Adjunctive Dexamethasone

in HIV-Associated

Cryptococcal Meningitis
Caroline Ratnasari Sarwono Denia Anissa Kurniasari Ivana Jessica Cindy Graciela
(01073190113) (01073200131) (01073200124)

Pembimbing : dr. Vonny Fibrianty Goenawan, Sp.S, Mkes, CIPS

 Author
Justin B, Marcel W, Freddie M. K, et al.

Published
February 11, 2016

The New England Journal of Medicine

 BACKGROUND
Cryptococcal meningitis dengan human immunodeficiency virus (HIV) menyebabkan lebih
dari 600,000 kematian tiap tahunnya di seluruh dunia

Tatalaksana belum banyak berubah dalam 20 tahun, dan belum ada anticryptococcal agents
baru dalam waktu dekat

Penggunaan glukokortikoid adjuvan mengurangi mortalitas di antara pasien dengan bentuk

meningitis lain pada beberapa populasi

Penggunaan glukokortikoid adjuvan belum teruji pada pasien dengan meningitis

kriptokokus
 STUDY
AIM
Menilai efek dari terapi dexamethasone
adjuvan terhadap 10 minggu survival pada
pasien dewasa meningitis kriptokokus
dengan HIV
 METHODS

STUDY DESIGN PARTICIPANTS

Double-blind, randomized, Pasien meningitis kriptokokus dengan

placebo-controlled trial HIV di 13 rumah sakit di Indonesia, Laos,
Thailand, Vietnam, Malawi, dan Uganda
 INCLUSION CRITERIA
Meningitis
USIA Positif
Kriptokokus

≥ 18 tahun India ink staining CSF

Informed
HIV antibody (+)
Consent
C. neoformans pada
kultur darah/CSF (+)

Cryptococcal antigen
Flow Lateral Assay (+)
 EXCLUSION CRITERIA

KEHAMILAN PENDARAHAN GI GAGAL GINJAL

Hematemesis Creatinine > 3 dengan
Melena hidrasi adekuat

ALERGI PENGGUNAAN SEDANG

DEXAMETHASONE STEROID MENJALANI TERAPI
≥ Prednisone 40mg/hari ≥ 1 minggu pengobatan
Steroid > 3 minggu meningitis kriptokokus
 METHODS

Pengacakan dengan rasio 1:1

berdasarkan tiap rumah sakit Hari 1, 3, 7, 14 → Lumbar Puncture

Pengelompokkan berdasarkan waktu

awal masuk rumah sakit
Data hanya dapat diakses oleh
farmasis pusat
Pemeriksaan laboratorium lainnya :
FBC, glukosa, elektrolit, ureum,
creatinine, CD4/CD8, HIV antibody

RANDOMIZATION LABORATORY
 TREATMENT
Dexamethasone atau plasebo yang identik

0.3 mg/kg IV WEEK 1 Sehari sekali

0.2 mg/kg IV WEEK 2 Sehari sekali

0.1 mg/kg PO WEEK 3 Sehari sekali

 TREATMENT
Dexamethasone atau plasebo yang identik

3.0 mg total/hari PO WEEK 4 Sehari sekali

2.0 mg total/hari PO WEEK 5 Sehari sekali

1.0 mg total/hari PO WEEK 6 Sehari sekali

 TREATMENT
Tatalaksana Antifungal, antiretroviral dan profilaksis infeksi oportunistik

2 MINGGU 8 MINGGU >10 MINGGU

Amphotericin B 1 mg/kg/hari Fluconazole Fluconazole
Fluconazole 800 mg/hari 800 mg/hari 200 mg/hari

Antiretroviral diberikan 5 minggu setelah inisiasi antifungal

Profilaksis : Trimethoprim-Sulfamethoxazole
 ASSESSMENT OF OUTCOME
Survival 6 bulan
Sterilisasi CSF
PRIMARY Disabilitas pada 10
(2 minggu awal)
OUTCOME minggu dan 6 bulan Adverse event

IRIS New neurological

SECONDARY
Survival 10 minggu
OUTCOME AIDS-defining illness
events
ETHIC AND STUDY OVERSIGHT
Tiap tempat penelitian
Oxford University tropical research ethics committee

STATISTICAL ANALYSIS
Primary outcome
Cox proportional hazards & Kaplan-Meier plots

Secondary outcome
Logistic regression, Longitudinal Log-CSF quantitative,
Fisher’s exact test

R software version 3.1.2

RESULTS
Pengambilan Data
Februari 2013 - September 2014

Jumlah Sampel
823 partisipan

Pengelompokkan
Dexamethasone 224
Placebo 227
BASELINE CHARACTERISTIC
OUTCOMES
SURVIVAL AMONG ALL PATIENTS
ACCORDING TO CONTINENT
 Adverse Events
6 Months

Total number clinical events :

667 dexamethasone
494 placebo

P value = 0.01
Total number grade 3 or 4: P value = 0.02
1023 dexamethasone
835 placebo
DISCUSSION
Dexamethasone
Hipotesis :
- Tekanan cairan otak dan intrakranial
- Komplikasi inflamasi
- Insiden kejadian IRIS
(Immune Reconstitution Inflammatory
Syndrome)
 Quantitative Fungal Counts
Cerebrospinal Fluid (CSF)

Hipotesis

Dexamethasone

Menurunkan Peningkatan kadar

jumlah kriptokokus pro- inflamasi
dalam CSF sitokin dan
dibandingkan grup meningkatkan
placebo kelangsungan
hidup
● Terdapat bukti kuat bahwa pada dosis dan regimen yang
digunakan dalam penelitian berbahaya

● Penelitian dihentikan lebih awal karena bukti yang konsisten

dari bahaya di beberapa hasil

● Dexamethasone tidak bermanfaat bagi kelangsungan hidup

pasien
● Bahaya dexamethasone tidak diketahui secara pasti

● Kelompok dexamethasone memiliki tingkat penurunan jumlah

cryptococcus di CSF yang lebih lambat daripada kelompok
plasebo

● Paradoxical IRIS terjadi pada 13 pasien, dan penelitian tidak

memiliki kekuatan untuk mendeteksi efek deksametason pada
kasus ini.
● Efek pemberian dexamethasone pada 3 minggu pertama
mungkin memberikan manfaat

● Pemberian dexamethasone tidak meningkatkan level sitokin

● Peningkatan resiko infeksi akut lain pada kelompok

dexamethasone dapat menyebabkan kerusakan
● Studi ini meneliti pengobatan immunomodulasi tambahan untuk
meningitis kriptokokus karena kurangnya agen antifungal baru dan
kinerja yang kurang baik dari yang tersedia saat ini.

● Pedoman saat ini merekomendasikan penggunaan glukokortikoid di

antara pasien yang menderita kriptokokoma dengan efek massa,
sindrom gangguan pernapasan akut, atau IRIS.
CONCLUSION
 CONCLUSION

● Dexamethasone tidak mengurangi kematian pada

pasien dengan HIV-associated cryptococcal meningitis
● Dexamethasone dikaitkan dengan lebih banyak efek
samping dan kecacatan daripada plasebo.
 CRITICAL
APPRAISAL
 PICO
Pasien meningitis kriptokokus dengan HIV berusia ≥ 18 tahun di 13 rumah
P
sakit penelitian di Indonesia, Laos, Thailand, Vietnam, Malawi, dan Uganda

I Dexamethasone selama 6 minggu

C Placebo

Pemberian Dexamethasone menurunkan tingkat mortalitas pada pasien

O
meningitis kriptokokus dengan HIV dibandingkan dengan plasebo
 Was the assignment of patients to
treatment randomised?

YES

Double-blind, randomized, placebo-controlled trial

Randomization in a 1:1 ratio, computer generated randomization was accessible only to
the central study pharmacist
Were the groups similar at the start of
the trial?

YES

The characteristics of the patients at baseline were well balanced

between two study group
(all P > 0.10)
 Aside from the allocated treatment,
were groups treated equally?

YES

All participants were given antifungal, antiretroviral, and opportunistic

infection prophylaxis
Were all patients who entered the trial accounted for?
And were they analysed in the groups to which they
were randomised?

YES

1 was lost to follow-up

224 assigned to receive dexamethasone → 224 were included in the intention-to-treat analysis

227 assigned to receive placebo → 226 were included in the intention-to-treat analysis
 Were measures objective or were the patients and
clinicians kept “blind” to which treatment was being
received?

YES

Double-blind, randomized, placebo-controlled trial

Central study pharmacist used the randomization list to prepare blinded, sealed
treatment packs containing dexamethasone or identical placebo
 WHAT WERE
THE RESULTS?
Kematian pada minggu ke 10

1. Dexamethasone : 47% → 106 individu

2. Placebo : 41% → 93 individu

Hazard ratio CI 95% P value

1.11 0.84 - 1.47 0.45

P value tidak signifikan

 WHAT IS THE MEASURE?

Relative Risk (RR)

0,47 : 0,41 = 1,15

Absolute Risk Reduction (ARR)

0,41 - 0,47 = -0,06

Relative Risk Reduction (RRR)

-0,06 : 0,41 = -0,15

Number Needed to Treat (NNT)

1 : ARR = -16,66
Is my patient so different to those in the
study that the results cannot apply?

NO

Adult patients were recruited in Vietnam, Thailand, Indonesia, Laos,

Uganda, and Malawi
Is the treatment feasible in my
setting?

YES

Glucocorticoids are inexpensive and readily available in regions in which

the burden of cryptococcal meningitis is highest
Will the potential benefits of treatment outweigh the
potential harms of the treatment for my patient?

NO

Dexamethasone did not reduce mortality among patients with HIV-associated cryptococcal
meningitis and was associated with more adverse events and disability than placebo
THANK
YOU