Biosimilar Product: An Overview

Focus on Trastuzumab
Biologics vs. Small Molecule Drugs

Mellstedt H. EJC Supplements 2013;11:1-11.

Produk Biologi diproduksi di dalam sel
hidup
Produk Biologi Obat Molekul Kecil:
Diproduksi di sel hidup 1,2,3 Disintesis secara kimiawi1,2,3
SelHewan Molekul berukuransangat
besar Contoh:Aspirin, Parasetamol
(contoh: antibodi IgG)

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/comm https://upload.wikimedia.org/wikipedia/com https://cdn.pixabay.com/photo/2015/0

ons/thumb/3/3e/Eukaryotic_Cell_(animal).jpg/ mons/e/e7/Hexokinase_ball_and_stick_mode 5/08/20/57/pill-758842_960_720.jpg
1024px-Eukaryotic_Cell_(animal).jpg l,_with_substrates_to_scale_copy.png

• Diproduksi oleh sel hidup dengan kondisi lingkungan

yang telah dimodifikasi (Contoh: suhu, pH, oksigen, • Disintesis melalui reaksi kimia.
nutrisi, dll yang optimum dan terkontrol • Proses pembuatan dapat direproduksi dengan hasil yang
• Contoh: monoklonal antibodi (MAb): Trastuzumab, identik. (contoh:generik).
Rituximab, dll

References: 1. Sitte HH, Freissmuth M. Biosimilars versus generics: scientific basics and clinical implications. MEMO 2013; 6(3): 202-206.
2. Mysler E, et al. Clinical and regulatory perspectives on biosimilar therapies and intended copies of biologics in rheumatology. RheumatolIntl. 2016; 36(5): 613-625.
3. IFPMA. Biotherapeutic medicines: grasping the new generation oftreatments. Geneva: IFPMA; 2012.
Proses Sintesis Produk Molekul Kecil
 Proses Pembuatan Produk Biologi Sangat Kompleks1-3
Perubahan dalam proses produksi memungkinkan untuk menghasilkan hasil produk akhir yang berbeda

Perubahan kecil di satu langkah produksi dapat

menghasilkan produk akhir yang berbeda

1. Mysler E, et al. Clinical and regulatory perspectives on biosimilar therapies and intended copies of biologics in rheumatology. Rheumatol Intl. 2016; 36(5): 613-625.
2. Sekhon BS, Saluja V. Biosimilars: an overview. Biosimilars 2011; 1: 1-11.
3. IAPO. Briefing paper on biological and biosimilar medicines. London: IAPO; 2013.
Apa perbedaan antara identik dan mirip?

IDENTIK MIRIP

Pictures taken from:

http://savingsandclone.com/news/press_room.html

Untuk produk bioterapeutik, tidak ada produk yang identik karena

proses produksinya yang berbeda dan sifat produknya yang kompleks
S. Koszlowski (2005)
FDA/DIA Scientific Workshop
on Follow-on Protein
Pharmaceuticals 8
Biologic Categories
• Monoclonal antibodies
• Complex sugars
• Blood derivatives
• Vaccines
• Recombinant or purified proteins
• Cytokines
• Thrombolytic agents
• Enzymes
Many types of biologic products
Reference or Biosimilar Interchangeable New biologic
Originator Biosimilar approved via
BLA
Depth of data “Standard” data Abbreviated data Abbreviated data “Standard” data
submitted to the package package package, more package; efficacy
FDA information on and safety on its
efficacy and safety own merit

Compared to N/A Yes Yes Not Required

reference?

Current example in Trastuzumab Trastuzumab-dkst Not Yet Trastuzumab-oysk

USA Herceptin® Ogivri® Hylecta ®
Generics vs Biosimilars
Biosimilar Guide for Health Care Giver
Imunogenisitas
1. Produk bioterapeutik diperoleh dari mahluk
hidup → pasti ada pencemaran
2. Tehnik lab yang ada sekarang tidak mampu
menetapkan batas ambang pencemaran yang
aman
3. Banyak produk bioterapeutik dapat merangsang
pembentukan antibodi, namun sebagian besar
tidak memperlihatkan dampak klinik Contoh:
produk insulin
4. Dampak negatif imunogenisitas harus diawasi
pada studi pharmacovigillance (fase 4 uji klinik)
Imunogenisitas Terkait Pengembangan Produk Biosimilar

Multiple factors can affect the immunogenicity of a biologic

Characteristics Manufacturing process

of the protein (impurities and contaminants,
(protein structure and post- process changes)
translational modifications) Biological activity

Immunogenicity

Patient-features Formulation
(genetic factors, age, disease-related
factors, concomitant treatment,
treatment-related factors, and pre- Dosing & route of
existing antibodies) administration

EMA. Guideline on immunogenicity assessment of therapeutic proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1). London: EMA; 2017.
HERITAGE Study Using Trastuzumab from Mylan Inc.
Uji Klinis Perbandingan Biosimilar Product (Efikasi Klinis)

Rugo et al. Effect of a Proposed Trastuzumab Biosimilar Compared With Trastuzumab on Overall Response Rate in Patients
With ERBB2 (HER2)–Positive Metastatic Breast Cancer A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(1):37-47.
Uji Klinis Perbandingan Biosimilar Product (Efek Samping-1)

Rugo et al. Effect of a Proposed Trastuzumab Biosimilar Compared With Trastuzumab on Overall Response Rate in Patients
With ERBB2 (HER2)–PositiveMetastatic Breast Cancer A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(1):37-47.
Uji Klinis Perbandingan Biosimilar Product (Efek Samping-2)

Rugo et al. Effect of a Proposed Trastuzumab Biosimilar Compared With Trastuzumab on Overall Response Rate in
Patients With ERBB2 (HER2)–PositiveMetastatic Breast Cancer A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(1):37-47.
HERZEMAB® Dari Kalbe Farma Meng-Klaim Biosimilarity berdasarkan HERITAGE Study Juga !!!
Extrapolation
If a biosimilar is highly similar to a reference medicine and has
comparable safety and efficacy in one therapeutic indication, safety
and efficacy data may be extrapolated to other indications approved
for the reference medicine. This means that fewer clinical trials or no
trials at all need to be carried out with the biosimilar in certain
indications. Extrapolation of data to other indications is always
supported by scientific evidence generated in robust comparability
studies (quality, non-clinical and clinical).

EMA, 2019. Biosimilars in The EU: Information Guide for Health Care Professionals.
Interchangeability
1. Sering dihubungkan dengan switching atau
substitution
2. US FDA dan EMA menentukan bahwa produk
biosimilar harus interchangeable dg. produk
referens
3. Pasien yang sudah menggunakan produk
bioterapeutik tertentu dapat diganti dengan
produk lain yang kemiripannya mendekati
4. Pergantian obat harus disertai pengawasan
pada pasien dari dokter atau apoteker
Apa yang dimaksud engan Switching,
Interchangeability, dan Substitution?
Interchangeability ialah kemungkinan penggantian suatu
obat dengan obat lainnya yang diharapkan
mempunyai efek klinik yang sama
Switching ialah keputusan yang dibuat seorang dokter
untuk mengganti suatu obat dengan obat lainnya
dengan tujuan terapi yang sama
Substitution ialah penggantian suatu obat dengan obat
lain yang interchangeable oleh instalasi farmasi tanpa
berkonsultasi dengan dokter yang meresepkannya

EMA, 2019. Biosimilars in The EU: Information Guide for Health Care Professionals.
Persyaratan Produk Biosimilar
di Indonesia
• Zat aktif suatu produk biosimilar harus mirip (baik molekuler
maupun efek biologik) dengan zat aktif produk pembanding yang
sudah disetujui untuk diedarkan di Indonesia.
• Produk obat pembanding terpilih harus digunakan sebagai acuan
pada seluruh studi komparabilitas untuk aspek mutu, keamanan,
dan efikasi, agar dihasilkan data dan kesimpulan yang koheren.
• Bentuk sediaan, kekuatan dan cara pemberian produk biosimilar
harus sama dengan produk pembanding.
• Bila terdapat perbedaan antara produk biosimilar dan produk
pembanding, perbedaannya harus dijustifikasi dengan studi yang
sesuai atas dasar kasus-per-kasus. Pertimbangan faktor keamanan
lebih diprioritaskan.
PerKa BPOM no 17 tahun 2015 tentang Pedoman Penilaian Produk Biosimilar
Biosimilars Commercial Experience
 Prior to biosimilar entry, originators had already
introduced price discounts
Impact on
 Biosimilar EPOs are priced at ~ 20% less than the
Price originator brands
 Originators responded to limit biosimilar uptake

 Questions on the quality, safety, and efficacy of

Response biosimilars
From  Advising clinicians against switching EPO products
Originators  Questioning the adequacy of EU pharmacovigilance
systems to effectively monitor biosimilars in clinical
practice

 Clinicians comfortable with the introduction of

biosimilars
 No unexpected safety concerns identified in 24
Result months
 Extensive “Post Authorization Safety Studies” have
been undertaken by the biosimilar manufacturers
to monitor safety of their products in the market
 Branded EPOs are switched to biosmiliars on
tenders today (interchangeability)
 75% cost reduction announced during FIP 2010
World Conference
 EU payors are driving biosimilar uptake if funding
mechanisms give them influence
The Impact of Biosimilar Competition in Europe (September, 2018)
Masalah Administrasi Dalam Sistem Jaminan
Kesehatan Nasional (JKN)
1. Obat onkologi merupakan salah satu obat (selain obat kronis) yang
dilakukan klaim terpisah dan dibayar tersendiri oleh BPJS
Kesehatan
2. Syarat untuk bisa dilakukan klaim:
 Obat harus masuk dalam Formularium Nasional
 Sesuai dengan Restriksi Fornas
 Masuk dalam e-Katalog
 Masuk dalam e-Reff
 Memenuhi persyaratan lain yang telah ditentukan
Indikasi Trastuzumab
1. Sebagai obat tunggal untuk pengobatan kanker payudara
metastatik dengan HER2 positif 3 (+++) pada pasien yang telah
menerima sekurang-kurangnya 2 (dua) rejimen kemoterapi untuk
metastatiknya. Terapi sebelumnya harus terdiri dari sekurang-
kurangnya antrasiklin dan taxan. Untuk pasien dengan hormone
receptor positif, harus dibuktikan bahwa terapi hormonal telah
gagal.
2. Dalam bentuk kombinasi dengan paclitaxel untuk pengobatan
kanker payudara metastatik dengan HER2 positif 3 (+++) yang
sebelumnya belum pernah menerima kemoterapi untuk penyakit
metastatiknya.
3. Dalam kombinasi dengan docetaxel untuk pengobatan kanker
payudara metastatik dengan HER2 positif 3 (+++), yang sebelumnya
belum pernah menerima kemoterapi untuk penyakit metastatiknya
Kriteria Pasien Yang Dapat Diberikan
Trastuzumab
1. Wanita usia di atas 18 tahun dengan kanker payudara metastatik,
yaitu kanker payudara dengan penyebaran (metastase) jauh (M1),
dibuktikan dengan hasil pemeriksaan patologi anatomi dimana
menunjukkan keterlibatan kelenjar getah bening dan/atau organ
yang jauh (M1), serta didukung oleh pemeriksaan imaging.
2. Hasil pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan over ekspresi
HER2 positif 3 (+++). Fungsi jantung dalam batas normal,
dibuktikan dengan hasil pemeriksaan echocardiografi yang
menunjukkan left ventrikel ejection fraction (LVEF)>50%.
3. Status fungsional pasien: Karnofsky performance scale index:
score> 60.
Issue Lain Trastuzumab
1. Trastuzumab walaupun masuk dalam Fornas tidak ada satupun sediaan yang
masuk dalam e-Katalog
2. Herceptin® merupakan satu-satunya Trastuzumab yang masuk dalam e-Reff
BPJS dengan klausul dari Permenkes no. 22 tahun 2018
3. Klaim RS yang melayani Trastuzumab dibayar sesuai harga e-Reff
4. Terjadi perbedaan harga klaim vs harga beli
5. Pelayanan distributor yang terkendala karena hambatan pendanaan pada
program BPJS
TERIMA KASIH