JOURNAL READING

The Impact of A Standardized Micronutrient Supplementation on

PCOS‐Typical Parameters: A Randomized Controlled Trial

Pembimbing :
dr. Nilakusuma, Sp.OG

Disusun oleh :
Nisnaini Khusnul Amalia
2017730087

KEPANITERAAN KLINIK OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

BLUD RSUD SEKARWANGI SUKABUMI
PROGRAM PROFESI DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
PERIODE 6 SEPTEMBER – 14 NOVEMBER 2021
 KATA PENGANTAR

Puji Syukur kita panjatkan kehadirat Allah SWT. Karena berkat rahmat, hidayat dan
karunia-lah sehingga penulis dapat menyelesaikan laporan journal reading yang berjudul
“The impact of a standardized micronutrient supplementation on PCOS‐typical parameters:
a randomized controlled trial ” dengan baik dan tepat waktu. Presentasi jurnal reading ini
disusun untuk memenuhi persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Kepaniteraan Klinis
Departemen Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Umum Sekarwangi Kabupaten Sukabumi.

Penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada dr. Nilakusuma, Sp. OG

sebagai pembimbing yang telah meluangkan waktu, tenaga dan pikirannya untuk
memberikan bimbingan, arahan, serta motivasi kepada penulis. Penulis juga mengucapkan
terima kasih kepada keluarga dan rekan-rekan sejawat yang telah memberikan dukungan,
saran, dan kritik yang membangun. Keberhasilan penyusunan ini tidak akan tercapai tanpa
adanya bantuan, dan bimbingan dari berbagai pihak tersebut.

Sukabumi, Oktober 2021

Nisnaini Khusnul Amalia

 DAMPAK SUPLEMENTASI MIKRONUTRIEN STANDAR PADA PARAMETER
KHUSUS PCOS : UJI COBA TERKONTROL SECARA ACAK
(Archives of Gynecology and Obstetrics 2019)
Malene Hager. Kazem Nouri. Martin Imhof. Christian Egarter. Johannes Ott

ABSTRAK

Tujuan Untuk mengevaluasi apakah persiapan suplementasi mikronutrien yang meliputi

asam lemak omega-3 dalam jumlah tinggi, anti-oksidan lain dan ko-enzim Q10 akan
berdampak pada parameter serum spesifik pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik
(PCOS).

Metode. Penelitian ini dirancang sebagai uji coba monosentral, acak, terkontrol, tersamar
ganda, dari Juni 2017 hingga Maret 2018 (ID Uji Klinis: NCT03306745). Enam puluh wanita
dengan PCOS dimasukkan ke dalam "kelompok suplementasi multinutrien" (satu kapsul
lunak tidak berlabel yang mengandung asam lemak omega-3 dan satu tablet tidak berlabel
yang mengandung asam folat, selenium, vitamin E, katekin, glycyrrhizin, dan co-enzim Q10,
selama 3 bulan) atau "kelompok kontrol" (dua kapsul lunak tidak berlabel yang masing-
masing mengandung 200 g asam folat, selama 3 bulan). Parameter hasil utama adalah
hormon anti- Mullerian (AMH), testosteron total, dan androstenedion. Selain itu, fokusnya
adalah pada luteinizing hormone (LH), follicle- stimulating hormone (FSH), rasio LH:FSH,
globulin pengikat hormon seksual (SHBG), dan estradiol.

Hasil Pada kelompok suplementasi multinutrien, rasio LH:FSH (2,5 ± 1,1 versus 1,9 ± 0,5, P
= 0,001), testosteron (0,50 ± 0,19 versus 0,43 ± 0,15, P = 0,001), dan AMH (8,2 ± 4,2 versus
7,3 ± 3,6, P < 0,001 menurun secara signifikan, sedangkan parameter lainnya yaitu estradiol,
LH, FSH, androstenedion, dan SHBG tetap stabil.

Kesimpulan Suplementasi mikronutrien yang meliputi asam lemak omega-3, asam folat,
selenium, vitamin E, catechin, glycyrrhizin, dan co-enzyme Q10, diberikan selama minimal 3
bulan, bermanfaat bagi wanita dengan PCOS dalam hal parameter spesifik PCOS (LH : rasio
FSH, testosteron serum dan AMH serum).

Kata Kunci Mikronutrien. Sindrom ovarium polikistik. Hormon Anti-Mullerian. Testosteron

 PENDAHULUAN

Sindrom polikistik ovarium (PCOS) adalah gangguan endokrin umum yang

mempengaruhi sekitar 6-10% wanita usia reproduksi. Pada pasien obesitas, intervensi gaya
hidup umumnya dianggap sebagai pengobatan lini pertama. Pilihan pengobatan farmasi
termasuk pil kontrasepsi dan agen hipoglikemik. Namun, kontraindikasi untuk pil kontrasepsi
oral sering terjadi pada populasi pasien ini, terutama pada wanita yang kelebihan berat badan,
dan sering hipoglikemik menyebabkan efek samping yang tidak menyenangkan. Dengan
demikian, masuk akal bahwa wanita dengan PCOS ditemukan tampak tidak puas dengan
pengobatan farmasi termasuk kontrasepsi oral dan klomifen sitrat dan cenderung mencari
pilihan manajemen alternatif yang efektif. Ini jelas akan mencakup suplemen gizi. Namun,
seperti yang ditinjau baru-baru ini, tidak ada cukup bukti berkualitas tinggi tentang efektivitas
suplemen gizi dan obat herbal untuk PCOS dan gejala terkaitnya. Hanya beberapa bukti
berkualitas rendah yang menunjukkan bahwa wanita PCOS mungkin mendapat manfaat dari
suplemen minyak ikan inositol dan omega-3.

Namun, wanita dengan PCOS mengungkapkan tingkat stres oksidatif yang meningkat
secara signifikan dan antioksidan telah diklaim memberikan efek positif pada PCOS.
Antioksidan yang mungkin secara positif mempengaruhi profil hormonal pada PCOS
termasuk asam lemak omega-3, Vitamin E, dan selenium. Secara khusus, kerja anti inflamasi
dari metformin telah diindikasikan memiliki keterlibatan pada efek positif zat dalam PCOS.

Secara khusus, terdapat pertanyaan yang dibentuk dengan teknik meta analisis
mengenai efek pengobatan yang hanya menggunakan asam lemak omega-3. Hal ini
menimbulkan pertanyaan apakah suplementasi mikronutrien tunggal akan berdampak besar.
Oleh karena itu, kami bertujuan untuk menguji dampak suplementasi multinutrien standar
pada profil hormonal pada wanita PCOS. Kami memilih persiapan suplementasi mikronutrien
yang mencakup asam tak jenuh omega-3 dalam jumlah tinggi, anti-oksidan lain dan ko-enzim
Q10— yang terakhir juga telah terbukti meningkatkan parameter peradangan dan
metabolisme glukosa dalam penelitian sebelumnya— untuk penelitian prospektif, acak, dan
terkontrol kami.

BAHAN DAN METODE

Studi Populasi dan Desain
 Dalam uji coba double-blinded prospektif acak monosentral, diambil data 60 wanita
dengan PCOS dari bulan Juni 2017 hingga Maret 2018. PCOS didiagnosis menurut kriteria
Rotterdam yang direvisi. Peserta harus berusia 19-35 tahun dan harus menderita
oligomenorea, yang didefinisikan sebagai interval 60 hari antara tiga menstruasi terakhir, atau
amenore lengkap setidaknya selama 90 hari. Termasuk semua wanita yang terdeteksi adanya
polikistik ovarium pada pemeriksaan USG. Wanita yang telah menjalani segala jenis
pengobatan terkait sindrom PCO dalam waktu 3 bulan sebelum inisiasi penelitian, menjadi
kriteria eksklusi. Pengobatan yang digunakan yaitu: metformin, kontrasepsi oral kombinasi,
terapi kortisol, inositol, prosedur drilling ovarium, segala jenis stimulasi ovarium, dan
fertilisasi in vitro.

Pasien secara acak ditugaskan ke salah satu kelompok berikut: setiap hari, peserta
menerima salah satu (i) "PROfertil"® perempuan” (Lenus Pharma GesmbH, Seeböckgasse
59, 1160 Vienna), yaitu, satu kapsul lunak tidak berlabel yang mengandung asam lemak
omega-3 dan satu tablet tidak berlabel yang mengandung asam folat, selenium, vitamin E,
katekin, glisirrhizin, dan koenzim Q10 (lihat Tabel 1 untuk rincian tentang dosis; kelompok
suplementasi multinutrien), atau (ii) dua kapsul lunak tidak berlabel yang masing-masing
mengandung 200 g asam folat atau ("Folsäure Kapseln" 400 g®, Produksi OTC dan
Forschung GmbH, Fischergasse 17, 5020 Salzburg; kelompok kontrol).

Dua tipe konsultasi yang spesifik terhadap penelitian, dilakukan untuk mendapatkan
data: setelah melibatkan pasien (konsultasi 1: randomisasi, distribusi obat dan inisiasi
penelitian) dan setelah 90-100 hari (konsultasi 2). Selama konsultasi 2, obat-obat yang tidak
digunakan dalam penelitian dikumpulkan dan pasien ditanyai tentang kekhasan dan
kemungkinan efek samping dari suplementasi mikronutrien yang digunakan.
 Pada tanggal 15 Juli 2017, penelitian ini telah disetujui oleh Institutional Review
Board of the Medical University of Vienna (nomor IRB: 1232/2016). Studi ini telah terdaftar
di ClinicalTrials.gov (ID Percobaan Klinis: NCT03306745). Semua pasien menandatangani
informed consent tertulis.

Analisis parameter

Parameter hasil utama adalah hormon anti-Mullerian (AMH), testosteron total, dan
androstenedion. Selain itu, fokusnya adalah pada luteinizing hormone (LH), follicle-
stimulating hormone (FSH), rasio LH/FSH, globulin pengikat hormon seksual (SHBG), dan
estradiol. Semua sampel darah diperoleh dalam waktu maksimal 2 minggu sebelum inisiasi
studi (kunjungan awal) dan 90-100 hari setelah mulai suplementasi dengan PROfertil®
wanita atau asam folat (tindak lanjut 3 bulan). Sampel darah diperoleh saat kunjungan pasien
pada fase awal folikular awal (siklus hari 2-5). Jika perlu, perdarahan diinduksi menggunakan
10 mg dydrogesterone oral dua kali sehari selama 10 hari. Semua parameter serum ditentukan
di laboratorium pusat Universitas Kedokteran Wina menggunakan tes yang tersedia secara
komersial.

Selain itu, wanita secara eksplisit diminta untuk mengetahui kemungkinan efek
samping selama masa studi. Parameter tambahan berikut juga dikumpulkan sebagai informasi
umum pasien, yaitu, usia, indeks massa tubuh dan riwayat menstruasi; rata-rata jumlah folikel
antral; indeks HOMA, dihitung sebagai insulin (μU/mL) × glukosa (mmol/L)/22,5, dengan
hasil abnormal yang didefinisikan sebagai nilai 2; serta kadar hormon perangsang tiroid
(TSH) dan prolaktin.

Perhitungan Ukuran Sampel

Kami mengasumsikan penurunan tingkat AMH rata-rata sebesar 2 ng/mL dengan

standar deviasi 3 ng/mL pada nilai alfa 0,05 dan pangkat 0,90. Dengan demikian, untuk
melakukan uji t berpasangan membutuhkan 26 pasien pada tiap kelompok. Drop out rate
diasumsikan sebesar 15% yang berarti empat pasien per kelompok. Dengan demikian, ukuran
sampel akhir dihitung sebagai 30 pasien per kelompok, yang menghasilkan total populasi
penelitian 60 pasien.

Analisis Statistik
 Variabel kategori disajikan sebagai angka mutlak dan persentase, variabel numerik
sebagai median dan rentang interkuartil. Semua variabel numerik terdistribusi normal.
Karakteristik pasien awal dan pola hormonal serta perubahan parameter hormonal antara
baseline dan follow-up 3 bulan dianalisis dengan menggunakan uji t tes berpasangan untuk
parameter numerik dan uji Chi square atau uji eksak Fisher untuk variabel kategori.
Perbedaan pola hormonal antara kunjungan awal dan kunjungan tindak lanjut 3 bulan diuji
dengan menggunakan uji t tes berpasangan.

P nilai <0,05 dianggap signifikan secara statistik. Analisis statistik dilakukan

menggunakan SPSS 24.0 for Windows (SPSS Inc., 1989–2018). Pengacakan dilakukan
menggunakan nQuery advisorTM Versi 7.0.

HASIL

Pasien dasar dan karakteristik spesifik PCOS dari suplementasi multinutrien dan kelompok
kontrol ditunjukkan pada Tabel 2. Tidak ada perbedaan antara kelompok (P > 0,05).

Rincian tentang hasil dalam hal pola hormonal spesifik PCOS disediakan di Tabel 3.
Tidak ada perbedaan antara kunjungan awal dan kunjungan tindak lanjut 3 bulan yang
ditemukan untuk kelompok kontrol. Pada kelompok suplementasi multinutrien, rasio
LH:FSH (2,5 ± 1,1 versus 1,9 ± 0,5,P = 0,001), testosteron (0,50 ± 0,19 versus 0,43 ± 0,15, P
= 0,001),
dan AMH (8,2±4,2 versus 7,3±3,6, P< 0,001 menurun secara signifikan, sedangkan
parameter lainnya yaitu estradiol, LH, FSH, androstenedion, dan SHBG tetap stabil.
 Kapan membandingkan baseline dengan perubahan tindak lanjut dalam pola
hormonal antara suplementasi multinutrien dan kelompok kontrol, perbedaan signifikan
ditemukan untuk FSH, rasio LH:FSH, testosteron, dan AMH (P < 0,05; Tabel 4). Tak satu
pun dari pasien melaporkan efek samping.

KOMENTAR

Studi prospektif dan acak pada wanita PCOS ini menunjukkan bahwa penggunaan
suplementasi multinutrien yang mengandung asam lemak omega-3, asam folat, selenium,
vitamin E, katekin, glycyrrhizin, dan co-enzim Q10 menyebabkan penurunan signifika pada
rasio LH:FSH, testosteron dan AMH, jika dibandingkan dengan penggunaan asam folat 400
mg saja. Data ini mendukung laporan sebelumnya tentang efek menguntungkan dari
mikronutrien, setidaknya yang memiliki aktivitas antioksidan, pada profil hormonal spesifik
PCOS.

Harus disebutkan bahwa meta-analisis sebelumnya mempertanyakan efek

suplementasi dengan asam lemak omega-3 saja. Tampaknya jelas bahwa efek positif yang
terlihat dalam penelitian ini mungkin disebabkan oleh pendekatan multinutrien. Namun,
pendekatan ini tidak memungkinkan untuk mengaitkan dampak positif perawatan dengan
salah satu bahan. Komposisi obat yang terlibat mungkin dapat mempengaruhi parameter
spesifik PCOS melalui mekanisme kerja obat yang berbeda-beda. Sedangkan asam lemak
omega-3, selenium, vitamin
E, dan juga co-enzyme Q10, diketahui dapat menangkal radikal bebas dan menghambat
oksidasi lipid dan protein, mungkin telah bertindak sebagai antioksidan dan dengan demikian
kemungkinan mempengaruhi keadaan PCOS proinflamasi, licorice dengan komponen
aktifnya glycyrrhizin telah terbukti mempengaruhi metabolisme androgen, mungkin melalui
pemblokiran aktivitas 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase (3HSD), 17-hydroxysteroid
dehydrogenase (17HSD) dan 17-20 lyase dan stimulasi aktivitas aromatase. Khususnya, efek
penurunan pada androgen ovarium telah dilaporkan untuk licorice, bahkan pada wanita
PCOS. Terakhir, katekin telah dilaporkan menurunkan produksi testosteron, setidaknya pada
tikus jantan. Sementara penulis menyimpulkan bahwa penurunan androgen disebabkan oleh
perubahan aktivitas enzim, untuk penelitian kami mekanisme antioksidan tidak dapat
dikecualikan.

Dengan demikian, dari masalah sediaan obat yang telah digunakan terdapat satu
pengobatan yang dapat menangani masalah ini, yaitu PROfertil® female yang telah
terstandarisasi dan tersedia secara komersial untuk suplementasi multinutrien. Merujuk pada
semua pertimbangan ini, hasil mengenai dampak yang pasti dari masing-masing komposisi
tidak dapat dinilai secara rinci sehingga dianggap sebagai keterbatasan penelitian.

Khususnya, ada satu perbedaan yang penting diantara kedua kelompok. Karena banyak
wanita dengan PCOS mengalami infertilitas, suplementasi asam folat standar yang
direkomendasikan pada dosis harian yaitu 400 g diberikan kepada kelompok kontrol. Namun,
kelompok dengan suplementasi multinutrien menerima dosis dua kali lipat. Khususnya,
suplementasi asam folat dosis tinggi cenderung mengarah pada perbaikan faktor inflamasi,
biomarker stres oksidatif serta parameter metabolik pada wanita PCOS. Perbaikan ini
mungkin juga memberikan pada efek yang bermanfaat pada kelompok suplementasi
multinutrien.

Hasil kami harus ditafsirkan dengan hati-hati karena pertimbangan tambahan berikut:
meskipun penelitian ini tampaknya diacak dengan baik (Tabel 2), pasien bisa saja mencari
tampilan sebenarnya dari PROfertil® kapsul lunak wanita dan pil, misalnya di internet.
Karena tampilan sediaan yang tersedia secara komersial berbeda dari kapsul asam folat,
pasien masih dapat mengidentifikasi obat kontrol. Pembutaan semacam ini tidak sesuai
dengan standar dan dapat menimbulkan semacam bias. Selain itu, meskipun ukuran sampel
kecil untuk dicapai, periode penelitian cukup lama. Secara empiris, hal ini disebabkan oleh
keterlambatan standar pengobatan PCOS selama 90-100 hari. Karena itu, berulang kali
perempuan tidak mau berpartisipasi. Selain itu, tidak ada data tentang kebiasaan diet pasien
yang dikumpulkan. Last
not least, terdapat argumen bahwa daya deteksi hanya cukup untuk menguji perbedaan AMH
2 ng/ mL, sedangkan perbedaan hanya 1 ng/mL ditemukan dalam penelitian kami, yang
masih mencapai signifikansi statistik. Namun, dalam perhitungan ukuran sampel, standar
deviasi AMH jauh lebih tinggi yaitu 3 ng/mL yang telah diperkirakan berbeda dengan standar
deviasi aktual sekitar 1,2 ng/mL, yang menjelaskan mengapa perbedaan rata-rata yang lebih
rendah pada AMH masih dapat dikatakan signifikan.
 KESIMPULAN

Kesimpulannya, data kami menunjukkan bahwa suplementasi mikronutrien yang

mencakup asam lemak omega-3, asam folat, selenium, vitamin E, catechin, glycyrrhizin, dan
co-enzyme Q10, yang diberikan selama minimal 3 bulan, bermanfaat bagi wanita dengan
PCOS dalam hal parameter spesifik PCOS, yaitu rasio LH:FSH, testosteron serum dan AMH
serum. Meskipun relevansi klinis dari hasil ini dapat dibantah, untuk penelitian kedepannya
diharapkan dapat mengembangkan penelitian mengenai pengaruh mikronutrien pada PCOS,
yang datanya meliputi gejala spesifik dan hasil pengobatan infertilitas sebagai hasil parameter
tambahan.