Azrina Nindia

Kimia FMIPA UNMUL

ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS

ANTINOSISEPTIF SENYAWA FLAVONOID PADA DAUN Muntingia Calabura L.
MENGGUNAKAN METODE PERHITUNGAN HARTREE FOCK

Azrina Nindia*, Rahmat Gunawan

Jurusan Kimia FMIPA Universitas Mulawarman, Kampus Gunung Kelua, Samarinda
Kalimantan Timur 75123, Indonesia
*Corresponding Author : azrina.nindia@gmail.com

ABSTRACT

Quantitative relationship analysis of the antinosiseptive structure of flavonoid compound on

Muntingia Calabura L. leaf has been done. This research used Hartree Fock and Correlation Analysis
method using QSAR. The inhibition activity of flavonoid compound and dipole moment are independent
variable, while the dependent variable is the active center of the flavonoid compound. The results obtained
from structural relations and antinociceptive activity are very strong with a correlation value of 1,00. Then,
the result can be significantly influenced on C3 atom and dipole moment of drug with QSAR formula that is
A = 2,15 + 0,03 C3 – 0,17 D.

Keywords : Flavonoid, Antinociceptive, Hartree Fock, QSAR

PENDAHULUAN pendahuluan dapat dilakukan secara komputasi

Muntingia calabura banyak dibudidayakan yang mana dapat mengetahui terlebih dahulu
dan menjadi salah satu pohon di Indonesia. Hal ini atom-atom dan momen dipol yang sangat
dikenal secara lokal di Indonesia sebagai 'Kersen. mempengaruhi pusat aktif (site active) suatu
Tanaman Ini adalah asli benua Amerika dan senyawa dan hasil rekapitulasi analisa dapat
secara luas dibudidayakan di daerah Asia yang diketahui melalui metode statistika yaitu analisis
hangat (Chin, 1989). Daun Muntingia calabura, korelasi. Metode yang dilakukan termasuk bagian
khususnya, digunakan untuk mengobati nyeri dari metode kimia kuantum yang sangat penting
akibat sakit kepala, demam dan tukak lambung untuk mengetahui lebih awal sifat-sifat suatu
atau menipiskan pembengkakan kelenjar prostat senyawa.
(Morton, 1987., Verheij dan Corone, 1992). Oleh karena itu, penelitian ini dilakukan
Bagian lain dari Muntingia calabura, yaitu akar untuk melihat dan mengetahui QSAR senyawa
dan bunga, juga dianggap memiliki nilai obat di flavonoid tersebut dengan menggunakan
Vietnam dan Filipina dan digunakan sebagai pemodelan kimia komputasi berdasarkan
aborsi, antinosiseptif, antispasmodik, obat yang perhitungan Hartree Fock.
mengeluarkan keringat dan untuk mengobati sakit
kepala, dispepsia dan kejang (Kaneda dkk, 1991). METODOLOGI PENELITIAN
Dalam perkembangannya, kimia komputasi Sebelum menentukan Kerapatan elektron
menawarkan sebuah solusi dalam desain senyawa dan momen dipol dari senyawa flavonoid dan
obat baru. Salah satu metode kimia komputasi turunannya dengan metode perhitungan Hartree
yang populer dalam desain obat adalah QSAR. Fock dengan bantuan komputer agar didapat studi
Setiap suatu senyawa aktif yang diketahui kuantum farmakologi.
perubahan strukturnya dengan perubahan aktivitas
biologinya dinamakan mempelajari hubungan Analisis Struktur Elektronik
Structure-Activity (SAR). Metode-metode yang Sebelum melakukan tahap komputasi
digunakan dalam kimia komputasi antara lain struktur elektron dan perhitungan momen dipol
dengan metode mekanika molekuler, semi terlebih dahulu dilakukan pembuatan perkiraan
empiris, ab-initio, DFT dan Hartree Fock struktur 3D untuk semua kesetimbangan dan
(Mardhiyah, 2009., Wolff, 1994). transisi struktur oksida logam dengan
Dengan demikian, penggunaan metode menggunakan Avogadro. Selanjutnya, struktur 3D
Hartree Fock yang berdasarkan persamaan tersebut dioptimasi dilakukan berupa minimisasi
kuantum farmakologi yaitu ln A = P(i) q(i) + D energi untuk memperoleh konformasi struktur
merupakan langkah awal penentuan uji molekul terstabil dengan menggunakan

222
Prosiding Seminar Nasional Kimia 2017 ISBN 978-602-50942-0-0
Kimia FMIPA UNMUL

Avogadro-NWCHEM. Pemodelan struktur Konformasi Struktur Terbaik dengan

bertujuan untuk mendapatkan struktur dengan Menggunakan Avogadro
energi minimum sehingga diperoleh keadaan yang Terlebih dahulu di buat struktur senyawa
relatif paling stabil. 3D pada 4 substituen senyawa yang kemudian
Avogadro digunakan untuk membantu dilakukan optimisasi untuk memperoleh
pembuatan berkas *.inp untuk input NWCHEM. konformasi struktur terbaik dengan menggunakan
Menu untuk NWCHEM Input Generator dalam Avogadro, setelah itu dilakukan input optimasi
Avogadro terdapat pada Extensions > NWCHEM dengan menggunakan himpunan basis 3-21G.
> Input Generator. . . dimana dilakukan input Berikut adalah gambar struktur senyawa 3D pada
perhitungan Hartree Fock berdasarkan optimasi 4 substituen senyawa hasil konformasi struktur
geometri dengan himpunan basis B3LYP/3-21G. terbaik dengan menggunakan Avogadro yang
Kemudian berkas input hasil dari generator yang sudah diberi penomoran sesuai dengan rantai yang
terintegrasi dalam Avogadro ini dapat langsung dekat dengan gugus fungsinya.
digunakan untuk melanjutkan ke tahap komputasi
struktur elektron.
Format umum perintah pada terminal untuk
memulai analisa struktur elektronik dengan
NwChem adalah :
$ ~/nwchem flavonoid.nw >& flavonoid1.out
Setelah proses perhitungan energi struktur
molekul pada NWCHEM selesai dilakukan, maka
dilakukan proses pemeriksaan data komputasi .out
yaitu file output dari perhitungan NWCHEM.
Gambar 1. Senyawa 1. Struktur senyawa 3D
Analisis Struktur dengan Metode Korelasi senyawa flavonoid hasil konformasi
Menentukan korelasi pada penelitian ini struktur terbaik dengan
menggunakan program GNU PSPP melalui menggunakan Avogadro
Sistem Operasi LINUX, data yang disajikan
merupakan data senyawa flavonoid variabel tak
bebas serta muatan atom dan perubahan entalpi
dengan Metode Hartree Fock. Perhitungan model
hubungan variabel bebas dengan aktivitas ini
menggunakan beberapa parameter statistik seperti
koefisien korelasi R dengan menggunakan metode
enter, berdasarkan pada persamaan kuantum
farmakologi yang telah dibuat.

HASIL DAN PEMBAHASAN Gambar 2. Senyawa 2. Struktur senyawa 3D

Pada penelitian ini digunakan kajian QSAR senyawa flavonoid hasil konformasi
untuk senyawa flavonoid yang mempunyai struktur terbaik dengan
pengaruh kuat terhadap aktivitas antinosiseptif. menggunakan Avogadro
Analisis QSAR pada senyawa ini dilakukan
dengan parameter muatan bersih atom-atom (C1
C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 O1 O2) yang di
peroleh dari perhitungan Geometry Optimization
dilakukan dengan menggunakan metode RHF
(Restricted Hartree Fock). Metode ini dipilih
karena merupakan metode paling baik dalam
predikat sifat senyawa dibandingkan dengan
metode semiempiris maupun mekanika molekul.
Untuk memperoleh sifat struktur setiap Gambar 3. Senyawa 3. Struktur senyawa 3D
molekul maka perlu diketahui muatan bersih dan senyawa flavonoid hasil konformasi
momen dwikutub atom-atom sebagai parameter struktur terbaik dengan
dari 4 molekul senyawa flavonoid. menggunakan Avogadro

223
Azrina Nindia
Kimia FMIPA UNMUL

Optimization nya untuk dapat mengetahui muatan

Gambar 4. Senyawa 4. Struktur senyawa 3D
senyawa flavonoid hasil konformasi
struktur terbaik dengan
menggunakan Avogadro
Perhitungan Data di NWChem
Setelah perhitungan terinput di NWChem,
selanjutnya dilakukan perhitungan di NWChem
dengan memasukkan berkas input ke dalam
aplikasi NWChem. Selanjutnya dari hasil
perhitungan di NWChem didapatkan hasil
perhitungannya berupa output dari data di
NWChem untuk di lakukan perhitungan
selanjutnya.
Rekapitulasi Struktur Elektronik
Selanjutnya semua molekul yang telah
teroptimasi diatas di hitung Geometry
bersih atom-atom dan momen dipolnya dengan
menggunakan parameter analisis, hasil
perhitungan Geometry Optimization itu disajikan
pada tabel 2 yang telah direkapitulasi pada sistem
statistik sehingga analisa correlation method
dapat langsung dilakukan untuk dapat diprediksi
persamaan kuantum farmakologi terbaiknya
dengan:
ln A = P(i) q(i) + D
Keterangan:
A = reaktivitas obat
P(i) = parameter statistic correlation method dan
kerapatan elektron dari atom ke i senyawa
obat
D = momen dipol senyawa obat
Dengan A adalah reaktifitas obat, P(i)
parameter statistik correlation method dan
kerapatan elektron dari atom ke i senyawa obat
dan D adalah momen dipol senyawa obat. Hasil
rekapitulasi struktur elektronik yang berisi muatan
atom-atom bersihnya dan momen dipolnya dapat
dilihat pada tabel di bawah ini:

Tabel 1. Nilai Deskriptor Elektronik Senyawa Flavonoid Hasil Perhitungan Metode Hartree Fock 3-21G
Molekul C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 O1 O2 D
- -
1 0,205 0,169 0,026 0,135 0,113 0,188 0,238 0,211 0,181 0,186
0,238 0,447
-
2 0,023 0,127 0,022 0,135 0,109 0,147 0,238 0,211 0,181 0,238 0,376
0,451
- - - - -
3 0,162 0,204 0,173 0,067 0,190 - 1,303
0,016 0,044 0,014 0,051 0,287
- - -
4 0,163 0,025 0,124 0,071 0,181 0,193 0,029 0,139 0,404
0,005 0,287 0,451

Dari data tabel 1 tersebut yang akan di uji
statistika correlation method dengan data aktivitas
dari masing-masing senyawa menjadi parameter
dipendennya yang di uji dari variabel model-
model yang di duga menjadi model terbaik dan
pusat aktivitas sebagai antinosiseptif.
Analisis Struktur dengan Metode Korelasi
Untuk senyawa flavonoid yang dianalisis
correlation method berdasarkan keempat model
yang di duga dapat menjadi model terbaik sebagai
pusat aktif senyawa sebagai antinosiseptif yang di
tampilkan pada tabel 2.
Langkah-langkah mendapatkan QSAR:
1. Dibuat model regresi untuk atom-atom yang
mempunyai korelasi cukup kuat dengan A
yaitu C9, C7, C5, C10, C4, C3, C2, O1, O2
dan D, sehingga diperoleh model:
A = βo + β1 C9 + β2 C7 + β3 C5 + β4 C10 + β5
C4 + β6 C3 + β7 C2 + β8 O1 + β9 O2 + β10 D + Ɛ
, Ɛ ~ N (0,1)
2. Diantara variabel independen atom tersebut,
D mempunyai korelasi terbesar yaitu 1. Atom
lain yang berkorelasi kuat dengan D adalah
C7, C10, C2 dan O2. Korelasi terbesar
terdapat pada D dan C2, sehingga C2 dapat
dikeluarkan dari model, karena D sudah

224
Prosiding Seminar Nasional Kimia 2017 ISBN 978-602-50942-0-0
Kimia FMIPA UNMUL

mewakili C2. Demikian juga O2, modelnya
menjadi:
A = βo + β1 C9 + β2 C7 + β3 C5 + β4 C10 + β5
C4 + β6 C3 + β8 O1 + β10 D + Ɛ , Ɛ ~ N (0,1)
3. Setelah D, atom yang memiliki korelasi kuat
dengan A adalah C10. Selanjutnya dilihat
atom lain yang berkorelasi kuat dengan C10
yaitu O2, C9, C7. Dengan demikian atom C7
dikeluarkan juga dari model, modelnya
menjadi:
A = βo + β1 C9 + β3 C5 + β4 C10 + β5 C3 + β6
C3 + β8 O1 + β10 D + Ɛ , Ɛ ~ N (0,1)
4. Selanjutnya, yang memiliki korelasi kuat
(dibawah korelasi A dan C10) adalah C3. C3
mempunyai korelasi kuat dengan C4, C10,
C7 dan kemudian atom-atom ini dikeluarkan
dari model, sehingga modelnya menjadi:
A = βo + β1 C9 + β3 C5 + β6 C3 + β8 O1 + β10 D
+ Ɛ , Ɛ ~ N (0,1)
Karena jumlah data eksperimen yang tersedia
hanya 4 aktivitas, maka parameter pada
model harus < 4

Tabel 2. Korelasi Antar Atom

ATOM

C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 O1 O2 D A
- - - - - - -
C1 1.00 0.31 0.79 0.25 0.32 0.64
0.29 0.45 0.55 0.44 0.68 0.75 0.77
- - - - -
C2 1.00 0.96 0.43 0.43 0.34 0.07 0.42 0.26
0.29 0.12 0.42 0.25 0.23
- - - - - - - - -
C3 1.00 0.00 0.84 0.88
0.45 0.12 0.95 0.80 0.94 0.97 0.92 0.56 0.89
- - - -
C4 0.96 0.00 1.00 0.31 0.33 0.23 0.22 0.54 0.43
0.55 0.58 0.38 0.40
- - -
C5 0.31 0.43 0.31 1.00 0.59 1.00 0.99 0.76 0.53 0.74
0.95 0.63 0.72
- - - - -
C6 0.79 0.59 1.00 0.56 0.64 0.96 0.18 0.98
0.42 0.80 0.58 0.99 0.98
ATOM

- - -
C7 0.25 0.43 0.33 1.00 0.56 1.00 0.99 0.75 0.58 0.71
0.94 0.61 0.69
- - -
C8 0.32 0.34 0.23 0.99 0.64 0.99 1.00 0.81 0.58 0.78
0.97 0.69 0.76
- - - - -
C9 0.64 0.76 0.96 0.75 0.81 1.00 0.42 0.98
0.25 0.92 0.38 0.98 0.99
- - - -
O1 0.07 0.22 0.53 0.18 0.58 0.58 0.42 1.00 0.24
0.44 0.56 0.34 0.26
- - - - - - - -
O2 0.42 0.84 0.54 1.00 0.98
0.68 0.63 0.99 0.61 0.69 0.98 0.34 0.97
- - - - - - -
D 0.26 0.88 0.43 0.98 1.00 1.00
0.75 0.72 0.98 0.69 0.76 0.99 0.26
- - - - -
A 0.77 0.74 0.98 0.71 0.78 0.98 0.24 1.00
0.23 0.89 0.40 0.97 1.00

5. Dari model di atas yang memiliki korelasi
terbesar dengan A adalah D dan C3, sehingga
diperoleh model akhir:
A = βo + β6 C3 + β10 D + Ɛ , Ɛ ~ N (0,1)
Diperoleh nilai QSAR sebagai berikut:
A = 2,15 + 0.03 C3 – 0.17 D
Dari output diperoleh nilai sig = 0,041,
dimana kecil dari nilai α = 0.05
6. Dengan demikian, atom karbon 3 dan momen
dipol secara simultan mempengaruhi
aktivitas, tetapi secara parsial atom karbon 3
dengan nilai sig = 0,677 tidak mempengaruhi
aktivitas. Momen dipol mempengaruhi
aktivitas secara parsial.
7. Jika diasumsikan tidak ada pengaruh atom
karbon 3 dan momen dipol, maka besarnya
aktivitas adalah 2,15. Jika diasumsikan tidak

225
Azrina Nindia
Kimia FMIPA UNMUL
ada pengaruh momen dipol, maka setiap
kenaikan 1 atom karbon 3 akan menaikkan
nilai aktivitas sebesar 0,03. Jika diasumsikan
tidak ada pengaruh atom karbon 3, maka
setiap kenaikan 1 momen dipol akan
mengurangi aktivitas sebesar 0,17.
Oleh karena itu, dari hasil analisa keempat
data eksperimen senyawa flavonoid, maka
struktur molekul 1 adalah yang terbaik untuk
merancang obat baru karena momen dipolnya
paling kecil dengan nilai 0,186 seperti pada
gambar 5 Setelah mendapatkan struktur terbaik
untuk rancangan obat terbaru, kemudian bisa
dicari gugus molekul baru pada posisi C3 tersebut
dengan memutusnya pada posisi C3 yang
sedemikian rupa sehingga menghasilkan muatan
elektron C3 yang lebih besar yang dipengaruhi
oleh momen dipol (D). Struktur terbaik juga
dipengaruhi oleh momen dipol karena semakin
kecil momen dipolnya, maka semakin besar
aktivitasnya.
Gambar 5. Daerah Pusat Aktif Senyawa
Flavonoid sebagai obat
antinosiseptif
KESIMPULAN
Dari hasil analisa yang di lakukan, maka
dapat disimpulkan bahwa:
1. Hubungan kuantitatif struktur senyawa
flavonoid sebagai obat antinosiseptif
menunjukkan adanya hubungan kuantitatif
struktur yang nyata terhadap aktivitas atom-
atom pada senyawa flavonoid dengan
persamaan A = 2,15 + 0.03 C3 – 0.17 D.
2. Daerah pusat aktif senyawa flavonoid sebagai
obat antinosiseptif terdapat pada C3 yang
dipengaruhi oleh momen dipolnya.
DAFTAR PUSTAKA
[1] Bohm, H. J. & G. Klebe. 1996. Angew.
Chem. Int. Ed.35, 2589.
226
[2] Chin, W.Y. (1989), “A Guide to The
Wayside Trees of Singapore”, BP
Singapore Science Centre p. 145
[3] E. W. M. Verheij and R. E. Coronel, Plant
Resources of South East Asia: Edible Fruits
and Nuts, PROSEA, Bogor, Indonesia,
2nd edition, 1992.
[4] Gnu-pspp. 2012. PSPP. Creative Commons
Attribution-No Derivs 3.0 United States
License.
[5] Gordon, M. S dan Pople, J. A. 1968.
Approximate Self-Consistent Molecular-
Orbital Theory VI. INDO Calculated
Equilibrium Geometries. The Journal of
Chemical Physics 49 (10): 4643-4650.
[6] Hanum, M., 2003, Analisis Hubungan
Kuantitatif Antara Struktur dan Aktivitas
Fungisida Turunan 1,2,4-Thiadiazolin
Berdasarkan Perhitungan Muatan Bersih
Atom, Skripsi S1 FMIPA, Universitas
Gadjah Mada, Yogyakarta.
[7] Hanwell, M. D., 2012. Avogadro: A
Framework for Quantum Chemistry
Calculation and Visualization.
http://blog.cryos.net/upload/MDHanwell-
ACS-Avo-Poster.pdf.
[8] Jensen, F. 2007. Introduction to
Computational Chemistry. John Willey &
Sons Ltd: Chichester.
[9] J. F. Morton, “Jamaica cherry,” in Fruits of
Warm Climates, J. F. Morton, Ed., pp. 65–
69, J.F. Morton, Miami, Fla, USA, 1987
[10] Jum'an, Arif., 2005. Analisis in Silico Sifat
respon Optik Nonliniear Beberapa
Senyawa Kromofor Organik Menggunakan
Metode Semiempirik, Skripsi S1, UGM,
Yogyakarta.
[11] Kaneda N., Pezzuto, J.M., Soejarto, D.D.,
Kinghorn, A.D., Farnwort, N.R., Santisuk,
T., Tuchinda, P., Udchachon, J. &
Reutrakul, V., 1991. “Plant Anticancer
Agents, XLVII. New Cytotoxic Flavanoids
from Muntingia calabura Roots”, J. Nat.
Prod. 54, 196-206.
[12] Kubinyi, H., 1993. QSAR: Hansch Analysis
and Related Approach, VCH
Verlaggessellschaft, Weinheim.
[13] Mariana, Lilik dkk. 2013. Analisis Senyawa
Flavonoid Hasil Fraksinasi Ekstrak
Diklorometana Daun Keluwih (Artocapus
camansi). [Chem. Prog. Vol. 6, No.2.
November 2013].
[14] Markham, K.R. 1988. Cara Mengientifikasi
Flavonoid. Penerjemah: Padmawinata, K.
Bandung : Penerbit ITB.
Prosiding Seminar Nasional Kimia 2017
Kimia FMIPA UNMUL
[15] M. H. Mohd. Sani, Z. A. Zakaria, T. Balan,
L. K. Teh, and M. Z. Salleh,
“Antinociceptive activity of methanol
extract of Muntingia calabura leaves and
the mechanisms of action involved,”
Evidence-Based Complementary and
Alternative Medicine, vol. 2012, Article ID
890361, 10 pages, 2012.
[16] M. I. Mohd Yusof, M. Z. Salleh, L. K. Teh,
Norizan Ahmat, N. F. Nik Azmin, Z. A.
Zakaria, “Activity-Guided Isolation of
Bioactive Constituents with
Antinociceptive Activity from Muntingia
calabura L. Leaves Using the Formalin
Test,” Evidence-Based Complementary and
Alternative Medicine, vol. 2013, Article ID
715074, 9 pages. 2013.
[17] M. Jensen, “Trees commonly cultivated in
South East Asia: an illustrated field guide,”
in FAO Corporate Document Repository,
Craftsman Press, Bangkok, Thailand, 2nd
edition, 1999.
ISBN 978-602-50942-0-0
[18] N. Kaneda, J. M. Pezzuto, D. D. Soejarto et
al., “Plant anticancer agents, XLVIII. New
cytotoxic flavonoids from Muntingia
calabura roots,” Journal of Natural
Products, vol. 54, no. 1, pp. 196–206, 1991.
[19] Nshimo C.M., Pezzuto, J.M., Kinghorn,
A.D. & Farnsworth, N.R. (1993),
“Cytotoxic Constituents of
Muntingia calabura Leaves and Stems
Collected in Thailand”, Int. J. Pharmacol.
31, 77-81.
[20] Ohno, Koichi. 2004. Quantum Chemistry,
iwani Publishing Company. Tokyo.
[21] Pranowo, Harno Dwi, 2011. Pengantar
Kimia Komputasi. Bandung : Penerbit
Lubuk Agung.
227