sistolik pada 6 bulan antar kelompok studi (semua P<.05; tabel 3). Tidak ada perubahan yang signifikan dari nilai awal antara kedua kelompok setelah 6 bulan pengobatan dalam hal volume ovarium dan ketebalan endometrium, atau untuk ketahanan arteri uterina dan indeks menggunakan indikator (data tidak ditampilkan). Dalam kedua kelompok, ada penurunan yang signifikan dalam ketebalan endometrium setelah 6 bulan pengobatan (kontinyu: -3,7, CI 95% -5.4 hingga -2.0, P< .001; siklik: -3.4, CI 95% -5,2 hingga -1,7, P< .001), dengan tidak ada perbedaan antar pengobatan. Kami mengamati lebih banyak perdarahan dan hari bercak pada kelompok kontinyu dibandingkan dengan regimen siklik selama periode 6 bulan, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 4.

PEMBAHASAN

Studi ini adalah penelitian acak dari OCP kontinyu dibandingkan dengan OCP siklik dalam pengobatan dismenore primer. Outcome kami menunjukkan bahwa pada wanita muda yang sehat, kedua regimen dari OCP efektif dalam pengobatan dismenore primer pada 6 bulan, meskipun regimen OCP kontinyu lebih unggul dalam menghilangkan rasa sakit dibandingkan dengan OCP siklik dalam jangka pendek (sampai dengan 3 bulan), dengan tidak ada perbedaan kualitas hidup yang ditentukan oleh Kuesioner Distress Menstruasi Moos antar kelompok. Selanjutnya, kami mencatat pada kelompok kontinyu memiliki penambahan berat badan lebih besar dan perdarahan atau hari bercak yang lebih juga, namun terdapat penurunan tekanan darah sistolik dibandingkan dengan kelompok siklik. Dismenore telah berhasil diobati dengan OCP. Davis et al menilai apakah OCP dosis rendah lebih efektif daripada pengobatan plasebo untuk nyeri dismenore pada remaja, dan mereka melaporkan bahwa skor rata-rata nyeri dari Kuesioner Distress Moos Menstruasi lebih rendah (kurang rasa sakit) pada kelompok OCP dibandingkan dengan kelompok plasebo, dibandingkan dengan temuan kami pada kedua kelompok. Temuan kami juga konsisten dengan studi lain mengenai kelainan ginekologi lainnya dengan nyeri kronis. Misalnya, beberapa studi membahas penggunaan regimen OCP kontinyu pada pasien dengan endometriosis, yang berhubungan dengan nyeri panggul, dismenore, dispareunia, dan infertilitas. Mereka menemukan tingkat dismenore terkait endometriosis yang lebih rendah dalam kelompok kontrasepsi kontinyu, yang serupa dengan temuan kami. Kwiecien et al, dalam studi mengenai pola pendarahan dan penerimaan pasien untuk regimen dosis standar atau kontinyu dari OCP dosis rendah, telah meneliti gejala nyeri haid. Pada akhir penelitian, peserta menyelesaikan kuesioner kepuasan, dan rasa nyeri haid secara signifikan lebih rendah pada kelompok kontinyu. Di bawah pengaruh sosial, budaya, dan agama, perempuan secara tradisional telah diresepkan OCP dalam pola 21 hari pil aktif dengan 7 hari pil inaktif sebagai cara meniru siklus menstruasi alami. Pemberian secara kontinyu dapat mengurangi dismenore dengan menghilangkan perdarahan berulang dan kontraksi uterus yang terkait, serta dengan mencegah fungsi rebound ovarium

selama interval bebas pil, yang dapat merangsang pertumbuhan endometrium. Penelitian sebelumnya pada populasi lain telah menunjukkan kepuasan yang lebih besar dan peningkatan kualitas hidup dengan siklus regimen yang diperpanjang. Sebuah percobaan multicenter acak dari sebuah siklus OCP yang diperpanjang menilai kepuasan pasien dengan regimen kontinyu. Pasien melaporkan pilihan untuk berkurangnya frekuensi dari periode menstruasi, dan bahwa mereka akan lebih memilih untuk memiliki periode menstruasi yang lebih pendek setelah penyelesaian studi. Kami menemukan tidak ada atau hanya sedikit perbedaan antar kelompok dalam gejala pramenstruasi dan intermenstrual yang terdapat dalam Kuesioner Distress Menstruasi Moos, yang berbeda dari penelitian lain. Namun, beberapa studi tidak menemukan bahwa penggunaan OCP mengubah kejadian atau keparahan dari perubahan pramenstruasi dalam Kuesioner Distress Menstruasi Moos. Alasan untuk ini mungkin disebabkan karena kecilnya ukuran sampel kami dan juga sifat subjektif dari kuesioner. Pasien kami dalam kelompok kontinyu mengalami penambahan berat badan, sedangkan pasien dalam kelompok siklik tidak. Kami tidak menemukan hal ini dalam penelitian kami sebelumnya, apalagi, studi meta-analisis terbaru tidak menemukan bukti untuk mendukung perubahan berat badan saat menggunakan OCP. Meskipun peningkatan berat ini mungkin dapat

menggambarkan peningkatan nafsu makan karena nyeri panggul yang berkurang, hal ini mungkin disebabkan karena ukuran sampel kami yang kecil dan juga konsekuensi dari berat wanita ketika dua kelompok berada dalam milieus endokrinologik yang berbeda (dalam kelompok kontinyu selalu menggunakan pil aktif, dalam kelompok siklik menggunakan pil plasebo [yaitu 4 hari terakhir dari setiap siklus pil]). Wanita dalam kelompok siklik mengalami peningkatan tekanan darah sistolik dan diastolik karena OCP berhubungan dengan peningkatan tekanan darah yang walaupun kecil tapi signifikan. Penelitian terbaru menegaskan hal ini, namun, meskipun hal ini mungkin benar untuk regimen siklik dari OCP, regimen kontinyu, seperti dalam penelitian kami, tidak dapat mengubah tekanan darah pada tingkat yang sama.

Meskipun ultrasonografi telah menjadi alat diagnostik yang paling penting dalam ginekologi dalam dekade terakhir, alat ini hanya memiliki sedikit nilai dalam diagnosis dismenore primer. Kontribusi utamanya pada pasien tersebut tidak termasuk pasien dengan dismenore sekunder dengan identifikasi positif dari endometrioma, leiomioma uterus, adenomiosis, dan kelainan lainnya. Hal ini dikonfirmasi dalam penelitian ini, karena satu-satunya perubahan signifikan yang kami amati adalah perubahan dalam ketebalan endometrium untuk kedua kelompok dibandingkan dengan nilai dasar setelah 6 bulan pengobatan, suatu perubahan umum dalam studi ini. Wanita dalam penelitian kami melaporkan lebih banyak bercak dan perdarahan pada regimen kontinyu dari yang dilaporkan sebelumnya. Namun, kemungkinan hal ini hanyalah suatu gangguan kecil, tanpa keterlibatan produksi miometrium dan prostaglandin, mengingat penurunan yang signifikan dalam skala analog visual dan kurangnya perbedaan dalam kualitas hidup seperti yang dilaporkan pada Kuesioner Distress Menstruasi Moos. Selanjutnya, tidak ada perbedaan antar regimen yang signifikan dalam jumlah hari perdarahan sedang atau berat dalam penelitian kami, meskipun sebelumnya kami mencatat jumlah hari yang lebih sedikit. Namun, kami mempelajari wanita sehat dan menggunakan formulasi OCP yang berbeda. Dapat disimpulkan, pasien dengan dismenore primer mendapat manfaat dari pemakaian OCP secara kontinyu dibandingkan dengan OCP siklik dengan pencapaian pengurangan nyeri lebih cepat. Namun, karena terapi dismenore primer merupakan terapi jangka panjang, dan karena regimen kontinyu dapat dikaitkan dengan efek samping yang tidak menyenangkan seperti kenaikan berat badan, para wanita harus diberi konseling tentang hal ini. Pada prakteknya, mereka mungkin kurang toleran terhadap efek samping dan dengan demikian akan menghentikan pemakaian OCP. Percobaan acak yang lebih besar diperlukan untuk menentukan rasio risiko-manfaat dari penggunaan regimen OCP yang lebih lama dengan siklus yang diperpanjang untuk pengobatan dismenore primer.

Tabel 1. Karakteristik dasar pasien menurut regimen pengobatan

Karakteristik
Biometrik Umur (tahun) Berat (kg) BMI (kg/m) Tekanan sistolik (mm Hg) Tekanan diastolik (mm Hg) Profil hepar Bilirubin (umol/L) Alkali phosphatase (J/L) ALT (J/L) Glukosa (nmol/L) Profil Lipid Kolesterol Total (nmol/L) LDL (nmol/L) HDL (nmol/L) Trigliserid (nmol/L) Profil Renal Ureum (umol/L) Kreatinin (umol/L) Hitung darah lengkap Leukosit (x 109/L) Hemoglobin (g/L) Hematokrit (L/L) Trombosit (x 109/L) Parameter Ultrasonografi Ketebalan Endometrial (mm) Volume ovarium total (cm3)

n
18 18 18 18 18 17 16 17 17 16 16 16 16 13 17 17 18 18 18 16 16

Kontinyu MeanSD
20.73.9 57.96.8 20.72.5 107.26.7 65.36.1 12.93.8 57.415.7 14.74.7 4.80.4 4.21.1 2.51.0 1.40.3 0.80.2 246.233.7 81.78.0 6.92.2 134.18.9 0.40.2 262.345.9 7.22.4 11.15.4

n
17 17 17 17 17 15 14 15 15 15 13 13 15 15 15 15 15 15 15 14 14

Siklik MeanSD
21.14.3 55.95.2 20.31.8 101.88.1 60.67.5 14.09.2 52.921.7 13.44.4 5.20.9 4.10.9 2.10.9 1.70.4 0.80.3 202.277.5 80.99.9 6.41.9 129.89.8 0.40.0 244.441.0 6.83.1 12.17.0

Tabel 2. Perbedaan berbasis model efek campuran linear dalam hal outcome kunci dalam pengobatan dibandingkan dengan nilai dasarnya menurut kelompok pengobatan dan perbedaan antarkelompok

Kontinyu Bulan
Skala analog visual Derajat dismenore

Siklik P
<.001 <.001 <.001

Perubahan Mean (95% Cl)

-72.5 (-81.9 to -63.0) -73.1 (-84.0 to -62.1) -74.8 (-86.1 to -63.5)

Perubahan Mean (95% Cl)

-45.1 (-54.3 to -36.0) -55.3 (-66.4 to -44.1) -58.7 (-70.3 to -47.2)

P
<.001 <.001 <.001

Perbedaan (Kontinyu-Siklik) Perubahan Mean (95% Cl)

-27.3 (-40.5 to -14.2) -17.8 (-33.4 to -2.1) -16.0 (-32.2 to 0.1)

P
<.001 .03 .05

1 3 6

Kuesioner Distress Menstruasi Moos Skala nyeri T-score (menstrual) Skala nyeri T-score (premenstrual) Skala nyeri T-score (intermenstrual)

1 3 6 1 3 6 1 3 6

-8.0 (-16.7 to 0.7) -21.0 (-32.4, -9.7) -23.0 (-35.4 to -10.5) -2.5 (-8.0 to 2.9) -6.2 (-14.1 to 1.6) -6.6 (-15.8, 2.7) -6.1 (-12.9 to 0.8) -13.0 (-22.7 to -3.3) -14.3 (-25.7 to -2.9)

.07 <.001 <.001 .35 .12 .16 .08 .009 .01

-4.5 (-12.9 to 4.0) -18.5 (-30.0 to -6.9) -18.4 (-31.0 to -5.9) 0.4 (-4.9 to 5.6) -3.4 (-11.3 to 4.5) -0.6 (-9.9 to 8.7) -5.7 (-12.3 to 1.0) -10.5 (-20.4 to -0.6) -7.1 (-18.6 to 4.3)

.29 .002 .004 .89 .40 .89 .09 .04 .22

-3.5 (-15.6 to 8.6) -2.6 (-18.8, 13.7) -4.5 (-22.2 to 13.2) -2.9 (-10.5 to 4.7) -2.8 (-14.0 to 8.3) -5.9 (-19.1, 7.2) -0.4 (-9.9 to 9.2) -2.5 (-16.4 to 11.4) -7.2 (-23.4 to 9.0)

.57 .76 .61 .45 .61 .37 .93 .72 .38

Tabel 3. Perbedaan berbasis model efek campuran linear dalam hal outcome keamanan dalam pengobatan dibandingkan dengan nilai dasarnya dan perbedaan antarkelompok

Kontinyu Perubahan Mean (95% Cl)

Berat badan (kg) BMI (kg/m2) Tekanan sistolik (mm Hg) Tekanan diastolik (mm Hg) Alkali phosphatase (J/L) ALT (J/L) Kolesterol Total (nmol/L) HDL (nmol/L) Trigliserid (nmol/L) 2.1 (1.1-3.1) 0.8 (0.4-1.1) 2.4 (-2.8 to 7.6) 3.1 (-2.6 to 8.9) -9.3 (-17.1 to -1.5) 2.8 (0.0-5.6) 0.4 (0.2-0.7) 0.2 (0.0-0.3) 0.3 (0.1-0.5)

Siklik P
<.001 <.001 .35 .27 .02 .05 .003 .05 .006

Perubahan Mean (95% Cl)

-0.2 (-1.3 to 0.8) 0.0 (-0.4 to 0.4) 10.5 (5.1-15.8) 11.0 (5.1-16.9) -7.6 (-15.9 to 0.7) 1.7 (-1.5 to 4.8) 0.4 (0.1- 0.7) 0.2 (0.1-0.4) 0.2 (-0.0 to 0.4)

P
.67 .92 <.001 <.001 .07 .28 .007 .007 .07

Perbedaan (Kontinyu-Siklik) Perubahan Mean (95% Cl)

2.3 (0.8-3.8) 0.7 (0.2-1.3) -8.1 (-15.5 to -0.6) -7.9 (-16.1 to 0.4) -1.7 (-13.1 to 9.7) 1.2 (-3.0 to 5.4) 0.0 (-0.4 to 0.4) -0.1 (-0.3 to 0.1) 0.1 (-0.2 to 0.4)

P
.003 .01 .04 .06 .76 .57 .96 .45 .49

Tabel 4. Perbedaan dalam hal hari perdarahan vagina menurut kelompok pengobatan menurut model regresi Poisson

Kontinyu Mean (95% Cl)

Semua perdarahan (hari) Perdarahan ringan hingga berat (hari) Bercak (hari) 58.2 (43.8-77.2) 16.7 (10.5-26.5) 41.5 (29.3-58.8)

Siklik Mean (95% Cl)

33.7 (23.6-47.9) 17.6 (11.5-27.0) 16.0 (9.4-27.3)

Kontinyu dibanding Siklik Rasio tingkat (95% P Cl)

1.7 (1.1-2.7) 0.9 (0.5-1.8) 2.6 (1.4-4.9) .02 .87 .003