TUGAS SUMMARY INTERAKSI OBAT

NAMA : SURIATI USMAN

NIM : N014192007
KELAS :B

PROGRAM STUDI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
SEVERE TREMOR AFTER COTRIOMOXAZOLE INDUCE ELEVATION OF VENLAFAXINE
SERUM CONCETRATIONS IN A PATIENT WITH MAJOR DEPRESSIVE DISORDER.

Seorang pasien berusia 46 tahun mengalami episode depresi mayor kedua, pendekatan
pengobatan sebelumnya terdiri dari citalopram dan mirtazapine, yang keduanya telah dihentikan
karena reaksi yang merugikan. Akhirnya, diganti dengan duloxetine (60 mg/d) tetapi
menyebabkan remisi parsial dari gejala depresi, dan telah dihentikan oleh pasien selama bulan-
bulan berikutnya (ketidakpatuhan). Karena efek samping yang dilaporkan seperti mual dan
pusing selama perawatan antidepresan sebelumnya. Maka dimulailah farmakoterapi dengan
venlafaxine XR (serotonin selektif dan inhibitor reuptake noradrenalin) dengan dosis rendah 37,5
mg/hari. Dosis ini diberikan selama 2 hari dan kemudian meningkat menjadi 75 mg/hari. Di
bawah dosis ini, TDM dilakukan pada kondisi stabil (hari 8 dan 13 pengobatan, tingkat palung)
untuk memiliki panduan untuk titrasi dosis lebih lanjut. Konsentrasi serum dalam kisaran
terapeutik [moiety venlafaxine aktif + O-desmethylvenlafaxine (OD-V): masing-masing 182
ng/mL dan 236 ng/mL (range 100-400 ng/mL); Namun, efek antidepresan masih kurang. Oleh
karena itu, venlafaxine selanjutnya ditingkatkan menjadi 112,5 mg pada hari 22. Sekali lagi,
venlafaxine XR per hari konsentrasi serum diukur 14 hari kemudian.
Venlafaxine memiliki bioavailabilitas oral berkisar antara 40% hingga 45% dan t½
eliminasi rata-rata adalah antara 5 dan 11 jam. Dimetabolisme terutama oleh demetilasi O- dan
N. ). Demetilasi O dikatalisis oleh sitokrom P450 isoenzim (CYP) 2D6 yang sangat polimorfik
dan N-demetilasi oleh beberapa enzim, CYP2C19, CYP2C9, dan CYP3A4. Variasi dalam
aktivitas enzim ini dapat secara nyata mempengaruhi konsentrasi serum venlafaxine dan
metabolitnya. OD-V menunjukkan aktivitas farmakologis yang serupa dengan venlafaxine,
sedangkan metabolit N-demethylated N-desmethylvenlafaxine (ND-V) dan N, O-
didesmethylvenlafaxine tampaknya tidak mungkin berkontribusi pada tindakan terapi
venlafaxine. Demetilasi venlafaxine meningkatkan konsentrasi bagian aktif venlafaxine, yaitu,
venlafaxine dan OD-V, dan mengarah pada peningkatan aktivitas farmakologis. Data in vivo
untuk efek perubahan aktivitas CYP2C9 dan konsekuensi farmakologis masih kurang. Pada dosis
112,5 mg venlafaxine, konsentrasi serum bagian aktif (V + OD-V) adalah 345 ng / mL (V: 69
ng/mL, OD-V: 276 ng/mL). Pengukuran tambahan ND-V hanya 8 ng/mL, yang mendekati batas
kuantifikasi (5 ng/mL). Ini lebih dari 2 kali lipat lebih rendah dari kisaran konsentrasi 17-37
ng/mL. Selanjutnya, berdasarkan data clearance untuk venlafaxine, konsentrasi bagian aktif
venlafaxine dan OD-V yang harus dicapai adalah 150 ng/mL (kisaran 105-207 ng/mL). Namun,
untuk pasien ini, konsentrasi serum lebih dari 2 kali lipat lebih tinggi.
Pengobatan ditoleransi dengan baik tanpa efek samping tetapi tidak memperbaiki gejala
depresi. Maka dari itu dosis ditingkatkan menjadi 150 mg/hari. 1 minggu kemudian diukur
konsentrasi serum adalah 452 ng/mL (V: 97 ng/mL, OD-V: 355 ng/mL) dan ND-V 15 ng/mL
dan 1 minggu kemudian diukur lagi dan konsentrasinya adalah 590 ng/mL (V: 140 ng/mL, OD-
V: 450 ng/mL) dan ND-V 15 ng/mL. Kemudian, pasien ini melaporkan bahwa merasa tegang
dan memiliki tremor ringan pada tangannya, sehingga kami merekomendasikan untuk
mengurangi dosis lagi menjadi 112,5 mg yang menghasilkan konsentrasi aktif venlafaxine 344
ng/mL (V: 68 ng/mL, OD-V : 276 ng/mL) dan ND-V: 9 ng/mL.
Efek samping mereda dengan cepat dengan pengurangan dosis menjadi 112,5 mg/hari
tetapi karena respon terapi tidak mencukupi, maka ditambahkan venlafaxine XR dengan lithium
karbonat (dosis harian: 675 mg; konsentrasi serum: 0,8 mmol/L). Di bawah kombinasi ini,
perbaikan yang signifikan dari gejala depresi diamati dalam 1 minggu pengobatan. Selama
kondisi tunak venlafaxine XR dan perawatan lithium, infeksi kandung kemih membutuhkan
terapi antibiotik dengan kotrimoksazol (960 mg dua kali sehari) selama 5 hari. Pada hari ke 4,
tremor bilateral 6-8 Hz yang parah terjadi. Dilakukan pemeriksaan lagi dan tingkat serum lithium
tetap tidak berubah, sedangkan konsentrasi serum bagian venlafaxine aktif meningkat sekitar
30% dari 344 ng/mL (: 68 ng/mL + OD-V: 276 ng/mL) hingga 444 ng/mL (V: 81 ng/mL + OD-
V: 363 ng/mL) dan ND-V: 8 ng/mL. Kemudian, dilakukan penghentian terapi antibiotik dan
getaran tangan bilateral yang mereda sepenuhnya mereda dalam waktu 4 hari. Penghentian
disejajarkan dengan penurunan venlafaxine dengan konsentrasi serum preantibiotik adalah 358
ng/mL, dan oleh karena itu, interaksi obat-obat dapat diasumsikan.
 CYP2C19
(3A4)
Venlafaxine N-desmethylvenlafaxine (ND-V)
CYP2C9
(decreased)
menghambat

CYP2D6 CYP2D6
(2C19)
Cotrimoxazole (2C19)

menghambat

CYP2C9
O-desmethylvenlafaxine (OD-V) N,O-didesmethylvenlafaxine
CYP2C19
(increased) (3A4) (Suggested to be decreased)

Gambar 1. Metabolisme venlafaxine menjadi aktif secara farmakologis (OD-V) dan senyawa tidak aktif (ND-V) dan N, O-
didesmethylvenlafaxine dan efek dari komedikasi dengan cotrimoxazole dengan penghambatan CYP2C9. CYP2D6 dianggap
terlibat dalam demetilasi O dan CYP2C19 dan CYP3A4 dalam demetilasi N.

Tabel 1. Parameter farmakokinetik venlafaxine diberikan sendiri dan kombinasi dengan

cotrimoxazole untuk CYP2C9.
Venlafaxine With contrimoxazole
AUC(0t ∞) (ng/mL) 344 ng/mL 444 ng/mL

444 ng /mL−344 ng /mL

% peningkatan AUC = x 100%
344 ng /mL
= 29,0697 %
Pada pasien ini, Tremor istirahat bilateral yang parah tidak terjadi sebelum dimulainya
komedikasi dengan obat antibiotik kotrimoksazol (campuran sulfametoksazol dan trimetoprim).
Kedua obat tersebut menghambat aktivitas CYP2C8 dan CYP2C9. Karena venlafaxine N-
demetilasi dikatalisis sebagian oleh CYP2C9, maka dapat disimpulkan bahwa peningkatan
konsentrasi serum venlafaxine dan OD-V yang diamati dan terjadinya efek samping adalah
akibat dari efek tambahan dari komedikasi dengan blokade jalur N-demethylation dari
venlafaxine. Temuan ini menunjukkan bahwa genotipe CYP2C19 harus dipertimbangkan.
Tremor yang terjadi setelah pemberian kotrimoksazol kemungkinan besar adalah hasil
interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik. Konsentrasi serum venlafaxine + OD-V
meningkat karena penghambatan demetilasi N, yang dapat menyebabkan berkurangnya toleransi.
Namun, harus juga dipertimbangkan bahwa tremor yang terjadi ini diketahui karena efek
samping dari trimethoprim-sulfamethoxazole. Hal, tersebut dapat dilihat dari pemberian
venlafaxine monoterapi (150 mg/hari) sesuai dengan konsentrasi serum 590 ng/mL hanya
menyebabkan tremor ringan, sedangkan di bawah lithium, peningkatan konsentrasi serum
venlafaxine yang diinduksi kotrimoksazol sebesar 30% menjadi 444 ng/mL mengakibatkan
tremor yang parah.
Kesimpulan
Adapun kesimpulan dari kasus diatas: digambarkan bahwa pasien memiliki status
extensive metabolizer untuk CYP2D6 dan intermediate metabolizer untuk CYP2C19 (genotype:
*1/*2). Venlafaxine terutama dimetabolisme oleh demetilasi O- dan N. Demetilasi O dikatalisis
oleh CYP2D6 yang sangat polimorfik dengan status extensive metabolizer sehingga kadar
konsentrasi venlafaxine dan O-desmethylvenlafaxine dalam serum yang tinggi dan pasien
mengalami tremor parah setelah venlafaxine diinduksi dengan cotrimoxazole. Jadi, Efek
farmakokinetik yang diamati secara keseluruhan kemungkinan besar adalah hasil dari penurunan
N-demetilasi venlafaxine karena genotip metabolit intermediate metabolizer CYP2C19 dan juga
penghambatan CYP2C9 oleh cotrimoxazole, yang berarti terjadinya drug-drug gen interaction.
Kemudian, dilihat dari nilai peningkatan AUCnya yaitu sebesar 29,0697 % (kategori
moderate) yang berarti obat venlafaxine dan cotriomoxazole tetap dapat diberikan bersamaan
tetapi kemungkinan adanya interaksi dari kedua obat tersebut. Maka dari itu, untuk menghindari
interaksinya bisa direkomendasikan untuk menurunkan dosis dari cotrimoxazole tetapi ketika
masih terjadi tremor parah maka obat cotrimoxazolenya diganti.