Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Inggris baru
NS
jurnal dari obat-obatan
didirikan pada tahun 1812 29 Desember 2016 jilid 375 tidak. 26

Keamanan Kardiovaskular Celecoxib, Naproxen, atau Ibuprofen

untuk Arthritis
Steven E. Nissen, MD, Neville D. Yeomans, MD, Daniel H. Solomon, MD, MPH, Thomas F. Lüscher, MD, Peter
Libby, MD, M. Elaine Husni, MD, David Y. Graham, MD, Jeffrey S. Borer, MD, Lisa M. Wisniewski, RN,
Katherine E. Wolski, MPH, Qiuqing Wang, MS, Venu Menon, MD, Frank Ruschitzka, MD,
Michael Gaffney, Ph.D., Bruce Beckerman, MD, Manuela F. Berger, MD, Weihang Bao, Ph.D.,
dan A. Michael Lincoff, MD, untuk Penyelidik Pengadilan PRECISION*

abstrak

LATAR BELAKANG

Keamanan kardiovaskular celecoxib, dibandingkan dengan obat antiinflamasi Dari Klinik Cleveland, Cleveland (SEN,
nonsteroid (NSAID), masih belum pasti. MEH, LMW, KEW, QW,
VM, AML); Universitas Sydney Barat,
METODE Campbelltown, NSW, Australia (NDY);
Brigham and Women's Hospital, Harvard
Pasien yang membutuhkan NSAID untuk osteoarthritis atau rheumatoid arthritis dan berada
Medical School, Boston (DHS, PL); Rumah
pada peningkatan risiko kardiovaskular secara acak ditugaskan untuk menerima celecoxib, Sakit Universitas Zurich, Zurich, Swiss
ibuprofen, atau naproxen. Tujuan dari percobaan ini adalah untuk menilai noninferioritas (TFL, FR); Fakultas Kedokteran Baylor,
Pusat Medis Urusan Veteran, Houston
celecoxib sehubungan dengan hasil komposit utama kematian kardiovaskular (termasuk
(DYG); dan Universitas Negeri New York,
kematian hemoragik), infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal. Noninferiority Pusat Ilmu Kesehatan Downstate (JSB)
membutuhkan rasio hazard 1,12 atau lebih rendah, serta batas kepercayaan 97,5% atas 1,33 dan Pfizer (MG,
BB, MFB, WB), New York. Alamat permintaan
atau lebih rendah pada populasi niat-untuk-mengobati dan 1,40 atau lebih rendah pada
cetak ulang ke Dr. Nissen di Cleveland Clinic
populasi pengobatan. Hasil gastrointestinal dan ginjal juga diputuskan. J2-230, 9500 Euclid Ave., Cleveland, OH
44195, atau di nissens@ccf.org.
HASIL
Sebanyak 24.081 pasien secara acak dimasukkan ke dalam kelompok celecoxib * Daftar lengkap komite, pusat studi, dan
peneliti yang berpartisipasi dalam uji
(dosis harian rata-rata [±SD], 209±37 mg), kelompok naproxen (852±103 mg),
coba Evaluasi Acak Prospektif Keamanan
atau kelompok ibuprofen (2045±246 mg) untuk rata-rata durasi pengobatan Terintegrasi Celecoxib versus Ibuprofen
20,3 ± 16,0 bulan dan masa tindak lanjut rata-rata 34,1 ± 13,4 bulan. Selama atau Naproxen (PRESISI) tersedia di
Lampiran Tambahan
percobaan, 68,8% pasien berhenti minum obat penelitian, dan 27,4% pasien
dix, tersedia di NEJM.org.
menghentikan tindak lanjut. Dalam analisis intention-to-treat, peristiwa hasil
Artikel ini diterbitkan pada 13 November,
utama terjadi pada 188 pasien pada kelompok celecoxib (2,3%), 201 pasien
2016, dan terakhir diperbarui pada 2 Desember,
pada kelompok naproxen (2,5%), dan 218 pasien pada kelompok ibuprofen 2016, di NEJM.org.
(2,7%) (bahaya rasio untuk celecoxib vs naproxen, 0,93; interval kepercayaan
N Engl J Med 2016;375:2519-29.
95% [CI], 0,76 hingga 1,13; rasio bahaya untuk celecoxib vs ibuprofen, 0,85; DOI: 10.1056/NEJMoa1611593
95% CI, 0,70 hingga 1,04; P<0,001 untuk noninferiority di kedua perbandingan). Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts.

Dalam analisis pengobatan,

0,90; 95% CI, 0,71 hingga 1,15; rasio bahaya untuk celecoxib vs ibuprofen, 0,81; 95% CI, 0,65 hingga
1.02; P<0,001 untuk noninferiority di kedua perbandingan). Risiko kejadian gastrointestinal secara signifikan
lebih rendah dengan celecoxib dibandingkan dengan naproxen (P=0,01) atau ibuprofen (P=0,002); risiko
kejadian ginjal secara signifikan lebih rendah dengan celecoxib dibandingkan dengan ibuprofen (P=0,004)
tetapi tidak secara signifikan lebih rendah dengan celecoxib dibandingkan dengan naproxen (P=0,19).

KESIMPULAN
Pada dosis sedang, celecoxib ditemukan tidak lebih rendah dari ibuprofen atau naproxen dalam hal
keamanan kardiovaskular. (Didanai oleh Pfizer; nomor ClinicalTrials.gov, NCT00346216.)

n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016 2519

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 NS bahasa inggris baru dan perjalanan na l dari obat-obatan
n
antiinflamasi onsteroid
obat-obatan (NSAID) diperkenalkan pada
1960-an dan menjadi kelas obat yang
paling banyak diresepkan di dunia, dengan lebih
dari 100 juta resep dikeluarkan setiap tahun di
Amerika Serikat saja.1 NSAID menghambat siklo-
Ambil Cepat
tersedia di oksigenase (COX), yang mengurangi rasa sakit dan peradangan.
NEJM.org melalui penghambatan prostaglandin.
Namun, enzim COX juga ada di mukosa
lambung, di mana ia merangsang prostaglandin
gastroprotektif. Identifikasi dua isoform, COX-1
dan COX-2, dan pengakuan bahwa efek
antiinflamasi dan analgesik dimediasi melalui
penghambatan COX-2 - sedangkan efek toksik
gastrointestinal terkait dengan penghambatan
COX-1 - menghasilkan pengembangan COX
selektif. -2 inhibitor yang menawarkan potensi
untuk mempertahankan kemanjuran sekaligus
mengurangi efek samping gastrointestinal.2
Bukti hasil kardiovaskular yang merugikan dalam uji
coba terkontrol plasebo mengakibatkan penarikan
rofecoxib inhibitor COX-2 selektif pada tahun 2004.3
Berdasarkan sejumlah kecil kejadian, hasil percobaan lain
menunjukkan bahwa kerusakan kardiovaskular dapat
terjadi akibat penggunaan celecoxib dengan dosis yang
lebih tinggi dari yang disetujui.4 Selanjutnya, Food and Drug
Administration (FDA) mengizinkan pemasaran lanjutan
celecoxib, satu-satunya penghambat COX-2 selektif yang
tersisa, tetapi mengamanatkan uji coba keamanan
kardiovaskular. Dalam uji coba Evaluasi Acak Prospektif
Keamanan Terintegrasi Celecoxib versus Ibuprofen atau
Naproxen (PRESISION), kami berusaha menilai hasil
kardiovaskular, gastrointestinal, ginjal, dan lainnya dengan
celecoxib dibandingkan dengan dua NSAID nonselektif.
Saya
Desain Percobaan dan Pengawasan
PRECISION adalah uji coba acak, multicenter,
double-blind, noninferiority yang melibatkan pasien
yang memiliki peningkatan risiko kardiovaskular
dan memiliki rheumatoid arthritis atau
osteoarthritis. Pengacakan dikelompokkan menurut
diagnosis utama (osteoarthritis atau rheumatoid
arthritis), penggunaan aspirin, dan wilayah
geografis. Metode rinci untuk percobaan telah
diterbitkan sebelumnya,5 dan baik protokol maupun
rencana analisis statistik tersedia dengan teks
lengkap artikel ini di NEJM.org. Di setiap pusat, baik
dewan peninjau kelembagaan pusat (Schulman IRB)
atau dewan peninjau kelembagaan lokal
2520 n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
menyetujui percobaan, dan pasien memberikan persetujuan tertulis.
Sebuah komite eksekutif multidisiplin mengawasi persidangan, dan data
independen dan komite pemantauan keamanan meninjau data yang tidak
disamarkan untuk menilai keamanan. Anggota komite tercantum dalam
Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org. Anggota komite eksekutif setuju
untuk tidak menerima pembayaran finansial dari pembuat NSAID mana pun
selama masa percobaan. Sponsor percobaan (Pfizer) berpartisipasi dalam
desain percobaan dan dalam penulisan protokol bekerja sama dengan
komite eksekutif dan berkonsultasi dengan FDA; sponsor juga membantu
pengumpulan data dan memelihara database percobaan. Sponsor berbagi
peran operasional dengan Pusat Koordinasi Klinik Cleveland untuk
Penelitian Klinis (C5Research) dan beberapa organisasi penelitian kontrak.
Setelah kesimpulan dari percobaan, database dipindahkan ke C5Research
untuk analisis statistik. Penulis akademis menulis naskah. Sponsor diizinkan
untuk meninjau dan mengomentari naskah, tetapi keputusan untuk
menerbitkan dan konten akhir ditentukan oleh penulis akademis, tanpa
batasan kontrak pada hak untuk menerbitkan. Semua penulis memiliki
akses ke hasil akhir, menyetujui naskah, dan bertanggung jawab atas
keakuratan dan kelengkapannya dan untuk kepatuhan uji coba dan laporan
ini ke protokol. Penulis akademis menulis naskah. Sponsor diizinkan untuk
meninjau dan mengomentari naskah, tetapi keputusan untuk menerbitkan
dan konten akhir ditentukan oleh penulis akademis, tanpa batasan kontrak
pada hak untuk menerbitkan. Semua penulis memiliki akses ke hasil akhir,
menyetujui naskah, dan bertanggung jawab atas keakuratan dan
kelengkapannya dan untuk kepatuhan uji coba dan laporan ini ke protokol.
Penulis akademis menulis naskah. Sponsor diizinkan untuk meninjau dan
mengomentari naskah, tetapi keputusan untuk menerbitkan dan konten
akhir ditentukan oleh penulis akademis, tanpa batasan kontrak pada hak
untuk menerbitkan. Semua penulis memiliki akses ke hasil akhir, menyetujui
naskah, dan bertanggung jawab atas keakuratan dan kelengkapannya dan
untuk kepatuhan uji coba dan laporan ini ke protokol.
Kriteria Inklusi dan Pengecualian
Kami mendaftarkan pasien yang berusia 18 tahun
atau lebih dan yang, sebagaimana ditentukan oleh
pasien dan dokter, memerlukan pengobatan harian
dengan NSAID untuk nyeri artritis; pasien yang nyeri
arthritis dikelola secara memadai dengan
asetaminofen tidak memenuhi syarat. Kriteria
inklusi kunci ditetapkan penyakit kardiovaskular
atau peningkatan risiko perkembangan penyakit
kardiovaskular (didefinisikan dalam Lampiran
Tambahan). Kriteria inklusi lainnya dan kriteria
eksklusi disediakan dalam protokol dan publikasi
sebelumnya.5
Perlakuan
Pasien secara acak, dalam rasio 1:1:1, untuk menerima
celecoxib (100 mg dua kali sehari), ibuprofen (600 mg
tiga kali sehari), atau naproxen (375 mg dua kali sehari)
dengan plasebo yang sesuai. Pada kunjungan
berikutnya, untuk pasien dengan rheumatoid arthritis
 Keamanan Kardiovaskular Celecoxib, Naproxen, atau Ibuprofen
tis, peneliti dapat meningkatkan dosis celecoxib
menjadi 200 mg dua kali sehari, dosis ibuprofen
menjadi 800 mg tiga kali sehari, atau dosis naproxen
menjadi 500 mg dua kali sehari untuk pengobatan
gejala. Untuk pasien dengan osteoarthritis,
peningkatan dosis ibuprofen dan naproxen diizinkan;
namun, pembatasan dosis peraturan menghalangi
peningkatan dosis untuk celecoxib pada pasien ini.
Esomeprazole (20 sampai 40 mg) diberikan kepada
semua pasien untuk perlindungan lambung. Peneliti
didorong untuk memberikan manajemen pencegahan
kardiovaskular sesuai dengan standar dan pedoman
lokal. Pasien yang menggunakan aspirin dosis rendah (
≤325 mg setiap hari) diizinkan untuk melanjutkan terapi
ini.
Diputuskan dan Hasil Lainnya
Hasil gabungan utama, dalam analisis time-toevent,
adalah kejadian pertama dari efek samping yang
memenuhi kriteria Antiplatelet Trialists Collaboration
(APTC) (yaitu, kematian akibat penyebab kardiovaskular,
termasuk kematian hemoragik; infark miokard nonfatal;
atau stroke nonfatal).6
Hasil komposit sekunder, kejadian kardiovaskular
utama yang merugikan, termasuk komponen hasil
utama ditambah revaskularisasi koroner atau rawat
inap untuk angina tidak stabil atau serangan iskemik
transien. Hasil sekunder juga termasuk kejadian
gastrointestinal yang signifikan secara klinis. Hasil
tersier termasuk kejadian ginjal yang signifikan secara
klinis, anemia defisiensi besi yang berasal dari saluran
cerna, dan rawat inap karena gagal jantung atau
hipertensi. (Definisi disediakan dalam Lampiran
Tambahan.) Meskipun tidak dijelaskan dalam protokol,
hasil gabungan dari peristiwa gastrointestinal yang
signifikan secara klinis atau anemia defisiensi besi yang
berasal dari gastrointestinal ditetapkan sebagai hasil
keamanan gastrointestinal utama sebelum data
percobaan tidak dibutakan. Sebuah komite independen
dari spesialis multidisiplin di C5Research yang tidak
mengetahui tugas pengobatan meninjau dan
memutuskan acara. Penilaian intensitas nyeri artritis
dengan menggunakan Visual Analogue Scale for Pain
(VAS) (skor berkisar dari 0 hingga 100 mm, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan nyeri yang lebih buruk)
adalah hasil sekunder yang tidak dapat diputuskan;
perbedaan lebih besar dari 13,7 mm dianggap
bermakna secara klinis.7 Insiden kematian dari
penyebab apa pun adalah hasil tersier yang telah
ditentukan sebelumnya. Hasil lain yang telah
ditentukan sebelumnya tercantum dalam protokol dan
rencana analisis statistik.
n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
Analisis statistik
Naproxen ditunjuk sebagai pembanding utama
untuk penilaian noninferioritas celecoxib.
Perbandingan noninferioritas celecoxib versus
ibuprofen dan ibuprofen versus naproxen juga
ditentukan sebelumnya. Noninferiority
membutuhkan empat kriteria yang harus dipenuhi;
dalam desain aslinya, rasio bahaya tidak melebihi
1,12 diperlukan, dengan batas atas satu sisi
Interval kepercayaan 97,5% kurang dari 1,33 pada
populasi niat untuk mengobati dan populasi yang
sedang menjalani pengobatan. Penilaian populasi yang
sedang menjalani pengobatan termasuk kejadian yang
terjadi saat pasien menggunakan obat studi dan selama
30 hari setelah penghentian. Uji coba ini didorong oleh
peristiwa, membutuhkan 762 peristiwa untuk
memberikan kekuatan 90% untuk menentukan
noninferioritas. Di bawah asumsi tingkat kejadian
tahunan 2% dan tingkat penghentian pengobatan 40%,
ukuran sampel yang diperlukan diperkirakan
20.000 pasien. Tingkat kejadian yang diamati lebih
rendah, tingkat penghentian lebih tinggi, dan tingkat
pendaftaran lebih lambat dari yang diantisipasi. Atas
rekomendasi dari komite pemantauan data dan
keamanan dan setelah berkonsultasi dengan FDA,
protokol diubah agar penelitian memberikan kekuatan
80%, dan batas kepercayaan atas 97,5% untuk
noninferioritas pada populasi pengobatan dimodifikasi
menjadi 1,40, yang membutuhkan 580 kejadian pada
populasi yang berniat untuk mengobati dan 420
kejadian pada populasi yang sedang menjalani
pengobatan. Protokol tersebut menetapkan waktu
tindak lanjut minimal 18 bulan, dengan sensor data dari
pasien bebas kejadian setelah 30 bulan pada populasi
yang berniat untuk mengobati dan setelah 43 bulan
pada populasi yang sedang dalam pengobatan.
Model bahaya proporsional Cox dengan
penyesuaian untuk faktor stratifikasi digunakan untuk
menghitung rasio bahaya dan interval kepercayaan.
Nilai P noninferioritas satu sisi kurang dari
0,025 dianggap menunjukkan signifikansi statistik
untuk titik akhir primer, tanpa penyesuaian untuk
beberapa perbandingan. Nilai P untuk analisis
sekunder pada populasi yang berniat untuk
mengobati dilaporkan untuk tujuan deskriptif; nilai
P dua sisi kurang dari 0,05 dianggap menunjukkan
signifikansi statistik, tanpa penyesuaian untuk
beberapa perbandingan. Untuk analisis
pengobatan, nilai P untuk noninferioritas dilaporkan
untuk hasil APTC primer, tetapi nilai P tidak
dilaporkan untuk perbandingan superioritas. Detail
tambahan mengenai statistik
2521
 NS bahasa inggris baru dan perjalanan na l dari obat-obatan
analisis disediakan dalam Lampiran
Tambahan.
R hasil s
Populasi Pasien
Kami menyaring 31.857 pasien; total 24.222 pasien
menjalani pengacakan di 926 pusat di 13 negara
antara 23 Oktober 2006, dan 30 Juni 2014, dan 141
dikeluarkan dari analisis (106 ditentukan untuk
terdaftar secara curang, dan 35 terdaftar lebih dari
sekali), meninggalkan 24.081 peserta yang dapat
diikutsertakan dalam analisis. Ada 8.072 pasien yang
termasuk dalam kelompok celecoxib (rata-rata [±SD]
dosis harian, 209±37 mg), 7969 ditugaskan untuk
kelompok naproxen (852±103 mg), dan 8040
ditugaskan untuk kelompok ibuprofen (2045±246
mg) . Karakteristik pasien pada awal adalah serupa
di antara kelompok perlakuan (Tabel 1). Durasi rata-
rata pengobatan dan tindak lanjut, masing-masing,
adalah
20.3±16.0 dan 34.1±13.4 bulan untuk semua pasien:
20,8 ± 16,0 dan 34,2 ± 13,4 bulan pada kelompok
celecoxib, 20,5 ± 15,9 dan 34,2 ± 13,3 bulan pada
kelompok naproxen, dan 19,6 ± 16,0 dan 33,8 ± 13,6
bulan pada kelompok ibuprofen. Selama percobaan 10
tahun ini, 68,8% pasien berhenti menggunakan obat
penelitian, dan 27,4% pasien menghentikan tindak
lanjut; 2,5% pasien meninggal, 8,3% menarik
persetujuan secara tertulis, 7,4% secara lisan
menyatakan keengganan untuk melanjutkan
partisipasi, dan 7,2% mangkir sebelum kunjungan
tindak lanjut terakhir. Rincian mengenai disposisi
pasien, waktu untuk penghentian obat studi, dan waktu
untuk nonretensi dalam uji coba diberikan pada
Gambar S1, S2, dan S3 dalam Lampiran Tambahan.
Hasil APTC Utama
Pada populasi yang ingin diobati (Tabel 2 dan Gambar
1), hasil APTC primer terjadi pada 188 pasien pada
kelompok celecoxib (2,3%), 201 pada kelompok
naproxen (2,5%), dan 218 pada kelompok ibuprofen
(2,7%). Rasio hazard untuk hasil ini pada kelompok
celecoxib, dibandingkan dengan kelompok naproxen,
adalah 0,93 (95% confidence interval [CI], 0,76 hingga
1,13; P<0,001 untuk noninferioritas). Rasio hazard untuk
celecoxib versus ibuprofen adalah 0,85 (95% CI, 0,70
hingga 1,04; P<0,001 untuk noninferiority), dan rasio
hazard untuk ibuprofen versus naproxen adalah 1,08
(95% CI,
0,90 hingga 1,31; P=0,02 untuk noninferioritas)
(Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan).
2522 n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
Pada populasi yang menjalani pengobatan (Tabel 3
dan Gambar 1), hasil APTC primer terjadi pada 134
pasien pada kelompok celecoxib (1,7%), 144 pada
kelompok naproxen (1,8%), dan 155 pada kelompok
ibuprofen (1,9 %). Rasio hazard pada kelompok
celecoxib, dibandingkan dengan kelompok naproxen,
adalah 0,90 (95% CI, 0,71-1,15; P<0,001 untuk
noninferiority); untuk celecoxib versus ibuprofen, rasio
hazard adalah 0,81 (95% CI, 0,65 to .).
1.02; P<0,001 untuk noninferioritas), dan untuk
ibuprofen versus naproxen, rasio hazard adalah 1,12
(95% CI, 0,89 hingga 1,40; P=0,025 untuk
noninferioritas) (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan).
Celecoxib, dibandingkan dengan naproxen atau
ibuprofen, memenuhi keempat persyaratan noninferioritas
yang telah ditentukan sebelumnya (P<0,001 untuk
noninferioritas di kedua perbandingan). Ibuprofen,
dibandingkan dengan naproxen, hanya memenuhi kriteria
noninferioritas (P=0,025).
Kejadian Kardiovaskular Utama yang
Merugikan dan Hasil Kematian
Hasil analisis intention-to-treat untuk hasil
gabungan dari kejadian kardiovaskular utama yang
merugikan dan untuk komponen hasil dilaporkan
pada Tabel 2 dan Gambar 1. Rasio bahaya untuk
celecoxib versus naproxen adalah 0,97 (95% CI, 0,83)
menjadi 1,12; P = 0,64), dan rasio bahaya untuk
celecoxib versus ibuprofen adalah
0,87 (95% CI, 0,75 hingga 1,01; P=0,06). Dalam
perbandingan berpasangan untuk komponen hasil
utama, perbedaan antara celecoxib dan naproxen
dan antara celecoxib dan ibuprofen tidak signifikan.
Rasio bahaya untuk kematian dari penyebab apapun
adalah 0,80 untuk celecoxib versus naproxen (95%
CI, 0,63-1,00; P=0,052) (Tabel 2 dan Gambar 1).
Tingkat infark miokard nonfatal lebih tinggi pada
kelompok ibuprofen dibandingkan kelompok
naproxen (rasio bahaya, 1,39; 95%
CI, 1,01 hingga 1,91; P=0,04) (Tabel S1 dalam
Lampiran Tambahan).
Hasil Gastrointestinal dan Ginjal
Hasil analisis intention-to-treat dari hasil
gastrointestinal dan ginjal diberikan pada Tabel 2 dan
Gambar 1. Tingkat kejadian untuk hasil gabungan dari
kejadian gastrointestinal serius lebih rendah pada
kelompok celecoxib dibandingkan pada kelompok
naproxen (rasio bahaya, 0,71; 95% CI,
0,54 hingga 0,93; P=0,01) dan lebih rendah pada kelompok
celecoxib daripada kelompok ibuprofen (rasio hazard, 0,65;
CI 95%, 0,50 hingga 0,85; P=0,002). NS
 Keamanan Kardiovaskular Celecoxib, Naproxen, atau Ibuprofen

Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien dalam Populasi Niat Pengobatan.*

Grup Celecoxib Grup Naproxen Grup Ibuprofen

Ciri (N= 8072) (N= 7969) (N= 8040)
Umur — thn 63.0±9.5 63,3±9,4 63.2±9.4
Jenis kelamin wanita — tidak. 5175 (64.1) 5096 (63.9) 5174 (64,4)
(%) Ras — tidak. (%)†

putih 6058 (75.0) 5926 (74,4) 5991 (74,5)

Hitam 1090 (13,5) 1134 (14.2) 1108 (13,8)
Asia 164 (2.0) 172 (2.2) 173 (2.2)
Tidak ditentukan atau lainnya 760 (9.4) 737 (9.2) 768 (9.6)
Indeks massa tubuh‡ 32,7 ± 7,3 32.6±7.3 32,5 ± 7,4

Diagnosis artritis primer — tidak. (%)

Osteoartritis 7259 (89,9) 7178 (90.1) 7208 (89.7)
Artritis reumatoid 813 (10.1) 791 (9.9) 832 (10.3)
Penggunaan aspirin saat ini — tidak. (%) 3701 (45.8) 3652 (45,8) 3712 (46.2)
Kategori risiko kardiovaskular — no. (%)

Pencegahan primer 6209 (76.9) 6186 (77,6) 6206 (77.2)

Pencegahan sekunder 1863 (23.1) 1783 (22,4) 1834 (22.8)
Riwayat diabetes — tidak. (%) 2843 (35.2) 2768 (34,7) 2885 (35,9)
Riwayat hipertensi — tidak ada. (%) 6296 (78,0) 6145 (77.1) 6303 (78.4)
Riwayat dislipidemia — no. (%) 5080 (62,9) 4966 (62.3) 5002 (62.2)
Perokok saat ini — tidak. (%) 1689 (20.9) 1631 (20,5) 1680 (20.9)
Penggunaan statin saat ini — tidak. (%) 4367 (54,1) 4304 (54.0) 4307 (53.6)
Penggunaan DMARD saat ini — tidak. (%) 572 (7.1) 602 (7.6) 584 (7.3)
Tekanan darah sistolik — mm Hg§ 125,3 ± 10,5 125.0±10.6 125.4±10.4
Tekanan darah diastolik — mm Hg 75.5±8.0 75.4±8.0 75,5 ± 7,9

Tingkat kreatinin — mg/dl 0,9±0,23 0,9±0,22 0,9±0,22

indeks kecacatan HAQ¶ 1.1±0.61 1.1±0.61 1.1±0.61
Skor VAS — mm‖ 54.0±23.5 54.1±24.0 54.1±23.6

* Nilai plus-minus berarti ±SD. Persentase mungkin tidak berjumlah 100 karena pembulatan. DMARD menunjukkan obat
antirematik pemodifikasi penyakit.
Ras dilaporkan sendiri.
Indeks massa tubuh adalah berat badan dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi badan dalam
meter. P = 0,044 untuk perbandingan antara tiga kelompok perlakuan.
Indeks disabilitas Health Assessment Questionnaire (HAQ) didasarkan pada 20 pertanyaan dalam delapan kategori mengenai fungsi sehari-
hari; skor keseluruhan berkisar dari 0 sampai 3, dengan 0 menunjukkan tidak ada kecacatan dan 3 menunjukkan cacat total. Skor Visual
Analogue Scale of Pain (VAS) berkisar dari 0 hingga 100 mm, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan nyeri yang lebih buruk; perbedaan
lebih besar dari 13,7 mm dianggap signifikan secara klinis.

rasio bahaya untuk kejadian gastrointestinal pada
kelompok ibuprofen versus kelompok naproxen adalah
1,08 (95% CI, 0,85 hingga 1,39; P=0,53). Kejadian ginjal
serius terjadi pada tingkat yang lebih rendah secara
signifikan pada kelompok celecoxib dibandingkan
kelompok ibuprofen (rasio bahaya, 0,61; 95% CI, 0,44
hingga 0,85; P=0,004), tetapi perbedaan dalam tingkat
hasil ini pada kelompok celecoxib versus kelompok
naproxen tidak signifikan (rasio bahaya, 0,79; 95% CI,
0,56 hingga 1,12; P=0,19).
Hasil Lainnya
Tingkat rawat inap untuk hipertensi secara signifikan
lebih rendah pada kelompok celecoxib dibandingkan
kelompok ibuprofen (rasio bahaya, 0,60; 95%
CI, 0,36 hingga 0,99; P = 0,04) tetapi tidak secara
signifikan lebih rendah pada kelompok celecoxib
dibandingkan dengan kelompok naproxen (Tabel 2).
Hasil analisis kualitas hidup dan kemanjuran untuk
menghilangkan gejala radang sendi dilaporkan dalam
Tabel S3 di Lampiran Tambahan. Dalam penilaian

n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016 2523

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 2524
Meja 2. Hasil yang Diputuskan dalam Populasi Niat untuk Mengobati.

Grup Celecoxib Grup Naproxen Grup Ibuprofen

Hasil (N= 8072) (N= 7969) (N= 8040) Celecoxib vs. Naproxen* Celecoxib vs. Ibuprofen*

Rasio Bahaya yang Disesuaikan Rasio Bahaya yang Disesuaikan

(95% CI) Nilai P (95% CI) Nilai P

jumlah pasien (persen)

Titik akhir APTC primer† 188 (2.3) 201 (2.5) 218 (2.7) 0,93 (0,76–1,13) 0,45 0,85 (0,70-1,04) 0.12
Kejadian kardiovaskular yang merugikan utama 337 (4.2) 346 (4.3) 384 (4.8) 0,97 (0,83–1,12) 0,64 0,87 (0,75–1,01) 0,06
Gabungan dari kejadian gastrointestinal yang serius 86 (1.1) 119 (1,5) 130 (1.6) 0,71 (0,54-0,93) 0,01 0,65 (0,50–0,85) 0,002
NS bahasa

Gastrointestinal yang signifikan secara klinis 55 (0.7) 56 (0.7) 72 (0,9) 0,97 (0,67–1,40) 0,86 0,76 (0,53–1,08) 0.12
acara§
Anemia defisiensi besi pada saluran cerna 33 (0.4) 69 (0,9) 64 (0.8) 0,47 (0,31-0,71) <0.001 0,51 (0,33-0,77) 0,002
asal§
Acara ginjal 57 (0.7) 71 (0.9) 92 (1.1) 0,79 (0,56–1,12) 0.19 0,61 (0,44–0,85) 0,004

Rawat inap untuk gagal jantung kongestif 45 (0.6) 48 (0.6) 46 (0.6) 0,92 (0,62–1,39) 0,70 0,98 (0,65–1,47) 0,91
Rawat inap untuk hipertensi 24 (0.3) 34 (0.4) 40 (0,5) 0,69 (0,41–1,17) 0.17 0,60 (0,36–0,99) 0,04
Kematian karena sebab apa pun 132 (1.6) 163 (2.0) 142 (1.8) 0,80 (0,63–1,00) 0,052 0,92 (0,73–1,17) 0,49

Jurnal Kedokteran New England

Komponen titik akhir komposit
Kematian akibat kardiovaskular 68 (0.8) 86 (1.1) 80 (1.0) 0,78 (0,57–1,07) 0.13 0,84 (0,61–1,16) 0,30
menyebabkan Infark miokard nonfatal 76 (0,9) 66 (0.8) 92 (1.1) 1,14 (0,82–1,59) 0,43 0,82 (0,61–1,11) 0.21

n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016

inggris baru dan perjalanan na l dari obat-obatan

Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.

Stroke nonfatal 51 (0.6) 57 (0.7) 53 (0.7) 0,88 (0,61-1,30) 0,52 0,95 (0,65–1,40) 0,81
Rawat inap untuk angina tidak 55 (0.7) 64 (0.8) 65 (0.8) 0,86 (0,60–1,23) 0,40 0,84 (0,59–1,21) 0.35
stabil Revaskularisasi 174 (2.2) 161 (2.0) 198 (2.5) 1,07 (0,87-1,33) 0,52 0,87 (0,71–1,07) 0.18
Rawat inap untuk TIA 18 (0.2) 18 (0.2) 27 (0.3) 0,99 (0,51–1,90) 0,97 0,66 (0,37–1,20) 0.18

* Rasio bahaya dan nilai P diperkirakan dengan menggunakan model proporsional-bahaya Cox dengan penyesuaian untuk faktor stratifikasi.
Hasil komposit utama dalam analisis time-to-event adalah kejadian pertama dari efek samping yang memenuhi kriteria Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) (kematian akibat
kardiovaskular, termasuk kematian hemoragik; infark miokard nonfatal; atau stroke nonfatal). Nilai P untuk noninferioritas celecoxib dibandingkan dengan naproxen atau ibuprofen

Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
berkaitan dengan hasil ini adalah <0,001.
Hasil gabungan dari kejadian kardiovaskular utama yang merugikan termasuk komponen hasil APTC primer ditambah revaskularisasi koroner atau rawat inap untuk angina tidak stabil
atau serangan iskemik transien (TIA).
Definisi disediakan dalam Lampiran Tambahan.
 Keamanan Kardiovaskular Celecoxib, Naproxen, atau Ibuprofen
nyeri dengan penggunaan skala VAS, manfaat yang
signifikan tetapi kecil ditemukan untuk naproxen
relatif terhadap celecoxib atau ibuprofen;
perubahan skor VAS dari awal adalah 9,3±0,26 mm
untuk celecoxib, 9,5±0,26 untuk ibuprofen, dan
10,2±0,26 untuk naproxen (P<0,001 untuk naproxen
versus celecoxib, P=0,01 untuk naproxen versus
ibuprofen). Analisis hasil komposit utama di antara
subkelompok yang ditentukan sebelumnya tidak
menunjukkan interaksi yang signifikan untuk
perbandingan berpasangan, termasuk di antara
subkelompok yang ditentukan oleh penggunaan aspirin
pada awal (Gbr. S5 dalam Lampiran Tambahan). Efek
samping yang dilaporkan penyelidik yang terjadi pada
3% atau lebih pasien dalam kelompok pengobatan apa
pun dilaporkan dalam Tabel S4 di Lampiran Tambahan.
Diskusi
Uji coba PRECISION dirancang setelah penghentian
rofecoxib selama periode kontroversi ilmiah dan
publik yang cukup besar tentang keamanan
kardiovaskular dari inhibitor COX-2 selektif.
Pengetahuan sebelumnya tentang keamanan relatif
inhibitor COX selektif atau nonselektif terbatas,
karena NSAID menerima persetujuan awal
berdasarkan studi jangka pendek yang relatif kecil
yang biasanya dirancang untuk menilai pereda nyeri
dan keamanan umum. Perhatian klinis utama
adalah bahwa celecoxib mungkin terkait dengan
efek kardiovaskular yang merugikan serupa dengan
yang terkait dengan rofecoxib. Uji coba PRECISION
memberikan bukti yang kuat secara statistik bahwa
risiko kardiovaskular yang terkait dengan celecoxib
dosis sedang tidak lebih besar daripada yang terkait
dengan NSAID nonselektif. Dibandingkan dengan
dua NSAID nonselektif yang banyak digunakan —
naproxen dan ibuprofen — celecoxib dikaitkan
dengan angka kejadian kardiovaskular yang lebih
sedikit, yang menghasilkan nilai P noninferioritas
kurang dari 0,001. Hasil uji coba tidak mendukung
kepercayaan yang diadvokasi secara luas bahwa
pengobatan naproxen, dibandingkan dengan
pengobatan dengan NSAID lainnya, menghasilkan
hasil kardiovaskular yang lebih baik.8
Untuk menetapkan noninferioritas, desain percobaan
mensyaratkan bahwa kriteria yang ditentukan sebelumnya
harus dipenuhi baik pada populasi yang ingin diobati dan
populasi yang sedang diobati. Kami memilih pendekatan ini
karena dua analisis alternatif ini memberikan wawasan yang
saling melengkapi tentang keamanan obat. Analisis niat untuk
mengobati adalah satu-satunya analisis yang mempertahankan
n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
integritas pengacakan, tetapi cenderung melemahkan
sinyal keamanan ketika pasien tidak mematuhi
pengobatan studi. Analisis dalam pengobatan
mempertimbangkan peristiwa yang terjadi hanya saat
pasien benar-benar menggunakan obat studi, yang
dapat memperkuat sinyal keamanan. Meskipun analisis
niat-untuk-mengobati dan analisis-pengobatan
digunakan untuk menilai noninferioritas, perbandingan
superioritas dilakukan dengan populasi niat-mengobati.
Analisis pada pengobatan dimasukkan untuk
memberikan perhitungan lengkap dari hasil, tetapi hasil
dalam populasi ini mungkin telah dipengaruhi oleh
perbedaan antar kelompok dalam tingkat penghentian
pengobatan; oleh karena itu, hasil ini dilaporkan tanpa
nilai P dan harus dianggap eksplorasi (Tabel 3).
Kami juga memasukkan hasil yang lebih luas -
kejadian kardiovaskular utama yang merugikan -
sebagai hasil komposit sekunder untuk memberikan
kekuatan yang lebih besar untuk mendeteksi
perbedaan di antara ketiga perawatan. Lebih sedikit
kejadian kardiovaskular merugikan utama yang terjadi
pada kelompok celecoxib daripada kelompok
ibuprofen, tetapi perbedaannya tidak mencapai
signifikansi pada populasi niat untuk mengobati (P =
0,06). Tingkat kematian dari penyebab apapun lebih
rendah pada kelompok celecoxib dibandingkan
kelompok naproxen, meskipun perbedaannya tidak
mencapai signifikansi (P=0,052). Kami mendesak untuk
berhati-hati dalam menafsirkan temuan ini, karena
kejadian kardiovaskular utama yang merugikan adalah
hasil sekunder dan kematian dari penyebab apa pun
merupakan hasil tersier, dan hasil ini tidak disesuaikan
dengan multiplisitas titik akhir; Selain itu,
Meskipun tujuan utama dari percobaan ini adalah untuk
menilai hasil kardiovaskular, kami juga memutuskan hasil
gastrointestinal dan ginjal untuk memberikan evaluasi
keamanan yang komprehensif. Untuk membandingkan
ketiga obat tersebut, kami membuat gabungan dua
komponen dari dua hasil yang diputuskan - kejadian
gastrointestinal yang signifikan secara klinis dan anemia
defisiensi besi yang berasal dari gastrointestinal. Untuk
hasil ini, secara signifikan lebih sedikit peristiwa yang terjadi
pada kelompok celecoxib daripada kelompok naproxen
atau kelompok ibuprofen. Temuan ini diharapkan
berdasarkan keuntungan gastrointestinal teoritis dari
penghambatan COX-2 selektif. Perbedaan ditemukan
meskipun esomeprazole, inhibitor pompa proton,
disediakan untuk semua pasien, meskipun kami tidak
memiliki informasi tentang kepatuhan terhadap terapi ini.
2525
 celecoxib Ibuprofen naproksen

2526
A Hasil APTC Utama: Populasi Niat untuk Mengobati B Hasil APTC Primer: Populasi yang Sedang Diobati C Kejadian Kardiovaskular Merugikan Utama

Celecoxib vs ibuprofen, rasio bahaya, 0,85 (95% Celecoxib vs ibuprofen, rasio bahaya, 0,81 (95% Celecoxib vs ibuprofen, rasio bahaya, 0,87
CI, 0,70-1,04); noninferiority P<0,001 CI, 0,65-1,02); noninferiority P<0,001 (95% CI, 0,75-1,01); P = 0,06
Celecoxib vs naproxen, rasio hazard, 0,93 (95% Celecoxib vs naproxen, rasio hazard, 0,90 (95% Celecoxib vs. naproxen, rasio bahaya, 0,97
100 CI, 0,76-1,13); noninferiority P<0,001 100 CI, 0,71-1,15); noninferiority P<0,001 100 (95% CI, 0,83–1,12); P = 0,64
Ibuprofen vs naproxen, rasio hazard, 1,08 (95% Ibuprofen vs naproxen, rasio hazard, 1,12 (95% Ibuprofen vs. naproxen, rasio bahaya, 1,11
CI, 0,90-1,31); noninferioritas P = 0,02 CI, 0,89-1,40); noninferioritas P = 0,025 (95% CI, 0,97-1,29); P = 0,15
80 4.0 80 4.0 80 6.0
5.0
3.0 3.0
60 60 60 4.0
2.0 2.0 3.0
40 1.0 40 40 2.0
1.0
1.0
0,0 0,0 0,0

Pasien dengan Kejadian (%)

Pasien dengan Kejadian (%)
Pasien dengan Kejadian (%)
20 20 20
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30

0 0 0
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30
Bulan sejak Pengacakan Bulan sejak Pengacakan Bulan sejak Pengacakan
NS bahasa

Tidak. Beresiko Tidak. Beresiko Tidak. Beresiko

Ibuprofen 8040 7445 7103 6794 6080 5516 Ibuprofen 7990 5716 4631 3885 3115 2569 2133 1682 Ibuprofen 8040 7406 7022 6683 5951 5386
Naproxen 7969 7428 7215 6817 6115 5515 Naproxen 7993 5909 4787 4084 3246 2686 2209 1776 Naproxen 7969 7391 7065 6727 6009 5400
Celecoxib 8072 7545 7198 6863 6203 5645 Celecoxib 8030 6027 4980 4212 3406 2811 2294 1867 Celecoxib 8072 7507 7134 6780 6099 5524

D Kematian dari Penyebab Apapun E Peristiwa Gastrointestinal Serius F Acara Ginjal

Celecoxib vs ibuprofen, rasio bahaya, 0,92 Celecoxib vs ibuprofen, rasio bahaya, 0,65 Celecoxib vs ibuprofen, rasio bahaya, 0,61
(95% CI, 0,73-1,17); P=0,49 (95% CI, 0,50-0,85); P=0,002 (95% CI, 0,44-0,85); P=0,004
Celecoxib vs. naproxen, rasio bahaya, 0,80 Celecoxib vs naproxen, rasio bahaya, 0,71 Celecoxib vs. naproxen, rasio bahaya, 0,79
100 (95% CI, 0,63-1,00); P = 0,052 100 (95% CI, 0,54-0,93); P = 0,01 100 (95% CI, 0,56–1,12); P = 0.19

Jurnal Kedokteran New England

Ibuprofen vs. naproxen, rasio bahaya, 0,87 Ibuprofen vs. naproxen, rasio bahaya, 1,08 Ibuprofen vs. naproxen, rasio bahaya, 1,29
(95% CI, 0,70-1,09); P=0,22 (95% CI, 0,85-1,39); P = 0,53 (95% CI, 0,95-1,76); P=0,10
80 3.0 80 1.5 80 1.5
2.5
60 2.0 60 1.0 60 1.0

n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016

1.5
inggris baru dan perjalanan na l dari obat-obatan

Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.

40 1.0 40 0,5 40 0,5
0,5
0,0 0,0 0,0

Pasien dengan Kejadian (%)

Pasien dengan Kejadian (%)
Pasien dengan Kejadian (%)

20 20 20
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

0 0 0
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
Bulan sejak Pengacakan Bulan sejak Pengacakan Bulan sejak Pengacakan
Tidak. Beresiko Tidak. Beresiko Tidak. Beresiko

Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Ibuprofen 8040 7476 7160 6871 6164 5509 Ibuprofen 8040 7449 7109 6794 6079 5505 Ibuprofen 8040 7440 7116 6820 6113 5552
Naproxen 7969 7450 7169 6883 6189 5602 Naproxen 7969 7427 7113 6814 6099 5507 Naproxen 7969 7433 7141 6852 6147 5556
Celecoxib 8072 7568 7253 6939 6289 5741 Celecoxib 8072 7549 7216 6896 6233 5674 Celecoxib 8072 7556 7234 6907 6256 5701
 Keamanan Kardiovaskular Celecoxib, Naproxen, atau Ibuprofen

Tabel 3. Hasil yang Diputuskan pada Populasi yang Sedang Diobati.

Celecoxib vs. Naproxen Rasio Bahaya Disesuaikan

celecoxib naproksen Ibuprofen Rasio Bahaya yang Disesuaikan Celecoxib vs. Ibuprofen
Hasil (N= 8030) (N= 7933) (N= 7990) (95% CI)* (95% CI)*

jumlah pasien (persen)

Hasil APTC primer† 134 (1.7) 144 (1.8) 155 (1.9) 0,90 (0,71–1,15) 0,81 (0,65–1,02)
Kejadian kardiovaskular yang merugikan utama‡ 247 (3.1) 253 (3.2) 284 (3.6) 0,95 (0,80–1,13) 0,82 (0,69–0,97)
Gabungan gastrointestinal yang serius 54 (0.7) 115 (1.4) 115 (1.4) 0,45 (0,33–0,63) 0,44 (0,32-0,61)
acara
Gastrointesti- 27 (0.3) 52 (0.7) 59 (0.7) 0,51 (0,32-0,81) 0,43 (0,27–0,68)
acara akhir

Anemia defisiensi besi pada gastro- 27 (0.3) 66 (0.8) 58 (0.7) 0,40 (0,25–0,62) 0,43 (0,27–0,68)
asal usus
Acara ginjal 42 (0,5) 62 (0.8) 73 (0.9) 0,66 (0,44–0,97) 0,54 (0,37–0,80)
Rawat inap untuk jantung kongestif 28 (0.3) 35 (0,4) 38 (0,5) 0,78 (0,47–1,27) 0,70 (0,43–1,13)
kegagalan

Rawat inap karena hipertensi 25 (0.3) 32 (0.4) 37 (0,5) 0,76 (0,45–1,28) 0,64 (0,39–1,07)
Kematian karena sebab apapun 53 (0.7) 79 (1.0) 73 (0.9) 0,65 (0,46–0,92) 0,68 (0,48–0,97)
Komponen hasil gabungan
Kematian akibat kardiovaskular 35 (0,4) 49 (0.6) 51 (0.6) 0,69 (0,45–1,07) 0,64 (0,42–0,99)
menyebabkan Infark miokard nonfatal 58 (0.7) 53 (0.7) 76 (1.0) 1,06 (0,73–1,54) 0,72 (0,51–1,01)
Stroke nonfatal 43 (0,5) 45 (0.6) 32 (0.4) 0,93 (0,61–1,42) 1,26 (0,80–1,99)
Rawat inap untuk angina tidak stabil 46 (0.6) 44 (0.6) 49 (0.6) 1,02 (0,68–1,54) 0,89 (0,59–1,33)
tidak

Revaskularisasi 132 (1.6) 122 (1.5) 158 (2.0) 1,06 (0,83-1,35) 0,79 (0,62–0,99)
Rawat inap untuk TIA 12 (0.1) 16 (0.2) 21 (0.3) 0,73 (0,35–1,55) 0,54 (0,27–1,10)

* Rasio bahaya diperkirakan dengan menggunakan model proporsional-bahaya Cox dengan penyesuaian untuk faktor stratifikasi.
Hasil komposit utama dalam analisis time-to-event adalah kejadian pertama dari efek samping yang memenuhi kriteria APTC (kematian akibat
kardiovaskular, termasuk kematian hemoragik; infark miokard nonfatal; atau stroke nonfatal). Nilai P untuk noninferioritas celecoxib
dibandingkan dengan naproxen atau ibuprofen berkaitan dengan hasil ini adalah <0,001.
Hasil gabungan dari kejadian kardiovaskular utama yang merugikan termasuk komponen hasil APTC primer ditambah revaskularisasi
koroner atau rawat inap untuk angina tidak stabil atau TIA.
Definisi disediakan dalam Lampiran Tambahan.

api. Tingkat efek samping ginjal dan rawat inap untuk

Gambar 1 (halaman depan). Analisis Time-to-
Event untuk Hasil Primer dan Sekunder.
Hasil komposit utama dalam analisis time-to-event
adalah kejadian pertama dari efek samping yang
memenuhi kriteria Antiplatelet Trialists Collaboration
(APTC) (kematian akibat kardiovaskular, termasuk
kematian hemoragik; infark miokard nonfatal; atau
stroke nonfatal). Definisi untuk semua hasil disediakan
dalam Lampiran Tambahan. Insiden kumulatif
diperkirakan dengan metode Kaplan-Meier, dan rasio
bahaya dihitung dengan model regresi proporsional-
bahaya Cox dengan penyesuaian untuk faktor
stratifikasi. Analisis data intentionto-treat dipotong
pada 30 bulan, dan analisis on-treatment dipotong pada
43 bulan. Sisipan menunjukkan data yang sama pada
sumbu y yang diperbesar.
hipertensi juga secara signifikan lebih rendah pada
kelompok celecoxib dibandingkan kelompok ibuprofen,
meskipun mereka tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok celecoxib dan kelompok naproxen. Pola yang
kami temukan untuk efek samping yang dilaporkan peneliti
serupa dengan kejadian yang diputuskan secara terpusat,
dengan insiden peningkatan kadar kreatinin yang
dilaporkan lebih tinggi pada kelompok ibuprofen
dibandingkan pada kelompok celecoxib dan insiden
hipertensi yang lebih tinggi pada kelompok naproxen dan
kelompok celecoxib. kelompok ibuprofen, dibandingkan
dengan kelompok celecoxib (Tabel S4 dalam Lampiran
Tambahan). Meskipun pasien dengan naproxentreated
memiliki pengurangan rasa sakit yang sedikit lebih besar,
seperti yang dinilai dengan menggunakan skor VAS,

n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016 2527

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 NS bahasa inggris baru dan perjalanan na l dari obat-obatan
daripada pasien yang diobati dengan celecoxib atau
ibuprofen, perbedaannya lebih kecil daripada
Perbedaan 13,7 mm yang dianggap bermakna
secara klinis.
Percobaan PRECISION memiliki keterbatasan.
Kepatuhan dan retensi lebih rendah daripada di
sebagian besar uji coba yang menilai hasil
kardiovaskular, yang mencerminkan tantangan
pengobatan jangka panjang dari kondisi yang
menyakitkan pada pasien yang sering mengalami
frustrasi dengan gejala yang tidak berkurang dan
beralih terapi atau meninggalkan uji coba. Tingkat
kepatuhan dan retensi yang rendah juga ditemukan
dalam studi nyeri sebelumnya.9 Meskipun kesamaan
dalam hasil untuk populasi yang berniat untuk
mengobati dan yang sedang menjalani pengobatan
menunjukkan bahwa kepatuhan yang rendah tidak
mungkin mempengaruhi kesimpulan utama, tingkat
nonretensi yang tinggi membuat interpretasi temuan
menjadi menantang. Meskipun tingkat nonretention
serupa untuk ketiga perawatan, kemungkinan sensor
informatif (yaitu, bias yang dibuat ketika peserta putus
studi karena faktor yang terkait dengan studi itu
sendiri) tidak dapat dikesampingkan. Banyaknya
perbandingan tanpa penyesuaian untuk multiplisitas
meningkatkan kemungkinan temuan positif palsu.
Dosis celecoxib dibatasi oleh pembatasan peraturan
hingga 200 mg setiap hari untuk sebagian besar pasien,
yang mungkin telah memberikan keuntungan keamanan
potensial untuk celecoxib, meskipun dosis rata-rata untuk
kedua NSAID nonselektif juga submaksimal. Tiga percobaan
sebelumnya menilai dosis celecoxib yang lebih tinggi (400
hingga 800 mg per hari),4,10,11
salah satunya menunjukkan risiko kejadian
kardiovaskular yang secara signifikan lebih tinggi dalam
kaitannya dengan dosis 800 mg yang tidak disetujui
dibandingkan dengan plasebo, meskipun percobaan
hanya mencakup sejumlah kecil kejadian. Hasil kami
memberikan kepastian mengenai keamanan celecoxib
dosis sedang tetapi tidak keamanan celecoxib dosis
tinggi. Meskipun ibuprofen dan naproxen telah
dilaporkan berpotensi mengganggu efek antiplatelet
aspirin,12 kami tidak menemukan interaksi statistik
untuk penggunaan aspirin (Gbr. S4 dalam Lampiran
Tambahan). Namun, percobaan itu tidak secara khusus
dirancang untuk menilai efek aspirin pada keamanan
relatif NSAID. Meskipun pendaftaran dikelompokkan
menurut penggunaan aspirin untuk memastikan
pemerataan penggunaan aspirin di antara kelompok
perlakuan, pasien tidak secara acak ditugaskan untuk
menerima atau tidak menerima aspirin.
2528 n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
Hasil saat ini mencerminkan keamanan relatif hanya
dari ketiga obat ini dan tidak dapat memberikan
wawasan tentang efek lebih dari dua lusin NSAID yang
dipasarkan lainnya, terutama karena masing-masing
obat ini mungkin memiliki profil keamanan yang unik.
Tidak ada kesimpulan yang mungkin mengenai efek
NSAID dibandingkan dengan plasebo atau mengenai
keamanan pengobatan intermiten dengan preparat
over-the-counter dosis rendah. Untuk alasan etis,
kelompok pembanding plasebo tidak layak, karena
kami mengharuskan semua pasien dan dokter untuk
mendokumentasikan bahwa peserta telah memerlukan
pengobatan NSAID setidaknya selama 6 bulan untuk
menghilangkan gejala yang memadai. Acetaminophen
tidak dipilih sebagai pembanding karena penelitian
sebelumnya menunjukkan obat ini tidak efektif untuk
pengobatan pasien dengan arthritis tergantung NSAID.
13
Singkatnya, percobaan PRECISION menunjukkan
noninferioritas dosis sedang celecoxib, dibandingkan
dengan naproxen atau ibuprofen, sehubungan dengan
hasil kardiovaskular APTC utama. Pengobatan Celecoxib
juga menghasilkan tingkat kejadian gastrointestinal
yang lebih rendah daripada obat pembanding dan
tingkat efek samping ginjal yang lebih rendah daripada
ibuprofen.
Didukung oleh Pfizer.
Dr. Solomon dan Dr. Lüscher melaporkan menerima dukungan
hibah untuk institusi mereka dari Pfizer; Libby, menerima biaya
konsultasi dari MedIntelligence, biaya kuliah dari MedIntelligence,
Omniprex, dan HealthScience Media, dan dukungan perjalanan dari
Academy for Continued Healthcare Learning (ACHL), Healthcare21
Communications, PSL Group Services, MEDCON International,
Regeneron Pharmaceuticals, Esperion Therapeutics , Takeda, Bayer
Yakuhin, dan Amgen, menjabat sebagai dewan penasihat (tanpa
kompensasi) untuk Regeneron Pharmaceuticals, Merck, dan Novartis,
memimpin tinjauan sejawat atas aplikasi hibah (tanpa kompensasi)
untuk Healthmatters Communications, memberikan konsultasi (tanpa
kompensasi) untuk GlaxoSmithKline, Medintelligence, dan Regeneron
Pharmaceuticals, dan memberikan ceramah (tanpa kompensasi) pada
pertemuan yang diadakan oleh Rx Worldwide Meetings, Pri-Med, VHA-
UHC Alliance NewCo (sekarang Vizient), AstraZeneca, dan Tarsus; Dr.
Husni, menerima biaya untuk melayani di dewan penasihat dari
AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Amgen, UCB Pharma, Regeneron, dan
Janssen, dan memberikan dukungan dari Sanofi–Genzyme; Dr. Borer,
menerima biaya untuk melayani di papan pemantauan data dan
keamanan dari Cardiorentis, Novartis, Celladon, GlaxoSmithKline, dan
Pfizer, biaya untuk melayani di komite eksekutif dari Servier dan
Biotronik, biaya untuk melayani di komite ajudikasi acara dari
AstraZeneca dan Takeda, biaya untuk melayani di dewan penasihat
dari ARMGO Pharma, biaya konsultasi dari Boehringer Ingelheim,
Abbott Laboratories, Sarepta Therapeutics, Amgen, Servier, dan
Gilead Sciences, dan memegang saham di BioMarin Pharmaceutical;
Dr. Ruschitzka, menerima biaya pribadi dari St. Jude Medical, Servier,
ZOLL Medical, AstraZeneca, HeartWare, Sanofi, Cardiorentis, Novartis,
Amgen, dan Bristol-Myers Squibb, dan memberikan dukungan dari St.
Jude Medical; Dr. Gaffney, Dr. Beckerman, Dr. Berger, dan Dr. Bao,
sedang bekerja
 Keamanan Kardiovaskular Celecoxib, Naproxen, atau Ibuprofen

ees dari Pfizer; dan Dr. Lincoff, menerima biaya untuk melayani di advi-Zeneca. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan
panel maaf untuk Food and Drug Administration dari Abbott ini, artikel dilaporkan.
Amgen, dan Sarepta, dan memberikan dukungan kepada institusinya dari formulir Pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia dengan
Eli Lilly, Roche, CSL Behring, Esperion Therapeutics, dan Astra- teks lengkap artikel ini di NEJM.org.

Referensi
1. Pfizer. Dokumen pengarahan komite
penasihat: penilaian keamanan
kardiovaskular pada obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID). 10-11 Februari 2014
(http://www.fda.gov/downloads/Advisory
Committees/
CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/
ArthritisAdvisoryCommittee/ UCM383191).
2. BJ kecil. Produk COX-1 dan COX-2 di
usus: dampak terapeutik dari inhibitor
COX-2. Nyali 2000;47:320-5.
3. Administrasi Makanan dan Obat. Penasihat
kesehatan masyarakat FDA: keamanan Vioxx.
30 September 2004 (http://www.fda.gov/
Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafety
InformationforPatientsandProviders/
ucm106274.htm).
4. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, dkk.
Risiko kardiovaskular terkait dengan
celecoxib dalam uji klinis untuk pencegahan
adenoma kolorektal. N Engl J Med 2005;
352:1071-80.
5. Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, dkk.
Dasar pemikiran, desain, dan tata kelola
Evaluasi Acak Prospektif Keamanan
Terpadu Celecoxib versus Ibupro-
fen Or Naproxen (PRESISI), uji coba titik akhir
kardiovaskular dari agen antiinflamasi
nonsteroid pada pasien dengan artritis. Am
Heart J 2009;157:606-12.
6. Kolaborasi Trialis Antiplatelet.
Tinjauan kolaboratif uji coba acak
terapi antiplatelet. I. Pencegahan
kematian, infark miokard, dan stroke
dengan terapi antiplatelet
berkepanjangan pada berbagai
kategori pasien. BMJ 1994;308: 81-106.
7. Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, French
M. Ukuran nyeri orang dewasa: Skala Analog
Visual untuk Nyeri (VAS Pain), Skala Penilaian
Numerik untuk Nyeri (Nyeri NRS), Kuesioner
Nyeri McGill (MPQ), Mc-Gill Bentuk Pendek
Kuesioner Nyeri (SF-MPQ), Skala Nyeri Kronis
(CPGS), Skala Nyeri Tubuh Bentuk-36 Pendek
(SF-36 BPS), dan ukuran Nyeri Osteoarthritis
Intermiten dan Konstan (ICOAP). Res
Perawatan Arthritis (Hoboken) 2011;63:Suppl
11:S240-S252.
8. Patrono C, Baigent C. Obat
antiinflamasi nonsteroid dan jantung.
Sirkulasi 2014;129:907-16.
9. Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Di-
tingkat kelanjutan dalam uji klinis pada
nyeri muskuloskeletal: meta-analisis dari
laporan uji klinis etoricoxib. Arthritis Res
There 2008;10:R53.
10. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, dkk.
Toksisitas gastrointestinal dengan celecoxib
vs obat antiinflamasi nonsteroid untuk
osteoartritis dan rheumatoid arthritis: studi
CLASS: uji coba terkontrol secara acak: Studi
Keamanan Arthritis Jangka Panjang
Celecoxib. JAMA 2000;284:1247-55.
11. Arber N, Elang CJ, Spicak J, dkk.
Celecoxib untuk pencegahan polip
adenomatosa kolorektal. N Engl J Med
2006; 355:885-95.
12. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor
SC, dkk. Inhibitor siklooksigenase dan
efek antiplatelet aspirin. N Engl J Med
2001;345:1809-17.
13. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, dkk.
Khasiat dan keamanan parasetamol untuk
nyeri tulang belakang dan osteoartritis:
tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba
terkontrol plasebo acak. BMJ 2015; 350:h1225.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts.

menerima pemberitahuan segera ketika sebuah artikel

diterbitkan online terlebih dahulu

Untuk diberitahukan melalui email ketika jurnal artikel

diterbitkan Online Pertama, daftar di NEJM.org.

n inggris j med 375;26 nejm.org 29 Desember 2016 2529

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org di UNIV OF SOUTH CAROLINA pada 8 Februari 2017. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2016 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.