Jurnal Divisi Onkologi

STRUCTURE

Uji Coba Acak, Tersamar Ganda yang

Membandingkan Placebo dan
Kombinasi Probiotik untuk
Mengurangi Keparahan Mukositis
Oral Akibat Kemoradiasi pada Pasien
Karsinoma Nasofaring
Pembicara :
Rizki Amalia

Pembimbing:
Dr. dr. Dwi Antono, Sp.THTBKL, Subsp. Onk (K)
Abstrak
Latar belakang
- Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek kombinasi probiotik pada
tingkat keparahan mucositis oral (OM) yang disebabkan oleh radiokemoterapi
pada pasien karsinoma nasofaring yang menjalani concurrent
radiochemotherapy (CCRT)

Metode
- Pasien yang memenuhi syarat (n = 99) dengan karsinoma nasofaring stadium
lanjut yang menjalani CCRT dibagi secara acak (2:1) untuk menerima kombinasi
probiotik atau plasebo selama radiokemoterapi, dan kejadian OM berat (grade
3 atau lebih tinggi)
Abstrak
Hasil
- Kombinasi probiotik  penurunan yang signifikan dalam tingkat keparahan
OM
- Insiden OM derajat 0, 1, 2, dan 3 pada kelompok plasebo dan kelompok
kombinasi probiotik masing-masing adalah 0% dan 12,07%, 0% dan 55,17%,
54,29% dan 17,24%, dan 45,71% dan 15,52%  mengurangi OM derajat 3
pada kelompok kombinasi probiotik
- Kombinasi probiotik → menurunkan tingkat pengurangan CD4 Sel T (76,59%
vs 52,85%; P< .05), CD8 Sel T(62,94% vs 29,76%; P< .05), dan CD3 Sel T
(69,72% vs 45,49%; P< .05) dalam kelompok A-CCRT-P.
- Hasil pengurutan throughput tinggi →CCRT mengganggu keragaman bakteri
usus pasien dalam kelompok A-CCRT, sedangkan kombinasi probiotik dengan
jelas memulihkan keragaman mikroba dalam kelompok A-CCRT-P terhadap
orang sehat dan kelompok B-CCRT-P.
Abstrak
Kesimpulan
Kombinasi probiotik secara signifikan meningkatkan respon imun pasien
dan mengurangi keparahan OM melalui modifikasi mikrobiota usus.
Pendahuluan
Neoplasma Ganas
Karsinoma
Nasofaring
Melemahkan
kekebalan tubuh
Pengobatan kanker Kolonisasi
Merusak sistem imun
mikroorganisme
tubuh
patogen
Efek pada toksisitas Memperkuat ↓ Efek
radiokemoterapi homeostasis samping
Bacteroidales dan Bifidobacterium meningkatkan jumlah
Probiotik dan aktivitas sel-sel kekebalan → meningkatkan
keberhasilan anti-sitotoksik limfosit T terkait protein-4 dan
terapi anti-program kematian ligan.
Bahan dan Metode
Desain Studi dan Pendaftaran Pasien

Metode • Uji coba Acak, tersamar ganda

Lokasi • Rumah sakit kanker jiangxi China

• Persetujuan tertulis berdasarkan persyaratan komite

etik di lembaga yang berpartisipasi dan Deklarasi
Sampel dan Data Helsinki
• Perizinan Dewan peninjau kelembagaan Rumah Sakit
Kanker Jiangxi
Bahan dan Metode
Desain Studi
2→ probiotik
Evaluasi Medis (Stagging)
- Riwayat medis
Acak 1→ plasebo - Pemeriksaan fisik
- CTScan kepala dan leher
- Tes darah
- USG Abdomen
- CTScan Thoraks
- Bone Scan

Pendaftaran
Bahan dan Metode
Kriteria Inklusi
• Usia 18-70 tahun
• Baru terdiagnosa KNF std.Lanjut
• Tidak ada metastasis jauh
• Sedang menjalani CCRT
• Skor Karnofsky >= 80
Kriteria Eksklusi
• Penyakit imunosupresi
• OM/OM berulang sebelum
radiokemoterapi
• Resiko tinggi untuk diberikan
agen antimikroba
• Tidak dapat minum obat p.o
• Riwayat Kanker sebelumnya
• Alergi probiotik
Bahan dan Metode
Randomisasi dan Masking
Pemilihan Acak  oleh Universitas Kedokteran Nanchang dengan kode nomor acak yang
dihasilkan komputer

Acak  menjadi 6 Blok  dengan rasio 2:1

Probiotik Plasebo

Obat didistribusikan dan dikemas sesuai dengan nomor acak

disegel dalam amplop dan disimpan di Rumah Sakit Kanker

Jiangxi
 Bahan dan Metode
Protokol Percobaan Infus cisplatin intravena (100 mg
Kemoterapi / m2) dilakukan pada hari 1, 22,
dan 43

Seluruh Pasien • 70 Gy dalam 32 fraksi (2,19

menjalani Gy/hari, 5 hari/minggu) 
Kemoradiasi Radioterapi volume tumor kotor
• 60 Gy dalam 32 fraksi selama
45 hari (total 6-7 minggu) 
volume target klinis

DROPOUT : tidak mau Kombinasi Probiotik

mengonsumsi probiotik. • (Bifidobacterium longum, Lactobacillus lactis, dan Enterococcus fecium)
Namun jika memiliki efek atau plasebo diberi di awal hingga 7 minggu ( 3 kapsul 2x sehari)
samping dari probiotik maka • Bentuk dan warna dibedakan sesuai standar Farmako Cina
akan ditindaklanjuti sampai
menghilang
Bahan dan Metode
Protokol Percobaan
• Evaluasi → oleh 2 ahli onkologi radiasi
• Penilaian efek kuratif jangka pendek → tingkat respons rasio jumlah pasien
dengan respons lengkap dan parsial terhadap radioterapi terhadap jumlah total
pasien sesuai dengan Kriteria Evaluasi Respon pada Tumor Padat berdasarkan
CTScan 3 bulan setelah radiokemoterapi
• Parameter analisis darah rutin, analisis biokimia, dan kekebalan limfosit diukur
sebelum dan sesudah pengobatan
• Pemeriksaan fisik umum, tes laboratorium, tanda-tanda vital →awal dan akhir
penelitian
• Berat badan dicatat seminggu sekali
Bahan dan Metode
Total Ekstraksi DNA genomik Bakteri dan Pengurutan
Troughput Tinggi
• Kelompok HP (n=10)
• Kelompok B-CCRT (n=10) : sebelum pengobatan radioterapi plus kemoterapi plus
plasebo
• Kelompok B-CRRT-P (n=10) : sebelum pengobatan radioterapi plus kemoterapi plus
kombinasi probiotik
• Kelompok A-CCRT (n=10) : setelah pengobatan dengan radioterapi ditambah
kemoterapi ditambah plasebo
• Kelompok A-CCRT-P (n=10) : setelah pengobatan dengan radioterapi ditambah
kemoterapi ditambah kombinasi probiotik
o Kelompok-kelompok diatas akan diperiksa feses diawal → disimpan suhu -70°
o Analisis sekuensing troughput tinggi → DNA genom total diamplifikasi dengan pasangan
primer (338F/806R) yang memperkuat wilayah V3 ke V4 dari gen DNA ribosom 16S
Metode
Outcome
• Titik akhir keberhasilan utama  kejadian OM yang berat (tingkat 3 atau lebih
tinggi menurut Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Buruk, versi 4.0).
• Titik akhir efikasi sekunder  efek kuratif jangka pendek, indeks imun, dan
perubahan flora pada feses.
Metode
Analisis Statistik
• Uji eksak Fisher → mengevaluasi kejadian derajat OM yang berbeda
• Nilai terbaru setelah pengamatan →menyelesaikan estimasi nilai yang hilang dari titik efikasi primer.
• Nilai-nilai yang hilang untuk analisis utama poin efikasi sekunder yang dapat diukur dianalisis
berdasarkan data aktual yang diperoleh
• FLASH →untuk menggabungkan pembacaan berpasangan
• unit taksonomi operasional UPARSE (OTU) dan algoritme referensi UPARSE-OUT dalam paket
perangkat lunak UPARSE digunakan untuk analisis urutan, dan indeks α (dalam sampel) dan indeks β
(di antara sampel) ditentukan dengan skrip Perl internal
• Pengklasifikasi Proyek Basis Data Ribosomal dan jarak UniFrac yang tidak tertimbang untuk
membubuhi keterangan informasi taksonomi dan analisis kluster.
• Data dilaporkan sebagai rata-rata dan standar deviasi, dan hasilnya dianalisis dengan perangkat lunak
SPSS 23.0 dengan cara F-tes tidak berpasangan.
• Semua tes adalah 2-tailed dengan tingkat signifikansi ditetapkan pada P < 0.05
Hasil
Karakteristik Dasar Pasien
Hasil
Karakteristik Dasar Pasien
Hasil
Kombinasi Probiotik Mengurangi OM dengan
Meningkatkan Kekebalan Pasien
Hasil
Kombinasi Probiotik Mengurangi OM dengan
Meningkatkan Kekebalan Pasien
Hasil
Kombinasi Probiotik Mengurangi OM dengan
Meningkatkan Kekebalan Pasien
 Hasil

Pengaruh Kombinasi
Probiotik Terhadap
Komposisi dan
Kelimpahan Relatif
Komunitas Bakteri
Diskusi
Kombinasi probiotik secara signifikan mengurangi OM dengan
meningkatkan kekebalan tubuh pasien.
• Hasil ini mirip dengan hasil penelitian yang menunjukkan bahwa 1 probiotik, Lactobacillus
brevis CD2, telah mengurangi kejadian OM yang diinduksi radiokemoterapi (derajat 3 dan
4) pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher yang menjalani
kemoradioterapi

• Perubahan kualitas saliva→ kerusakan kelenjar ludah akibat terapi radiasi

→keterbatasan kemampuan menggabungkan glikoprotein besar saliva
(misalnya imunoglobulin A) yang menutupi permukaan mukosa mulut →rentan
iritasi
Diskusi
• Paparan probiotik meningkatkan memori sel T dan B, imunitas adaptif, dan sistem
kekebalan tubuh yang dapat mempengaruhi produksi imunoglobulin A
• Pemberian kombinasi probiotik secara signifikan meningkatkan jumlah sel-T
dibandingkan dengan pasien B-CCRT-P yang diobati dengan dosis radiasi yang
setara ke rongga mulut, kelenjar parotid kiri/kanan, dan kelenjar submandibular
kiri/kanan
• Sel T (CD3+) → memainkan peran sentral dalam imunitas yang diperantarai sel
CD8+ →membunuh sel kanker, sel yang terinfeksi atau sel yang rusak
• Kombinasi probiotik memulihkan CD3+ sel T, CD4+ Sel T, CD8+ Rasio sel T,
hemoglobin, dan limfosit terhadap kadar normal
Diskusi
Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, dan Actinobacteria merupakan filum dominan dan
menyumbang mayoritas dari total nomor urutan dalam kelompok HP, B-CCRT, A-CCRT, B-
CCRT-P, dan A-CCRT-P

• Studi sebelumnya menunjukkan bahwa Firmicutes merupakan bagian terbesar dari tikus dan
mikrobiota usus manusia, dan telah terbukti terkait dengan penyerapan energi dan berpotensi
terlibat dalam perkembangan diabetes dan obesitas
• Bacteroidetes di saluran usus manusia memiliki hubungan yang kuat dengan modulasi nutrisi
dan efek samping dari kemoterapi selama terapi kanker.
Diskusi

CCRT mengganggu keragaman usus pasien, dan sampel dari kelompok A-CCRT tersebar jauh
dari sampel kelompok HP dan B-CCRT, sedangkan pemberian kombinasi probiotik
memulihkan keanekaragaman mikroba dalam kelompok A-CCRT-P ke arah kelompok HP dan
B-CCRT-P dibandingkan dengan kelompok CCRT
• kombinasi probiotik telah sangat meningkatkan kemanjuran dan mengurangi toksisitas agen
kemoterapi dan radioterapi dengan mempertahankan homeostasis bakteri usus
Diskusi
Suplementasi dengan kombinasi probiotik

mengurangi gangguan mikroba usus yang disebabkan oleh

radiokemoterapi

meningkatkan kapasitas pencernaan, penyerapan, produksi energi, dan

kekebalan

mengurangi OM pada pasien dengan karsinoma nasofaring

Diskusi
Penelitian ini menunjukkan bahwa :
a. kombinasi probiotik telah meningkatkan kekebalan pasien secara
signifikan, mengurangi OM, dan bermanfaat untuk memulihkan
keragaman mikroba setelah akhir CCRT
b. Probiotik oral bermanfaat untuk mencegah OM pada pasien kanker
selama radiokemoterapi

Studi Selanjutnya harus dilakukan untuk mengoptimalkan dosis dan rejimen

dengan kelompok pasien yang lebih besar
Critical Appraissal
PICO VIA
Population
• Sebanyak 99 yang diteliti dengan jumlah Sample placebo 35 dan kombinasi probiotik 64

Intervention
• Penelitian ini merupakan Uji Coba Acak, Tersamar Ganda yang Membandingkan Placebo dan
Kombinasi Probiotik untuk Mengurangi Keparahan Mukositis Oral Akibat Kemoradiasi pada Pasien
Karsinoma Nasofaring yang sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi penelitian

Comparison
• Penelitian ini memiliki pembanding berupa placebo dan kombinasi probiotik

Outcome
• Atas dasar hipotesis bahwa rata-rata kejadian OM berat (tingkat 3 atau lebih tinggi) pada
kelompok plasebo dan kelompok kombinasi probiotik adalah 74%20 dan 34%, masing-
masing, dibutuhkan 70 pasien (2 sisi α = 0,05, 1 – β = 0,9, dan rasio 2:1). Kami merekrut
99 pasien, yang ditugaskan secara acak, untuk memberikan kekuatan yang lebih dari cukup
untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan secara klinis
Validity
Apakah fokus penelitian ini sesuai dengan tujuan
penelitian ?
• Ya, penelitian ini bertujuan untuk untuk mengevaluasi efek
kombinasi probiotik pada tingkat keparahan mucositis oral (OM) yang
disebabkan oleh radiokemoterapi pada pasien karsinoma nasofaring
yang menjalani concurrent radiochemotherapy (CCRT)

Apakah subjek penelitian ini diambil dengan cara

yang tepat ?
• Ya, subjek penelitian yang digunakan dalam penelitian ini telah
melewati skrining dan Uji eksak Fisher dan uji lainnya
Validity

Apakah data yang dikumpulkan sesuai dengan

tujuan penelitian ?

• Ya, artikel yang dikumpulkan oleh peneliti dikumpulkan dengan

cara mencari kata kunci pada database berbahasa Ingggris,
yang kemudian melewati berbagai uji untuk menjadi sampel
data yang sesuai dengan kriteria penelitian.
Validity
Apakah penelitian ini mempunyai jumlah subjek yang cukup
untuk meminimalisir kebetulan ?
• Ya, jumlah subjek sudah lebih didapat dari jumlah perhitungan
minimum Subyek, namun menurut peneliti dapat meningkatkan
Kembali dengan mengoptimalkan dosis dan rejimen dengan
kelompok pasien yang lebih besar

Apakah analisis data dilakukan dengan cukup baik ?

• Ya, analisis data dilakukan dengan cukup baik. Penyajian data

sudah menggunakan tabel dan gambar untuk memudahkan
dalam membaca hasil penelitian.
Important

Menurut Peneliti pada Studi Selanjutnya perlu dilakukan untuk

mengoptimalkan dosis dan rejimen dengan kelompok pasien yang
lebih besar agar mendapatkan hasil yang lebih Optimal.
Applicable

Penelitian ini menunjukkan bahwa :

• Kombinasi probiotik telah meningkatkan kekebalan pasien secara signifikan,
mengurangi OM, dan bermanfaat untuk memulihkan keragaman mikroba
setelah CCRT
• Probiotik oral bermanfaat untuk mencegah OM pada pasien kanker selama
radiokemoterapi
THANK YOU
Referensi
1. Chang ET, Adami HO. Epidemiologi misterius karsinoma nasofaring. Biomarker Epidemiol Kanker
Sebelumnya. 2006;15:1765-1777.

2. Okada T, Nakajima Y, Nishikage T, dkk. Sebuah studi prospektif suplementasi nutrisi untuk mencegah
mucositis oral pada pasien kanker yang menerima kemoterapi.Asia Pac J Clin Nutr. 2017;26:42-48.

3. Trotti A, Bellm LA, Epstein JB, dkk. Kejadian mucositis, tingkat keparahan dan hasil terkait pada pasien
dengan kanker kepala dan leher yang menerima radioterapi dengan atau tanpa kemoterapi: tinjauan literatur
sistematis.Radiother Oncol. 2003;66:253-262.

4. Kwong DL, Sham JS, Chua DT, Choy DT, Au GK, Wu PM. Pengaruh interupsi dan perpanjangan waktu
pengobatan pada radioterapi karsinoma nasofaring.Int J Radiat Oncol. 1997;39:703-710.

5. Elting LS, CD Cooksley, Chambers MS, Garden AS. Risiko, hasil, dan biaya mucositis oral akibat radiasi di
antara pasien dengan keganasan kepala dan leher.Int J Radiat Oncol. 2007;68:1110-1120.