TESIS

KADAR TNF- SERUM SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR TERHADAP RESPONS

KLINIS KEMOTERAPI NEOAJUVAN BERBASIS ANTRASIKLIN PADA PASIEN
LOCALLY ADVANCE BREAST CANCER DI RSUD DR. SOETOMO

Oleh :

Kevin Adrian, dr

011818076302

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA

2021
 TESIS

KADAR TNF- SERUM SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR TERHADAP

RESPONS KLINIS KEMOTERAPI NEOAJUVAN BERBASIS
ANTRASIKLIN PADA PASIEN LOCALLY ADVANCE BREAST CANCER
DI RSUD DR. SOETOMO

Oleh :

Kevin Adrian, dr

011818076302

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA

i
 2021

ii
 TESIS

KADAR TNF- SERUM SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR TERHADAP

RESPONS KLINIS KEMOTERAPI NEOAJUVAN BERBASIS
ANTRASIKLIN PADA PASIEN LOCALLY ADVANCE BREAST CANCER
DI RSUD DR. SOETOMO

Oleh:

Kevin Adrian, dr
NIM 011818076302

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA

2021

iii
 TESIS

KADAR TNF- SERUM SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR TERHADAP

RESPONS KLINIS KEMOTERAPI NEOAJUVAN BERBASIS
ANTRASIKLIN PADA PASIEN LOCALLY ADVANCE BREAST CANCER
DI RSUD DR. SOETOMO

Untuk Memenuhi Syarat Memperoleh Gelar Magister

Dalam Program Studi Ilmu Kedokteran Klinik Jenjang Magister
Universitas Airlangga

Oleh:

Kevin Adrian, dr
NIM 011818076302

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA

2021

iv
 HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang

dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar.

Nama : Kevin Adrian, dr.

NIM : 011818076302

Tanda Tangan :

Tanggal : 30 Desember 2021

v
Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 19 JANUARI 2022

Oleh,
Pembimbing Ketua

dr. Husnul Ghaib, SpB(K)Onk

NIP 197410182002121004

Pembimbing Kedua

dr. Iskandar Ali, SpB(K)Onk

NIP 196407021990011002

Mengetahui,

Koordinator Program Studi Ilmu Kedokteran Klinik Jenjang Magister

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

Prof. Dr. Irwanto, dr., SpA(K)

NIP 196502271990031010

vi
 HALAMAN PENGESAHAN PANITIA PENGUJI TESIS

Nama : Kevin Adrian, dr.

NIM : 011818076302

Judul : Kadar TNF- Serum Sebagai Faktor Prediktor Terhadap Respons

Klinis Kemoterapi Neoajuvan Berbasis Antrasiklin Pada Pasien
Locally Advance Breast Cancer di RSUD Dr. Soetomo

Tesis ini diuji dan dinilai oleh panitia penguji pada

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER

UNIVERSITAS AIRLANGGA

Pada tanggal 2 Februari 2022

TIM PENGUJI

No Nama Tanda Tangan

1 Husnul Ghaib, dr., SpB(K)Onk

(Pembimbing Ketua)

2 Iskandar Ali, dr., SpB(K)Onk

(Pembimbing Kedua)

3 Dr. IGB Adria Hariastawa, dr., SpB,

SpBA(K)
(Penguji)
4 Dr. Sahudi, dr., SpB(K)KL
(Penguji)

5 Joseph Eko Wahono, dr., M.Epid, SpN(K)

(Penguji)

vii
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TESIS UNTUK

KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Airlangga, saya yang bertanda

tangan di bawah ini:

Nama : Kevin Adrian, dr.

NIM : 011818076302
Program Studi : Ilmu Kedokteran Klinik
Departemen : Ilmu Bedah
Fakultas : Kedokteran
Jenis Karya : Tesis
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan
kepada Universitas Airlangga Hak Bebas Royalti Non Eksklusif (Non-
Exclusive Royalty-Free Right) atas karya ilmiah saya yang berjudul:

KADAR TNF- SERUM SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR

TERHADAP RESPONS KLINIS KEMOTERAPI NEOAJUVAN
BERBASIS ANTRASIKLIN PADA PASIEN LOCALLY ADVANCE
BREAST CANCER DI RSUD DR. SOETOMO
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti
Non-Eksklusif ini Universitas Airlangga berhak menyimpan,
mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk pangkalan data
(database), merawat, dan mempublikasikan tugas akhir saya selama tetap
mencantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik
Hak Cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Surabaya, 30 Desember 2021

Kevin Adrian, dr.

viii
 UCAPAN TERIMA KASIH

Segala puji dan syukur kehadirat Tuhan Yesus Kristus yang telah
melimpahkan rahmat, penyertaan-Nya serta memberikan kemampuan sehingga
laporan tesis saya dengan judul “KADAR TNF- SERUM SEBAGAI
FAKTOR PREDIKTOR TERHADAP RESPONS KLINIS KEMOTERAPI
NEOAJUVAN BERBASIS ANTRASIKLIN PADA PASIEN LOCALLY
ADVANCE BREAST CANCER DI RSUD DR. SOETOMO” dapat
terselesaikan dengan baik.
Tesis ini dibuat sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan program
studi ilmu kedokteran klinik jenjang magister di Fakultas Kedokteran Universitas
Airlangga/RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
Saya menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih jauh dari
sempurna, karena itu dengan rasa rendah hati saya mengharapkan kritik dan saran
agar tesis ini menjadi lebih baik.
Selama proses penyusunan laporan penelitian ini, banyak pihak yang ikut
terlibat baik secara langsung maupun tidak langsung dalam terselesaikannya
penelitian ini. Untuk itu, dengan segenap kerendahan hati ini perkenankanlah saya
menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah
membantu, yaitu:
1. Rektor Universitas Airlangga Surabaya, atas kesempatan yang
diberikan kepada saya untuk mengikuti program pendidikan spesialis
dalam bidang studi Ilmu Bedah di Fakultas Kedokteran Universitas
Airlangga Surabaya.
2. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya, atas
kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti program
pendidikan spesialis dalam bidang studi Ilmu Bedah di Fakultas
Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya.
3. Direktur Rumah Sakit Umum Dr. Soetomo Surabaya, atas kesempatan
yang diberikan kepada saya sehingga dapat bekerja sekaligus menimba
ilmu di Rumah Sakit Dr. Soetomo Surabaya.

ix
 4. Dr. Sahudi, dr., SpB(K)KL, selaku Kepala Departemen Ilmu Bedah
FK Unair/RSUD Dr. Soetomo Surabaya atas segala fasilitas, dukungan
dan doa yang senantiasa diberikan kepada saya selama masa
pendidikan saya dan atas segala bantuannya sehingga tesis ini dapat
diselesaikan. Serta sebagai penguji, atas ketekunan, kesabaran, dan
ketelitian beliau dalam memberian arahan dalam tesis saya.
5. Edwin Danardono, dr., SpB-KBD, selaku Koordinator Program Studi
Ilmu Bedah atas kesabaran beliau dalam memberikan arahan dan
dorongan semangat untuk menyelesaikan penelitian saya serta
menanamkan nilai disiplin yang tinggi selama saya menempuh
pendidikan.
6. Husnul Ghaib, dr., SpB(K)Onk, selaku pembimbing pertama yang atas
ketekunan, kesabaran, dan ketelitian beliau dalam membimbing dan
memberikan arahan terhadap saya sehingga tesis ini dapat
terselesaikan.
7. Iskandar Ali, dr., SpB(K)Onk, selaku pembimbing kedua yang atas
ketekunan, kesabaran, dan ketelitian dalam memberikan arahan dalam
tesis saya.
8. Dr. IGB Adria Hariastawa, dr., SpB, SpBA(K), selaku penguji, yang
atas ketekunan, kesabaran dan ketelitian beliau dalam memberikan
arahan dalam tesis saya.
9. Joseph Eko Wahono, dr., M.Epid, SpN(K), selaku penguji, yang atas
ketekunan, kesabaran dan ketelitian beliau dalam memberikan arahan
dalam tesis saya.
10. Prof. Dr. Irwanto, dr., SpA(K), selaku Koordinator Program Studi Ilmu
Kedokteran Klinik Jenjang Magister atas kesempatan yang telah
diberikan dan arahan dalam penelitian ini.
11. Ediyono, dr., SpP,FAPSR dan Lily Susanti, selaku kedua orang tua
saya, yang saya cintai dan saya banggakan, atas segala doa yang tidak
pernah putus, dukungan dan kesabarannya dalam menemani saya
dalam menempuh masa pendidikan spesialis.

x
 12. Christa Graziella Muljono, dr., selaku pendamping hidup saya yang
saya cintai, atas segala kesabaran dan ketulusan dalam mendukung,
menemani, mendengarkan keluh kesah, serta tanpa lelah memberikan
semangat pada saya hingga saya dapat menyelesaikan tesis ini.
13. Ir. Agus Gunawan Muljono dan Grace Krissetianingsih Tjandra, S.Pd,
M.Sc, selaku mertua saya, yang saya cintai dan saya banggakan, atas
segala doa yang tidak pernah putus, dukungan dan kesabarannya dalam
menemani saya dalam menempuh masa pendidikan spesialis.
14. Andrew Suprayogi, dr., SpPD, selaku kakak kandung saya, yang saya
cintai dan saya banggakan, atas segala doa yang tidak pernah putus,
dukungan dan kesabarannya dalam menyemangati saya selama
menempuh masa pendidikan spesialis.
15. Eleonora Klementina Gunadi, dr., SpB, selaku kakak ipar saya, yang
saya cintai dan saya banggakan, atas segala doa, dukungan,
masukannya serta dorongan dan semangatnya selama saya menempuh
pendidikan spesialis.
16. PPDS Bedah Angkatan Juli 2018: dr. M. Furqan Hidayat, dr. Agung
Permana, dr. Rizki Baihaqi dan dr. Dito Desdwianto Budi Susilo
selaku saudara seperjuangan saya dalam menempuh pendidikan
program studi Ilmu Bedah ini, atas segala dukungan dan dorongan
yang tiada henti dalam suka dan duka sehingga saya dapat
menyelesaikan tesis ini.
17. Seluruh staf pengajar, sekretariat, dan administrasi SMF/Departemen
Ilmu Bedah FK Unair/RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah
memfasilitasi dan memberikan kemudahan pada tesis saya.
18. Seluruh teman sejawat PPDS I Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga dan khususnya seluruh anggota keluarga
PRABU Surabaya atas segala dukungan dan doanya.
19. Seluruh teman sejawat/rekan residen, paramedik, dan karyawan di
lingkungan Bagian Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas
Airlangga RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah anyak membantu
dalam jalinan kerjsama yang baik.

xi
 20. Semua pihak yang membantu kelancaran penelitian ini serta ucapan
terima kasih yang tak terhingga kepada seluruh pasien yang telah
memberikan peranan besar dalam penelitian ini.

Akhir kata, saya menyadari bahwa laporan penelitian ini masihlah jauh
dari kata sempurna, oleh karena itu dengan kerendahan hati saya mengharap kritik
dan saran yang membangun agar penelitian ini dapat menjadi lebih baik di
kemudian hari. Saya mengucapkan terimakasih yang sedalam-dalamnya bagi
semua pihak yang terlibat dalam penyusunan laporan penelitian ini.

Surabaya, 30 Desember 2021

xii
 Kevin Adrian, dr.

xiii
 ABSTRAK
KADAR TNF- SERUM SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR TERHADAP
RESPONS KLINIS KEMOTERAPI NEOAJUVAN BERBASIS
ANTRASIKLIN PADA PASIEN LOCALLY ADVANCE BREAST CANCER
DI RSUD DR. SOETOMO
Kevin Adrian*, Husnul Ghaib**, Iskandar Ali**

*PPDS1 Program Studi Ilmu Bedah, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD

Dr. Soetomo Surabaya
**Staf Pengajar SMF/Departemen Ilmu Bedah, Universitas Airlangga /RSUD Dr.
Soetomo Surabaya

Latar Belakang: Locally Advance Breast Cancer (LABC) adalah kanker

payudara yang berkembang tanpa adanya tanda metastasis jauh. Patien dengan
kanker payudara LABC memerlukan kemoterapi neoajuvan untuk mengecilkan
ukuran tumor. TNF- merupakan salah satu sitokin yang memiliki peran dalam
resistensi agen kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin.
Tujuan: Penelitian ini bertujuan menganalisis asosiasi antara kadar serum TNF-
dengan respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin.
Metode: Subyek penelitian adalah pasien LABC yang mendapatkan NAC
berbasis antrasiklin di RSUD Dr. Soetomo antara Januari 2021-Juli 2021.
Pengukuran kadar serum TNF- menggunakan enzyme immunoassay (ELISA)
dan ukuran tumor diukur sebelum pasien menerima NAC. Pengukuran respons
klinis dilakukan 14 hari setelah kemoterapi siklus ke 3.
Hasil: 38 subyek masuk dalam kriteria inklusi. Cutoff kadar serum TNF-
ditentukan menggunakan kurva ROC (18.635 pg/nL). Diantara 19 subyek dengan
kadar serum TNF- yang rendah, 15 subyek (78.9%) memiliki respons klinis
positif, 16 dari 19 subyek (84.2%) dengan kadar serum TNF- yang tinggi
memiliki respons klinis negatif. Analisis ini menunjukkan hasil yang signifikan
secara statistik (p<= 0.001). Risiko relatif pasien dengan kadar TNF- yang
tinggi adalah 3.99 kali akan memiliki respons klinis negatif.
Kesimpulan: Didapatkan hubungan yyang signifikan antara kadar serum TNF-
dengan respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien
Locally Advance Breast Cancer.
Kata kunci: locally advance breast cancer, kemoterapi neoajuvan, kemoterapi
berbasis antrasiklin, TNF-

xiv
 ABCTRACT
SERUM TNF- LEVEL AS A PREDICTOR FACTOR ON CLINICAL
RESPONSE AFTER ANTHRACYCLINE-BASED NEOADJUVANT
CHEMOTHERAPY IN LOCALLY ADVANCE BREAST CANCER IN DR.
SOETOMO GENERAL HOSPITAL
Kevin Adrian*, Husnul Ghaib**, Iskandar Ali**

*General Surgery Resident, Faculty of Medicine, Universitas Airlangga/RSUD Dr.

Soetomo Surabaya
**Senior Staff, Department of Surgery, Universitas Airlangga /RSUD Dr. Soetomo
Surabaya

Background: Locally Advance Breast Cancer (LABC) is breast cancer that

develops without distant metastases. Patients with LABC require neoadjuvant
chemotherapy (NAC) to reduce the tumor size. TNF- is one of cytokine which
carries resistance effect on anthracycline based chemotherapy agent.
Aim: This study aimed to analyze the association between the serum TNF-
levels and the clinical response of anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy
in LABC patients.
Methods: Subjects were LABC patients who were given the anthracycline-based
NAC at RSUD Dr. Soetomo between January 2021–July 2021. The measurement
of serum TNF- levels using enzyme immunoassay (ELISA) and tumor size
measurement were carried out on the patients before administering the NAC.
Measurement of clinical response was carried out 14 days after the third
chemotherapy cycle.
Results: 38 patients were included in this study. TNF- serum cutoff levels were
determined using ROC curve (18.635 pg/nL). Among 19 patients with low TNF-
levels, 15 (78.9%) patients had positive clinical response, 16 out of 19 patients
(84.2%) with high TNF- levels had negative clinical response. This result was
statistically significant in our study (p = < 0.001). The relative risk was 3.99 times
for patients with high TNF- levels to produce a negative clinical response.
Conclusion: There was a significant association between serum TNF- levels
with clinical response after the administration of Anthracycline-based neoadjuvant
chemotherapy in locally advance breast cancer.
Keywords: locally advance breast cancer, neoadjuvant chemotherapy,
anhracycline-base chemotherapy, TNF-

xv
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL DEPAN..........................................................................i

HALAMAN JUDUL DALAM.........................................................................ii
HALAMAN PRASYARAT GELAR...............................................................iii
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS.............................................iv
LEMBAR PENGESAHAN..............................................................................v
HALAMAN PENGESAHAN PANITIA PENGUJI........................................vi
HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI...................................................vii
UCAPAN TERIMA KASIH............................................................................viii
ABSTRAK INDONESIA.................................................................................xii
ABSTRAK INGGRIS......................................................................................xiii
DAFTAR ISI....................................................................................................xiv
DAFTAR GAMBAR........................................................................................xvii
DAFTAR TABEL............................................................................................xviii
DAFTAR SINGKATAN..................................................................................xix
BAB 1 PENDAHULUAN................................................................................1
1.1 Latar Belakang............................................................................................1
1.2 Rumusan Masalah.......................................................................................1
1.3 Tujuan Penelitian........................................................................................3
1.3.1 Tujuan Umum..........................................................................................3
1.3.2 Tujuan Khusus.........................................................................................3
1.4 Manfaat Penelitian......................................................................................4
1.4.1 Manfaat Teoritis.......................................................................................4
1.4.2 Manfaat Klinis.........................................................................................4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA.......................................................................5
2.1 Kanker Payudara.........................................................................................5
2.2 Kanker Payudara Lanjut Lokal...................................................................6
2.2.1 Definisi Kanker Payudara Lanjut Lokal..................................................8
2.2.2 Diagnosis Kanker Payudara Lanjut Lokal...............................................9

xvi
2.2.3 Manajemen Tatalaksana Kanker Payudara Lanjut Lokal........................9
2.3 Kemoterapi Neoajuvan Pada Kanker Payudara Lanjut Lokal....................9
2.3.1 Mekanisme Agen Kemoterapi Berbasis Antrasiklin...............................9
2.3.1.1 Siklofosfamid........................................................................................9
2.3.1.2 Doksorubisin/Adriamisin......................................................................10
2.3.1.3 5-Fluorourasil.......................................................................................12
2.3.2 Respons Klinis Kemoterapi Neoajuvan...................................................13
2.3.3 Faktor Prediktor Respons Kemoterapi Pada Kanker Payudara...............14
2.4 Tumor Necrosis Factor – Alpha (TNF-)..................................................14
2.4.1 Metabolisme TNF-................................................................................15
2.4.2 TNF- dan Proses Karsinogenesis..........................................................17
2.4.3 TNF- dan Kanker Payudara...................................................................17
2.4.4 Kadar TNF- Serum Pada Kanker Payudara..........................................19
2.4.5 Hubungan TNF- dengan Resistensi Kemoterapi Neoajuvan Berbasis
Antrasiklin (Doksorubisin/Adriamisin)...........................................................20
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL............................................................22
3.1 Kerangka Konseptual..................................................................................22
3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual...............................................................23
3.3 Hipotesis Penelitian....................................................................................24
BAB 4 METODE PENELITIAN.....................................................................26
4.1 Jenis dan Rancangan Penelitian..................................................................26
4.2 Populasi Penelitian......................................................................................26
4.3 Sampel Penelitian.......................................................................................26
4.3.1 Besar Sampel...........................................................................................26
4.3.2 Pengambilan Sampel...............................................................................27
4.4 Kriteria Penelitian.......................................................................................27
4.4.1 Kriteria Inklusi.........................................................................................27
4.4.2 Kriteria Eksklusi......................................................................................28
4.5 Variabel Penelitian......................................................................................28

xvii
4.6 Definisi Operasional...................................................................................29
4.7 Prosedur Penelitian.....................................................................................33
4.7.1 Pengumpulan Data...................................................................................33
4.7.2 Analisis Data............................................................................................34
4.8 Kerangka Operasional................................................................................34
4.9 Lokasi, Waktu, dan Jadwal Penelitian........................................................35
4.9.1 Lokasi Penelitian.....................................................................................35
4.9.2 Waktu Penelitian......................................................................................35
4.10 Biaya Penelitian........................................................................................36
BAB 5 HASIL PENELITIAN..........................................................................37
5.1 Deskripsi Data Penelitian...........................................................................37
5.2 Karakteristik Subjek Penelitian..................................................................37
5.3 TNF- Subjek Penelitian............................................................................42
5.4 Hubungan TNF- dengan Respons Klinis Kemoterapi..............................42
BAB 6 PEMBAHASAN...................................................................................47
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN............................................................54
7.1 Kesimpulan.................................................................................................54
7.2 Saran...........................................................................................................54
DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................55
LAMPIRAN.....................................................................................................60

xviii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Mekanisme Kerja Siklofosfamid Terhadap Sel Kanker...............10

Gambar 2.2 Mekanisme Kerja Doksorubisin Terhadap Sel Kanker................11
Gambar 2.3 Mekanisme Kerja 5-Fluorourasil Terhadap Sel Kanker...............13
Gambar 2.4 Jalur Pensinyalan TNF-..............................................................16
Gambar 2.5 Efek TNF- Terhadap Kanker Payudara......................................19
Gambar 2.6 Efek TNF- Terhadap Resistensi Kemoterapi Doksorubisin.......22
Gambar 4.1 Cara Mengukur Ukuran Tumor Menggunakan Ukuran
Unidimensional Terpanjang..............................................................................30
Gambar 5.1 Kurva Analisis ROC TNF- Terhadap Respons Klinis Kemoterapi
..........................................................................................................................43
Gambar 5.2 Kurva Analisis Scatter Plot Hubungan TNF- Terhadap Respons
Klinis Kemoterapi.............................................................................................46

xix
 DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Stadium yang Termasuk Definisi Kanker Payudara Lanjut Lokal...8
Tabel 2.2 Perbandingan Respon Klinis Tumor Padat Berdasarkan Kriteria
RECIST dan WHO...........................................................................................14
Tabel 4.1 Definisi Operasional Penelitian........................................................26
Tabel 4.2 Tabel Kegiatan Waktu Penelitian.....................................................32
Tabel 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian Terhadap Kadar TNF-.................40
Tabel 5.2 Karakteristik Subjek Penelitian Terhadap Respons Klinis Kemoterapi
..........................................................................................................................41
Tabel 5.3 Karakteristik TNF- Subjek Penelitian............................................42
Tabel 5.4 Perbandingan Pengukuran Nilai Cutoff TNF-...............................43
Tabel 5.5 Hubungan Kadar TNF- Terhadap Respons Klinis Kemoterapi.....45

xx
 DAFTAR SINGKATAN

AJCC American Joint Commitee on Cancer

CAF Cyclophospamide, Adryamycin, 5-Fluorouracil
CEF Cyclophospamide, Epirubicin, 5-Fluorouracil
CT-Scan Computed Tomography Scan
DNA Deoxyribonucliec Acid
FdUDP Fluorodeoxyuridine Diphosphate
FdUMP Fluorodeoxyuridylate
GLOBOCAN Global Cancer Observatory
LABC Locally Advance Breast Cancer
MRI Magnetic Resonance Imaging
MRM Modified Radical Mastectomy
PET Positron Emission Tomography
POSA Poli Onkologi Satu Atap
PPDS Program Pendidikan Dokter Spesialis
RNA Ribonucleic Acid
TACE TNF- Converting Enzyme
TNF- Tumor Necrosis Factor - 
TS Thymidilate Synthase
USG Ultrasonography
WHO World Health Organization

xxi
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kanker payudara merupakan penyakit keganasan pada wanita dengan

prevalensi terbanyak baik di negara maju maupun berkembang. Berdasarkan data

dari GLOBOCAN, International Agency for Research on Cancer (IARC) tahun

2018, insiden kanker payudara mencapai 47,8 per 100.000 wanita. Sedangkan

WHO menyatakan bahwa angka mortalitas dari kanker payudara sendiri mencapai

684.996 wanita, atau 15% dari seluruh pengidap kanker di seluruh dunia. (WHO,

2020). Di Indonesia kanker payudara merupakan penyakit dengan angka

mortalitas yang cukup tinggi, GLOBOCAN mencatat pada tahun 2020 terdapat

22.430 kematian (34%) kematian dari 65.858 insiden kasus kanker payudara

(30,8% dari seluruh kejadian kanker di Indonesia). Faktanya di Indonesia, 77%

pasien datang dengan stadium yang sudah lanjut (stadium III dan IV). Pasien

kanker dengan stadium lanjut membutuhkan modalitas terapi yang lebih banyak

dibanding pasien kanker dengan stadium awal (Pusdatin, 2016 ; WHO, 2020).

Locally Advance Breast Cancer (LABC) adalah kanker payudara yang

berkembang tanpa disertai metastasis jauh. Pasien dengan LABC memerlukan

kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin yaitu Siklofosfamid, Doksorubisin,

Fluorourasil (CAF) atau Siklofosfamid, Epirubisin, Fluorourasil (CEF) untuk

mengecilkan ukuran tumor. Penderita kanker payudara yang datang di RSUD Dr.

Soetomo dengan proporsi stadium III adalah sebanyak 74%. Hal lain yang

1
menarik yaitu suatu studi oleh Audrina tahun 2013 menyatakan bahwa 52%

pasien kanker

payudara stadium III yang menjalani kemoterapi neoajuvan mengalami respons

stable disease. (Manuaba, 2010; Purwanto, 2009; Audrina, 2014). Hal ini bisa

disebabkan karena adanya faktor-faktor yang berperan dalam respons kemoterapi

pada kanker payudara adalah usia, ukuran tumor payudara serta nodul, subtipe,

grading histologis tumor, obat-obatan seperti kemoterapi, serta mediator inflamasi

(Ellisen, 2010 ; Velazquez, 2015)

Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-) adalah salah satu sitokin yang

diproduksi oleh makrofag yang teraktivasi, dan berperan dalam berbagai fungsi

imunoregulasi, salah satunya adalah destruksi dari sel tumor. TNF- memiliki

efek yang cukup unik, di satu sisi, TNF- berperan sebagai pemicu apoptosis atau

kematian sel kanker, sehingga para ahli melakukan penelitian terkait TNF-

sebagai terapi anti kanker. Di sisi lain, TNF- dikatakan dapat melakukan

stimulasi terhadap pertumbuhan, proliferasi, migrasi, angiogenesis, dan

mempertahankan kelangsungan hidup sel kanker itu sendiri, dan menyebabkan

resistensi terhadap agen kemoterapi yang diberikan kepada sel kanker. Sehingga,

TNF- dikatakan merupakan sitokin yang memiliki sifat seperti pedang bermata

dua, yang memiliki efek pro dan anti tumorigenik. (Wang, 2008). Sedangkan studi

yang dilakukan Zhang pada tahun 2017 menyatakan bahwa kadar TNF- dapat

berperan terhadap resistensi terhadap agen kemoterapi berbasis antrasiklin yaitu

Doksorubisin. Mekanisme resistensi yang dipostulasikan oleh Zhang adalah

bahwa TNF- yang terdapat di serum berperan dalam destruksi dan degradasi dari

2
Doksorubisin, sehingga efek sitotoksik yang ditimbulkan menjadi ternetralisir

oleh kadar TNF- yang tinggi ini. Namun data – data yang ditunjukkan masih

belum dapat membuktikan bahwa memang TNF- adalah sitokin yang berperan

dalam resistensi kemoterapi berbasis antrasiklin, dikarenakan ada studi lain yang

menyatakan bahwa TNF- merupakan salah satu sitokin yang berperan pada

proses apoptosis dari tumor itu sendiri (Zhang, 2017 ; Berberoglu, 2004).

Peneliti tertarik untuk menganalisis hubungan antara kadar TNF- di

serum terhadap respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada

pasien LABC. Pertimbangan peneliti memilih judul ini adalah kasus kanker

payudara di Surabaya yang cukup banyak, dimana sebagian besar pasien datang

dengan stadium lanjut yang mendapatkan kemoterapi berbasis antrasiklin sebagai

regimen kemoterapi neoajuvan dan studi yang menganalisis hubungan TNF-

dengan respons kemoterapi secara klinis belum pernah dilakukan sebelumnya.

1.2 Rumusan Masalah

Apakah kadar TNF- serum dapat digunakan sebagai faktor prediktor

terhadap respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien

Locally Advance Breast Cancer di RSUD Dr. Soetomo?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

3
 Untuk mengetahui apakah kadar TNF- serum dapat digunakan sebagai

faktor prediktor respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada

pasien Locally Advance Breast Cancer

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengukur kadar TNF- serum pada pasien Locally Advance Breast

Cancer yang akan menjalani kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin

2. Mengukur respons klinis pasien Locally Advance Breast Cancer

setelah menjalani kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin

3. Menganalisis hubungan antara kadar TNF- serum terhadap respons

klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien Locally

Advance Breast Cancer

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Teoritis

Mengetahui apakah kadar TNF- serum dapat digunakan sebagai faktor

prediktor terhadap respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada

pasien Locally Advance Breast Cancer di RSUD Dr. Soetomo

1.4.2 Manfaat Klinis

4
 Mendapatkan data klinis kadar TNF- serum sebagai prediktor respons

klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien Locally Advance

Breast Cancer.

5
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kanker Payudara

Kanker payudara adalah tumor ganas yang muncul dari sel payudara.

Keganasan pada payudara dapat berasal dari berbagai sumber jaringan di

payudara, dari duktus dan kelenjar yang menghasilkan air susu hingga jaringan

ikat dan limfe payudara. Kanker payudara sendiri dapat dipicu pertumbuhannya

oleh berbagai faktor resiko. Terdapat faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi

seperti jenis kelamin, usia, etnis, mutasi gen (BRCA1, BRCA2, ATM, P53),

riwayat keluarga, tumor jinak, hingga status menopause. Sedangkan faktor risiko

yang masih dapat dimodifikasi adalah aktivitas, obesitas, kehamilan, menyusui,

terapi hormonal, kontrasepsi, rokok dan alkohol, penggunaan bra, implan hingga

diet dan vitamin (Pusdatin, 2016; ACS, 2020).

2.2 Kanker Payudara Lanjut Lokal

2.2.1 Definisi Kanker Payudara Lanjut Lokal

Kanker payudara lanjut lokal (Locally Advance Breast Cancer/LABC)

adalah subset kanker payudara yang ditandai dengan tumor payudara yang sudah

berkembang tanpa adanya metastasis jauh. Kebutuhan untuk mengidentifikasi

LABC sebagai kelompok kanker payudara yang terpisah muncul sehubungan

dengan tingginya tingkat kegagalan terapi lokoregional dan sistemik. Beberapa

5
ahli menyatakan bahwa pengobatan multimodalitas yang meliputi operasi, dan

terapi

6
6

sistemik seperti kemoterapi dapat meningkatkan outcome secara signifikan pada

kelompok pasien LABC (Garg, 2015)

Guideline dari National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pada

tahun 2015 mendefinisikan LABC sebagai kanker payudara stadium III

berdasarkan American Joint Committee on Cancer (AJCC) dengan kriteria

sebagai berikut: (NCCN, 2015)

1. Tumor dengan ukuran lebih dari 5 cm dengan limfadenopati regional

(N1-3).

2. Tumor dengan ukuran berapapun dengan ekstensi langsung ke dinding

dada atau kulit, atau keduanya (termasuk ulkus dan nodul satelit) tanpa

memandang limfadenopati regional.

3. Adanya limfadenopati regional (secara klinis konglomerasi / fixed atau

limfadenopati infraklavikula, supraklavikula, mamaria interna) tanpa

memandang ukuran tumor.

2.2.2 Diagnosis Kanker Payudara Lanjut Lokal

Penegakan diagnosis pada kanker payudara lanjut lokal dilakukan dengan

pemeriksaan klinis, yang ditunjang dengan pemeriksaan radiologis dan

histopatologis. Pemeriksaan ini dikenal dengan istilah triple diagnosis. Evaluasi

yang harus dilakukan khususnya adalah mengevaluasi ada atau tidaknya

metastasis jauh padapasien tumor payudara yang dicurigai ganas, karena dengan

adanya metastasis jauh maka definisi LABC sudah tidak dapat digunakan lagi

pada wanita tersebut. (Ellisen, 2010 ; Ardiansyah, 2015).

7

Dalam pemeriksaan secara klinis, tumor primer pada LABC adalah tumor

dengan ukuran di atas 5 cm atau tumor dengan infiltrasi ke kulit dan dasar dinding

dada ( costa, musculus intercostalis, musculus serratus anterior). Infiltrasi ke kulit

dapat berupa ulkus, nodul satelit dan peau d’ orange. Pembesaran kelenjar getah

bening regional yang perlu dievaluasi adalah mulai dari aksila, infraklavikula,

mammaria interna dan supraklavikula ipsilateral. Pencitraan pada payudara

dibutuhkan pada semua pasien wanita dengan gejala klinis yang mengarah ke

keganasan. Pemeriksaan mammografi dan USG terkadang tidak dapat dilakukan

atau memberikan gambaran tidak spesifik seperti penebalan kulit dan peningkatan

densitas jaringan. Pemeriksaan dengan CT-scan dan MRI terkadang dapat

dilakukan untuk evaluasi tuor primer yang lebih detail. Pemeriksaan

histopatologis dengan biopsi dilakukan untuk menegakkan diagnosis dan mencari

subtipe dari kanker payudara itu sendiri. (Manuaba, 2010 ; Ardiansyah, 2015)

Evaluasi ada atau tidaknya metastasis harus dilakukan secara klinis dan

radiologis. Secara klinis dilakukan anamnesis dan pemeriksaan sistematis sesuai

keluhan yang mengarah pada metastasis. Pemeriksaan radiologis dilakukan sesuai

kecurigaan metastasisnya, misal mammografi kontralateral pada kecurigaan

metastasis payudara kontralateral, foto rontgen dada pada kecurigaan metastasis

paru, tulang rusuk dan pleura serta bone scan pada kecurigaan metastasis tulang.

Tes lain, seperti CT Scan otak, pemindaian MRI, dan / atau pemindaian PET

harus dilakukan jika diindikasikan atas dasar kecurigaan klinis. Setelah evaluasi

yang komprehensif maka stadium dari suatu kanker payudara dapat ditentukan.

Adapun yang termasuk dalam kriteria LABC atau kanker payudara dengan

stadium III digambarkan pada tabel 2.1 (Garg, 2015).

8

Tabel 2.1 Stadium yang Termasuk Definisi Kanker Payudara Lanjut Lokal

Stadium Tumor Nodul Metastasis

T0 N2 M0
IIIA T1,2,3 N2 M0
T3 N1 M0
IIIB T4 N0, N1, N2 M0
IIIC Tiap T N3 M0
Sumber: Garg PK. Current Definition Of Locally Advance breast Cancer. Current
Oncology. 2015: e409-10.

2.2.3 Manajemen Tatalaksana Kanker Payudara Lanjut Lokal

Prinsip tatalaksana dibagi berdasarkan kemungkinan operabilitas pasien.

Kemungkinan operabilitas didasarkan pada kemampuan pasien untuk menjalani

pembiusan umum dan kemungkinan reseksi dengan margin yang radikal dan

kosmetik dapat dicapai. Menurut Hagensen dan Stout tahun 1940 seperti dikutip

oleh Ardiansyah, tumor dikatakan inoperabel bila didapatkan ulserasi kulit, tumor

lengket ke dinding dada, nodul aksila dengan diameter >2,5 cm, edema 1/3

payudara, atau nodul aksila yang konglomerasi (Ardiansyah, 2015).

Manajemen pada tumor yang operabel adalah tindakan operasi Modified

Radical Mastectomy (MRM) diikuti dengan kemoterapi dan radioterapi

lokoregional atau kemoterapi terlebih dahulu, diikuti dengan pembedahan dan

radioterapi lokoregional. Pasien yang inoperabel diterapi dengan kemoterapi

primer sambil mengevaluasi responsnya. Mastektomi lanjutan didasarkan pada

kondisi fisik dan penyebaran penyakit. Terapi hormonal didasarkan pada subtipe
9

kanker dan dapat dilakukan setelah kemoterapi/ pada pasien yang bukan kandidat

kemoterapi (Franceschini, 2007).

2.3 Kemoterapi Neoajuvan Pada Kanker Payudara Lanjut Lokal

Perkembangan kemoterapi telah terbukti menurunkan mortalitas dan

rekurensi dari kasus LABC. Namun efektivitas terapi sistemik sangat bervariasi

dan tergantung pada subtipe dari kanker payudara itu sendiri. Tujuan dari

kemoterapi neoajuvan adalah mengurangi ukuran dari tumor sehingga pasien

dapat menjalani operasi. Beberapa keuntungan dari kemoterapi neoajuvan

dibanding adjuvan adalah kemungkinan pemberian obat lewat vaskularisasi yang

intak, penilaian respons terapi yang baik, reduksi dari diseminasi mikroskopis

selama operasi dengan operasi yang lebih tidak ekstensif. Respons dari

kemoterapi dicek berdasarkan respons klinis dan patologis dengan harapan

didapatkan respons komplit pada akhir terapi. (Papademetriou, 2010).

Kemoterapi neoajuvan sekarang lebih disukai untuk pasien dengan LABC

karena dapat menurunkan tumor dan dengan demikian meningkatkan tingkat

radikalitas operasi payudara. Dalam kasus penyakit yang lebih lanjut, kemoterapi

neoajuvan dapat membuat tumor yang tidak dapat dioperasi menjadi dapat

direseksi (Costa, Hansen and Gradishar, 2018).

2.3.1 Mekanisme Agen Kemoterapi Berbasis Antrasiklin

2.3.1.1 Siklofosfamid

Siklofosfamid merupakan agen ankilasi yang berasal dari mustard

nitrogen. Senyawa aktif dari zat ini, yaitu phosporamide mustard, dapat berikatan

dengan DNA sel kanker dan dapat menghambat replikasinya. Efek sitotoksik yang
10

ditimbulkan disebabkan oleh ikatan silang terhadap DNA dan RNA dan inhibisi

dari sintesis protein sel kanker itu sendiri. Siklofosfamid memiliki waktu paruh

6,5 jam dan didistribusi ke seluruh tubuh dan dimetabolisme oleh enzim sitokrom

P450 di liver menjadi metabolit aktifnya. Siklofosfamid diekskresikan di urine

dan feses (PharmKGB, 2010).

Gambar 2.1 Mekanisme Kerja Siklofosfamid Terhadap Sel Kanker.

Sumber: PharmKGB Cyclophosphamide pathway, pharmacodynamics. 2010.
Available at: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA2035.

2.3.1.2 Doksorubisin

Doksorubisin merupakan golongan antibiotik antineoplastik berbasis

antrasiklin. Doksorubisin berikatan langsung dengan DNA lewat interkalasi antara

pasangan basa heliks DNA. Doksorubisin juga menginhibisi perbaikan DNA

11

dengan inhibisi topoisomerase II. Mekanisme ini berimplikasi pada blokade

sintesis DNA dan RNA serta fragmentasi DNA (Gambar 2.2). Doksorubisin juga

berikatan kuat dengan zat besi. Kompleks ikatan ini lebih lanjut berikatan dengan

DNA dan membran sel dan memproduksi radikal bebas yang memotong sel

membran dan DNA. Agen ini dimetabolisme di liver oleh enzim aldo-keto

reductase menjadi doksorubisinol (PharmKGB, 2010).

Gambar 2.2 Mekanisme Kerja Doksorubisin Terhadap Sel Kanker

Sumber: PharmKGB. Doxorubicin Pathway (Cancer Cell), Pharmacodynamics.
2010. Available at: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA165292163.

Pilihan lain selain doksorubisin adalah epirubisin. Epirubisin juga

merupakan antrasiklin dengan kadar kardiotoksisitas dan mielotoksisitas yang

lebih rendah dibanding doksorubisin. Mekanisme kerjanya berkaitan dengan

12

kemampuan mengikat DNA yang berakibat inhibisi dari sintesis DNA dan RNA.

Interkalasi dari ikatan ini juga menyebabkan pemotongan DNA oleh

topoisomerase II. Ikatan ke membran sel dan protein plasma menyebabkan radikal

bebas. Epirubisin memiliki orientasi spasial pada grup hidroksil pada rantai

karbonnya. Hal ini yang menyebabkan eliminasi lebih cepat dan mengurangi

toksisitas (Breast Cancer Agency, 2017).

2.3.1.3 5-Fluorourasil

Fluorourasil merupakan analog dari urasil pirimidin dan berfungsi sebagai

antagonis pirimidin. Terdapat tiga mekanisme yang mungkin terjadi (gambar 2.3).

Pertama metabolit fluorourasil, fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP)

berkompetisi dengan urasil untuk mengikat thymidylate synthetase (TS) dan

kofaktor folat. Hal ini menimbulkan defisiensi timidin dan mengurangi sintesis

dan perbaikan DNA dan proliferasi sel. Kedua, metabolit dari fluorourasil yaitu

fluorodeoxyuridine triphosphate (FdUTP) masuk dalam DNA dan menghambat

replikasi. Terakhir, metabolit lain yaitu fluorodine-5-triphospate (FUTP) masuk

dalam DNA memproduksi RNA yang rapuh dan menghambat sintesis protein.

Fluorourasil diaktivasi di sel target dan didegradasi di liver. Ekskresi obat ini

lewat CO2 dan sistem bilier.(Longey, 2003).

 13

Gambar 2.3 Mekanisme Kerja 5-Fluorourasil Terhadap Sel Kanker

Sumber: Longey DB, Harkin DP, Johnston PG. 5-Fluorouracil: Mechanism Of
Action and Clinical Strategies. Nature Reviews Cancer. 2003;3: 330-8.

2.3.2 Respons Klinis Kemoterapi Neoajuvan

Pada semua uji klinis, diperlukan evaluasi dari perubahan ukuran tumor

dan waktu yang dibutuhkan penyakit untuk bertumbuh yang dianggap sebagai

titik akhir yang penting untuk dicatat. Respons dari suatu kemoterapi dapat

dievaluasi dari dua hal tersebut. Kemoterapi neoajuvan pada khususnya,

memerlukan kriteria evaluasi terhadap ukuran tumor.(Eisenhauer, 2007)

Terdapat dua kriteria yang dapat digunakan pada tumor padat, yaitu

kriteria response evaluation criteria in solid tumours (RECIST) versi 1.1 tahun

2009 dan World Health Organization (WHO). Perbedaan dari kriteria tersebut

adalah dimensi yang diukur dan perubahan ukurannya (tabel 2.2). Kriteria

RECIST menyebutkan lesi yang dapat diukur secara klinis dengan jangka sorong

minimal memiliki diameter 10 mm. Pembesaran limfonodi yang diakui adalah

pembesaran >15 mm pada sumbu terpendeknya. Evaluasi dari respon klinis

didasarkan pada time point response minimal 4 minggu setelah pengobatan

(Eisenhauer, 2007).

Tabel 2.2 Perbandingan Respon Klinis Tumor Padat Berdasarkan Kriteria

RECIST dan WHO

Terminologi RECIST 1.1 WHO

Objectiv Ukuran diameter terpanjang lesi Ukuran diameter terpanjang dan diameter
e target berubah, dengan batas sumbu tegak lurusnya berubah, tanpa
response maksimal 5 lesi pada tiap organ batas maksimal lesi
(maksimal 10 organ)
Complete Lesi target menghilang. Kelenjar Lesi target menghilang
Response (CR) limfe mengecil dengan sumbu
 14

terpendek <10 mm
Partial Penurunan ukuran lesi minimal Penurunan ukuran lesi minimal 50% dari
Response (PR) 30% dari lesi awal lesi awal
Progressive Peningkatan ukuran lesi minimal Peningkatan ukuran lesi minimal 25%
Disease (PD) 20% (minimal 5 mm) dari lesi awal dari lesi awal
Stable Disease Perubahan lesi dengan penurunan < Perubahan lesi dengan penurunan < 50%
(SD) 30% atau peningkatan <20% dari atau peningkatan <25% dari lesi awal
lesi awal
Sumber: Cancer Network. Response Evaluation Criteria and Performance Scales.
June 2016. Available at:
http://www.cancernetwork.com/cancer-management/response-evaluation-criteria-
and-performance-scales.

2.3.3 Faktor Prediktor Respons Kemoterapi Pada Kanker Payudara

Terdapat beberapa faktor yang berpengaruh terhadap respons klinis

kemoterapi pada kanker payudara, antara lain usia, jenis histopatologis tumor,

subtipe tumor, dan grading dari tumor itu sendiri. Resistensi terhadap obat

kemoterapi juga akan berpengaruh terhadap respons klinis dari kemoterapi

tersebut. (Minerva, 2020; Yu, 2016).

2.4 Tumor Necrosis Factor - Alpha (TNF-)

Tumor Necrosis Factor – Alpha (TNF-) adalah sitokin yang diproduksi

oleh makrofag yang teraktivasi dan memiliki berbagai fungsi dalam proses

regulasi sistem imun. TNF- pertama kali diidentifikasi pada tahun 1970 sebagai

sitokin yang berfungsi menekan proliferasi sel tumor dan menginduksi regresi dari

sel kanker. TNF- sendiri terdiri dari 157 asam amino yang disintesis dan

disekresikan oleh TNF – Converting Enzyme (TACE). Sejak tahun 1984, TNF-

telah banyak diteliti oleh para ilmuwan terkait perannya dalam sistem imun dan

respons patologis tubuh seperti respons inflamasi, pertumbuhan tumor, transplan

organ, penyakit rheumatoid arthritis, dan pada syok septik. Pada level seluler,
15

TNF- dikatakan memilik efek melalui berbagai jalur persinyalan yang

meregulasi proliferasi dan kematian seluler. (Wang, 2008).

Pada keganasan atau yang lebih dikenal dengan kanker, TNF- memiliki

efek yang cukup unik. Di satu sisi, TNF- berperan sebagai pemicu apoptosis atau

kematian sel kanker, sehingga para ahli melakukan penelitian terkait TNF-

sebagai terapi anti kanker. Di sisi lain, TNF- dikatakan dapat melakukan

stimulasi terhadap pertumbuhan, proliferasi, migrasi, angiogenesis, dan

mempertahankan kelangsungan hidup sel kanker itu sendiri, dan menyebabkan

resistensi terhadap agen kemoterapi yang diberikan kepada sel kanker. Sehingga,

TNF- dikatakan merupakan sitokin yang memiliki sifat seperti pedang bermata

dua, yang memiliki efek pro dan anti tumorigenik. (Wang, 2008).

2.4.1 Metabolisme TNF-

TNF- memiliki 2 reseptor, yaitu TNFR1 dan TNFR2. Reseptor yang

aktif berikatan dengan TNF- adalah TNFR1, yang diekspresikan secara lebih

nyata di level seluler sebagai induktor apoptosis pada sel. TNFR2 sendiri dapat

menginduksi kematian sel secara indirek melalui jalur TNFR1, walaupun

mekanismenya sendiri sampai saat ini masih belum dipahami. (Wang, 2008).

TNF- yang berikatan dengan TNFR1 akan membentuk kompleks yang

akan mengikat TNFR-Associated Death Domain (TRADD). TRADD akan

mengikat beberapa protein regulator seperti Receptor Interactor Protein (RIP),

TNFR-Associated Factor 2 (TRAF2), dan Fas-Associated Death Domain

(FADD). Kompleks ini selanjutnya akan memberi sinyal kepada sel untuk
16

mengaktivkan NF-κB, Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPKs), untuk

selanjutnya menginduksi apoptosis sel. (Wang, 2008).

Gambar 2.4 Jalur Pensinyalan TNF-

Sumber: Wang X, Lin Y. Tumor Necrosis Factor and Cancer, Buddies or Foes?.
Acta Pharmacol Sin. 2008; 29: 1275-88.

2.4.2 TNF- dan Proses Karsinogenesis

Studi-studi yang sudah dilakukan menyatakan bahwa inflamasi kronik dari

suatu sel berperan dalam progresivitas dan pertumbuhan sel kanker. TNF-,

sebagai sitokin pro inflamasi, secara langsung berfungsi sebagai promotor

endogen terhadap proses tumorigenesis itu sendiri. TNF- dikatakan berperan

dalam proses karsinogenesis yang mencakup: transformasi seluler, kelangsungan

17

hidup, proliferasi, invasi, angiogenesis, bahkan metastasis dari sel kanker. (Wang,

2008).

2.4.3 TNF- Dan Kanker Payudara

TNF- memiliki banyak peran dalam progresivitas kanker payudara.

Salah satunya adalah dengan merangsang pertumbuhan, migrasi dan invasi dari

sel kanker payudara melalui ekspresi dari Matrix Metalloproteinases (MMPs) dan

Dipeptidylpeptidases. TNF- juga memiliki sifat down regulasi terhadap

Nischarin melalui mekanisme aktivasi dari NF-κB, Nischarin adalah suatu protein

supresor tumor payudara, sehingga inaktivasi dari Nischarin disinyalir menjadi

salah satu faktor pencetus pertumbuhan dari kanker payudara itu sendiri. (Reza,

2017).

Studi yang dilakukan oleh Reza juga menyatakan bahwa pemberian

Infliximab, suatu antibodi monoclonal yang menarget TNF- di dalam sel, dapat

menurunkan kejadian metastasis tulang pada mencit coba yang mengidap kanker

payudara, sehingga secara retrospektif dapat disimpulkan juga bahwa TNF-

berperan dalam proses angioinvasi dan metastasis pada kanker payudara. (Reza,

2017).

Kadar TNF- di serum yang tinggi juga diteliti dapat menyebabkan efek

samping dari agen kemoterapi menjadi lebih nyata pada penderita kanker

payudara, khususnya pada penurunan daya kognitif, hal ini disebabkan karena

sifat alamiah TNF- sebagai mediatore inflamasi menjadi teramplifikasi dengan

agen kemoterapi yang notabene bersifat sitotoksik terhadap sel normal pada tubuh

manusia. (Reza, 2017)

18

TNF- dengan mangaktivasi NF-κB, juga meningkatkan ekspresi dari

MUC16. MUC 16 adalah suatu musin transmembran, yang berfungsi untuk

melindungi sel tumor dari sistem imun tubuh. Sehingga peningkatan ekspresi dari

MUC16 ini yang diduga menjadi salah satu penyebab dari resistensi agen

kemoterapi terhadap kanker payudara. (Reza, 2017).

Gambar 2.5 Efek TNF- Terhadap Kanker Payudara

Sumber: Reza IM, Diaz L, Becerra RG. Preclinical and Clinical Aspects of TNF-
 and Its Receptors TNFR1 and TNFR2 In Breast Cancer. Journal of Biomedical
and Science. 2017; 24: 90.

2.4.4 Kadar TNF- Serum Pada Kanker Payudara

19

Banyak penelitian yang menyatakan bahwa kadar TNF- serum

meningkat pada seluruh penderita kanker jenis apapun. Wang juga menyatakan

bahwa kadar TNF- yang tinggi berkorelasi dengan kejadian beberapa penyakit

keganasan, seperti Chronis Lymphocytic Leukemia, Barret’s Adenocarcinoma,

kanker prostat, kanker payudara, dan kanker serviks. Kadar TNF- juga dikatakan

bisa digunakan sebagai prediktor terhadap respons terapi pada pasien-pasien

kanker tersebut, karena pada beberapa kasus terjadi penurunan dari kadar TNF-

setelah pemberian agen kemoterapi. (Wang, 2008).

Shyr pada tahun 1997 melakukan penelitian yang mengukur kadar TNF-

serum pasien dengan kanker payudara yang dibandingkan dengan kadar TNF-

pada orang normal. Dikatakan bahwa pada orang normal rerata kadar TNF-

adalah 0,98 pg/mL. Sedangkan rerata kadar TNF- pada seluruh penderita kanker

payudara adalah 1,47 pg/mL. Hal menarik yang disebutkan pada penelitian ini

adalah bahwa kadar serum TNF- meningkat secara signifikan seiring dengan

peningkatan stadium dari kanker payudara, dimana khususnya pada LABC

(Stadium III) rerata kadar serum TNF- yang didapatkan adalah sebesar 1,83

pg/mL. Di sini Shyr menyebutkan bahwa TNF- dapat digunakan sebagai salah

satu faktor prediktor dalam menentukan prognosis dari kanker payudara itu

sendiri. Namun penelitian yang menguji prognosis ini dari segi terapi, khususnya

terapi sistemik berupa kemoterapi masih belum dilakukan dengan mendalam

(Shyr, 1997).

2.4.5 Hubungan TNF- Dengan Resistensi Kemoterapi Neoajuvan Berbasis

Antrasiklin (Doksorubisin)
20

Efek tumorigenik dari TNF- sering dikaitkan dengan respons terapi

terhadap pasien dengan kanker payudara, khususnya pasien dengan LABC,

dimana kemoterapi neoajuvan merupakan modalitas awal yang sering diberikan.

Berberoglu melalui studinya menyatakan bahwa TNF- dapat digunakan sebagai

prediktor respons terhadap kemoterapi neoajuvan pada kanker payudara dan dapat

digunakan sebagai dasar untuk menentukan modalitas terapi selanjutnya

khususnya pada pasien LABC. (Berberoglu, 2004).

Studi lain yang memperkuat pendapat Berberoglu adalah studi yang

dilakukan oleh Zhang pada tahun 2018. Zhang melakukan studi mengenai

resistensi agen kemoterapi Doksorubisin yang dikaitkan dengan ekspresi dari

TNF-. Zhang meneliti 105 pasien dengan kanker payudara dari berbagai stadium

yang mendapatkan kemoterapi Doksorubisin. Di sini Zhang membuktikan melalui

pemeriksaan DNA-Assay bahwa ekspresi yang berlebihan dari TNF-

menyebabkan fragmentasi dari DNA tumor, yang menyebabkan resistensi dari

efek sitotoksik Doksorubisin. TNF- juga dikatakan oleh Zhang dapat melakukan

upregulasi terhadap molekul Gluthatione S-Transferase (GST-π), dimana

upregulasi dari GST-π dapat memicu detokfisikasi dari Doksorubisin, sehingga

menghilangkan efek sitotoksik terhadap sel kanker payudara. (Berberoglu, 2004;

Zhang, 2018)

Seperti yang kita ketahui bahwa TNF- menginduksi jalur aktivasi dari

NF-κB. Zhang membuktikan bahwa aktivasi dari NF-κB ini menyebabkan

kemoresisten terhadap Doksorubisin dengan menyebabkan degradasi dari agen

Doksorubisin itu sendiri. Hal ini dibuktikan oleh Zhang dengan alat DNA-Assay.
21

Zhang melakukan studi retrospektif dengan menekan aktivasi NF-κB dengan agen

BAY117082 dan membuktikan bahwa efek kemoresisten dari Doxorubicin

menghilang. Peran TNF- dalam induksi kemoresisten pada agen kemoterapi

berbasis antrasiklin dapat dilihat pada gambar 2.6. Zhang berhasil membuktikan

bahwa TNF- menyebabkan kemoresisten pada agen kemoterapi antrasiklin,

namun memang penelitian Zhang juga tidak menjelaskan respons kemoterapi

terhadap pasien-pasien yang ditelitinya. Studi yang dilakukan oleh Berberoglu dan

Zhang merupakan dasar untuk melakukan studi penelitian lebih lanjut terkait

hubungan antara TNF- dengan respons klinis dari kemoterapi pada wanita

LABC. (Berberoglu, 2004; Zhang, 2018).

Gambar 2.6 Efek TNF- Terhadap Resistensi Kemoterapi Doksorubisin

Sumber: Zhang Z, et al. 2018. Transmembrane TNF- Promotes Chemoresistance
In Breast Cancer Cells. China: Oncogene. 37: 3456-70.
 BAB III

KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Konseptual

Locally Advance
TNF-  Breast Cancer TNF- 

Ekspresi Ekspresi
MMP  MMP 

Nischarin  Reseptor TNFR1  Reseptor TNFR1  Nischarin 

Kompleks: Kompleks:
TRAPP TRAPP
RIP RIP
TRAF2 TRAF2

NF-κB  MUC16 GST  NF-κB  MUC16 GST 

 

Detoksifikasi Detoksifikasi
Degradasi Doksorubisin  Doksorubisin Degradasi Doksorubisin  Doksorubisin
 

Resistensi Kemoterapi Resistensi

Doksorubisin  Neoajuvan Doksorubisin 

Respons Respons Usia Respons Respons

Kemoterapi Kemoterapi Histopatologis tumor Kemoterapi Kemoterapi
Positif Negatif Subtipe tumor Positif Negatif
Grading tumor

Keterangan :

= Diteliti

= Tidak Diteliti

23
24

3.1 Penjelasan Kerangka Konseptual

Locally Advanced Breast Cancer (LABC) adalah subset kanker payudara

yang ditandai dengan tumor payudara lanjut tanpa adanya metastasis jauh. TNF-

adalah sitokin yang diproduksi oleh makrofag yang teraktivasi dan memiliki

berbagai fungsi dalam proses regulasi sistem imun. TNF- yang berikatan dengan

TNFR1 akan membentuk kompleks yang akan mengikat TNFR-Associated Death

Domain (TRADD). TRADD akan mengikat beberapa protein regulator seperti

Receptor Interactor Protein (RIP), TNFR-Associated Factor 2 (TRAF2), dan

Fas-Associated Death Domain (FADD). Kompleks ini selanjutnya akan memberi

sinyal kepada sel untuk mengaktivkan NF-κB. Aktivasi dari NF-κB akan

memberikan efek negative berupa degradasi dari agen kemoterapi Doksorubisin.

Dampak lain dari aktivasi NF-κB adalah induksi dari Mucin 16 (MUC16), dimana

senyawa ini akan menyebabkan detoksifikasi dari Doksorubisin, sehingga agen

kemoterapi ini kehilangan efek sitotoksiknya terhadap sel kanker payudara. Di sisi

lain, TNF- juga dapat memicu proliferasi sel kanker dengan cara meningkatkan

ekspresi dari Matrix Myeloproteinase (MMP), dimana MMP disinyalir

menyebabkan downregulasi dari protein Nischarin, dimana proliferasi sel kanker

ini sendiri dapat menjadi salah satu faktor penyebab respons negatif dari

kemoterapi (Dewi, 2017)

Kemoterapi Neoajuvan digunakan sebagai penatalaksanaan pasien dengan

Locally Advanced Breast Cancer (LABC). Respon kemoterapi merupakan

evaluasi dari perubahan ukuran tumor yang diukur secara objektif lewat

pemeriksaan fisik setelah pasien menjalani kemoterapi neoajuvan. Ukuran tumor

dihitung menggunakan jangka sorong. Evaluasi dari perubahan ukuran tumor

25

yang diukur secara objektif tersebut dibagi sesuai kriteria RECIST 1.1 menjadi

empat kategori yaitu: progressive disease, stable disease, partial response, dan

complete response. Respons klinis positif merupakan respons klinis penurunan

ukuran tumor setelah kemoterapi neoajuvan dimana ukuran tumor mengecil dan

penurunan ukuran lesi minimal 30% dari lesi awal (Partial Response) atau lesi

target menghilang (Complete Response). Respons klinis negatif merupakan

respons klinis ukuran tumor setelah kemoterapi neoajuvan dimana terjadi

peningkatan ukuran lesi awal minimal 20% (minimal 5 mm) atau kemunculan

satu atau lebih lesi baru (Progressive Disease) atau Perubahan lesi dengan

penurunan ukuran < 30% atau peningkatan <20% (Stable Disease).

3.2 Hipotesis Penelitian

Kadar TNF- serum dapat digunakan sebagai faktor prediktor terhadap

respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien Locally

Advance Breast Cancer.

 BAB IV

METODE PENELITIAN

4.1 Jenis dan Rancangan Penelitian

Jenis penelitian ini menggunakan desain penelitian analitik observasional

bersifat cohort prospective untuk mengetahui hubungan kadar TNF- serum

dengan respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien

Locally Advance Breast Cancer di RSUD Dr. Soetomo.

4.2 Populasi Penelitian

Populasi penelitian adalah pasien Locally Advance Breast Cancer yang

menjalani kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin di RSUD Dr. Soetomo

Surabaya dari bulan Mei 2021 hingga Desember 2021.

4.3 Sampel Penelitian

Sampel penelitian adalah semua pasien Locally Advance Breast Cancer

yang menjalani kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin di RSUD Dr. Soetomo

Surabaya dari bulan Mei 2021 hingga Desember 2021 yang memenuhi kriteria

inklusi dan eksklusi.

4.3.1 Besar Sampel

Besar sampel ditentukan menurut rumus Kelsey, untuk rumus penelitian

kohort sebagai berikut:

26
27

(Z α /2 + Z β )2 p ( 1− p ) ( r+ 1)
n=
r (p 0− p1 )2
2
(1,96+0,84) 0,55 ( 1−0,55 ) (1+1)
n=
1(0,80−0,30)2
n = 15,5 = 16

Zα/2 = Nilai distribusi normal baku tabel Z dengan nilai 1,96 pada tingkat
kesalahan 5 %
P1 = Proporsi penderita kanker payudara dengan respons kemoterapi positif
pada kadar TNF- yang meningkat (didapat dari kepustakaan) (Ghaib,
2019)
Zβ = Nilai distribusi normal baku tabel Z dengan nilai 0,84 pada tingkat
kesalahan 20%
P2=1- P1 = proporsi penderita kanker payudara dengan respons kemoterapi
positif pada kadar TNF- yang tidak meningkat (Tripsianis, 2014)
Besar sampel tiap kelompok adalah 16

Total sampel dalam penelitian ini adalah 32

Pada penelitian ini ditambahkan 20% dari total sampel untuk mengantisipasi

sampel yang drop out, sehingga besar sampel tiap kelompok menjadi 18, dan total

sampel menjadi 38.

4.3.2 Pengambilan Sampel

Sampel diambil secara consecutive sampling berdasarkan kriteria inklusi

dan eksklusi dari bulan Mei 2021 hingga Desember 2021.

4.4 Kriteria Penelitian

4.4.1 Kriteria Inklusi

1. Pasien Locally Advance Breast Cancer yang mendapatkan kemoterapi

neoajuvan berbasis antrasiklin dan belum pernah mendapatkan

28

kemoterapi sebelumnya

2. Setuju mengikuti penelitian dengan menandatangani informed consent

4.4.2 Kriteria Eksklusi

1. Pasien Locally Advance Breast Cancer yang sudah pernah

mendapatkan kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin sebelumnya

4.5 Variabel Penelitian

Pada penelitian ini variabel penelitian yang diteliti adalah:

1. Kadar TNF- serum sebagai variabel bebas/ independen.

2. Respons klinis kemoterapi sebagai variabel tergantung/ dependen.

3. Variabel perancu berupa:

a. Usia

b. Histopatologis tumor

c. Grading tumor

d. Subtipe tumor
29

4.6 Definisi Operasional

Tabel 4.1 Definisi Operasional Penelitian

No Variabel Definisi Metode Pengukuran Skala

Operasional
1 Kadar TNF- Hasil pemeriksaan Sampel darah vena Nominal
 serum kadar TNF- sebanyak 20 uL 1 hari
serum dengan sebelum pasien menjalani
satuan pg/mL. kemoterapi, di ambil oleh
Hasil akan dibagi petugas laboratorium Poli
menjadi 2 kategori Onkologi Satu Atap,
sebagai berikut: RSUD dr Sutomo
>18,93 pg/mL Surabaya.
sebagai tinggi, Pengukuran menggunakan
<18,93 pg/mL metode antibody
sebagai rendah competitive immunoassay
(Tripsianis, 2014). dengan menggunakan
reagen ADVIA Centaur
TNF- ELISA Kit dengan
alat immunoanalyzer
ADVIA Centaur CP dari
Siemens, dikalibrasi setiap
28 hari.
2 Locally Kanker Payudara Ukuran tumor dihitung Numerik
Advance dengan stadium menggunakan jangka
Breast IIIA, IIIB, dan sorong. Diagnosis
Cancer IIIC menurut ditegakkan oleh Jaga
stadium TNM II/Chief/Senior di Poli
American Joint Onkologi Satu Atap RSUD dr.
Committee on Seotomo.
Cancer (AJCC)
30

3 Kemoterapi Modalitas terapi -

Neoajuvan kanker yang
diberikan
sebelum terapi
pembedahan.
Agen yang
diberikan berupa
lini pertama dan
pertama kali
diberikan; dengan
regimen berbasis
antrasiklin
dengan dosis
cyclophosphamid
500 mg/m² i.v,
doxorubicin 50
mg/m² i.v, 5FU
500 mg/m²
selama 3 siklus
dengan rentang
tiap siklus 21
hari.
4 Respons Evaluasi dari Ukuran tumor dihitung Nominal
klinis perubahan ukuran menggunakan jangka sorong
kemoterapi tumor yang diukur (gambar 4.1) sesuai kriteria
secara objektif RECIST 1.1
lewat pemeriksaan Evaluasi respons klinis
fisik, dibagi kemoterapi dilakukan oleh
menjadi dua PPDS Jaga II yang memiliki
kategori yaitu: kompetensi sama dan
1. Respons dilakukan secara blinding
positif pada 14 hari pasca
terdiri dari kemoterapi neoajuvan siklus
partial ke 3.
response
dan
complete
response.
2. Respons
negatif
terdiri dari
stable
disease dan
progressiv
e disease.
5 Usia Usia adalah umur Usia dikelompokkan Nominal
31

seseorang dihitung berdasarkan ulang tahun

dari tanggal terakhir.
kelahiran yang
tercantum dalam Pengelompokkan usia sesuai
kartu tanda dengan panduan
penduduk (KTP). penatalaksanaan kanker
payudara (2015) yaitu :
1. < 50 tahun
2. > 50 tahun
6 Histopatologi Gambaran jenis Histopatologi tumor pada Nominal
Tumor histologis sel penelitian ini
tumor, yang dikelompokkan menjadi 2
diambil dari rekam yaitu:
medis berupa hasil
pemeriksaan dari 1. Non-specific type
departemen carcinoma
patologi anatomi 2. Specific type
sebelum carcinoma
kemoterapi.
7 Subtipe Subtipe tumor Subtipe kanker payudara Numerik
Tumor didapatkan dari dibagi berdasarkan
pemeriksaan konsensus St. Gallen 2019
imunohistokimia menjadi :
(IHK) adalah
metode 1. Luminal A
pemeriksaan 2. (ER (+), PR (+), HER2
menggunakan (-) dan Ki67 rendah
antibodi sebagai <14%)
probe untuk 3. Luminal B HER2 (-)
mendeteksi (ER (+), HER2 (-), dan
antigen dalam Ki67 tinggi ≥14%)
potongan jaringan 4. Luminal B HER2 (+)
ataupun bentuk (ER (+), HER2 (+), Ki67
preparasi sel dengan nilai berpapun)
lainnya. 5. Erb-B2 overexpression
(HER2 (+), ER dan PgR
(-))
6. Basal like / Triple negatif
(ER, PgR (-) dan HER2
(-)
Data pemeriksaan diambil
dari hasil pemeriksaan
imonohistokimia yang
terdapat di rekam medis
pasien.
8 Grading Grading diartikan Nomenklatur untuk kanker Ordinal
sebagai penilaian payudara, menggunakan
32

terhadap kriteria WHO yaitu sistem

morfologi sel yang grading Nottingham (juga
dicurigai sebagai disebut modifikasi Elston-
bagian dari Ellis dari sistem grading
jaringan tumor. Scarff-Bloom Richardson).
Penilaian kanker Skala penilaian ini terlihat
dilakukan oleh ahli pada 3 gambaran sel yang
patologi anatomi berbeda dan diklasifikasikan
dengan didasarkan masing-masing skor dari 1-
pada: jumlah sel 3. Klasifikasi tersebut yaitu :
yang mengalami
mitosis, kemiripan 1. Grade I dengan skor 3-5
bentuk sel ganas untuk grade rendah
dengan sel asal, dengan kanker
susunan berdiferensiasi baik
homogenitas dari (well differentiated)
sel dimana sel kanker tidak
tumbuh dengan cepat
dan tampak tidak
menyebar.
2. Grade II dengan skor 6-7
untuk kanker dengan
differensiasi moderat
(moderately/intermediate
differentiated) yang
memiliki gambaran
antara grade 1 dan 3.
Grade III dengan skor 8-9
untuk kanker dengan
differensiasi jelek (poorly
differentiated or
undifferentiated) dimana sel
kanker tumbuh dengan cepat
dan lebih mungkin untuk
menyebar.

PANJAN
G
LEBA
R
33

Gambar 4.1 Cara Mengukur Ukuran Tumor Menggunakan Ukuran

Unidimensional Terpanjang.

4.7 Prosedur Penelitian

4.7.1 Pengumpulan Data

Pasien LABC yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi penelitian

diberikan penjelasan mengenai tujuan dan manfaat pemeriksaan, serta diminta

persetujuan untuk ikut dalam penelitian dengan menandatangani informed to

consent dan informed consent. Selanjutnya data umum subyek seperti nama,

umur, jenis kelamin, alamat dan nomor telepon dicatat. Data lain dicatat sesuai

formulir pengumpulan data.

Subyek penelitian kemudian menjalani pemeriksaan kadar TNF- serum 1

hari sebelum menjalani kemoterapi neodajuvan. Subyek akan menjalani

kemoterapi sesuai prosedur pemberian regimen CAF. Siklus pemberian CAF

diulangi tiap 3 minggu hingga mencapai siklus ketiga. Penentuan dosis CAF

berdasarkan indeks massa tubuh (IMT), dengan dosis siklofosfamid 500 mg/m²

i.v, doksorubisin 50 mg/m² i.v, 5FU 500 mg/m².

4.7.2 Analisis Data

Pengelolaan data dilakukan menggunakan program SPSS 23.0. Data

disajikan dalam bentuk tabel distribusi frekuensi dan tabulasi silang. Data dari

variabel independen dan dependen berupa data nominal akan diuji menggunakan

chi-square test, regresi logistik, dan uji Spearman.

34

4.8 Kerangka Operasional

Pasien Locally Advance Breast Cancer yang

akan menjalani kemoterapi neoajuvan

Kriteria Inklusi

Pengukuran Kadar TNF- serum dan ukuran tumor 1 hari sebelum kemoterapi

Kemoterapi neoajuvan CAF sebanyak tiga siklus

Pengukuran respons klinis 14 hari pasca kemoterapi siklus ke 3

Analisis Data

Pelaporan

4.9 Lokasi, Waktu, dan Jadwal Penelitian

4.9.1 Lokasi Penelitian

1. Poli Onkologi Satu Atap (POSA) Bedah RSUD Dr. Soetomo Surabaya

2. Laboratorium Patologi Klinik Gedung Diagnostic Centre RSUD Dr.

Soetomo Surabaya
 35

4.9.2 Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan selama 8 bulan mulai bulan Mei 2021 sampai dengan

Desember 2021

Tabel 4.2 Tabel Kegiatan Waktu Penelitian

Mei Juni Juli Agustus September Oktober November Desember

Kegiatan 2021 2021 2021 2021 2021 2021 2021 2021
Penyusunan Proposal

Ujian Proposal Usulan Penelitian

Pengurusan Laik Etik

Pelaksanaan Penelitian
Analisa Data

Penyusunan Karya Akhir

4.10 Biaya Penelitian

Subjek Penelitian tidak dibebani biaya penelitian. Perkiraan biaya yang

akan dikeluarkan adalah sebagai berikut :

1. Penyusunan Proposal dan Hasil Penelitian Rp 2.000.000,-

2. Pembelian Jangka Sorong Rp 250.000,-

3. Pemeriksaan Laboratorium Rp 20.000.000,-

36

4. Biaya konsultasi statistik Rp 1.500.000,-

5. Biaya tak terduga Rp 1.500.000,-

Total R 25.250.000,-
 BAB V
HASIL PENELITIAN

5.1 Deskripsi Data Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional bersifat cohort

prospective untuk mengetahui kadar TNF- serum sebagai faktor prediktor

terhadap respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien

Locally Advance Breast Cancer (LABC) yang menjalani kemoterapi neoajuvan

dari bulan Juni 2021 hingga Desember 2021 di RSUD Dr. Soetomo. Pasien yang

memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diminta persetujuan untuk mengikuti

penelitian dan dilakukan pengambilan darah untuk memeriksa kadar TNF-

serum 1 hari sebelum menjalani kemoterapi neoajuvan. Setelah itu, subyek

menjalani kemoterapi sesuai prosedur pemberian regimen CAF. Siklus pemberian

CAF diulangi tiap 3 minggu hingga mencapai siklus ketiga. Dari penelitian ini

diperoleh 38 subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi.

5.2 Karakteristik Subjek Penelitian

Subjek penelitian terdiri dari 38 pasien kanker payudara (100%) yang

dilibatkan dalam penelitian ini dengan kelompok usia <50 tahun yaitu 20 pasien

(52.6%) dan kelompok usia ≥50 tahun yaitu 18 pasien (47.4%). Pada penelitian ini

didapatkan pada subjek penelitian berusia <50 tahun sebanyak 20 pasien terdiri

dari 11 pasien (55%) mengalami respons negatif dan 9 pasien (45%) mengalami

respons positif. Sedangkan pada subjek penelitian berusia ≥50 tahun sebanyak 18

pasien terdiri dari 10 pasien (55.5%) mengalami respons negatif dan 8 pasien

(44.5%) mengalami respons positif. Berdasarkan uji analisis Chi-Square

37
38

didapatkan bahwa tidak terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara

usia terhadap kadar TNF-α dengan p-value = 0.746 dan respons klinis kemoterapi

dengan p-value = 1.000.

Pada penelitian ini didapatkan bahwa subtipe tumor terbanyak adalah

subtipe luminal B yaitu 20 pasien (52.6%), diikuti subtipe Triple Negative Breast

Cancer (TNBC) sebanyak 7 pasien (18.4%), Luminal A sebanyak 6 pasien

(15.8%), dan Her2-Overexpression sebanyak 5 pasien (13.2%). Pada hasil

penelitian ini didapatkan subjek penelitian dengan subtipe luminal B sebanyak 20

pasien terdiri dari 9 pasien (45.0%) mengalami respons negatif dan 11 pasien

(55.0%) mengalami respons positif. Pada subtipe TNBC sebanyak 4 pasien

(57.1%) mengalami respons negatif dan 3 pasien (42.9%) mengalami respons

positif. Pada subtipe Luminal A sebanyak 3 pasien (50.0%) mengalami respons

negatif dan 3 pasien (50.0%) mengalami respons positif. Pada subtipe Her2-

Overexpression sebanyak 4 pasien (80.0%) mengalami respons negatif dan 1

pasien (20.0%) mengalami respons positif. Berdasarkan uji analisis Chi-Square

didapatkan bahwa tidak terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara

subtipe tumor terhadap kadar TNF-α dengan p-value = 0.613 dan respons klinis

kemoterapi dengan p-value = 0.563.

Pada penelitian ini didapatkan bahwa hasil histopatologi tumor yang

terbanyak didapatkan adalah non-specific type carcinoma yaitu 33 pasien (86.8%)

diikuti specific type carcinoma sebanyak 5 pasien (13.2%). Pada hasil penelitian

didaptkan subjek penelitian dengan hasil histopatologi non-specific type

carcinoma sebanyak 33 pasien terdiri dari 18 pasien (54.5%) mengalami respons

negatif dan 15 pasien (45.5%) mengalami respons positif. Sedangkan subjek

39

penelitian dengan histopatologi specific type carcinoma sebanyak 5 pasien terdiri

dari 2 pasien (40.0%) mengalami respons negatif dan 3 pasien (60.0%)

mengalami respons positif. Berdasarkan uji analisis Chi-Square didapatkan bahwa

tidak terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara histopatologi

terhadap kadar TNF-α dengan p-value = 0.631 dan respons klinis kemoterapi

dengan p-value = 0.544.

Pada penelitian ini didapatkan bahwa grading tumor yang terbanyak

adalah grade II yaitu 20 pasien (52.6%) diikuti grade III sebanyak 16 pasien

(42.1%) dan grade I sebanyak 2 pasien (5.3%). Pada hasil penelitian ini subjek

penelitian dengan grading tumor grade I terdiri dari 1 pasien (50.0%) dengan

respons negatif dan 1 pasien (50.0%) dengan respons positif. Subjek penelitian

dengan grading tumor grade II terdiri dari 8 pasien (40.0%) dengan respons

negatif dan 12 pasien (60.0%) dengan respons positif. Sedangkan subjek

penelitian dengan grading tumor grade III terdiri dari 11 pasien (68.8%) dengan

respons negatif dan 5 pasien (31.3%) dengan respons positif. Berdasarkan uji

analisis Chi-Square didapatkan bahwa tidak terdapat hubungan yang signifikan

secara statistik antara grading tumor terhadap kadar TNF-α dengan p-value =

0.799 dan respons klinis kemoterapi dengan p-value = 0.228. Karakteristik subjek

penelitian dapat dilihat pada Tabel 5.1 dan Tabel 5.2.

40

Tabel 5.1 - Karakteristik Subjek Penelitian Terhadap Kadar TNF-α

Total Kadar TNF-α
Karakteristik P Value
n Tinggi (%) Rendah (%)
Usia
<50 20 10 (50.0) 10 (50.0) 0.746
≥50 18 8 (44.4) 10 (55.6)

Histopatologi
Non-specific type
33 17 (51.5) 16 (48.5)
carcinoma 0.631
Specific type
5 2 (40.0) 3 (60.0)
carcinoma

Subtipe
Luminal A 6 4 (66.7) 2 (33.3) 0.613
Luminal B 20 8 (40.0) 12 (60.0)
Her2-Overexpression 5 3 (60.0) 2 (40.0)
TNBC 7 4 (57.1) 3 (42.9)

Grading PA
Grade 1 2 1 (50.0) 1 (50.0)
0.799
Grade 2 20 11 (55.0) 9 (45.0)
Grade 3 16 7 (43.8) 9 (56.3)
41

Tabel 5.2 - Karakteristik Subjek Penelitian Terhadap Respons Klinis

Kemoterapi
Respons Klinis
Total
Karakteristik Respon Respon P Value
n
Negatif (%) Positif (%)
Usia
<50 20 11 (55) 9 (45) 1.000
≥50 18 10 (55.5) 8 (44.5)

Histopatologi
Non-specific type
33 18 (54.5) 15 (45.5)
carcinoma 0.544
Specific type
5 2 (40.0) 3 (60.0)
carcinoma

Subtipe
Luminal A 6 3 (50.0) 3 (50.0) 0.563
Luminal B 20 9 (45.0) 11 (55.0)
Her2-Overexpression 5 4 (80.0) 1 (20.0)
TNBC 7 4 (57.1) 3 (42.9)

Grading PA
Grade 1 2 1 (50.0) 1 (50.0)
0.228
Grade 2 20 8 (40.0) 12 (60.0)
Grade 3 16 11 (68.8) 5 (31.3)
42

5.3 TNF- α Subjek Penelitian

Pada penelitian ini didapatkan bahwa dari 38 pasien memiliki nilai rerata

TNF-α 137.2 ± 311.8 dengan kadar maksimal TNF-α adalah 1733 pg/mL dan

kadar minimal yaitu 5.74 pg/mL. Pada penelitian ini juga didapatkan 18 subjek

(47.4%) dengan kadar TNF-α tinggi, dan 20 subjek (52.6%) dengan kadar TNF-α

rendah. Karakteristik TNF-α subjek penelitian dapat dilihat pada tabel 5.3.

Tabel 5.3 Karakteristik TNF- α Subjek Penelitian

Karakteristik
Max Min Mean Rendah Tinggi
Subjek
137.2 ± 18
TNF- α 1733 5.74 20 (52.6%)
311.8 (47.4%)

5.4 Hubungan TNF-α dengan Respons Klinis Kemoterapi

Pada penelitian ini hubungan kadar TNF-α terhadap respons klinis

kemoterapi diukur dengan uji statistik berupa data nominal dan nominal.

Berdasarkan penelitian yang dilakukan sebelumnya oleh Tripsianis, didapatkan

nilai cutoff sebesar 18,930. Dengan menggunakan cutoff tersebut didapatkan

bahwa nilai sensitivitas, spesifisitas, PPV, NPV, dan akurasi adalah sebesar

75,0%, 83,3%, 83,3%, 75,0%, dan 78,9%, secara berurutan.

Namun, dalam studi ini kami juga menghitung nilai cutoff optimal untuk

memprediksi respons klinis pasien. Nilai cutoff dari TNF-α untuk memprediksi

respons klinis pasien setelah pemberian kemoterapi neoajuvan dilakukan dengan

menggunakan analisis receiver operating characteristic (ROC) (Gambar 1). Dari

hasil analisis, didapatkan bahwa nilai cutoff terbaik adalah 18,635. Dengan nilai
43

cutoff tersebut, didapatkan nilai sensitivitas, spesifisitas, PPV, NPV, dan akurasi

yang sedikit lebih baik daripada performa nilai cutoff sebelumnya, yaitu sebesar

80,0%, 83,3%, 84,2%, 78,9 %, dan 81,6%, secara berurutan. Perbandingan

performa TNF-α dengan 2 cutoff tersebut dapat dilihat pada Tabel 5.4.

Gambar 5.1 Kurva Analisis ROC TNF-α Terhadap Respons Klinis Kemoterapi

Tabel 5.4 Perbandingan Pengukuran Nilai Cutoff TNF-α

Specificit
Cutoff value Sensitivity PPV NPV Accuracy
y
Cutoff 1
75.0% 83.3% 83.3% 75.0% 78.9%
(18.930)*
Cutoff 2
80.0% 83.3% 84.2% 78.9% 81.6%
(18.635)**
PPV: positive predictive value; NPV: negative
predictive value
*Cutoff was determined from previous study
**Cutoff was determined using receiver operating characteristic analysis (ROC
analysis). Cutoff = 18.635; AUC = 0.850; 95% CI = 0.729 - 0.971.
44

Pada analisis ini subjek penelitian dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu

kelompok dengan ekspresi TNF-α tinggi dan ekspresi TNF-α rendah. Penentuan

kelompok ddilakukan berdasarkan nilai cutoff, baik cutoff dari penelitian

sebelumnya (18,930) dan cutoff optimal yang didapat pada penelitian ini (18,635).

Dengan nilai cutoff 18,930, didapatkan 18 pasien (47.4%) dengan

kadar TNF-α tinggi dan 20 pasien (52.6%) dengan kadar TNF-α rendah. Pasien

dengan kadar TNF-α tinggi menunjukkan persentasi respon klinis negatif yang

lebih tinggi dibandingkan persentasi pasien dengan respon klinis negatif (respons

negatif: 15/18; 83,3% vs. respon positif: 3/18; 16,7%). Sebaliknya, pada

kelompok pasien dengan kadar TNF-α rendah menunjukkan persentasi respons

positif yang lebih tinggi dibanding persentase pasien dengan respons negatif

(respons positif: 15/20; 75,0% vs. respons negatif: 5/20; 25.0%).

Dengan nilai cutoff 18,635, didapatkan 19 pasien dengan ekspresi

TNF-α tinggi dan ekspresi TNF-α rendah (19/38; 50,0% untuk keduanya). Pasien

dengan kadar TNF-α tinggi menunjukkan persentasi respons negatif yang lebih

tinggi dibandingkan persentasi pasien dengan respon positif (respon negatif:

16/19; 84,2% vs. respon positif: 3/19; 15,8%). Sebaliknya, pada kelompok pasien

dengan kadar TNF-α rendah menunjukkan persentasi respons positif yang lebih

tinggi dibanding persentase pasien dengan respons negatif (respons positif: 15/19;

78,9% vs. respons negatif: 5/29; 21,1%). Dari hasil analisis didapatkan bahwa

kelompok pasien dengan kadar TNF-α yang tinggi memiliki risiko 3.99 kali untuk

mengalami respons klinis negatif. Hubungan kadar TNF-α terhadap respons klinis

kemoterapi dapat dilihat pada tabel 5.5.

45

Tabel 5.5 Hubungan Kadar TNF-α Terhadap Respons Klinis

Kemoterapi
Respon Klinis
Total
Kadar TNF-α Respon Respon Positif P Value RR
n
Negatif (%) (%)
Cutoff 1 <0.0001
(18.930)*
Tinggi 18 15 (83.3) 3 (16.7) 3.990
Rendah 20 5 (25.0) 15 (75.0) (p <
0.001
Cutoff 2 <0.0001 )
(18.635)**
Tinggi 19 16 (84,2) 3 (15.8)
Rendah 19 4 (21.1) 15 (78.9)
PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive
value
*Cutoff was determined from previous
study
**Cutoff was determined using receiver operating
characteristic analysis (ROC analysis). Cutoff = 18.635;
AUC = 0.850; 95% CI = 0.729 – 0.971.
46

Hubungan antara kadar TNF-α terhadap respons klinis kemoterapi

juga dianalisis dengan menggunakan scatter plot (Gambar 5.2) dan menggunakan

Spearman Rank Correlation Coefficient Test. Dari hasil analisis, didapatkan

bahwa terdapat hubungan yang signifikan antara kadar TNF-α dengan respons

klinis setelah pemberian kemoterapi neoajuvan (p value < 0.0001). Terdapat

korelasi terbalik antara kadar TNF-α dan respons klinis kemoterapi dimana

peningkatan kadars TNF-α cenderung menunjukkan respons negatif terhadap

pemberian kemoterapi neoajuvan (r = -0,606).

Hubungan TNF-α dan Respon Klinis

1
Respon Klinis

f(x) = − 0.000572390327736427 x + 0.552223996201501

R² = 0.127799210246308

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
Kadar TNF-α

Gambar 5.2 Kurva Analisis Scatter Plot Hubungan TNF-α Terhadap Respons
Klinis Kemoterapi
 BAB VI

PEMBAHASAN

Kanker payudara lanjut lokal atau Locally Advance Breast Cancer

(LABC) merupakan kanker payudara dengan prevalensi terbanyak yang

didiagnosis. Faktanya di Indonesia sendiri lebih dari 50% angka kejadian kanker

payudara merupakan LABC. Data di RSUD Dr. Soetomo sendiri menunjukkan

penderita kanker payudara datang dengan proporsi stadium III sebesar 74%

(Audrina et al., 2014; Purwanti, 2015) dan kemoterapi neoajuvan berbasis

antrasiklin merupakan regimen yang umum digunakan (Hidayat, 2020).

Perkembangan kemoterapi telah terbukti menurunkan mortalitas dan rekurensi

dari kasus LABC. Tujuan dari kemoterapi neoajuvan pada kanker payudara lanjut

lokal adalah mengurangi ukuran dari tumor dan dengan demikian meningkatkan

tingkat radikalitas operasi payudara. Dalam kasus penyakit yang lebih lanjut,

kemoterapi neoajuvan dapat membuat tumor yang tidak dapat dioperasi menjadi

dapat direseksi sehingga pasien dapat menjalani operasi dan tercapai overall

survival dan disease-free survival yang lebih baik. (Papademetriou, 2010; Costa,

Hansen and Gradishar, 2018). Beberapa faktor seperti ukuran tumor, faktor

biologis tumor, dan grading histologis tumor, serta mediator inflamasi telah

diteliti oleh beberapa studi terkait respons terhadap kemoterapi pada kanker

payudara (Ellisen, 2011; Velazquez, 2015). Dalam penelitian ini variabel yang

difokuskan adalah mediator inflamasi Tumor Necrosis Factor – Alpha (TNF-α)

sebagai biomarker prediktor terhadap respons klinis kemoterapi berbasis

antrasiklin.

47
 Pada penelitian ini didapatkan bahwa usia wanita terbanyak yang menjadi

subjek penelitian adalah kelompok usia <50 tahun. Usia sendiri merupakan salah

satu faktor risiko yang penting dalam angka kejadian kanker payudara (Li, 2021).

Pada penelitian ini didapatkan bahwa tidak ada hubungan yang signifikan secara

statistik antara usia dengan respons klinis kemoterapi berdasarkan hasil analisis (

p value = 1.000). Penelitian yang telah dilakukan sebelumnya menyatakan bahwa

usia bukan merupakan faktor yang berperan dalam respons klinis kemoterapi pada

kanker payudara (Wibisono, 2020). Studi lain juga menyatakan bahwa usia tidak

memiliki hubungan yang signifikan terhadap respons klinis kemoterapi neoajuvan

pada kanker payudara (Li, 2021).

Berdasarkan subtipe tumor didapatkan sebagian besar subjek penelitian

merupakan subtipe luminal dan mengalami respons positif terhadap kemoterapi

(53.8%). Dari hasil analisis, tidak didapatkan hubungan yang signifikan secara

statistik dengan respons klinis kemoterapi (p value = 0.239). Penelitian yang

terdahulu juga menyatakan bahwa pasien kanker payudara dengan subtipe luminal

memiliki angka persentase complete response dan partial response yang lebih

tinggi bila dibandingkan dengan subtipe Her2 dan TNBC (Luminal B CR 45.5%,

PR 31.6%; Luminal A CR 21.2%, PR 68.4%)(Kunnuru, 2020). Studi lain

menyebutkan bahwa tidak terdapat perbedaan respons kemoterapi antara pasien

luminal (23.7%), Her2 (25.4%), dengan TNBC (20.3%) pada penderita kanker

payudara yang secara klinis responsif terhadap pemberian kemoterapi neoajuvan

berbasis antrasiklin, dengan p value = 0.125. Hasil yang kontradiktif ini dapat

disebabkan oleh berbagai faktor seperti jumlah sampel yang relatif kurang banyak,

perbedaan karakteristik populasi penelitian, durasi periode pengambilan sampel,

48
serta jenis studi multisenter yang masih sedikit sehingga pada penelitian

sebelumnya, subtipe tumor belum dapat disimpulkan sebagai faktor prediktif

respons kemoterapi neoajuvan pada kanker payudara. (Goldhirsch, 2011).

Berdasarkan histopatologis tumor didapatkan sebagian besar subjek

penelitian merupakan non-specific type carcinoma dan sebanyak 54.5%

mengalami respons negatif. Dari hasil analisis secara statistik, didapatkan bahwa

tidak ada hubungan yang signifikan secara statistik antara histopatologis tumor

dengan respons klinis kemoterapi (p value = 0.544). Studi terdahulu menyebutkan

bahwa kanker payudara dengan histopatologis tumor non-specific type carcinoma

cenderung lebih responsif terhadap kemoterapi dibandingkan dengan lobular

carcinoma (Lips, 2012). Studi lain menyebutkan bahwa tidak terjadi hubungan

yang signifikan antara jenis histopatologis tumor dengan respons dari kemoterapi

neoajuvan, dimana kelompok karsinoma yang lebih jarang seperti mucinous

carcinoma, apocrine carcinoma dikatakan memiliki respons kemoterapi

neoajuvan yang jelek namun mencatatkan overall survival yang lebih baik

dibandingkan golongan non-specific type carcinoma. Perbedaan karakteristik dan

pengelompokan subjek penelitian dapat menjadi salah satu sebab tidak adanya

hubungan antara subtipe histopatologis tumor dengan respons kemoterapi

neoajuvan (Nagao, 2011).

Berdasarkan grading tumor didapatkan bahwa sebagian besar subjek

penelitian merupakan grade II (20/38 ; 52.6%) dan 60% mengalami respons

positif. Dari hasil analisis di penelitian ini, tidak didapatkan hubungan yang

signifikan secara statistik antara grading tumor dengan respons klinis kemoterapi

(p value = 0.228). Beberapa studi terdahulu menunjukkan hasil yang berbeda-beda

49
terkait grading tumor, penelitian oleh Purnawaty meunjukkan respons yang lebih

baik terhadap kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien kanker

payudara grade II (moderately differentiated) (67.1%) (Purnawaty, 2018).

Sedangkan penelitian oleh Sasanpour menyatakan bahwa kemoterapi neoajuvan

berbasis antrasiklin memberikan respon lebih baik pada grade III (poorly

differentiated) (24% complete response) dibandingkan tumor grade I dan grade II

(0% complete response) (Sasanpour, 2018). Bila ditinjau dari aspek diferensiasi

tumor, berbagai studi telah menilai hubungan antara grading histologi tumor dan

melaporkan bahwa respons kemoterapi tidak bergantung kepada grading tumor

(Zubair, 2020).

Beberapa karakteristik pada subjek penelitian seperti usia, subtipe,

histopatologis tumor, dan grading tumor tidak memiliki hubungan yang signifikan

terhadap respons klinis kemoterapi neoajuvan setelah dianalisis. Hal ini dapat

disebabkan karena adanya perbedaan jumlah sampel, periode pengambilan

sampel, dan skala penelitian yang belum bersifat multisenter. Penelitian Kunnuru

memiliki jumlah sampel sebanyak 60 sampel dengan periode penelitian selama 3

tahun, dan tidak bersifat multisenter. Penelitian oleh Sasanpour memiliki jumlah

sampel sebanyak 82 sampel dengan periode penelitian selama 7 tahun dan bersifat

multisenter. Sedangkan penelitian ini memiliki jumlah sampel sebanyak 38

sampel dengan periode penelitian selama 6 bulan dan penelitian tidak bersifat

multisenter.

Pada penelitian ini, dari 38 sampel didapatkan rerata kadar serum TNF-α

yaitu 137.2 ± 311.8, dengan kadar terendah TNF-α 5.74 pg/nL dan kadar tertinggi

didapatkan pada 1 sampel yaitu 1733 pg/nL. Kadar TNF-α yang tinggi ini

50
didapatkan pada 1 pasien dengan kanker payudara lanjut lokal pada stadium IIIC,

dengan kanker payudara yang terinflamasi (Inflammatory Breast Cancer) atau

dalam TNM Staging dengan ukuran tumor T4d. Tingginya kadar TNF-α pada 1

sampel ini dapat disebabkan karena adanya peningkatan dari kadar TNF-α pada

setiap stadium kanker payudara. Hal ini disebutkan pada studi oleh Ma, et al di

Cina dimana peningkatan kadar TNF-α berhubungan dengan peningkatan stadium

dari kanker payudara itu sendiri. (Ma, 2017).

Pada penelitian ini, berdasarkan kadar TNF-α didapatkan sebagian besar

subjek penelitian yang mengalami respons positif memiliki kadar TNF-α yang

rendah (75.0% - 78.9%), sedangkan subjek yang mengalami respons negatif

memiliki kadar TNF-α yang tinggi (83.3% - 84.2%). Berdasarkan penelitian yang

dilakukan sebelumnya oleh Tripsianis, didapatkan nilai cutoff sebesar 18,930

(Tripsianis, 2014). Namun, peneliti juga menghitung nilai cutoff optimal untuk

memprediksi respons klinis pasien. Nilai cutoff dari TNF-α untuk memprediksi

respons klinis pasien setelah pemberian kemoterapi neoajuvan dilakukan dengan

menggunakan analisis receiver operating characteristic (ROC). Dari hasil

analisis, didapatkan bahwa nilai cutoff TNF-α berdasarkan kurva ROC untuk

adalah 18,635. Kedua cutoff point ini digunakan oleh peneliti untuk

membandingkan respons klinis kemoterapi terhadap kemoterapi neoajuvan

berbasis antrasiklin.

Dari hasil analisis, didapatkan hubungan yang signifikan secara statistik

antara kadar TNF-α dengan respons klinis kemoterapi (p value <0,0001 ; CI

95%). Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Ghaib dkk dan

Berberoglu dkk yang menyatakan bahwa kadar TNF-α memiliki hubungan dengan

51
respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada pasien kanker

payudara (Berberoglu, 2004; Ghaib, 2019). Shyr dalam studinya juga

menyebutkan bahwa TNF- dapat digunakan sebagai salah satu faktor prediktor

dalam menentukan prognosis dari kanker payudara itu sendiri. Namun penelitian

yang menguji faktor prediktif dari segi terapi sistemik berupa kemoterapi masih

belum dilakukan dengan mendalam oleh Shyr (Shyr, 1997).

TNF-α juga memiliki peranan dalam terjadinya resistensi obat kemoterapi,

khususnya kemoterapi berbasis antrasiklin. Zhang melalui penelitiannya

membuktikan melalui pemeriksaan DNA-Assay bahwa ekspresi yang berlebihan

dari TNF- menyebabkan fragmentasi dari DNA tumor, yang menyebabkan

resistensi dari efek sitotoksik Doksorubisin. TNF- juga dikatakan oleh Zhang

dapat melakukan upregulasi terhadap molekul Gluthatione S-Transferase (GST-

π), dimana upregulasi dari GST-π dapat memicu detokfisikasi dari Doksorubisin,

sehingga menghilangkan efek sitotoksik terhadap sel kanker payudara (Zhang,

2018).

Regulasi resistensi kemoterapi oleh TNF-α juga terjadi melalui proses

degradasi dari agen kemoterapi berbasis antrasiklin itu sendiri . Seperti yang kita

ketahui bahwa TNF- menginduksi jalur aktivasi dari NF-κB. Zhang melalui

penelitiannya juga membuktikan bahwa aktivasi dari NF-κB ini menyebabkan

kemoresisten terhadap Doksorubisin dengan menyebabkan degradasi dari agen

Doksorubisin itu sendiri. Hal ini dibuktikan oleh Zhang dengan alat DNA-Assay.

Penekanan aktivasi NF-κB dengan agen BAY117082 mengakibatkan efek

kemoresisten dari Doxorubicin menghilang.

52
 Efek detoksifikasi dan resistensi dari kemoterapi yang ditimbulkan oleh

TNF- akan berakibat pada respons kemoterapi yang lebih buruk dan respons

klinis yang negatif pada subjek penelitian. Zhang berhasil membuktikan bahwa

TNF- menyebabkan kemoresisten pada agen kemoterapi antrasiklin, namun

memang penelitian Zhang juga tidak menjelaskan respons kemoterapi terhadap

pasien-pasien yang ditelitinya, yang merupakan salah satu dasar penelitian ini

dilakukan.

Kekuatan dari penelitian ini adalah dimana desain studi yang dipilih yaitu

studi kohort prospektif, dimana subjek dalam penelitian ini sudah diseleksi

terlebih dahulu sesuai dengan kriteria inklusi, sehingga pengaruh dari variabel

perancu dapat dikontrol. Penelitian ini juga menggunakan cut-off TNF-α yang

dihitung sendiri berdasarkan kurva ROC, sehingga hasil yang didapatkan dapat

digunakan sebagai representasi kondisi sampel yang terjadi di Indonesia.

Penelitian ini juga memiliki kelemahan dimana kadar TNF-α tinggi yang diteliti

terhadap respons kemoterapi hanya dapat dijabarkan berupa risiko terjadinya

respons kemoterapi yang negatif, sehingga perlu ada penelitian lebih lanjut yang

mengintervensi TNF-α secara spesifik pada pasien LABC. Pada penelitian ini

juga didapatkan bahwa sebagian besar subjek penelitian memiliki subtipe Luminal

yaitu sebanyak 26 subjek, memang subtipe luminal dikatakan memiliki respon

yang baik terhadap kemoterapi berbasis antrasiklin, dan dikatakan memiliki

disease free interval yang lebih baik (Matulessy, 2020), namun penelitian ini tidak

spesifik meneliti pengaruh kadar TNF-α terhadap respon kemoterapi pada pasien

dengan subtipe luminal, penelitian lanjutan yang secara spesifik meneliti

53
hubungan ini dapat dilakukan dengan mempertimbangkan bahwa subtipe luminal

cenderung memiliki respon yang positif terhadap kemoterapi berbasis antrasiklin.

54
 BAB VII

KESIMPULAN DAN SARAN

7.1 Kesimpulan

1. Terdapat hubungan yang signifikan secara statistik dimana kadar

TNF- serum dapat digunakan sebagai faktor prediktor terhadap

respons klinis kemoterapi neoajuvan berbasis antrasiklin pada

pasien Locally Advance Breast Cancer (LABC) di RSUD Dr.

Soetomo Surabaya.

7.2 Saran

.1. Hasil penelitian ini dapat membantu klinisi untuk memeriksa TNF-

 serum pada pasien Locally Advance Breast Cancer (LABC)

sebelum menjalani kemoterapi untuk memprediksi keberhasilan

kemoterapi neoajuvan.

2. Penelitian lanjutan dapat dilakukan untuk mengetahui pengobatan

intervensi TNF-α pada Locally Advance Breast Cancer (LABC)

yang memiliki kadar TNF-α serum yang tinggi.

3. Penelitian lanjutan dapat dilakukan untuk mengetahui hubungan

kadar TNF-α terhadap kemoterapi berbasis antrasiklin pada pasien

LABC dengan subtipe luminal.

54
 DAFTAR PUSTAKA

American Cancer Society. 2020. Breast Cancer Prevention and Early Detection.
Available at:
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003165-
pdf.pdf Cited on November 12th, 2020.

Audrina GW, Purhadi, Purwanto H. 2014. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi

Tingkat Keberhasilan Kemoterapi Pada Pasien Penderita Kanker Payudara
di RSUD Dr. Soetomo Dengan Menggunakan Regresi Logistik Ordinal.
Jurnal Sains dan Seni Pomits; 3(1): 2337-52.

Berberoglu U, Yildirim E, Celen O. 2004. Serum Levels of Tumor Necrosis Factor

Alpha Correlate With Response to Neoajuvant Chemotherapy In Locally
Advance Breast Cancer. Turkey: The International Journals of Biological
Markers. 19; 2: 130-4.

Dewi DC, Sudiana IK.  Effect Of Cayratia Trifolia L (Domin) Extract On

Reduced Expression Of Matrix Metalloproteinase-9 (MMP–9) And Vascular
Endothelial Growth Factor –A (Vegf-A) In White Rats With Breast Cancer. Folia
Medica Indonesiana. 2017;52: 35-41.

Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. 2009. New response evaluation

criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur
Jour Cancer; 45:228-47

Ellisen LW, Isakoff SJ. 2010. Incorporating Translational Research in the

Treatment of Locally Advance Breast Cancer. In: Taghian et al. Breast
Cancer: A Multidisciplinay Approach to Diagnosis and Treatment. USA:
Demos Medical Publishing. pp 195-8.

Garg PK. 2015. Current definition of locally advance breast cancer. Current
Oncology: e409-10.

Ghaib H, Purwanto H, Wisnubroto JDP, Nafi’ati DL. Pengaruh Intervensi

Psikologis Acceptance Commitment Therapy (ACT) Terhadap Kadar TNF-
 dan Dampaknya Pada Respons Kemoterapi Neoajuvan Berbasis
Antrasiklin pada Penderita Kanker Payudara Lanjut Lokal. Tesis. Divisi

55
 Bedah Onkologi FK Universitas Brawijaya/RSUD Dr. Syaiful Anwar
Malang. Longey DB, Harkin DP, Johnston PG. 5-Fluorouracil: Mechanism
Of Action and Clinical Strategies. Nature Reviews Cancer. 2019;3: 330-8.

Goldhirsch A, Wood W, Coates A, et al. Strategies for Subtypes-Dealing With The

Diversity Of Breast Cancer: Highlights of The St Gallen International
Expert Consensus On The Primary Therapy of Early Breast Cancer. Annals
of Oncology. 2011;22: 1736-47.

Hidayat YH, Ishardyanto H, Anniwati L. High Sensitive Troponin I and Extended

Range C-Reactive Protein As Markers to Predict Cardiotoxicity in Locally
Advanced Breast Cancer with Neoadjuvant CAF (Cyclophospamide,
Adriamycin/Doxorubicine, 5Fluorouracil) Therapy. Folia Medica
Indonesiana. 2020;56:91-8.

Kaminska M, Ciszweski T, Lopacka-Szatan K, et al. Breast Cancer Risk Factors.

Przeglad Menopauzalny. 2015;14: 196-202

Kunnuru S, Thiyagarajan M, Martin DJ, et al. A Study on Clinical and

Pathological Responses to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast
Carcinoma. Breast Cancer: Targets and Therapy. 2020;12: 259-66.

Li C, Wu C, Kan J, et al. The Impact of Age Group In Breast Cancer Survival

Outcome According to Neoadjuvant Treatment Response: A Matched
Case-Control Study. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences. 2021: 1-
6.

Lips E, Mukhtar R, Yau C, et al. Lobular Histology and Response to Neoadjuvant

Chemotherapy in Invasive Breast Cancer. Breast Cancer Research and
Treatment. 2012;136: 35-43.

Ma Y, Ren Y, Jun Dai Z, et al. IL-6, IL-8 and TNF-α Levels Correlate With
Disease Stage in Breast Cancer Patients. Advance in Clinical and
Experimental Medicine. 2017;26:421-6.

Manuaba TW. 2010. Kanker Payudara dalam: Panduan Penatalaksanaan kanker

solid PERABOI. Jakarta: CV Sagung Seto. pp 17-45. National

56
 Comprehensive Cancer Network (NCCN). 2015. NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Ver. 2.2015. Fort Washington, PA:
nccn. Current version available online at
http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/breast.pdf. Cited on
November 12th, 2020

Matulessy RY, Purwanto H, Danardono E. Breast Cancer Subtypes and Disease-

Free Interval In Early Stages Breast Cancer. EurAsian Journal of
Biosciences. 2020;14: 2539-44.

Minerva B, Ali I, Herman E, et al. Neutrophil Lymphocyte Ratio and Clinical

Response After Neoadjuvant Chemotherapy With Cyclophospamide,
Doxorubicin, and 5-Fluorouracil Regiment In Locally Advanced Breast
Cancer. EurAsian Journal of Biosciences. 2020;14: 2473-8.

Nagao T, Kinoshita T, Hojo T, et al. The Differences in The Histological Types of

Breast Cancer and The Response to Neoadjuvant Chemotherapy: The
Relationship Between The Outcome and The Clinicopathological
Characteristics. The Breast. 2012: 289-95.

Papademetriou K, Ardavanis A, Kountourakis P. 2010. Neoajuvant therapy for

locally advance breast cancer: Focus on chemotherapy and biological
targeted treatments’ armamentarium. J Thorac Dis; 2: 160-170

PharmKGB. 2010. Cyclophosphamide pathway, pharmacodynamics.. Available at:

https://www.pharmgkb.org/pathway/PA2035. Cited on November 20th,
2020.

PharmKGB. 2010. Doxorubicin Pathway (Cancer Cell), Pharmacodynamics.

Available at: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA165292163 .Cited on
November 20th, 2020.

Purnawaty A. Hubungan Subtipe Intrinsik Dengan Respon Kemoterapi

Neoadjuvan Regimen Berbasis Antrasiklin Pada Kanker Payudara Stadium
Lanjut Lokal. Pendidikan Dokter Spesialis Terpadu: Universitas
Hasanuddin. 2018. Available at:
http://digilib.unhas.ac.id/uploaded_files/temporary/DigitalCollection/

57
 N2E5MzQ1MGI3ZTAwZWM1YWUxZThjYmIzYTM3ZGE5OTIxOWIz
Njc4Yg==.pdf

Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan Indonesia. Oktober 2016.

Situasi Kanker di Indonesia. Available at
http://www.depkes.go.id/resources/download/pusdatin/infodatin/InfoDatin
%20Bulan%20Peduli%20Kanker%20Payudara_2016.pdf. Cited on
November 1 , 2020.
th

Reza IM, Diaz L, Becerra RG. Preclinical and Clinical Aspects of TNF- and Its
Receptors TNFR1 and TNFR2 In Breast Cancer. Journal of Biomedical
and Science. 2017; 24: 90.

Sasanpour P, Sandoughdaran S, Mosavi-Jarrahi A, et al. Predictors of Pathological

Complete Response to Neoadjuvant Chemotheerapy in Iranian Breast
Cancer Patients. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2018;19:
2423-7.

Shyr MSC, Wei JC, Hock LE, Fong FC. Serum Concentration of Tumor Necrosis
Factor in Patients With Breast Cancer. Taiwan. Breast Cancer Research
And Treatment. 1997; 43: 211-5.

Tripsianis G, Papadopolou E, Anagnostoupolus K, Botaitis S, Katotomichelakis

M, Romanidis K, Kontomanolis E, Tentes I, Kortsaris A. 2014.
Coexpression of IL-6 and TNF-Alpha: Prognostic Significance of Breast
Cancer Outcome. Neoplasma. 2014; 61: 2.

Velázquez ME, Saloma PO, Arreola MIP, Castro KEN, Castro JI, Montor JM.
2015. The Role of Cytokines in Breast Cancer Development and
Progression. J Interferon Cytokine Res. 2015 Jan 1; 35(1): 1–16.

Wang X, Lin Y. Tumor Necrosis Factor and Cancer, Buddies or Foes?. Acta
Pharmacol Sin. 2008; 29: 1275-88.

WHO. 2020. Breast Cancer Estimated incidence. Mortality and Prevalenve

Worldwide in 2018. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/pdf/fact-
sheets/cancers/cancer-fact-sheets-15.pdf. Cited on: November 1th, 2020

58
Wibisono, A., Christian, I. N. W. S. and Adiputra, P. A. T. 2020. Hubungan
antara Platelet Lymphocyte Ratio (PLR) dan respon Neoadjuvant
Chemotherapy (NAC) CAF pada pasien Locally Advanced Breast Cancer,
Intisari Sains Medis, 11(2), p. 647. doi: 10.15562/ism.v11i2.754

Yu Y, Xiang H, He XM, Hong JY, Xiang YZ. 2016. Predictive Factors

Determining Neoajuvant Chemotherapy Outcomes in Breast Cancer - a
Single Center Experience. Asian Pacific J Cancer Prev; 14 (4): 2401-6.

Zhang Z, Lin G, Yan Y, Li X, Hu Y, Wang J, Yin B, Wu Y, li Z, Xiang PY. 2018.

Transmembrane TNF- Promotes Chemoresistance In Breast Cancer Cells.
China: Oncogene. 37: 3456-70.

Zubair Z, Masood S, Khattak S, et al. Predictive Factors Involved in Determining

Response to Neoadjuvant Chemotherapy in High Grade Serous Ovarian
Cancer and Impact of Response On 5 Years Disease Free Survival and
Overall Survival. Pakistan Journal of Medical and Health Sciences.
2020;14: 638-43.

59
 LAMPIRAN

Lampiran 1: Sertifikat Kelaikan Etik

60
Lampiran 2: Lembar Pengumpulan Data

61
Lampiran 3: Form Information For Consent

62
63
64
65
66
Lampiran 4: Raw Data Hasil Penelitian

NILAI
NO NAMA USIA NO RM DIAGNOSIS SUBTYPE HASIL PA GRADE TNF- RESPON KLINIS
Alpha

Ny. Ca Mamma S
1 51 12860657 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 73,47 Stable Disease
MUAY T4bN0M0

Ca Mamma D
2 Ny. STIM 47 12715721 Luminal A Lobular Carsinoma Grade II 65 Stable Disease
T4bN2M0

Ca Mamma S
3 Ny. SJTN 56 12874820 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 533,68 Stable Disease
T4dN3cM0

Ca Mamma D
4 Ny. ELII 55 12777182 Her2-Over Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 7,35 Partial Response
T4cN3cM0

Ca Mamma D
5 Ny.DYAH 47 12857338 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 144,42 Stable Disease
T4cN1M0

Ny. Ca Mamma S
6 47 12867740 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 5,74 Partial Response
KSTN T4cN1M0

Ny. Ca Mamma S
7 42 12802568 Luminal B Invasive Lobular Carsinoma Grade II 16,6 Partial Response
ENDH T4bN1M0

8 Ny. 48 12832308 Ca Mamma D Her2-Over Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 8,5 Stable Disease

67
 MSRT T4bN0M0

Ny. Ca Mamma S
9 55 12825893 TNBC Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 632,12 Stable Disease
HNSR T4bN0M0

Ca Mamma S
10 Ny. INST 50 12876015 Luminal A Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 1733 Stable Disease
T4dN1M0

Ny. Ca Mamma D
11 61 12842052 TNBC Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 7,64 Partial Response
ENDG T4bN0M0

Ny. Ca Mamma S
12 55 12846033 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 12,3 Partial Response
PRTA T4bN1M0

Ca Mamma D
13 Ny. RIAG 29 12861292 TNBC Medulary Carsinoma Grade III 7,64 Complete Response
T4bN1M0

Ny. Ca Mamma D
14 59 12863095 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 9,36 Complete Response
WHYU T4bN0M0

Ca Mamma D
15 Ny. INDR 42 12848969 TNBC Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 37,95 Stable Disease
T4bN0M0

Ca Mamma S
16 Ny. LLSH 53 12852578 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 22,67 Stable Disease
T4bN3cM0

Ny. Ca Mamma D
17 51 12852368 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 12,93 Stable Disease
CHUL T4bN0M0

68
 Ny. Ca Mamma D
18 30 12866832 Her2-Over Lobular Carsinoma Grade I 19,81 Stable Disease
VRNC T4bN1M0

Ny. Ca Mamma S
19 36 12822675 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade I 8,16 Partial Response
TRMH T4cN1M0

Ca Mamma S
20 Ny. PAIN 76 12845593 Luminal A Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 12,87 Partial Response
T4cN3cM0

Ny. Ca Mamma D
21 35 12868465 TNBC Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 12,18 Partial Response
NURC T4bN3cM0

Ny. Ca Mamma D
22 47 12867216 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 10,34 Stable Disease
UMIN T4cN0M0

Ca Mamma S
23 Ny. STIA 61 12864494 Luminal A Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 398,1 Stable Disease
T4bN1M0

Ny. Ca Mamma D
24 50 12887383 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 533,68 Stable Disease
ZATN T4bN1M0

Ny. Ca Mamma D
25 61 12871134 Her2-Over Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 469,49 Stable Disease
KWEI T4bN2M0

Ca Mamma D
26 Ny. DINR 43 12871155 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 117,26 Partial Response
T4bN2M0

27 Ny. STNI 53 12817253 Ca Mamma S Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 10,34 Partial Response

69
 T4bN1M0

Ny. Ca Mamma D
28 29 12868181 TNBC Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 18,78 Stable Disease
MSTK T4cN3cM0

Ca Mamma S
29
Ny. ZLKH 47 12840799 T4cN2M0 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 16,09 Stable Disease

Ny. Ca Mamma D
30 42 12809668 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 7,18 Partial Response
IRAM T4bN0M0

Ny. Ca Mamma D
31 55 12883265 Luminal A Ductal Carsinoma Grade II 18,49 Partial Response
SBDH T4bN2M0

Ny. Ca Mamma S
32 43 12875297 Luminal A Ductal Carsinoma Grade II 37,95 Partial Response
SNRT T4bN3cM0

Ny. Ca Mamma D
33 49 12265546 TNBC Ductal Carsinoma Grade II 22,32 Stable Disease
FTMW T4bN1M0

Ca Mamma S
34 Ny. INYL 47 12829944 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 76,69 Stable Disease
T4cN3cM0

Ny. Ca Mamma D
35 55 12873829 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 15,17 Partial Response
MRYM T4cN2M0

Ny. Ca Mamma S
36 40 12867747 Luminal B Infiltrating Ductal Carsioma Grade II 33,63 Partial Response
MRYH T4cN1M0

70
 Ny. Ca Mamma D
37 52 12869240 Luminal B Mucinous Carsinoma Grade III 14,77 Partial Response
SWIK T4bN1M0

Ca Mamma D
38 Ny. STZL 59 12700956 Her2-Over Infiltrating Ductal Carsioma Grade III 30,45 Stable Disease
T4cN2M0

71
Lampiran 5: Tabel Analisis SPSS

Usia dan Respons Klinis Crosstabulation

Respon klinis
Respon Negatif Respon Positif Total
Age baru <50 Count 10 9 19
% within Age baru 52.6% 47.4% 100.0%
% within Respon klinis 50.0% 50.0% 50.0%
>= 50 Count 10 9 19
% within Age baru 52.6% 47.4% 100.0%
% within Respon klinis 50.0% 50.0% 50.0%
Total Count 20 18 38
% within Age baru 52.6% 47.4% 100.0%
% within Respon klinis 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df (2-sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square .000a 1 1.000
Continuity Correction b
.000 1 1.000
Likelihood Ratio .000 1 1.000
Fisher's Exact Test 1.000 .627
Linear-by-Linear .000 1 1.000
Association
N of Valid Cases 38
a. 0 cells (0.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 9.00.
b. Computed only for a 2x2 table

72
 Grading dan Respons Klinis Crosstabulation
Respon klinis
Respon Negatif Respon Positif Total
GradePA 1 Count 1 1 2
% within GradePA 50.0% 50.0% 100.0%
% within Respon klinis 5.0% 5.6% 5.3%
2 Count 8 12 20
% within GradePA 40.0% 60.0% 100.0%
% within Respon klinis 40.0% 66.7% 52.6%
3 Count 11 5 16
% within GradePA 68.8% 31.3% 100.0%
% within Respon klinis 55.0% 27.8% 42.1%
Total Count 20 18 38
% within GradePA 52.6% 47.4% 100.0%
% within Respon klinis 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2-
Value df sided)
Pearson Chi-Square 2.953 a
2 .228
Likelihood Ratio 3.006 2 .222
Linear-by-Linear Association 2.106 1 .147
N of Valid Cases 38
a. 2 cells (33.3%) have expected count less than 5. The minimum
expected count is .95.

73
 Histologi dan Respons Klinis Crosstabulation
Respon klinis
Respon Negatif Respon Positif Total
Histo PA baru non-specific type Count 18 15 33
% within Histo PA baru 54.5% 45.5% 100.0%
% within Respon klinis 90.0% 83.3% 86.8%
specific type Count 2 3 5
% within Histo PA baru 40.0% 60.0% 100.0%
% within Respon klinis 10.0% 16.7% 13.2%
Total Count 20 18 38
% within Histo PA baru 52.6% 47.4% 100.0%
% within Respon klinis 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square .368a 1 .544
Continuity Correction b
.016 1 .899
Likelihood Ratio .369 1 .543
Fisher's Exact Test .653 .448
Linear-by-Linear Association .359 1 .549
N of Valid Cases 38
a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2.37.
b. Computed only for a 2x2 table

74
 Subtipe dan Respons klinis Crosstabulation
Respon klinis
Respon Negatif Respon Positif Total
Subtipe Luminal A Count 3 3 6
% within Subtipe 50.0% 50.0% 100.0%
% within Respon klinis 15.0% 16.7% 15.8%
Luminal B Count 9 11 20
% within Subtipe 45.0% 55.0% 100.0%
% within Respon klinis 45.0% 61.1% 52.6%
Her2 overexpression Count 4 1 5
% within Subtipe 80.0% 20.0% 100.0%
% within Respon klinis 20.0% 5.6% 13.2%
TNBC Count 4 3 7
% within Subtipe 57.1% 42.9% 100.0%
% within Respon klinis 20.0% 16.7% 18.4%
Total Count 20 18 38
% within Subtipe 52.6% 47.4% 100.0%
% within Respon klinis 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2-
Value df sided)
Pearson Chi-Square 2.043 a
3 .563
Likelihood Ratio 2.166 3 .539
Linear-by-Linear Association .526 1 .468
N of Valid Cases 38
a. 6 cells (75.0%) have expected count less than 5. The minimum
expected count is 2.37.

75
 Cutoff ROC Curve

Area Under the Curve

Test Result Variable(s): TNFA
Asymptotic 95% Confidence
Interval
Area Std. Error a
Asymptotic Sig. b
Lower Bound Upper Bound
.850 .062 .000 .729 .971
The test result variable(s): TNFA has at least one tie between the positive actual
state group and the negative actual state group. Statistics may be biased.
a. Under the nonparametric assumption
b. Null hypothesis: true area = 0.5

76
 TNFcutoff_new 18.635 * Respon klinis Crosstabulation
Respon klinis
Respon Negatif Respon Positif Total
TNFcutoff_new 18.635 Negative Count 4 15 19
% within TNFcutoff_new 21.1% 78.9% 100.0%
18.635
% within Respon klinis 20.0% 83.3% 50.0%
Positive Count 16 3 19
% within TNFcutoff_new 84.2% 15.8% 100.0%
18.635
% within Respon klinis 80.0% 16.7% 50.0%
Total Count 20 18 38
% within TNFcutoff_new 52.6% 47.4% 100.0%
18.635
% within Respon klinis 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests
Asymptotic
Significance (2- Exact Sig. (2- Exact Sig. (1-
Value df sided) sided) sided)
Pearson Chi-Square 15.200a 1 .000
Continuity Correction b
12.772 1 .000
Likelihood Ratio 16.443 1 .000
Fisher's Exact Test .000 .000
Linear-by-Linear Association 14.800 1 .000
N of Valid Cases 38
a. 0 cells (0.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 9.00.
b. Computed only for a 2x2 table

77
 Spearman Correlations
Response
TNFA reverse
Spearman's rho TNFA Correlation Coefficient 1.000 .606**
Sig. (2-tailed) . .000
N 38 38
Response reverse Correlation Coefficient .606 **
1.000
Sig. (2-tailed) .000 .
N 38 38
**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).

Hubungan TNF-α dan Respon Klinis

1
Respon Klinis

f(x) = − 0.000572390327736427 x + 0.552223996201501

R² = 0.127799210246308

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
Kadar TNF-α

78