ABSTRAK GRAFIS
Latar belakang : Penelitian sebelumnya telah menghasilkan bukti yang bertentangan tentang
efek pencegahan pengenalan awal protein susu sapi terhadap alergi susu sapi (CMA).
Tujuan: Melalui uji coba terkontrol secara acak, kami berusaha untuk menentukan apakah
pengenalan awal susu formula (CMF) dapat berfungsi sebagai strategi yang efektif dalam
pencegahan primer CMA pada populasi umum
Metode: Kami merekrut bayi baru lahir dari 4 rumah sakit di Okinawa, Jepang. Peserta secara
acak dialokasikan untuk menelan setidaknya 10 mL CMF setiap hari (kelompok konsumsi)
atau menghindari CMF (kelompok pencegahan) antara usia 1 dan 2 bulan. Pada kelompok
untuk pencegahan, pemberian ASI dilengkapi dengan susu formula kedelai sesuai kebutuhan.
Tantangan dengan makanan oral dilakukan pada usia 6 bulan untuk menilai perkembangan
CMA. Pemberian ASI secara terus menerus direkomendasikan untuk kedua kelompok usia 6
bulan.
Hasil : kami mengidentifikasi 504 bayi untuk diacak dalam 2 kelompok. Secara keseluruhan,
orang tua dari 12 peserta menolak untuk menerima intervensi, dan sampel penelitian terdiri
dari 491 peserta (242 pada kelompok yang mengkonsumsi dan 17 kasus CMA (6,8%)
diantara 249 anggota peserta dalam kelompok pencegahan (risiko rasio = 0,12; 95% CI =
0,01-0,50; P < 0.001). Perbedaan risiko adalah 6,0% (95% CI = 2.7-9.3). Sekitar 70% dari
peserta dalam kedua kelompok masih disusui pada usia 6 bulan.
Kesimpulan: Konsumsi CMF setiap hari antara usia 1 dan 2 bulan mencegah perkembangan
CMA. Strategi ini tidak bersaing dengan menyusui.
Kata kunci: Alergi makanan, alergi susu, pengenalan dini, pencegahan, susu sapi, uji coba
terkontrol secara acak, kelompok kelahiran, susu formula, susu formula sapi, susu formula
kedelai.
Alergi susu sapi (CMA) relatif umum terjadi pada anak usia dini, dengan perkiraan prevalensi
0,5% hingga 4,9% dan sekitar 50% dari anak-anak yang mengalami peningkatan CMA dalam
5 tahun pertama kehidupan. Di Jepang, neonatus dan ibunya biasanya tinggal di rumah sakit
bersalin selama 1 minggu setelah lahir.
Selama itu sebagian bayi baru lahir diberi susu formula sapi (CMF) jika diperlukan. Karena
secara umum direkomendasikan untuk ASI eksklusif, konsumsi CMF sering dihentikan
setelah keluar dari rumah sakit. Beberapa dari bayi ini memiliki risiko tinggi
mengembangkan CMA dengan diperkenalkannya makanan bayi yang mengandung protein
susu sapi (CMP) atau pengenalan kembali CMF. Tinjauan sistematis terbaru dan meta-
analisis uji coba terkontrol secara acak (RCT) telah melaporkan bahwa pengenalan awal
makanan alergen dapat mencegah perkembangan alergi yang sesuai. Demikian pula, studi
observasi telah menemukan bahwa pengenalan CMP awal dikaitkan dengan risiko yang lebih
rendah dari pengembangan CMA. Dalam penelitian seperti itu, paparan CMP pada usia 15
sampai 94 hari dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan perkembangan CMA jika
dibandingkan dengan paparan dalam 14 hari pertama kehidupan. Namun, tidak ada RCT
yang menunjukkan kemanjuran paparan CMP dini untuk mencegah perkembangan CMA.
Sebuah RCT dari Jepang pada tahun 2019 menunjukkan bahwa menghindari CMP selama 3
hari pertama kehidupan menekan sensitisasi susu dan mencegah perkembangan CMA pada
usia 2 tahun. Namun, RCT sebelumnya umumnya dibatasi oleh faktor-faktor seperti
kepatuhan yang rendah terhadap rejimen diet, intervensi terlambat, dan kurangnya informasi
tentang kelanjutan konsumsi CMF. Oleh karena itu, terdapat bukti yang tidak cukup tentang
efek pencegahan CMA dari pengenalan CMP dini. Untuk memberikan bukti yang lebih baik
tentang kemungkinan efek pencegahan dari pengenalan CMF dini, kami merancang dan
melakukan RCT yang memperhitungkan waktu pengenalan CMF, kepatuhan, durasi
konsumsi, dan jumlah konsumsi.
Di sini, kami telah melaporkan hasil studi Strategi Pencegahan Alergi Susu oleh Konsumsi
Harian Formula Bayi pada Bayi Dini (SPADE), yang merupakan studi intervensi terkontrol
secara acak pada bayi yang direkrut dari populasi umum Jepang. Percobaan ini dirancang
untuk menentukan apakah pengenalan awal CMF dapat berfungsi sebagai strategi yang
efektif dalam pencegahan utama sensitisasi dan alergi susu sapi pada populasi umum.
Desain studi dan peserta Studi
SPADE adalah multisenter, label terbuka RCT (Gambar 1). Percobaan merekrut bayi baru
lahir dalam waktu 5 hari setelah lahir dari 4 rumah sakit di Okinawa, Jepang (Rumah Sakit
Heartlife, Rumah Sakit Okinawa Kyodo, Rumah Sakit Kota Naha, dan Rumah Sakit
Universitas Ryukyus). Kriteria inklusi adalah usia kehamilan minimal 35 minggu dan berat
lahir minimal 2000 g. Calon peserta dikeluarkan jika mereka memiliki komplikasi parah yang
mendasari penyakit (yaitu, asfiksia neonatal berat, penyakit pernapasan atau kardiovaskular
berat, dan penyakit metabolik endokrin). Persetujuan tertulis diperoleh dari orang tua masing-
masing peserta pada saat pendaftaran. Tak lama setelah kelahiran bayi yang berpartisipasi,
semua keluarga yang berpartisipasi menerima kuesioner dasar standar tentang diet eliminasi
ibu selama kehamilan, merokok oleh orang tua, kepemilikan hewan peliharaan, dan riwayat
atopi orang tua (termasuk alergi makanan, asma bronkial, dermatitis atopik, dan rinitis
alergi. ). Para ibu disarankan untuk mengikuti Pedoman Jepang untuk Alergi Makanan 2017,
yang tidak merekomendasikan eliminasi makanan sebagai tindakan pencegahan alergi bagi
ibu hamil dan menyusui.
Para peneliti memeriksa jumlah harian CMF yang dikonsumsi oleh setiap peserta berdasarkan
rekam medisnya selama awal rawat inap bersalin. Peserta mengkonsumsi CMF sebagaimana
diperlukan untuk melengkapi menyusui sebelum usia 1 bulan. Efek samping dan jumlah
harian CMF yang dikonsumsi dicatat dalam buku harian acara oleh orang tua, dan dokter
memeriksa buku harian ini selama kunjungan bulanan hingga peserta mencapai usia 6 bulan.
Skrining OFC
Skrining tantangan makanan oral (OFC) dilakukan pada semua peserta pada usia 1 bulan. Di
sini, peserta mencerna 20mL CMF sekaligus. Peserta dengan hasil tes negatif secara acak
dittempatkan ke grup konsumsi CMF (ditunjuk grup konsumsi) atau grup eliminasi (grup
pencegahan).
Alokasi dan Randomisasi
Peserta secara acak ditugaskan ke kelompok konsumsi atau kelompok pencegahan dalam
rasio alokasi 1:1. Rencana alokasi dibuat oleh investigator (TS) dan dilakukan dengan
menggunakan metode pengacakan blok (block size = 4). Penugasan didasarkan pada tabel
angka acak yang dihasilkan komputer, dan hasilnya dikomunikasikan secara lisan kepada
dokter yang merawat dan orang tua dari peserta.
Intervensi
Peserta dalam kelompok konsumsi ditugaskan untuk mengkonsumsi setidaknya 10mL CMF
(setara dengan 150 mg CMP) setiap hari antara usia 1 dan 2 bulan. Regimen ini menetapkan
administrasi CMF rata-rata minimal selama setidaknya 20 hari per bulan dengan jeda
maksimal 1 minggu selama periode intervensi sampai peserta mencapai usia 3 bulan. Tidak
ada batasan atas asupan CMF, dan orang tua peserta harus mendapatkan CMF sesuai
kebutuhan. Meskipun jenis CMF tidak ditentukan, orang tua diinstruksikan untuk tidak
menggunakan formula berbasis asam amino atau terhidrolisis. Peserta dalam kelompok
pencegahan ditugaskan untuk menghindari CMF ( < 10 hari perbulan) antara usia 1 dan 2
bulan. Orang tua peserta disarankan untuk melengkapi ASI dengan formula kedelai bila
diperlukan selama perioede intervensi.
Tes tusuk kulit (SPT), OFC terbuka pada usia 3 bulan (OFC pertama), dan OFC terbuka pada
usia 6 bulan (OFC kedua) dilakukan untuk menilai sensitisasi susu sapi dan CMA (lihat
bagian Metode pada Repositori Online di jacionline.org ). Dengan pengecualian bayi dengan
hasil OFC pertama yang positif, peserta menkonsumsi CMF sesuai permintaan untuk
melengkapi ASI setelah mencapai usia 3 bulan. OFC kedua dilakukan pada semua peserta,
termasuk mereka dengan hasil OFC pertama yang positif. Meskipun secara umum tidak ada
pembatasan konsumsi makanan pendamping, peserta tidak diizinkan untuk menelan produk
susu kecuali untuk CMF sampai OFC kedua dilakukan.
Hasil Pengukuran
Hasil Ukaran utama adalah Proporsi Peserta dengan CMA yang dikonfirmasi oleh OFC
kedua pada usia 6 bulan. Ukuran Hasil sekunder adalah proporsi dengan respon SPT positif
terhadap Susu sapi; diameter Wheal terbentuk selama konsumsi susu sapi. SPT ; dan titter
serum igE spesifik susu sapi, igE spesifik Kasein dan igG4 spesifik Kasein pada bayi yang
peka terhadap susu sapi usia 6 bulan
Gambar 1. Desain Studi. Bayi dalam kelompok Konsumsi setidaknya 10 mL CMF setiap hari
antara usia 1 dan 2 bulan. Bayi dalam Kelompok Pencegahan CMF antara usia 1 dan 2 bulan.
Pada usia 3 dan 6 bulan, peserta di kedua kelompok menjalani OFC dengan total 50 mL
( OFC pertama) dan 100 mL (OFC kedua) dari CMF, secara berurutan.
Ukuran Sampel
Berdasarkan laporan yang dipublikasikan kami memperkirakan bahwa prevalensi CMA yang
dimediasi igE pada populasi umum akan berkurang dari 5%. Kami memperkirakan bahwa
344 bayi dibutuhkan disetiap kelompok (untuk α = 0.05 dan β = 0.20) untuk mendeteksi 75%
penurunan CMA pada usia 6 bulan (4,9 % pada kelompok pencegahan vs 1,2 % pada
kelompok konsumsi). Dengan memperbolehkan tingkat putus sekolah 10% selama periode
tindak lanjut (sampai OFC kedua), Kami awalnya bertujuan untuk merekrut total 764 bayi.
Analisis Statistik
Kami melakukan analisis terhadap semua peserta yang menerima intervensi dan dapat dinilai
untuk hasil utama terlepas dari apakah mereka telah menghentikan pengobatan sebelum
kunjungan yang dijadwalkan pada usia 6 bulan (analisis intention-to-treat yang dimodifikasi).
Kami juga menganalisis populasi per protokol, yang mencakup hanya peserta yang dapat
dinilai untuk hasil utama dan telah mematuhi rejimen yang ditetapkan.
. Kami menetapkan tingkat signifikansi statistik pada 0.05 (2 tailed). Semua analisa statistik
dilakukan dengan menggunakan software EZR (Saitama Medical Center, Jichi Medical
University, Saitama, Japan). Komite etika institusi dari setiap rumah sakit yang berpartisipasi
menyetujui protokol penelitian. Uji coba ini terdaftar di University Hospital Medical
Information Network Clinical Trial Registry.
HASIL
Studi Populasi
Populasi penelitian diuraikan dalam diagram Standar Konsolidasi untuk Pelaporan Uji Coba (
Gambar 2 ). Pendaftaran Studi dengan SPADE berlangsung mulai 1 Januari 2017 hingga 31
Agustus 2019. Pada bulan September 1 tahun 2019, karena kendala pendanaan, pendaftaran
dihentikan sebelum ukuran sampel target tercapai. Pengumpulan data diselesaikan pada
tanggal 30 Maret 2020. Dari 518 bayi yang terdaftar dalam 5 hari setelah lahir, 12 tidak
berpartisipasi karena orang tua mereka menolak partisipasi sebelum alokasi dan 2
dikeluarkan karena mereka mengembangkan reaksi alergi terhadap skrining OFC. Salah satu
bayi yang dikeluarkan didiagnosis memiliki sindrom enterokolitis yang diinduksi protein
makanan (FPIES) untuk CMP. Sisa 504 calon peserta diacak menjadi 2 kelompok, tetapi 12
orang tua dari mereka (2,4%) menolak agar bayinya menerima intervensi. Sampel penelitian
terdiri dari 492 peserta (243 pada kelompok konsumsi dan 249 pada kelompok pencegahan).
Dari peserta tersebut, 462 (93. 9%) menghadiri kunjungan terjadwal pada usia 6 bulan untuk
menjalani SPT dan OFC kedua. Secara keseluruhan, 30 peserta secara sukarela ditarik dari
kedua kelompok; dari penarikan ini, 29 dikonfirmasi oleh panggilan telepon ke orang tua
mereka bahwa mereka telah megkonsumsi setidaknya 100 mL CMF tanpa reaksi alergi pada
usia 6 bulan.
Karakteristik dasar
Karakteristik dasar peserta dirangkum dalam Tabel I dan Tabel E1 (tersedia di Repositori
Online artikel ini di jacionline.org ). Tidak ada perbedaan antar kelompok yang signifikan
dalam karakteristik demografi dan klinis dasar. Tidak ada ibu yang menghilangkan CMP dari
makanan mereka selama kehamilan. Proporsi penghindaran CMF selama 3 hari pertama
kehidupan dan memulai konsumsi CMF harian dalam 14 hari pertama kehidupan serupa di
antara kelompok.
Kepatuhan intervensi
Dalam kelompok konsumsi, 89,9% peserta mengkonsumsi CMF setidaknya selama 20 hari
per bulan, dengan gangguan maksimal 1 minggu selama periode intervensi. Dalam kelompok
pencegahan, 83% dari peserta tidak konsumsi CMF setidaknya 20 hari perbulan selama
periode intervensi (lihat gambar E1 dalam repositori Online artikel ini di Jacionline.org).
Hasil Klinis pada usia 6 bulan dirangkum dalam table II. Proporsi peserta dengan Konsumsi
CMF Harian antara usia 3 dan 5 bulan secara signifikan lebih tinggi pada kelompok konsumsi
dibandingkan pada kelompok pencegahan (54,2% vs 35,0% (P < 0.001). Sekitar 70% dari
peserta di kedua kelompok masih disusui pada usia 6 bulan. Tak satu pun dari ibu yang
menghilangkan CMP dari makanan mereka selama menyusui. Tidak ada perbedaan antar
kelompok yang signifikan dalam proporsi eksim yang didiagnosis oleh dokter (termasuk
eksim ringan yang tidak dianggap sebagai dermatitis atopik) dan sensitisasi terhadap putih
telur, gandum, dan kedelai.
Gambar 2. Penerimaan Studi SPADE, skrining, dan aliran partisipasi. *Pada Usia 1 bulan,
partisipasi menjalani skrining OFC yang melibatkan dosis tunggal 20 mL CMF. § Bayi dalam
kelompok konsumsi setidaknya 10 mL CMF setiap hari antara usia 1 dan 2 bulan. {Bayi
dalam kelompok pencegahan CMF antara usia 1 dan 2 bulan. ** OFC pertama terdiri dari
dosis kumulatif 50 mL CMF. *** OFC kedua terdiri dari dosis kumulatif 100 mL CM
Hasil utama Pengukuran
Hasil utama ditampilkan di Gambar 3 . Di populasi primer analisis intention-to-treat, 2 dari
242 peserta kelompok konsumsi (0,8%) dan 17 dari 249 peserta kelompok penghindaran
(6,8%) memiliki CMA yang dikonfirmasi OFC pada usia 6 bulan (RR = 0,12; 95% CI = 0,01-
0,50; P < 0,001). Perbedaan risiko adalah 6,0% (95% CI = 2.7-9.3). Untuk analisis skenario
kasus terburuk (di mana peserta yang mengundurkan diri dan mangkir dari kelompok
konsumsi dan kelompok pencegahan dianggap positif dan negatif, masing-masing, untuk
hasil utama), 3 (1,2%) dari 243 peserta kelompok konsumsi memiliki CMA yang
dikonfirmasi OFC dibandingkan dengan 17 (6,8%) dari 249 peserta kelompok penghindaran (
P < 0,001)
Dalam populasi analisis per protokol, tidak ada dari 204 peserta kelompok konsumsi yang
memiliki CMA yang dikonfirmasi OFC dibandingkan dengan 17 (8,7%) dari 195 peserta
kelompok pencegahan ( P < 0.001). Rincian Klinis Peserta dengan OFC kedua Positif hasil
disajikan dalam Tabel E2.
Hasil Pengukuran Sekunder
Dari 227 peserta kelompok konsumsi, 11 (4,8%) memiliki respon SPT positif terhadap susu
sapi pada usia 6 bulan, seperti halnya 38 (16,2%) dari 235 peserta kelompok penghindaran
(RR = 0,26; 95% CI = 0,12-0,55; P < 0,001). Meskipun diameter wheal yang terbentuk
selama SPT putih telur sama antar kelompok, diameter wheal yang terbentuk selama SPT
susu sapi lebih besar pada kelompok pencegahan dibandingkan pada kelompok konsumsi
( P< 0,001) Gambar 4. Titer median dari susu sapi - IgE spesifik pada peserta dengan respon
SPT positif terhadap susu sapi pada usia 6 bulan (n 5 49) adalah 0,51 kUA / L (kisaran, <0,10
hingga 0,78 kUA/L) dalam kelompok konsumsi dan 0,55 kUA / L (kisaran, < 0,10 hingga
21.1 kUA/L) dalam kelompok pencegahan (P = 0.20). Titer median IgE spesifik kasein
kurang dari 0,10 kUA / L (kisaran, <0.10 hingga 26,3 kUA/L) di kelompok pencegahan (P =
0.40). titer rata-rata igG4 kasein spesifik adalah 2,61 mgA/L ( kisaran, 0,45-10,46 mgA/L)
pada kelompok konsumsi dan 0,12 mgA/L ( kisaran, 0,08-0,33 mgA/L) pada kelompok
Pencegahan ( P=0,02).
Hasil Kemanan
Tidak ada efek samping terkait CMF yang terjadi selama penelitian. Salah satu peserta
kelompok penghindaran mengalami reaksi tipe FPIES (tertunda, berulang, dan muntah
banyak) dan disarankan untuk menghentikan rejimen yang ditetapkan. Sebanyak 20 peserta
kelompok pencegahan mengalami gejala gastrointestinal sementara (9 mengalami muntah, 8
mengalami konstipasi, dan 3 mengalami diare) setelah mengonsumsi susu formula kedelai.
Sebanyak 30 peserta (6,1% [16 pada kelompok konsumsi dan 14 pada kelompok
pencegahan]) mundur dari uji coba setelah intervensi dimulai. Tidak ada peserta yang
mengundurkan diri karena reaksi yang merugikan disebabkan oleh formula percobaan. Kami
juga memantau rawat inap peserta selama masa studi. Mayoritas rawat inap disebabkan oleh
infeksi, dan proporsi kasus rawat inap tidak berbeda secara signifikan antara kelompok (lihat
table E4)
DISKUSI
RCT ini menunjukkan bahwa konsumsi harian sejumlah kecil CMF antara usia 1 dan 2 bulan
mencegah perkembangan CMA yang dikonfirmasi OFC pada bayi yang direkrut dari
populasi umum. Temuan ini secara klinis penting karena strategi tersebut tidak menghalangi
pemberian ASI yang berkelanjutan.
Waktu pengenalan CMF, kepatuhan intervensi, durasi konsumsi, dan jumlah
konsumsi.
Meskipun beberapa penelitian observasi telah menunjukkan bahwa pengenalan CMF lebih
awal dikaitkan dengan risiko CMA yang lebih rendah, sebuah meta-analisis dari 2 RCT tidak
menemukan efek pencegahan yang signifikan (RR = 0,76; 95% CI = 0,32-1,78). Namun,
hasil RCT tersebut harus diinterpretasikan dengan beberapa pertimbangan. Satu RCT telah
merekrut bayi dengan risiko tinggi atopi, dan melaporkan prevalensi CMA dalam 2 tahun
pertama kehidupan menjadi 4,2% pada kelompok formula kedelai (penghindaran) dan 3,1%
pada kelompok CMF konvensional (rasio odds = 1,36; 95% CI = 0,46-4,00).
Namun, tingkat kepatuhan pada rejimen yang dialokasikan hanya 63% pada usia 6 bulan,
yang mungkin telah berkontribusi pada hasil yang tidak signifikan. RCT lainnya didasarkan
pada studi Inquiring About Tolerance (EAT), yang merekrut bayi dari populasi umum.
Prevalensi CMA adalah 0,67% pada kelompok pengenalan standar versus 0,53% pada
kelompok pengenalan awal (RR = 0,79; 95% CI = 0,18-3,50). Namun, studi EAT telah
mendefinisikan pencegahan CMP sebagai asupan susu formula harian kurang dari 300 mL,
yang menghasilkan kemungkinan pengenalan awal CMP pada kedua kelompok. Selain itu,
bayi dalam kelompok pengenalan awal tidak memulai konsumsi CMF sampai usia 3 bulan,
yang mungkin sudah terlambat untuk secara efektif mencegah perkembangan CMA.
Karena uji coba kami tidak melakukan skrining SPT sebelum intervensi, peserta mungkin
termasuk bayi yang peka terhadap susu sapi pada saat penugasan. Namun demikian,
kurangnya efek samping selama periode intervensi menunjukkan bahwa konsumsi harian 10
mL CMF aman. Selain itu, asupan CMF yang relatif rendah dalam strategi kami adalah
praktis dan mungkin memfasilitasi kepatuhan. Namun, 2 kasus menunjukkan reaksi alergi
setelah konsumsi 20 mL CMF pada pemeriksaan OFC. Satu kasus melibatkan reaksi tipe
FPIES, dan kasus lainnya melibatkan perkembangan gejala kulit tanpa anafilaksis. Intervensi
dini dari periode neonatal mungkin bermanfaat karena CMA yang dimediasi IgE dapat
berkembang sebelum usia 1 bulan. Urashima et al merekrut bayi baru lahir dengan risiko
tinggi atopi dan melaporkan bahwa prevalensi CMA pada usia 2 tahun adalah 0,7% pada bayi
yang disusui setidaknya selama 3 hari pertama kehidupan versus 6,6% pada bayi yang
menelan CMF dari hari pertama kehidupan (RR = 0,10; 95% CI = 0,01-0,77). Dalam
penelitian kami, tidak ada perbedaan pola menyusui atau pola makan CMF antara kelompok
konsumsi dan pencegahan selama periode neonatal ( Tabel I Dan lihat Gambar E1 ), dan
tidak ada dari 31 peserta yang menghindari CMF selama 3 hari pertama kehidupan
mengembangkan CMA (lihat gambar E2).
Sebuah studi prospektif menemukan bahwa paparan CMP selama rawat inap maternitas awal
meningkatkan risiko CMA sedangkan paparan berikutnya atau lanjutan dapat meningkatkan
toleransi. 15 Di antara peserta kami, kelompok konsumsi dan kelompok pencegahan memiliki
proporsi yang lebih tinggi dan lebih rendah, masing-masing, konsumsi CMF harian setelah
periode intervensi; intervensi mungkin telah memengaruhi pola makan pasca-intervensi
masing-masing peserta.
Analisis dosis-respons meneliti hubungan antara jumlah konsumsi CMF dan perkembangan
CMA; analisis menunjukkan bahwa tidak ada peserta yang mengonsumsi setidaknya 70 mL
CMF per minggu antara usia 1 dan 2 bulan yang mengembangkan CMA (lihat Gambar E3
dalam Repositori Online artikel ini di jacionline.org ). Oleh karena itu, hasil ini mendukung
protokol intervensi kami yang melibatkan minimal 10 mL CMF setiap hari.
KESIMPULAN
Konsumsi CMF harian antara usia 1 dan 2 bulan mencegah perkembangan CMA. Strategi ini
tidak mengganggu proses menyusui.