Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

T diaw engl baru dan jour na ldariobat

Artikel asli

Alectinib versus Crizotinib di Tidak Diobati

ALK-Kanker Paru Non-Sel Kecil Positif
Solange Peters, MD, Ph.D., D. Ross Camidge, MD, Ph.D., Alice T.
Shaw, MD, Ph.D., Shirish Gadgeel, MD, Jin S. Ahn, MD, Dong-Wan Kim ,
MD, Ph.D., Sai-Hong I. Ou, MD, Ph.D., Maurice Pérol, MD,
Rafal Dziadziuszko, MD, Rafael Rosell, MD, Ph.D., Ali Zeaiter, MD,
Emmanuel Mitry, MD, Ph.D., Sophie Golding, M.Si., Bogdana Balas, MD,
Johannes Noe, Ph.D., Peter N. Morcos, Pharm.D., dan Tony Mok, MD,
untuk Penyelidik Uji Coba ALEX*

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Alectinib, inhibitor yang sangat selektif dari limfoma kinase anaplastik (ALK), telah Dari Rumah Sakit Universitas Lausanne,
menunjukkan kemanjuran sistemik dan sistem saraf pusat (SSP) dalam pengobatanALK-kanker Lausanne (SP), dan F. Hoffmann–La
Roche, Basel (AZ, EM, S. Golding, BB, JN)
paru-paru non-sel kecil (NSCLC) positif. Kami menyelidiki alectinib dibandingkan dengan — keduanya di Swiss; Universitas
crizotinib pada pasien yang sebelumnya tidak diobati, lanjutALKNSCLC -positif, termasuk Colorado, Denver (DRC); Rumah Sakit
mereka dengan penyakit SSP asimtomatik. Umum Massachusetts, Boston (ATS);
Universitas Michigan, Ann Arbor (S.
METODE Gadgeel); Samsung Medical Center,
Fakultas Kedokteran Universitas
Dalam uji coba fase 3 acak, label terbuka, kami secara acak menugaskan 303 pasien yang sebelumnya
Sungkyunkwan (JSA), dan Rumah Sakit
tidak diobati, lanjutALK-positif NSCLC untuk menerima alectinib (600 mg dua kali sehari) atau crizotinib Universitas Nasional Seoul (D.-WK) —
(250 mg dua kali sehari). Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan yang keduanya di Seoul, Korea Selatan;
Pusat Kanker Komprehensif Keluarga
dinilai oleh peneliti. Titik akhir sekunder adalah komite peninjau independen menilai kelangsungan
Chao, Universitas California, Irvine,
hidup bebas perkembangan, waktu untuk perkembangan SSP, tingkat respons objektif, dan Fakultas Kedokteran, Orange (S.-HIO);
kelangsungan hidup secara keseluruhan. Departemen Onkologi Medis, Pusat
Kanker Léon Bérard, Lyon, Prancis
HASIL (MP); Departemen Onkologi dan
Selama rata-rata tindak lanjut 17,6 bulan (crizotinib) dan 18,6 bulan (alectinib), perkembangan penyakit atau kematian Radioterapi, Universitas Kedokteran
Gdansk, Gdansk, Polandia (RD); Institut
terjadi pada 62 dari 152 pasien (41%) pada kelompok alectinib dan 102 dari 151 pasien (68%) pada kelompok alectinib.
Onkologi Catalan, Barcelona (RR); Pusat
kelompok crizotinib. Tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan yang dinilai oleh peneliti secara signifikan lebih Inovasi Roche, New York (PNM); dan
tinggi dengan alectinib dibandingkan dengan crizotinib (tingkat kelangsungan hidup bebas peristiwa 12 bulan, 68,4% State Key Laboratory of South China,
Chinese University of Hong Kong, Hong
[95% interval kepercayaan (CI), 61,0 hingga 75,9] dengan alectinib vs. 48,7% [ 95% CI, 40,4 hingga 56,9] dengan
Kong (TM). Sampaikan permintaan
crizotinib, rasio hazard untuk perkembangan penyakit atau kematian, 0,47 [95% CI, 0,34 hingga 0,65]; P<0,001); cetak ulang ke
kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata dengan alectinib tidak tercapai. Hasil untuk kelangsungan hidup Dr.tony@clo.cuhk.edu.hk.
bebas perkembangan yang dinilai oleh komite peninjau independen konsisten dengan hasil untuk titik akhir primer.

Sebanyak 18 pasien (12%) pada kelompok alectinib mengalami perkembangan SSP, dibandingkan dengan 68 pasien * Daftar lengkap penyelidik percobaan
ALEX tersedia di Lampiran Tambahan,
(45%) pada kelompok crizotinib (rasio bahaya spesifik penyebab, 0,16; 95% CI, 0,10 hingga 0,28; P<0,001). Respons
tersedia di NEJM.org.
terjadi pada 126 pasien dalam kelompok alectinib (tingkat respons, 82,9%; 95% CI, 76,0 hingga 88,5) dan pada 114
Drs. Peters dan Camidge memberikan kontribusi yang
pasien dalam kelompok crizotinib (tingkat respons, 75,5%; 95% CI, 67,8 hingga 82,1) (P =0,09). Efek samping tingkat 3
sama untuk artikel ini.
sampai 5 lebih jarang terjadi dengan alectinib (41% vs. 50% dengan crizotinib). 1) (P=0,09). Efek samping tingkat 3
Artikel ini diterbitkan pada 6 Juni 2017 di
sampai 5 lebih jarang terjadi dengan alectinib (41% vs. 50% dengan crizotinib). 1) (P=0,09). Efek samping tingkat 3
NEJM.org.
sampai 5 lebih jarang terjadi dengan alectinib (41% vs. 50% dengan crizotinib).
N Engl J Med 2017;377:829-38.
DOI: 10.1056/NEJMoa1704795
KESIMPULAN Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts.

Dibandingkan dengan crizotinib, alectinib menunjukkan kemanjuran yang unggul dan toksisitas yang
lebih rendah pada pengobatan primerALK-NSCLC positif. (Didanai oleh F. Hoffmann–La Roche; nomor
ALEX ClinicalTrials.gov, NCT02075840.)

n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017 829

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 T diaw engl baru dan jour na ldariobat

T
lini pertama standar saat ini terapi untuk
pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil
stadium lanjut (NSCLC) yang menampung
penataan ulang limfoma kinase anaplastik (ALK) gen
(ALK-positif NSCLC) adalah crizotinib.1Kelangsungan
hidup bebas perkembangan median dengan
crizotinib lini pertama adalah 10,9 bulan.1
CanggihALKNSCLC -positif ditandai dengan risiko
metastasis sistem saraf pusat (SSP) seumur hidup
Kriteria uasi pada Tumor Padat [RECIST], versi 1.1), dan
fungsi hati, ginjal, dan sumsum tulang yang memadai
(sebagaimana didefinisikan dalam protokol percobaan,
tersedia di NEJM.org). Pasien dengan otak tanpa gejala
atau metastasis leptomeningeal memenuhi syarat;
radioterapi SSP sebelumnya diizinkan jika diselesaikan
setidaknya 14 hari sebelum pendaftaran.
Pengawasan Percobaan

yang tinggi2dan frekuensi metastasis otak yang
tinggi saat diagnosis, dengan SSP menjadi tempat
perkembangan penyakit yang paling umum.3
Mekanisme potensial resistensi terhadap
penghambat ALK meliputiALKmutasi dan
mekanisme "bypass" melalui aktivasi reseptor
tirosin kinase lainnya.4
Alectinib (CH5424602; Chugai Pharmaceutical dan pendaftaran. Uji coba ini dirancang oleh
F. Hoffmann–La Roche) adalah penghambat tirosin
kinase ALK yang manjur dengan konsentrasi
penghambatan maksimum 50% sebesar 1,9 nmol
per liter dalam analisis enzimatik dan dengan
aktivitas melawan efek beberapaALKmutasi yang
memberikan resistensi terhadap crizotinib.5-9Tidak
seperti crizotinib, alectinib adalah penetran SSP; itu oleh dua penulis pertama dan penulis
bukan substrat P-glikoprotein, transporter
penghabisan kunci yang terletak di penghalang
darah-otak. Dalam penyelidikan praklinis dan klinis,
alectinib aktif di SSP.10-12
Uji coba BO28984 (ALEX) adalah uji coba
internasional, acak, berlabel terbuka, fase 3 yang
Protokol tersebut telah disetujui oleh dewan
peninjau kelembagaan atau komite etik di
setiap pusat yang berpartisipasi dan
mematuhi pedoman Praktik Klinis yang Baik,
prinsip Deklarasi Helsinki, dan undang-
undang setempat. Semua pasien
memberikan persetujuan tertulis sebelum
sponsor (F. Hoffmann–La Roche) dan
penyelidik uji coba (tercantum dalam
Lampiran Tambahan). Sponsor
mengumpulkan dan menganalisis data
bekerja sama dengan penulis, yang memiliki
akses penuh ke semua data. Naskah ditulis
terakhir, dengan dukungan penulisan
tambahan (didanai sponsor) dari Gardiner-
Caldwell Communications (Macclesfield,
Inggris Raya).
Desain Percobaan dan Perawatan

membandingkan alectinib (600 mg dua kali sehari) Pasien secara acak (dalam rasio 1:1 melalui prosedur
dengan crizotinib pada pasien yang sebelumnya tidak pengacakan blok-stratifikasi dengan penggunaan
diobati, lanjutALKNSCLC -positif, termasuk mereka sistem respons interaktif atau berbasis web) untuk
dengan penyakit SSP asimtomatik. Di sini kami menerima alectinib oral dengan dosis 600 mg dua
melaporkan data dari analisis primer, termasuk titik kali sehari (diberikan dengan makanan). ) atau
akhir primer (kelangsungan hidup bebas perkembangan crizotinib oral dengan dosis 250 mg dua kali sehari
yang dinilai peneliti) dan titik akhir sekunder. (diminum dengan atau tanpa makanan). Pengacakan
dikelompokkan menurut status kinerja ECOG (0 atau
1 vs. 2), ras (Asia vs non-Asia), dan ada tidaknya
saya thods
metastasis SSP pada awal. Per protokol, persilangan
Pasien antar kelompok uji coba tidak diizinkan; pasien yang
Pasien yang memenuhi syarat memiliki NSCLC lanjut ditugaskan untuk crizotinib mungkin telah menerima
yang dikonfirmasi secara histologis atau sitologisALK alectinib setelah perkembangan penyakit (di negara-
- positif dengan uji imunohistokimia VENTANA ALK negara di mana alectinib sudah disetujui atau
(D5F3) yang dilakukan di laboratorium pusat (lihat tersedia). Titik akhir primer adalah kelangsungan
Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap hidup bebas perkembangan yang dinilai oleh
artikel ini di NEJM.org). Pasien berusia 18 tahun atau peneliti. Titik akhir sekunder adalah komite peninjau
lebih, dengan status kinerja Eastern Cooperative independen yang menilai kelangsungan hidup bebas
Oncology Group (ECOG) 0 sampai 2 (pada skala 5 perkembangan, waktu untuk perkembangan SSP,
poin, dengan angka yang lebih tinggi mencerminkan tingkat respons objektif, dan kelangsungan hidup
kecacatan yang lebih besar), tidak ada pengobatan secara keseluruhan. Titik akhir lainnya adalah durasi
sistemik sebelumnya untuk NSCLC lanjut, penyakit respons, laju respons SSP, durasi respons SSP, dan
terukur (menurut Response Evaluasi- keamanan. Semua titik akhir CNS adalah

830 n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Alectinib vs. Crizotinib inALK- Kanker Paru-Paru Positif

dinilai oleh komite peninjau independen. Definisi titik
akhir disediakan dalam Lampiran Tambahan.
Pengobatan dilanjutkan sampai perkembangan
penyakit, efek toksik yang tidak dapat diterima,
penarikan persetujuan, atau kematian. Pasien
dengan perkembangan SSP asimtomatik yang
terisolasi dapat menerima, atas kebijakan peneliti,
terapi lokal diikuti dengan pengobatan percobaan
lanjutan sampai perkembangan penyakit sistemik,
perkembangan SSP simtomatik, atau keduanya.
Penilaian
Semua pasien menjalani pencitraan tumor
pada awal, termasuk pemindaian otak.
Evaluasi tumor selanjutnya, termasuk
pencitraan otak sistematis pada semua pasien,
dilakukan setiap 8 minggu sampai
perkembangan penyakit. Respon tumor dinilai
dengan menggunakan RECIST, versi 1.1. Dua
penilaian oleh komite peninjau independen
(menurut RECIST, versi 1.1) dilakukan, satu
untuk keseluruhan penyakit sistemik dan satu
lagi untuk evaluasi titik akhir SSP. Rincian
mengenai pemilihan lesi target disediakan di
Lampiran Tambahan, dan rincian lengkap
penilaian tersedia di protokol. Kejadian buruk
dinilai menurut Kriteria Terminologi Umum
Institut Kanker Nasional untuk Kejadian Buruk,
versi 4.0, dan diklasifikasikan menurutKamus
Kedokteran untuk Kegiatan Regulasi.
Analisis statistik
Secara keseluruhan, 170 peristiwa perkembangan
penyakit atau kematian diperlukan untuk mencapai
kekuatan 80% dari uji log-rank untuk mendeteksi rasio
bahaya target 0,65 (sesuai dengan peningkatan
kelangsungan hidup bebas perkembangan median dari crizotinib) (Gbr. 1). Karakteristik dasar seimbang
10,9 bulan dengan crizotinib menjadi 16,8 bulan dengan antara kedua kelompok perlakuan, termasuk
alectinib) pada tingkat alfa dua sisi 5%. Perbandingan
antara kelompok perlakuan sehubungan dengan
kelangsungan hidup bebas perkembangan didasarkan
pada uji log-rank bertingkat pada tingkat signifikansi 5% 17,6 bulan (kisaran, 0,3 hingga 27,0) pada
(dua sisi). Metode Kaplan-Meier digunakan untuk
memperkirakan kelangsungan hidup bebas
perkembangan rata-rata untuk setiap kelompok
perlakuan dengan interval kepercayaan 95%. Model
regresi proporsional-bahaya Cox bertingkat digunakan
untuk memperkirakan efek pengobatan, dinyatakan
sebagai rasio bahaya dengan interval kepercayaan 95%.
Titik akhir sekunder dianalisis dengan menggunakan
titik akhir kelangsungan hidup bebas perkembangan yang
dinilai oleh peneliti adalah signifikan, titik akhir sekunder
masing-masing diuji (pada tingkat signifikansi 5% dua sisi)
dalam urutan berikut: komite peninjau independen menilai
kelangsungan hidup bebas perkembangan yang dinilai,
waktu untuk menilai komite peninjau independen
Perkembangan SSP sesuai dengan kriteria RECIST, tingkat
respons yang dinilai oleh penyidik, dan kelangsungan hidup
secara keseluruhan.
Titik akhir kemanjuran dievaluasi dalam populasi yang
berniat untuk mengobati, yang terdiri dari semua pasien
yang ditugaskan secara acak. Populasi keselamatan
termasuk semua pasien yang menerima setidaknya satu
dosis obat percobaan.
Semua pasien dalam populasi yang berniat untuk
diobati dimasukkan dalam analisis waktu untuk
perkembangan SSP, terlepas dari status yang
berkaitan dengan metastasis SSP awal. Untuk
memperhitungkan risiko bersaing yang melekat
dalam perbandingan perkembangan SSP antara
kelompok alectinib dan crizotinib, tes logrank dua
sisi bertingkat dihitung berdasarkan fungsi bahaya
spesifik penyebab. Probabilitas perkembangan SSP,
perkembangan non-SSP, dan kematian diperkirakan
dengan menggunakan fungsi kejadian kumulatif.
Metode statistik dijelaskan lebih lanjut dalam
Lampiran Tambahan.
Hasil s
Pasien
Antara 18 Agustus 2014 dan 20 Januari 2016,
sebanyak 303 pasien di 98 pusat menjalani
pengacakan. Populasi niat untuk mengobati dan
keselamatan terdiri dari 303 pasien (152 pada
kelompok alectinib dan 151 pada kelompok
adanya metastasis SSP (42% pada kelompok
alectinib dan 38% pada kelompok crizotinib)
(Tabel 1). Durasi rata-rata tindak lanjut adalah
kelompok crizotinib dan 18,6 bulan (kisaran, 0,5
hingga 29,0) pada kelompok alektinib. Pada saat
analisis, 68 pasien (45%) menghentikan
pengobatan pada kelompok alectinib dan 105
(70%) menghentikan pengobatan pada kelompok
crizotinib (Gbr. 1).
Kemanjuran

strategi pengujian hierarkis untuk memperhitungkan Pada tanggal pemutusan data primer (9 Februari 2017),
multiplisitas. Jika perbedaan antara kelompok perlakuan sebuah peristiwa perkembangan penyakit atau
sehubungan dengan primer kematian telah terjadi pada 164 pasien dalam niat-to-

n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017 831

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 T diaw engl baru dan jour na ldariobat

tinib vs. 48,7% [95% CI, 40,4 hingga 56,9] dengan

1298 Pasien diskrining dengan penggunaan crizotinib; rasio bahaya untuk perkembangan
dariALKuji imunohistokimia penyakit atau kematian, 0,47 [95% CI, 0,34 hingga
0,65]; P<0,001); kelangsungan hidup bebas
perkembangan median dengan alectinib tidak
354 MemilikiALK- Penyakit positif seperti yang ditentukan tercapai (95% CI, 17,7 bulan hingga tidak dapat
dengan pengujian pusat
diperkirakan), dibandingkan dengan 11,1 bulan
(95% CI, 9,1 hingga 13,1) dengan crizotinib (Gbr.
51 Tidak memenuhi syarat 2A). Kelangsungan hidup bebas perkembangan
yang dinilai komite peninjau independen juga
303 Pasien di 98 lokasi di 29 negara secara signifikan lebih lama dengan alectinib
mengalami randomisasi dibandingkan dengan crizotinib (median
kelangsungan hidup bebas perkembangan, 25,7
bulan [95% CI, 19,9 hingga tidak dapat
diperkirakan] vs. 10,4 bulan [95% CI, 7,7 hingga
152 Ditugaskan untuk menerima alectinib, 151 Ditugaskan untuk menerima crizotinib,
14,6]; bahaya rasio perkembangan penyakit atau
600 mg dua kali sehari 250 mg dua kali sehari kematian, 0,50 [95% CI, 0,36 hingga 0,70]
(populasi niat untuk mengobati) (populasi niat-untuk-mengobati)
P<0,001) (Gbr. S1 dalam Lampiran Tambahan).
Besarnya efek pengobatan umumnya konsisten
di seluruh subkelompok (Gbr. 2B).
68 (45%) Menghentikan pengobatan 105 (70%) Menghentikan pengobatan
17 Memiliki efek samping 19 Memiliki efek samping
2 Meninggal 6 Meninggal Waktu untuk perkembangan SSP secara signifikan
3 Mencabut persetujuan 11 Menarik persetujuan
41 Memiliki perkembangan penyakit 2 Ditarik oleh dokter 60 lebih lama dengan alectinib dibandingkan dengan
2 Memiliki gejala perburukan 3 Memiliki perkembangan penyakit crizotinib pada populasi yang berniat untuk mengobati
Memiliki alasan lain 5 Memiliki perburukan gejala 2
Memiliki alasan lain (rasio bahaya spesifik penyebab, 0,16; 95% CI, 0,10
hingga 0,28; P<0,001); 18 pasien (12%) pada kelompok
alectinib mengalami perkembangan SSP, dibandingkan
Status pasien pada tanggal cutoff data: Status pasien pada tanggal cutoff data: dengan 68 pasien (45%) pada kelompok crizotinib (Tabel
53 Tidak lagi diadili 69 Tidak lagi dalam persidangan S1 di Lampiran Tambahan). Tingkat kejadian kumulatif
35 Meninggal 40 Meninggal

17 mangkir 27 mangkir dari perkembangan SSP, dengan penyesuaian untuk

atau menolak untuk berpartisipasi atau menolak untuk berpartisipasi
risiko yang bersaing dari perkembangan dan kematian
1 Memiliki alasan lain 2 Memiliki efek samping
15 Diikuti untuk bertahan hidup 36 Diikuti untuk bertahan hidup non-SSP (Gbr. S2 dalam Lampiran Tambahan), secara
setelah penghentian pengobatan setelah penghentian pengobatan
konsisten lebih rendah dari waktu ke waktu dengan
percobaan percobaan
84 Kami terus menerima persidangan 46 Terus menerima persidangan alectinib dibandingkan dengan crizotinib, dan tingkat
perlakuan perlakuan kejadian kumulatif 12 bulan. perkembangan SSP adalah
9,4% (95% CI, 5,4 hingga 14,7) versus 41,4% (95% CI,
Gambar 1.Skrining, Pendaftaran, Pengacakan, dan Tindak Lanjut. 33,2 hingga 49,4) (Gbr. 2C).
Populasi niat-untuk-mengobati termasuk semua pasien yang secara acak ditugaskan Pada populasi yang berniat untuk mengobati,
untuk pengobatan percobaan. Sebanyak 5 pasien dalam kelompok alectinib dan 40 pasien respons yang dinilai oleh peneliti terjadi pada 126
dalam kelompok crizotinib telah mengisolasi perkembangan sistem saraf pusat (SSP) pasien dalam kelompok alectinib (tingkat respons,
tanpa gejala sebagai peristiwa perkembangan pertama; 5 dari 5 pasien ini (100%) pada
82,9%; 95% CI, 76,0 hingga 88,5) dan pada 114 pasien
kelompok alectinib dan 30 dari 40 pasien ini (75%) pada kelompok crizotinib terus
menerima pengobatan percobaan setidaknya selama 30 hari setelah perkembangan SSP.
dalam kelompok crizotinib (tingkat respons, 75,5 %; 95%
CI, 67,8 hingga 82,1) (P=0,09) (Tabel 2). Durasi respons
lebih lama dengan alectinib dibandingkan dengan
crizotinib (rasio hazard untuk perkembangan atau
mengobati populasi (62 dari 152 pasien [41%] pada kelompok kematian, 0,36 [95% CI, 0,24 hingga 0,53]; durasi median
alectinib dan 102 dari 151 pasien [68%] pada kelompok respons, tidak dapat diperkirakan [95% CI, tidak dapat
crizotinib). Tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan diperkirakan] vs. 11,1 bulan [ CI 95%, 7,9 hingga 13,0]).
yang dinilai oleh peneliti secara signifikan lebih tinggi dengan Tingkat bebas peristiwa 12 bulan adalah 72,5% (95% CI,
alectinib dibandingkan dengan crizotinib (tingkat kelangsungan 64,6 hingga 80,4) pada kelompok alectinib dan 44,1%
hidup bebas peristiwa 12 bulan, 68,4% [interval kepercayaan 95% (95% CI, 34,5 hingga 53,6) pada kelompok crizotinib.
{CI}, 61,0 hingga 75,9] dengan alec- Di antara pasien dengan lesi SSP terukur

832 n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Alectinib vs. Crizotinib inALK- Kanker Paru-Paru Positif

pada awal, respons SSP terjadi pada 17 dari 21

Tabel 1.Karakteristik Pasien Baseline pada Populasi Intention-to-Treat.*
pasien dalam kelompok alectinib (tingkat respons
SSP, 81%; 95% CI, 58 hingga 95) dan pada 11 dari 22 Crizotinib Alektinib
Ciri (N= 151) (N= 152)
pasien dalam kelompok crizotinib (tingkat respons
Umur — thn
SSP, 50%; CI 95%, 28 hingga 72); 8 pasien (38%) pada
Berarti 53,8±13,5 56,3±12,0
kelompok alectinib memiliki respon SSP lengkap,
median 54.0 58.0
dibandingkan dengan 1 pasien (5%) pada kelompok
Jangkauan 18–91 25–88
crizotinib (Tabel 2). Durasi rata-rata respons
Seks — tidak. (%)
intrakranial adalah 17,3 bulan (95% CI, 14,8 hingga
Pria 64 (42) 68 (45)
tidak dapat diperkirakan) dan 5,5 bulan (95% CI,
Perempuan 87 (58) 84 (55)
2.1 hingga 17.3), masing-masing. Di antara pasien
Ras - tidak. (%)†‡
dengan lesi SSP terukur atau tidak terukur pada awal,
Asia 69 (46) 69 (45)
respons SSP terjadi pada 38 dari 64 pasien dalam
Non-Asia 82 (54) 83 (55)
kelompok alectinib (tingkat respons SSP, 59%; 95% CI, 46
Status kinerja ECOG — tidak. (%)†
hingga 71) dan pada 15 dari 58 pasien dalam kelompok
0 atau 1 141 (93) 142 (93)
crizotinib. (Tingkat respons SSP, 26%; 95% CI, 15 hingga
2 10 (7) 10 (7)
39); 29 pasien (45%) pada kelompok alectinib memiliki
Status merokok — tidak. (%)
respon SSP lengkap, dibandingkan dengan 5 pasien (9%)
perokok aktif 5 (3) 12 (8)
pada kelompok crizotinib.
Mantan perokok 48 (32) 48 (32)
Pada tanggal pemutusan data, kematian telah terjadi
Bukan perokok 98 (65) 92 (61)
pada 75 pasien dalam populasi yang ingin diobati (35 pasien
Tahap penyakit saat ini — tidak. (%)
[23%] pada kelompok alektinib dan 40 pasien [26%] pada
IIIB 6 (4) 4 (3)
kelompok crizotinib). Tingkat kelangsungan hidup 12 bulan
IV 145 (96) 148 (97)
adalah 84,3% (95% CI, 78,4 hingga 90,2) dengan alectinib
Jenis histologis — tidak. (%)
dan 82,5% (95% CI, 76,1 hingga 88,9) dengan crizotinib.
Adenokarsinoma 142 (94) 137 (90)
Rasio hazard untuk kematian adalah 0,76 (95% CI, 0,48 Karsinoma sel besar 3 (2) 0
hingga 1,20), dan rata-rata kelangsungan hidup secara Dicampur dengan sebagian besar adeno- 1 (1) 0
keseluruhan tidak dapat diperkirakan pada kedua kelompok komponen karsinoma
(Gbr. 2D). Karsinoma sel skuamosa 2 (1) 5 (3)
Tidak dibedakan 0 4 (3)
Keamanan Lainnya 3 (2) 6 (4)
Durasi rata-rata pengobatan adalah 17,9 bulan (kisaran, 0 Metastasis SSP - tidak. (%)†§
hingga 29) dengan alectinib dan 10,7 bulan (kisaran, 0 Ya 58 (38) 64 (42)
hingga 27) dengan crizotinib. Intensitas dosis rata-rata (±SD) TIDAK 93 (62) 88 (58)
adalah 95,6±10,3% dengan alectinib dan 92,4±14,1% dengan Pengobatan untuk metastasis SSP
— no./total no. (%)
crizotinib (intensitas dosis adalah jumlah obat percobaan
Operasi otak 1/22 (5) 1/27 (4)
yang benar-benar diterima dibagi dengan jumlah yang
Radiosurgery 22/4 (18) 27/5 (19)
diharapkan).
Radioterapi seluruh otak 22/16 (73) 17/27 (63)
Efek samping yang terjadi pada insiden yang
Lainnya¶ 1/22 (5) 27/04 (15)
lebih tinggi dengan alectinib dibandingkan dengan
Radiasi otak sebelumnya — tidak. (%)
crizotinib sebesar 5 poin persentase atau lebih
Ya 21 (14) 26 (17)
adalah anemia (20% vs. 5%), mialgia (16% vs. 2%),
TIDAK 130 (86) 126 (83)
peningkatan bilirubin darah (15% vs. 1% ),
peningkatan berat badan (10% vs. 0%), nyeri * Nilai plus–minus berarti ±SD.
muskuloskeletal (7% vs. 2%), dan reaksi † Karakteristik ini didefinisikan sebagai faktor stratifikasi untuk analisis. Sebuah
Status kinerja Kelompok Onkologi Koperasi Timur (ECOG) 2 (pada skala 5 poin, dengan
fotosensitivitas (5% vs. 0%) (Tabel 3). Efek samping angka yang lebih tinggi mencerminkan kecacatan yang lebih besar) tidak digunakan untuk
yang lebih umum dengan crizotinib termasuk mual analisis bertingkat karena jumlah pasien yang rendah.
(48% vs 14% dengan alectinib), diare (45% vs 12%), ‡ Ras dilaporkan oleh penyelidik.
§ Metastasis sistem saraf pusat (SSP) dinilai oleh independen
dan muntah (38% vs 7%) (Tabel 3). komite peninjau.
Efek samping tingkat 3 sampai 5 terjadi pada 41% ¶Satu pasien dalam kelompok crizotinib dan tiga pasien dalam kelompok alectinib
pasien yang diobati dengan alectinib dan 50% pasien menjalani operasi otak yang dikombinasikan dengan radioterapi. Seorang pasien tambahan
dalam kelompok alectinib menjalani radiosurgery dan radioterapi seluruh otak.
yang diobati dengan crizotinib (Tabel S2 di

n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017 833

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 T diaw engl baru dan jour na ldariobat

ASurvival bebas perkembangan B Analisis Subkelompok

Jumlah Acara/ Rasio Bahaya untuk Perkembangan Penyakit

Subgrup Jumlah Pasien atau Kematian (95% CI)

Rasio bahaya untuk perkembangan penyakit atau kematian,

Keseluruhan 164/303 0,48 (0,35–0,66)
0,47 (95% CI, 0,34–0,65) Usia
<65 thn 125/233 0,48 (0,34–0,70)
P<0,001 dengan uji log-rank
≥65 thn 39/70 0,45 (0,24–0,87)
100 Seks
91/171 0,39 (0,25–0,60)
90 Perempuan

Pria 73/132 0,61 (0,38–0,98)

80
Survival bebas perkembangan

Balapan

70 Asia 72/138 0,46 (0,28–0,75)

Alektinib Non-Asia 92/165 0,49 (0,32–0,75)
60 Status merokok
(% pasien)

50 perokok aktif 12/17 1,16 (0,35–3,90)

Bukan perokok 103/190 0,44 (0,29–0,66)
40
Mantan perokok 49/96 0,42 (0,23–0,77)
30 kinerja ECOG
20 status
0 44/97 0,40 (0,21–0,77)
10 Crizotinib 1 105/186 0,48 (0,32–0,71)
0 2 15/20 0,74 (0,25–2,15)
Hari3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 metastasis SSP
1 pada garis dasar
Bulan Ya 78/122 0,40 (0,25–0,64)
Tidak. Beresiko
TIDAK 86/181 0,51 (0,33–0,80)
Otak sebelumnya
Alektinib 152 135 113 109 97 81 67 35 15 3
radiasi
Crizotinib 151 132 104 84 65 46 35 16 5
Ya 26/47 0,33 (0,14–0,74)
TIDAK 138/256 0,52 (0,36–0,73)

0,1 1.0 10.0

Alectinib Lebih Baik Crizotinib Lebih Baik

CInsiden Kumulatif Perkembangan SSP DKelangsungan Hidup Keseluruhan

60 100
90
50
Kelangsungan Hidup Keseluruhan (% pasien)

80
Perkembangan (% pasien)

Alektinib
Insiden Kumulatif SSP

70
40 Crizotinib, kejadian kumulatif 12 bulan
tingkat: 41,4% (95% CI, 33,2–49,4)
60 Crizotinib
30 50
40
20 Alectinib, kejadian kumulatif 12 bulan
30
tingkat: 9,4% (95% CI, 5,4–14,7)
20 Rasio bahaya kematian, 0,76 (95% CI, 0,48–1,20)
10 P=0,24 dengan uji log-rank
10
0 0
0 6 12 18 24 30 Hari3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
1
Bulan Bulan
Tidak. Beresiko
Alektinib 152 142 131 127 119 107 151 87 51 24 5
Crizotinib 141 127 115 103 95 73 33 13 1

Gambar 2.Hasil Khasiat pada Populasi Niat-untuk-Mengobati.

Panel A menunjukkan perkiraan Kaplan-Meier tentang kelangsungan hidup bebas perkembangan yang dinilai oleh peneliti, menurut kelompok perlakuan. Rasio
hazard diperkirakan dengan menggunakan regresi Cox. Metode Brookmeyer dan Crowley digunakan untuk menghitung interval kepercayaan untuk median waktu
kelangsungan hidup bebas perkembangan. Rasio hazard dan nilai P dikelompokkan menurut ras (Asia vs non-Asia) dan ada tidaknya metastasis SSP pada awal,
sebagaimana dinilai oleh komite peninjau independen. Panel B menunjukkan kelangsungan hidup bebas perkembangan (penilaian peneliti) di seluruh
subkelompok pasien yang telah ditentukan. Nilai untuk status kinerja Kelompok Onkologi Koperasi Timur (ECOG) berada pada skala 5 poin, dengan angka yang
lebih tinggi mencerminkan kecacatan yang lebih besar. Panel C menunjukkan kejadian kumulatif perkembangan SSP, sebagaimana dinilai oleh komite peninjau
independen menurut Kriteria Evaluasi Respon pada Tumor Padat, versi 1.1. Nilai disesuaikan dengan risiko yang bersaing dari perkembangan dan kematian non-
SSP. Panel D menunjukkan kelangsungan hidup secara keseluruhan.

834 n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Alectinib vs. Crizotinib inALK- Kanker Paru-Paru Positif

Meja 2.Tingkat Respons Objektif pada Populasi Niat-untuk-Mengobati dan di antara Pasien dengan Lesi SSP pada Awal.*

Variabel Crizotinib Alektinib

populasi niat-to-treat
Jumlah pasien 151 152
Tanggapan

Jumlah pasien 114 126

% (95% CI) 75,5 (67,8–82,1) 82.9 (76.0–88.5)†
Respons lengkap - tidak. (%) 2 (1) 6 (4)
Respons sebagian — tidak. (%) 112 (74) 120 (79)
Penyakit stabil - tidak. (%) 24 (16) 9 (6)
Durasi rata-rata respons (95% CI) — mo 11.1 (7.9–13.0) NE (NE)
Pasien dengan lesi SSP terukur pada awal
Jumlah pasien 22 21
Respons sistem saraf pusat

Jumlah pasien 11 17
% (95% CI) 50 (28–72) 81 (58–95)
Respon lengkap CNS — tidak. (%) 1 (5) 8 (38)
Durasi rata-rata respons (95% CI) — mo 5.5 (2.1–17.3) 17.3 (14.8–NE)
Pasien dengan lesi SSP terukur atau tidak terukur
pada garis dasar

Jumlah pasien 58 64
Respons sistem saraf pusat

Jumlah pasien 15 38
% (95% CI) 26 (15–39) 59 (46–71)
Respon lengkap CNS — tidak. (%) 5 (9)‡ 29 (45)§
Durasi rata-rata respons (95% CI) — mo 3.7 (3.2–6.8) NE (17,3–NE)

* Tanggapan sistemik (pada populasi yang berniat untuk mengobati) dinilai oleh penyidik. Respon SSP (pada pasien dengan
lesi SSP pada awal) dinilai oleh komite peninjau independen. CI menunjukkan interval kepercayaan, dan NE tidak dapat
diperkirakan.
† P = 0,09 untuk perbandingan antara crizotinib dan alectinib.
‡ Dari 5 pasien, 1 menerima radioterapi otak sebelumnya dan 1 menerima radioterapi otak bersamaan. §
Dari 29 pasien, 5 menerima radioterapi otak sebelumnya dan 1 menerima radioterapi otak bersamaan.

Lampiran Tambahan). Efek samping tingkat 3
sampai 5 yang paling umum pada kedua
kelompok adalah kelainan laboratorium. Efek
samping yang terjadi pada setidaknya 10% pasien
pada kedua kelompok perlakuan ditunjukkan
pada Tabel S3 di Lampiran Tambahan. Efek
samping serius dilaporkan pada 28% pasien yang
diobati dengan alectinib dan 29% pasien yang
diobati dengan crizotinib (Tabel S4 di Lampiran
Tambahan). Efek samping fatal terjadi masing-
masing pada 3% dan 5% pasien; dua kematian
dengan crizotinib dan tidak ada dengan alectinib
dilaporkan oleh peneliti terkait dengan
pengobatan percobaan. Efek samping yang
menyebabkan pengurangan dosis, interupsi, atau
penghentian dilaporkan masing-masing pada 16%, 19%,
dan 11%, dari pasien yang diobati dengan alectinib dan
masing-masing pada 21%, 25%, dan 13%, dari pasien
yang diobati. dengan crizotinib.
Diskusi
Uji coba ALEX adalah uji coba global, acak, fase 3 yang
membandingkan alectinib dengan crizotinib pada
pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan stadium
lanjut.ALK- NSCLC positif. Crizotinib, ALK kelas satu

n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017 835

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 T diaw engl baru dan jour na ldariobat

Tabel 3.Ikhtisar Keselamatan dan Kejadian Tidak Diharapkan dari Setiap Kelas yang Berbeda dengan 5 Poin Persentase atau Lebih dalam
Frekuensi antar Grup.*

Peristiwa Crizotinib (N= 151) Alektinib (N= 152)

Nilai apa pun Kelas 3–5 Nilai apa pun Kelas 3–5
jumlah pasien (persen)
Kejadian yang merugikan 146 (97) 76 (50) 147 (97) 63 (41)
Kejadian merugikan yang serius — 44 (29) — 43 (28)
Kejadian merugikan yang fatal† — 7 (5) — 5 (3)
Efek samping yang menyebabkan penghentian pengobatan 19 (13) — 17 (11) —
Efek samping yang menyebabkan pengurangan dosis 31 (21) — 24 (16) —
Efek samping yang menyebabkan penghentian dosis 38 (25) — 29 (19) —
Efek samping yang berbeda dengan ≥5 persentase
titik frekuensi antar kelompok
Mual 72 (48) 5 (3) 21 (14) 1 (1)
Diare 68 (45) 3 (2) 18 (12) 0
Muntah 58 (38) 5 (3) 11 (7) 0
ALT meningkat 45 (30) 22 (15) 23 (15) 7 (5)
AST meningkat 37 (25) 16 (11) 21 (14) 8 (5)
Bilirubin darah meningkat 2 (1) 0 23 (15) 3 (2)
Berat badan meningkat 0 0 15 (10) 1 (1)
γ-Glutamyltransferase meningkat 10 (7) 2 (1) 1 (1) 1 (1)
Edema perifer 42 (28) 1 (1) 26 (17) 0
Pusing 21 (14) 0 12 (8) 0
Dysgeusia 29 (19) 0 4 (3) 0
Gangguan penglihatan 18 (12) 0 2 (1) 0
Penglihatan kabur 11 (7) 0 3 (2) 0
Fotopsia 9 (6) 0 0 0
Mialgia 3 (2) 0 24 (16) 0
Nyeri muskuloskeletal 3 (2) 0 11 (7) 0
Anemia 7 (5) 1 (1) 30 (20) 7 (5)
Alopecia 11 (7) 0 1 (1) 0
Reaksi fotosensitivitas 0 0 8 (5) 1 (1)

* ALT menunjukkan alanine aminotransferase, dan AST aspartate aminotransferase.

† Dua kejadian pada kelompok crizotinib dan tidak ada pada kelompok alectinib dilaporkan terkait dengan pengobatan percobaan.

inhibitor tirosin kinase, terbukti lebih unggul daripada
kemoterapi platinum-pemetrexed dalam percobaan
PROFIL 1014, menetapkannya sebagai terapi lini
pertama standar untuk pasien denganALK- NSCLC
positif.1Dalam uji coba kami, alectinib dikaitkan dengan
risiko penyakit progresif atau kematian 53% lebih
rendah daripada crizotinib (rasio bahaya, 0,47; 95% CI,
0,34 hingga 0,65; P<0,001; tingkat eventfree 12 bulan,
68,4% dengan alectinib vs. 48,7% dengan crizotinib).
Hasil untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan
yang dinilai oleh komite peninjau independen adalah
konsisten dengan yang untuk titik akhir primer,
mengkonfirmasikan bahwa kelangsungan hidup bebas
perkembangan secara signifikan lebih lama dengan alectinib
dibandingkan dengan crizotinib (kelangsungan hidup bebas
perkembangan rata-rata, 25,7 bulan [95% CI, 19,9 hingga tidak
dapat diperkirakan] vs. 10,4 bulan [95% CI , 7,7 hingga 14,6];
rasio hazard, 0,50 [95% CI, 0,36 hingga 0,70]; P<0,001). Rata-rata
kelangsungan hidup bebas perkembangan yang dicapai dengan
crizotinib dalam uji coba kami (11,1 bulan) konsisten dengan
yang diamati dalam uji coba PROFIL 1014 (10,9 bulan)1dan
percobaan PROFIL 1029

836 n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Alectinib vs. Crizotinib inALK- Kanker Paru-Paru Positif

(11,1 bulan).13Data kelangsungan hidup keseluruhan dari uji
coba kami saat ini belum matang, dan analisis tindak lanjut
akan dilakukan ketika sekitar 50% pasien telah meninggal.
Alectinib dapat meningkatkan kelangsungan hidup secara
keseluruhan sebagai akibat dari peningkatan kontrol
penyakit sistemik dan SSP; namun, hal ini perlu dikonfirmasi
dalam analisis data dewasa tentang kejadian bertahan
hidup di masa mendatang.
Hasil uji coba kami didukung oleh uji coba J-ALEX
(JapicCTI-132316) yang melibatkan pasien Jepang dengan
ALK-positif NSCLC lanjutan yang sebelumnya tidak diobati
dengan inhibitor ALK tyrosine kinase.14Uji coba itu
10,7 bulan), dan konsisten dengan yang dilaporkan dalam
penelitian sebelumnya.12,16Tingkat 3 sampai 5 efek samping
lebih sering terjadi dengan crizotinib dibandingkan dengan
alectinib. Selain itu, tingkat efek samping yang
menyebabkan pengurangan dosis, interupsi, atau
penghentian lebih rendah dengan alectinib.
Singkatnya, alectinib dikaitkan dengan kelangsungan hidup
bebas perkembangan yang lebih lama dan toksisitas yang lebih
rendah daripada crizotinib dan menunjukkan aktivitas melawan
penyakit SSP pada pasien denganALK-NSCLC positif.
Didukung oleh F. Hoffmann–La Roche.
Peters melaporkan menerima dukungan hibah, biaya konsultasi, biaya kuliah, dan biaya

untuk melayani di dewan penasehat dari Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-
menunjukkan keunggulan alectinib atas crizotinib dalam hal
Myers Squibb, Onkologi Clovis, Eli Lilly, F. Hoffmann–La Roche, Guardant Health, Janssen,
kelangsungan hidup bebas perkembangan (rasio bahaya Merck Serono, Merck Sharp & Dohme, Merrimack Pharmaceuticals, Morphotek, Pfizer,

untuk perkembangan penyakit atau kematian, 0,34; 99,7% Regeneron Pharmaceuticals, dan Takeda; Dr. Camidge, menerima biaya konsultasi dan honor

dari Genentech/Roche, Genoptix, G1 Therapeutics, Orion, Clovis Oncology, Ariad

CI, 0,17 hingga 0,71; P<0,001; median kelangsungan hidup
Pharmaceuticals, Novartis, Celgene, Array BioPharma, AbbVie, dan Eli Lilly; Dr. Shaw,
bebas perkembangan, tidak dapat diperkirakan [95% CI, menerima biaya konsultasi dan biaya untuk bertugas di dewan penasehat dari Pfizer,

20,3 bulan hingga tidak dapat diperkirakan] dengan Novartis, Genentech/Roche, Ariad Pharmaceuticals, Daiichi Sankyo, dan Blueprint Medicines,

biaya konsultasi dari Ignyta dan Taiho Pharmaceutical, biaya untuk melayani dewan penasihat
alectinib vs. 10,2 bulan [95% CI, 8,2 hingga 12,0] dengan
dari Loxo Oncology dan EMD Serono, dan honorarium dari Foundation Medicine; Dr. Gadgeel,
crizotinib).14Tingkat metastasis SSP pada awal tampak lebih menerima biaya konsultasi dari Boehringer Ingelheim, Ariad Pharmaceuticals, Novartis,

tinggi dalam uji coba kami (38 hingga 42%) dibandingkan Genentech, Pfizer, dan AstraZeneca; Dr. Ahn, menerima biaya kuliah dari Bristol-Myers

penelitian lain tentang pengobatan lini pertama untukALK Squibb, Eisai, Janssen, Roche, dan Menarini serta biaya konsultasi dan biaya kuliah dari

Boehringer Ingelheim; Dr. Ou, menerima biaya konsultasi dari Pfizer dan Ignyta, biaya
-positif NSCLC (26 hingga 27% dalam percobaan PROFIL konsultasi dan biaya untuk melayani di biro pembicara dari Roche, AstraZeneca, dan Ariad

1014 dan 31 hingga 33% dalam percobaan ASCEND-4), yang Pharmaceuticals, dan biaya konsultasi dan biaya kuliah dari Foundation Medicine; Dr. Pérol,

menerima biaya konsultasi dan honorarium dari Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, Novartis,
mungkin terkait dengan fakta bahwa kami melakukan
Boehringer Ingelheim, Onkologi Clovis, Merck, Pfizer, Pierre Fabre, dan Amgen serta biaya
pencitraan otak sistematis pada awal.1,15 konsultasi, honorarium, dan pendanaan penelitian dari AstraZeneca; Dziadziuszko, menerima

dukungan perjalanan dari Roche, honorarium dari Novartis, Tesaro, dan Clovis Onkologi,

Metode analisis titik akhir SSP dalam uji coba kami honorarium dan biaya kuliah dari Pfizer, honorarium dan biaya konsultasi dari Boehringer

Ingelheim dan AstraZeneca, serta biaya konsultasi dari Ignyta; Drs. Zeaiter, Mitry, dan Noe,
memperhitungkan risiko bersaing yang melekat dalam dipekerjakan oleh F. Hoffmann–La Roche; Nona Golding dan Dr. Balas, dipekerjakan oleh dan

mengevaluasi perkembangan SSP (yaitu, perkembangan memiliki saham di F. Hoffmann–La Roche; dan Drs. Morcos dan Mok, memiliki saham di F.

dan kematian non-SSP) dan didasarkan pada penilaian Hoffmann–La Roche. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan artikel

ini yang dilaporkan. dan biaya konsultasi dari Ignyta; Drs. Zeaiter, Mitry, dan Noe,
oleh komite peninjau independen yang dilakukan dipekerjakan oleh F. Hoffmann–La Roche; Nona Golding dan Dr. Balas, dipekerjakan oleh dan

semata-mata untuk tujuan tersebut. untuk menilai memiliki saham di F. Hoffmann–La Roche; dan Drs. Morcos dan Mok, memiliki saham di F.

penyakit SSP. Waktu untuk perkembangan SSP secara Hoffmann–La Roche. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan artikel

ini yang dilaporkan. dan biaya konsultasi dari Ignyta; Drs. Zeaiter, Mitry, dan Noe,
signifikan lebih lama dengan alectinib dibandingkan dipekerjakan oleh F. Hoffmann–La Roche; Nona Golding dan Dr. Balas, dipekerjakan oleh dan

dengan crizotinib (rasio bahaya spesifik penyebab, 0,16, memiliki saham di F. Hoffmann–La Roche; dan Drs. Morcos dan Mok, memiliki saham di F.

95% CI, 0,10 hingga 0,28; tingkat kejadian Hoffmann–La Roche. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan artikel

ini yang dilaporkan.

perkembangan CNS, 12% dengan alectinib dan 45%
dengan crizotinib), dan Hasil SSP yang ditunjukkan
dalam uji coba ini mengkonfirmasi kemanjuran alectinib
dalam pengobatan ALKpenyakit -positif, baik pada
pasien dengan dan pasien tanpa lesi SSP pada awal.
Profil keamanan alectinib lebih baik
dibandingkan dengan crizotinib, meskipun durasi
pengobatan lebih lama (median, 17,9 bulan vs.
Formulir pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia
dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Kami berterima kasih kepada pasien yang berpartisipasi dan
keluarga mereka, perawat penelitian, koordinator uji coba, dan
staf operasi. Bantuan penulisan medis pihak ketiga, di bawah
arahan penulis, diberikan oleh Emma Evans, Ph.D., dan Louise
Clarke, Ph.D., dari Gardiner-Caldwell Communications dan
didanai oleh F. Hoffmann–La Roche.

Referensi
1.Solomon BJ, Mok T, Kim DW, dkk.
Crizotinib lini pertama versus kemoterapi
diALK-kanker paru-paru positif N Engl J
Med 2014;371:2167-77.
2.Rangachari D, Yamaguchi N, Vander-
Laan PA, dkk. Metastasis otak pada pasien
dengan kanker paru-paru non-sel kecil yang
bermutasi EGFR atau ALK. Kanker Paru
2015;88:108-11.
3.Toyokawa G, Seto T, Takenoyama M,
Ichinose Y. Wawasan tentang metastasis otak
pada pasien kanker paru-paru ALK+: apakah otak
benar-benar tempat perlindungan? Kanker
Metastasis Rev 2015;34:797-805.
4.Toyokawa G, Seto T. Bukti yang diperbarui

n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017 837

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Alectinib vs. Crizotinib inALK- Kanker Paru-Paru Positif

tentang mekanisme resistensi terhadap
penghambat ALK dan strategi untuk
mengatasi resistensi tersebut: data klinis dan
praklinis. Oncol Res Treat 2015;38:291-8.
5.Kodama T, Tsukaguchi T, Yoshida M,
Kondoh O, Sakamoto H. Selective ALK
inhibitor alectinib dengan aktivitas antitumor
yang kuat dalam model resistensi crizotinib.
Cancer Lett 2014;351:215-21.
6.Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, dkk.
Mekanisme molekuler resistensi terhadap
inhibitor ALK generasi pertama dan kedua
pada kanker paru-paru yang diatur ulang ALK
Cancer Discov 2016;6:1118-33.
7.Katayama R, Lovly CM, Shaw AT. Penargetan
terapeutik limfoma kinase anaplastik pada
kanker paru-paru: paradigma untuk
pengobatan kanker yang presisi. Klinik Kanker
Res 2015;21:2227-35.
8.Awad MM, Shaw AT. Inhibitor ALK pada
kanker paru-paru non-sel kecil: crizotinib
dan seterusnya. Clin Adv Hematol Oncol
2014;12:429-39.
9.Mologni L, Ceccon M, Pirola A, dkk.
Mutan NPM/ALK yang resisten terhadap ASP3026
menampilkan sensitivitas variabel terhadap
penghambat ALK alternatif tetapi mengalah pada
senyawa baru PF-06463922. Oncotarget 2015;
6:5720-34.
10.Kodama T, Hasegawa M, Takanashi K,
Sakurai Y, Kondoh O, Sakamoto H.
Aktivitas antitumor dari alectinib inhibitor
ALK selektif dalam model metastasis
intrakranial. Cancer Chemother Pharmacol
2014;74:1023-8.
11.Gadgeel SM, Gandhi L, Riely GJ, dkk.
Keamanan dan aktivitas alectinib terhadap
penyakit sistemik dan metastasis otak
pada pasien dengan kanker paru non-sel
kecil yang resistan terhadap crizotinib
(AF-002JG): hasil dari bagian penemuan
dosis dari studi fase 1/2. Lancet Oncol
2014;15:1119-28.
12.Ou SH, Ahn JS, De Petris L, dkk. Alectinib
dalam ALK tahan api crizotinib mengatur
ulang kanker paru-paru non-sel kecil: studi
global Fase II. J Clinic Oncol 2016;
34:661-8.
13.Lu S, Mok T, Lu Y, dkk. Studi fase 3
crizotinib lini pertama vs pemetrexedcisplatin/
carboplatin (PCC) pada pasien Asia Timur
dengan ALK+ non-squamous non-small cell
lung cancer (NSCLC) lanjut. J Clin Oncol
2016;34:Suppl:9058. abstrak.
14.Hida T, Nokihara H, Kondo M, dkk.
Alectinib versus crizotinib pada pasien
dengan kanker paru non-sel kecil ALK-
positif (J-ALEX): uji coba fase 3 label
terbuka dan acak. Lancet 2017 10 Mei
(Epub sebelum cetak).
15.Soria JC, Tan DSW, Chiari R, dkk. Certinib
lini pertama versus kemoterapi berbasis
platinum pada kanker paru-paru non-sel kecil
yang diatur ulang oleh ALK (ASCEND-4): studi
fase 3 label terbuka yang diacak. Lancet
2017;389:917-29.
16.Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, dkk.
Alectinib pada kanker paru-paru non-sel kecil
yang resisten terhadap ALK, crizotinib: uji
coba kelompok tunggal, multisenter, fase 2.
Lancet Oncol 2016;17:234-42.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts.

LACAK DAMPAK DAN JANGKAUAN ARTIKEL INI

Kunjungi halaman artikel di NEJM.org dan klik tab Metrik untuk dasbor yang mencatat
tampilan, kutipan, referensi media, dan komentar, dengan penautan yang mudah.
Pelajari lebih lanjut di www.nejm.org/page/article-metrics-faq.

838 n inggris j med377;9nejm.org31 Agustus 2017

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 18 Februari 2018. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2017 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.