Study of Biologics and

2022
Biosimilars

FARMAKOEPIDIOMIOLOGI
Rendy Priya Utama
 INTRODUCTION

2022
Obat biologis adalah produk molekuler besar secara medis
yang diciptakan dari makhluk hidup dan mengandung
protein dari sel hidup. Dalam kata lain, obat biologis
merupakan suatu produk yang diciptakan dari makhluk hidup
di tingkat molekuler. Karena obat biologis lebih besar dan
lebih kompleks dari jenis obat-obat bermolekuler kecil,
proses pembuatannya juga sangat rumit
 TERAPI BERBASIS BIOTEKNOLOGI

PROTEIN TERAPI BERBASIS

01 Protein alami dan Protein
rekombinan
03 APTAMER

Terapi Gen TERAPI BERBASIS SEL

02 Asam nukleat : DNA / RNA 04 Terapi sel somatik
Terapi sel punca
 BIOFARMASETIKA
SENYAWA BIOFARMASETIKA
ADALAH OBAT YANG DIBUAT
BERDASARKAN DEFINISI

01 02
DENGAN METODE
BIOTEKNOLOGI BARU, SENYAWA
BIOTEKNOLOGI YANG BIOFARMASETIKA MELIPUTI BAHAN
MELIBATKAN PENGGUNAAN FARMASI HASIL REKAYASA GENETIKA .
ORGANISME HIDUP DAN
BIOPROSES.

BIOTEKNOLOGI BARU
PROTEIN ALAMI, PROTEIN REKOMBINAN
(BIOTEKNOLOGI MOLEKULER) YANG
MELIBATKAN REKAYASA GENETIKA. 03 04 DAN ANTIBODI MONOKLONAL
Produk Biologi diproduksi di dalam sel hidup

Produk Biologi Obat Molekul Kecil:

Diproduksi di sel hidup Disintesis secara kimiawi
PROTEIN TERAPETIK MEMPUNYAI KEUNTUNGAN DIBANDINGKAN
DENGAN
OBAT BERBOBOT MOLEKUL KECIL

• FUNGSI YANG SANGAT SPESIFIK DAN KOMPLEKS YANG TIDAK DAPAT DITIRU OLEH
SENYAWA KIMIA BERUKURAN KECIL

• BERPOTENSI LEBIH RENDAH BAGI PROTEIN TERAPETIK UNTUK MENGGANGGU

PROSES BIOLOGI NORMAL DAN MENIMBULKAN EFEK SAMPING

• TUBUH MANUSIA MENGHASILKAN BANYAK PROTEIN YANG DAPAT DIGUNAKAN

UNTUK TERAPI, SENYAWA INI SERING KALI DITOLERANSI DENGAN BAIK DAN
KEMUNGKINAN UNTUK MENSTIMUASI RESPONS IMUN SANGAT KECIL

• UNTUK PENYAKIT DIMANA GEN TERMUTASI ATAU TERDELESI, PROTEIN

TERAPETIK DAPAT MENGGANTI SECARA EFEKTIF TANPA HARUS DILAKUKAN
TERAPI GEN YANG SAAT INI SECARA UMUM TIDAK TERSEDIA UNTUK KEBANYAK
PENYAKIT GENETIK.

• PENGEMBANGAN KLINIK DAN WAKTU PERSETUJUAN FDA PROTEIN TERAPETIK

DAPAT LEBIH CEPAT DARI SENYAWA OBAT BERBOBOT MOLEKUL KECIL
Produk Biologi diproduksi di dalam sel hidup

Produk Biologi diproduksi di sel hidup1,2,3

Molekul berukuran sangat besar
Sel Hewan
(contoh: antibodi IgG)

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Eukaryotic_Cell https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e7/Hexokinase_ball_and_
_(animal).jpg/1024px-Eukaryotic_Cell_(animal).jpg stick_model,_with_substrates_to_scale_copy.png

• Diproduksi oleh sel hidup yang dimodifikasi secara genetic (Contoh:

suhu, pH, oksigen, nutrisi, dll yang optimum dan terkontrol
• Contoh: monoklonal antibodi (MAb): Trastuzumab, Rituximab, dll

References: 1. Sitte HH, Freissmuth M. Biosimilars versus generics: scientific basics and clinical implications. MEMO 2013; 6(3): 202-206.
2. Mysler E, et al. Clinical and regulatory perspectives on biosimilar therapies and intended copies of biologics in rheumatology. Rheumatol Intl. 2016; 36(5): 613-625.
3. IFPMA. Biotherapeutic medicines: grasping the new generation of treatments. Geneva: IFPMA; 2012.
Produk Biologi diproduksi di dalam sel hidup

Obat Molekul Kecil: Disintesis secara kimiawi 1,2,3

Contoh: Parasetamol, Aspirin

• Disintesis melalui reaksi kimia.

• Proses pembuatan dapat direproduksi dengan hasil yang identik.
(contoh: generik).

References: 1. Sitte HH, Freissmuth M. Biosimilars versus generics: scientific basics and clinical implications. MEMO 2013; 6(3): 202-206.
2. Mysler E, et al. Clinical and regulatory perspectives on biosimilar therapies and intended copies of biologics in rheumatology. Rheumatol Intl. 2016; 36(5): 613-625.
3. IFPMA. Biotherapeutic medicines: grasping the new generation of treatments. Geneva: IFPMA; 2012.
PERKEMBANGAN

Abbas 2018
 Sekilas tentang kekebalan tumor
• Tumor merangsang respons imun adaptif yang dapat mencegah
atau membatasi pertumbuhan dan penyebaran kanker.
• Respon imun seringkali gagal mencegah pertumbuhan
– Mekanisme khusus dari tumor untuk menghindar dari respons imun
inang
– Sel tumor kehilangan ekspresi antigen
– Pertumbuhan dan penyebaran tumor yang cepat melebihi kapasitas
sistem kekebalan untuk mengendalikan tumor secara efektif.

• Pengatasan: terapi yang merangsang respons tersebut, sehingga sel

T antitumor dapat diaktifkan untuk secara efektif membunuh sel tumor
.
 II. Antigen tumor
Neoantigen: antigen yang disandi oleh gen yang bermutasi

• Kebanyakan antigen tumor berupa neoantigen yang diproduksi oleh gen

yang bermutasi pada klon sel tumor yang berbeda.

• 1. Produk dari gen yang bermutasi secara acak ("passenger mutation")

(kebanyakan); Produk dari onkogen yang bermutasi atau gen penekan tumor
yang terlibat dalam onkogenesis (”driver mutation") (jarang)

• 2. Antigen virus onkogenik .

Tumor neoantigen

Abbas 2018
 Tumor antigen: Antigen dari virus onkogenik

• Virus Epstein-Barr (EBV), yang berhubungan dengan limfoma selB dan

karsinoma nasofaring

• Human papillomavirus (HPV), yang berhubungan dengan karsinoma serviks

uterus, orofaring, dan tempat lainnya.

• Limfoma terkait EBV dan kanker serviks terkait HPV muncul lebih sering pada
individu dengan imunosupresi, seperti penerima allograft yang menerima
terapi imunosupresif dan pasien dengan AIDS

• Produk dari virus onkogenik berfungsi sebagai antigen tumor dan

memunculkan respons sel T spesifik yang dapat berfungsi untuk membasmi
tumor yang diinduksi virus
 Immune Responses to Tumors

1. Sel T à CTL CD8+

2. Antibodi dan Sel NK, melalui proses ADCC
3. FoxP3+ CD25+ CD4+ T regulatory (Treg) à
menekan aktivasi sel T
4. Makrofag à polarisasi M1 dan M2
Pemeran utama adalah CTL CD8+

• Antigen tumor diambil oleh sel dendritik

inang, dan respons dimulai di organ
limfoid perifer (sekunder). CTL spesifik
tumor bermigrasi kembali ke tumor dan
membunuh sel tumor.

• Sel T helper CD4 + berkontribusi pada

respon imun antitumor melalui beberapa
mekanisme.
Antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity (ADCC) dan sel NK

• ADCC dimediasi FcR dari sel NK atau

makrofag

• Sel tumor menjadi rentan untuk dibunuh

oleh sel NK ketika sel tumor menurunkan
ekspresi MHC kelas I peningkatan
ekspresi ligan yang mengikat pengaktifan
reseptor sel NK.
 Passive Immunotherapy with antibodies

The transfer of tumor-specific antibodies, which is rapid and theoretically very

specific (magic bullets), but does not lead to long lived immunity.

1. Antibodi berikatan dengan molekul permukaan pada sel tumor,

dan kemudian host akan membunuh sel tumor tsb.

2. Antibodi monoklonal berikatan pada reseptor faktor pertumbuhan

tertentu, sehingga menggangu pensinyalan sel untuk pertemumbuhan. Ex. Anti
HER2/Neu

3. Antibodi monoklonal terkonjugat dengan obat atau toksin atau

radioisotope. Ex. HER2/neu and CD30
Antitumor Monoclonal Antibodies Approved for
Clinical Use (1)
lanj
 Farmakoepidiomiologi
Mempelajari kejadian keamanan dan manfaat dari obat obatan ini

Resiko Infeksi ?
Resiko infark ?
Resiko Neoplasia ?
Reaksi Paradok?
Safety of Switching and Restarting ?
Harga ? Pakai biosimilar atau originator
 Infeksi
1. Kebanyakan obat yang menekan ssstem kekebalan dapat dianggap meningkatkan resiko infeksi

Sistem kekebalan manusia yang terbentuk menghasikan kekebalan tubuh yang berbeda.

Secara khusus ada beberapa pelaporan penggunaan infliximab dengan TBC (70 kejadian)
 MEKANISME

Campbell, C., Andersson, M., Ansari, M. A., Moswela, O., Misbah, S. A., Klenerman, P., & Matthews, P. C. (2021). Risk of reactivation of hepatitis B virus (HBV) and
tuberculosis (TB) and complications of hepatitis C virus (HCV) following tocilizumab therapy: A systematic review to inform risk assessment in the COVID ERA.
https://doi.org/10.1101/2021.03.22.21254128
 NEOPLASIA
Resiko kanker dengan terapi biologis jarang terjadi
 Reaksi Paradok

adalah efek dari obat medis, yang berlawanan dengan apa yang biasanya diharapkan.

Contoh reaksi paradoks adalah nyeri yang disebabkan oleh obat pereda nyeri.
 Cancer immunotherapy

• Tumor menghindari respons antitumor sel T dengan melibatkan molekul

penghambat yang biasanya berfungsi untuk mencegah autoimunitas atau
mengatur respons imun terhadap mikroba. Misal sel tumor mengekspresikan
CTLA-4 dan PDL-1

• Checkpoint inhibitors: Memblokir jalur penghambatan sel T Blokade

molekul penghambat sel T saat ini menjadi salah satu metode yang paling
menjanjikan untuk secara efektif meningkatkan respon imun pasien terhadap
tumor.
 Cancer Imunotherapy
1. Immune checkpoint inhibitor à immunomodulatory
antibodies that are used to enhance the immune system, have
substantially improved the prognosis for patients with advanced
malignancy.
– Anti CTLA4
– Anti PD1/PDL1

2. Chimeric Antigen Receptor T Cell (CARs) therapy

 Immune Checkpoints inhibitor: CTLA4

Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4)

• Ipilimumab à is approved for use in patients with advanced melanoma, based
on a significant improvement in overall survival.

• Another anti-CTLA-4 antibody (tremelimumab) is under

development
MEKANISME
 Immune Checkpoints inhibitor: PD1/PDL-1

Nivolumab
• Pembrolizumab
• Cemiplimab
• dostarlimab, all of which target PD-1

• Atezolizumab
• Avelumab
• durvalumab, all of which target PD-L1

• Have been approved in various indications:

• melanoma, renal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, head and neck cancer, urothelial carcinoma,
Hodgkin lymphoma, Merkel cell carcinoma, and endometrial cancer, as well as microsatellite instability-high
or mismatch repair deficient [dMMR] solid tumors)
MEKANISME
Efikasi
 Immune-related adverse events (irAEs)

• Systemic:
– Fatigue (16-24 vs 40%, PD1/PDL1 vs ipilimumab)
– Infusion-related reactions

• Dermatologic and mucosal toxicity

– rash and/or pruritus (50% of patients, ipilimumab), (30-40%,
nivolumab or pembrolizumab)

• Oral mucositis and/or complaints of dry mouth (↑PD-1/PDL1 than CTLA-4) blockade.
• Diarrhea/colitis
• Hepatoxocity
• Pneumonitis
• Endocrinopathies
• Infeksi opportunistik
 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy (CARs)

CAR T-cell therapy is a type of cancer therapy

that uses a patient’s own modified white blood
cells to kill cancer cells.
HARGA ?????
Biosmilar BUKAN Generik

What

Why How
 Menurut WHO, FDA dan ESMO
ORGINATOR (Reference Biotherapeutic Product/ RBP)1
Originator digunakkan sebagai referensi untuk studi perbandingan
produk biologi untuk memperlihatkan kesetaraan dalam hal kualitas,
keamanan, dan efikasi.

BIOSIMILAR (Similar Biotherapeutic Product/ SBP)2,3

Biosimilar adalah produk biologi yang mirip dalam hal kualitas,
keamanan, dan efikasi dengan originatornya.
Sedangkan generik merupakan obat kimia yang identik dengan produk
originatornya.

NCB adalah produk yang tidak menunjukkan kemiripan kualitas,

non klinis, efikasi maupun keamanan melalui studi perbandingan
dengan originator sehingga belum memenuhi persyaratan standar
(WHO, EMA, or FDA) Produk demikian ini bukan biosimilar.

References: 1. Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Geneva: WHO; 2009. 2. Rugo HS, Linton KKM, Cervi P, Rosenberg JA, Jacobs I.A clinican’s guide to
biosimilars in oncology. Cancer Treat Rev. 2016;46:73-79. 3. US Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Sciencetific
Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Guidance for Industry. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration, US Dept of Health and Research, Center for Biologics Evaluation and Research; 2015.

Biosimilar Kriteria Studi Originator Contoh Studi Originator Rekomendasi

Bukan Generik vs Biosimilar vs NCB vs biosimillar vs NCB EMA dan
FDA
 Biosmilar BUKAN Generik

Pembuatan copy
Pembuatan copy
product dari originator
For Healthcare Professional Only

product obat kimia

produk biologi
dapat menghasilkan
menghasilkan produk
produk “identik”
yang “mirip”

References: 1. Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Geneva: WHO; 2009. 2. Rugo HS, Linton KKM, Cervi P, Rosenberg JA, Jacobs I.A clinican’s guide to
biosimilars in oncology. Cancer Treat Rev. 2016;46:73-79. 3. US Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Sciencetific
Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Guidance for Industry. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration, US Dept of Health and Research, Center for Biologics Evaluation and Research; 2015.

Biosimilar Kriteria Studi Originator Contoh Studi Originator Rekomendasi

Bukan Generik vs Biosimilar vs NCB vs biosimillar vs NCB EMA dan
 Biosmilar BUKAN Generik

Studi efikasi biosimilar harus dilakkukkan

dengan membandingkan head-to-head
terhadap produkk originator/referensi.
For Healthcare Professional Only

Untuk produk biologi, tidak ada produk yang

identik karena proses produksinya yang
berbeda dan sifat produknya yang kompleks.

Biosimilar tidak boleh mempunyai perbedaan

klinis yang bermakna dalam hal keamanan,
kemurnian dan efektivitas dengan originator3

References: 1. Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Geneva: WHO; 2009. 2. Rugo HS, Linton KKM, Cervi P, Rosenberg JA, Jacobs I.A clinican’s guide to
biosimilars in oncology. Cancer Treat Rev. 2016;46:73-79. 3. US Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Sciencetific
Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Guidance for Industry. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration, US Dept of Health and Research, Center for Biologics Evaluation and Research; 2015.

Biosimilar Kriteria Studi Originator Contoh Studi Originator Rekomendasi

Bukan Generik vs Biosimilar vs NCB vs biosimillar vs NCB EMA dan
 Penggunaan Produk Biologi memiliki risiko imunogenisitas terhadap
keamanan dan efikasi
Tujuan
Pentingnya monitoring efek samping obat biosimilar
Membuktikan kemiripan dengan originator
non-inferiority vs standard of care (SoC) originator

Efikasi
For Healthcare Professional Only

Keamanan Perbandingan dengan originator

Superioritas vs standard of care (SoC)
Studi (biasanya equivalence)

• Reaksi Perubahan dalam • Penghambat aktivitas biologi

Pasien hipersensitif / anafilaksis Reaksi
• Reaksi tempat penyuntiikan
Akut
Hasil klinis data atau penanda yang
Study ditentukan (e.g. overall survival dan
Endpoints
progression-free survival)
Farmakokinetik • Penyimpangan Farmakokinetik
(contoh: lebih cepat eliminasi)
• ADA (Anti-drug antibodies) bisa
tervalidasi
Imunogenisitas bertindak menjadi superagonis
(reaksi berlebihan)

Keamanan/ Profil Manfaaat Risiko yang dapat

• Hipersensitivitas yang terjadi
di mediasi T-Cell dan dapat Reaksi Reaksi
Tertunda • Resisten terhadap terapi ( baik
Diperbolehkan Silang
terjadi 1-3 hari setelah
mendapat obat originator dan biosimilar)
Tidak diperbolehkan; Ekstrapolasi untuk tambahan indikasi Tidak diperbolehkan
Ekstrapolasi uji klinis dipersyaratkan untuk tiap dimungkinkan jika secara ilimiah dapat tidak ada uji kemiripan dengan originator.
indikasi dijustifikasi (i.e. MOA yang sama, diuji di
Shankar et al. Nat Biotechnol 2007;25(5):555-561.
populasi paling sensitive)
EMA. Draft guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-Derived Therapeutic Proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev. 1). 2015.

Biosimilar Kriteria Studi Originator Contoh Studi Originator Rekomendasi

Bukan Generik vs Biosimilar vs NCB vs biosimillar vs NCB EMA dan
 • Ekstrapolasi ialah keputusan untuk memperluas indikasi dari suatu produk Biosimilar sesuai
dengan uji klinis ke indikasi lain di mana obat Originator disetujui
• Ekstrapolasi harus mempertibangkan :
For Healthcare Professional Only

o Mekanisme kerja pada tiap indikasi

o Farmakokinetik, farmakodinamik, dan biodistribusi produk pada populasi pasien yang
berbeda
o Imunogenitas pada setiap populasi pasien
o Perbedaan toksisitas yang diperkirakan untuk setiap kondisi dan populasi pasien
o Faktor lain yang dapat mempengaruhi keamanan dan efikasi produk pada indikasi yang akan
Endpoints diekstrapolasi
progression-free survival)

FDA. Scientific considerations

Keamanan/ Profil Manfaaatin demonstrating biosimilarity to a Profil
Risiko yang dapat reference product: guidance for industry.
keamanan/imunogenisitas mirip April 2015.Hanya dilaporkan sesuai studi yang ada/ Hanya
Imunogenisitas diterima versus SoC dengan originator jika diinvestigasi

Diperbolehkan
Tidak diperbolehkan; Ekstrapolasi untuk tambahan indikasi Tidak diperbolehkan
Ekstrapolasi uji klinis dipersyaratkan untuk tiap dimungkinkan jika secara ilimiah dapat tidak ada uji kemiripan dengan originator.
indikasi dijustifikasi (i.e. MOA yang sama, diuji di
populasi paling sensitive)

Biosimilar Kriteria Studi Originator Contoh Studi Originator Rekomendasi

Bukan Generik vs Biosimilar vs NCB vs biosimillar vs NCB EMA dan
 Penulisan dengan Pengertian Switching
nama dagang

Penulisan dengan
Interchangeability Subsitusi Otomatis Switching
nama dagang
Apel Apel Apel

Interchangeability ialah Automatic substitution: Switching ialah

kemungkinan penggantian penggantian suatu obat keputusan yang dibuat
Apel Apel Contoh
suatu obat Studi
lainnya yang dengan obat lain yang seorang dokter untuk
diharapkan
Originator mempunyai
vs interchangeable oleh mengganti suatu obat
VS
efikaksi/ efek klinik yang instalasi farmasi tanpa dengan obat lainnya
biosimillar
sama.
vs berkonsultasi dengan dokter dengan tujuan terapi
NCB yang meresepkannya. yang sama
Red Delicious Granny Smith

Pengertian
Rekomendasi

1. EMA Biosimilar in EU. Information guide for HCP. 2017. 2. US Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Labeling for
Biosimilar Products: Guidance for Industry [draft guidance]. Silver Spring, MD : US Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research; 2016.
 Rekomendasi EMA & FDA terhadap Klinisi terkait
Penggunaan Biosimilar
Penulisan dengan
Interchangeability Subsitusi Otomatis Switching
nama dagang

Penulisan dengan nama Dikatakkan interchangeable The European Commission Untuk pasien yang sudah
dagang akan memastikan apabila memberikan efek mengeluarkan anjuran dimana menggunakan produk
• Farmakovigilans yang tepat terapetik dan keamanan penggunaan nama merek bioterapeutik tertentu (baik
• Penelusuran spesifik pada yang sama ►didukung penting saat meresepkan obat produk originator atau
produk tertentu dengan uji klinik Biologi biosimilar) secara efektif
• Tidak ambigu dalam dan aman, sebaiknya tidak
Biosimildokumentasi
efiaksi
keamanan dan Contoh Studi
Dibutuhkan studi switching Hal ini akan memastikan diganti dengan produk lain,
untuk membuktikan substitusi Biosimilar tidak kecuali bila ada alasan
ar Bukan
• Informasi pasien yang jelas
Originator vs
‘interchangeable biosimilar’ akan terjadi ketika pemberian cukup kuat untuk itu
Generik biosimillar vs obat dilakukkan oleh farmasi
Hal ini membuat instalasi NCB
Farmasi/ Apotek menyediakan
obat sesuai dengan resep
dokter atau akan meminta
persetujuan dokter jika ingin
menggantinya

1. EMA Biosimilar in EU. Information guide for HCP. 2017. 2. US Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Labeling for
Biosimilar Products: Guidance for Industry [draft guidance]. Silver Spring, MD : US Food and Drug Administration, US Dept of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research; 2016.
 DAFTAR PUSTAKA

Abbas, Z., & Rehman, S. (2018). An overview of cancer treatment modalities. Neoplasm. https://doi.org/10.5772/intechopen.76558
Brian L Strom, Pharmacoepidemiology 6th Ed.

Campbell, C., Andersson, M., Ansari, M. A., Moswela, O., Misbah, S. A., Klenerman, P., & Matthews, P. C. (2021). Risk of
reactivation of hepatitis B virus (HBV) and tuberculosis (TB) and complications of hepatitis C virus (HCV) following tocilizumab
therapy: A systematic review to inform risk assessment in the COVID ERA. https://doi.org/10.1101/2021.03.22.21254128

Cuomo, Alessandra & Rodolico, Alessio & Galdieri, Amalia & Russo, Michele & Campi, Giacomo & Franco, Riccardo & Bruno, Dalila
& Aran, Luisa & Carannante, Antonio & Attanasio, Umberto & Tocchetti, Carlo & Varricchi, Gilda & Mercurio, Valentina. (2019). Heart
Failure and Cancer: Mechanisms of Old and New Cardiotoxic Drugs in Cancer Patients. Cardiac Failure Review. 5. 112-118.
10.15420/cfr.2018.32.2.

Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha‐neutralizing agent. N
Engl J Med
2001; 345: 1098–104