BACA PUSTAKA

DIVISI ENDOKRINOLOGI

TIROIDITIS HASHIMOTO

Muhammad Mustaqiblat
C105 201 004

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2022
BACA PUSTAKA

DIVISI ENDOKRINOLOGI

TIROIDITIS HASHIMOTO

Pendahuluan

Tiroiditis Hashimoto dicirikan secara klinis sebagai pembesaran

kelenjar tiroid difus yang sering terjadi, tidak nyeri, dan terjadi terutama
pada wanita paruh baya. Parenkim tiroid secara difus digantikan oleh
infiltrat limfosit dan reaksi fibrotik. Orang dengan tiroiditis Hashimoto
memiliki antibodi serum yang bereaksi dengan TG, TPO, dan melawan
protein tak dikenal yang ada dalam koloid. Selain itu, banyak pasien
memiliki imunitas yang diperantarai sel yang ditujukan terhadap antigen
tiroid, yang ditunjukkan dengan beberapa teknik. Insidennya berada pada
urutan tiga sampai enam kasus per 10.000 penduduk per tahun, dan
prevalensi di kalangan wanita setidaknya 2%. Kelenjar yang terkena
tiroiditis cenderung kehilangan kemampuannya untuk menyimpan yodium,
memproduksi dan mengeluarkan iodoprotein yang beredar dalam plasma,
dan tidak efisien dalam membuat hormon. Dengan demikian, kelenjar
tiroid berada di bawah stimulasi TSH yang meningkat, gagal merespons
TSH eksogen, dan memiliki pergantian yodium tiroid yang cepat.
Diagnosis ditegakkan dengan ditemukannya gondok yang difus, halus,
padat pada wanita muda, dengan titer TG Ab dan/atau TPO Ab yang
sangat positif dan status metabolik eutiroid atau hipotiroid. Pasien dengan
gondok kecil dan eutiroidisme tidak memerlukan terapi kecuali jika kadar
TSH meningkat. Adanya kelenjar yang besar, pertumbuhan gondok yang
progresif, atau hipotiroidisme menunjukkan perlunya penggantian hormon
tiroid. Pembedahan jarang diindikasikan. Perkembangan limfoma,
meskipun sangat tidak biasa, harus dipertimbangkan jika ada
pertumbuhan atau nyeri pada kelenjar yang terlibat. (NCBI)

Tiroiditis Hashimoto memiliki predisposisi genetik dengan sejumlah gen

terkait imun dan spesifik tiroid yang memberikan kerentanan penyakit.
Namun, gen yang menguraikan dengan efek protektif dan predisposisi
adalah hal yang kompleks proses yang membutuhkan kerja lebih lanjut.
baru-baru ini peningkatan kejadian Tiroiditis Hashimoto berimplikasi pada
faktor lingkungan dalam patogenesis penyakit termasuk peningkatan
kebersihan, peningkatan diet yodium asupan, modalitas pengobatan baru

1
dan agen bahan kimia. Faktor Predisposisi tambahan yang tidak dapat
dimodifikasi termasuk stres, iklim, usia dan jenis kelamin. Imunitas seluler
dan humoral berperan dalam patogenesis Tiroiditis Hashimoto. (1)

Definisi

Tiroiditis Hashimoto adalah bentuk paling umum dari tiroiditis pada

masa kanak-kanak dan penyebab paling sering dari penyakit tiroid
pediatrik di daerah yang penuh yodium di dunia. Namun demikian,
terlepas dari frekuensi tinggi ini, ada masih banyak kekhawatiran dan
kontroversi mengenai evolusi spontan dari kondisi ini, setidaknya dalam
masa kanak-kanak. (6)

Tiroiditis Hashimoto adalah hipotiroid didapat yang disebabkan oleh

proses autoimun. Gejala klinis tiroiditis Hashimoto berupa struma dan
adanya gejala klinis hipotiroid ringan, laboratorium berupa peningkatan
hormon TSH, penurunan hormon tiroksin dan antibodi tiroid (AMA dan
ATA) yang positif. Tujuan umum pengobatan tiroiditis Hashimoto untuk
mengecilkan struma dan tidak adanya gejala-gejala hipotiroid sehingga
tumbuh kembangnya normal. Keadaan ini bisa dicapai dengan
memberikan obat hormon tiroid sintetik secara rutin sehingga FT4 dan
TSH dalam rentang normal untuk mempertahankan status klinis dan
biokimiawi dalam keadaan eutiroid. Pemeriksaan hormon tiroid dan
antibodi tiroid sangat diperlukan pada anak dan remaja yang mengalami
struma untuk mendeteksi penyakit tiroiditis Hashimoto secara awal. (8)

Etiologi

Tiroiditis Hashimoto merupakan penyebab tersering goiter dan

gangguan tiroid didapat pada anak besar dan remaja. Pada 25% sampai

35% pasien ditemukan Riwayat keluarga dengan penyakit tiroid. Tiroiditis

Hashimoto disebabkan oleh proses autoimun terhadap kelenjar tiroid

dengan infiltrasi limfositik dengan terbnetuknya folikel limfoid dan pusat

germinal sebelum terjadinya fibrosis dan atrofi. (Nelson)

2
 Penyebab tersering hipotiroid didapat di seluruh dunia adalah
defisiensi yodium, tetapi tiroiditis Hashimoto merupakan penyebab
tersering hipotiroid didapat pada daerah-daerah dengan asupan yodium
yang adekuat. Pada PPK ini hanya akan dibahas tiroiditis Hashimoto.
Insiden tiroiditis Hashimoto di dunia diperkirakan sebesar 0,3-1,5 kasus
per 1000 populasi per tahun. Tiroiditis Hashimoto tidak dipengaruhi oleh
ras. Perempuan 3-5 kali lebih sering terkena dibandingkan lelaki. Insiden
tertinggi pada populasi anak terjadi pada usia remaja.(8)

Penyebab paling sering dari hipotiroidisme primer adalah tiroiditis

autoimun kronis (tiroiditis Hashimo). Namun itu juga dapat dihasilkan dari
pengobatan hipertiroidisme dengan pembedahan, antitiroid obat-obatan
atau iradiasi. Beberapa bentuk tiroiditis, termasuk postpartum, silent,
subacute atau cytokine-in induced tiroiditis juga dapat menyebabkan
hipotiroidisme permanen atau sementara. Kekurangan yodium dan
kelebihan yodium adalah penyebab utama hipotiroidisme, seperti juga
penggunaan obat-obatan tertentu yang termasuk agen antitiroid: lithium,
bahan kimia goitrogenik alami dan sintetis, inhibitor tirosin kinase, dalam
terleukin-2 atau interferon-a (IFN-a) dll. (2)

Epidemiologi

Studi epidemiologi menunjukkan bahwa

1. risiko Tiroiditis Hashimoto lebih tinggi pada wanita daripada pria.

2. Hipotiroidisme berkaitan dengan usia
3. terdapat heterogenitas geografis
4. insiden tiroiditis hashimoto lebih tinggi pada kondisi cukup yodium
terhadap yang kekurangan
5. prevalensi antibodi antitiroid (ATA) berbeda dengan ras, meningkat
seiring bertambahnya usia, dan berkurang dengan merokok.

Seperti yang dilaporkan dalam survei Whickham, rata-rata insiden dan

prevalensi hipotiroidisme spontan, sebagai konsekuensi dari AIT, masing-

3
masing 3,5-5/1000 pada wanita dan masing-masing 0,6-1/1000 pada pria.
Studi lain telah mengumpulkan data serupa di wilayah geografis lain. Data
saat ini menunjukkan tingkat kejadian tiroiditis hashimoto yang lebih tinggi,
dengan/tanpa hipotiroidisme bersamaan, di tempat yang sama wilayah
geografis dari studi yang lebih tua. Namun, sulit untuk mendeteksi alasan
yang mendasari fenomena ini, dan jika ini tergantung pada arus
peningkatan insiden, atau alasan lain, yang dapat dikaitkan, misalnya,
untuk mempelajari desain atau lebih akurat tes diagnostic.(10)

Tiroiditis Hashimoto merupakan bagian spektrum penyakit tiroid

autoimun. Tiroiditis Hashimoto juga disebut sebagai tiroiditis autoimun

atau tiroiditis limfositik kronik. Faktor genetik, defek imunitas, dan faktor

lingkungan berperan dalam patogenesis tiroiditis Hashimoto. Beberapa

kepustakaan membagi tiroiditis limfositik kronik menjadi dua bentuk klinis

yaitu tiroiditis Hashimoto disertai struma dan tiroiditis atrofik tanpa disertai

struma. Karakteristik tiroiditis Hashimoto adalah adanya infiltrasi limfositik

(sehingga menyebabkan tiromegali), dekstruksi sel tiroid, serta

peningkatan antibodi terhadap peroksidase tiroid (TPO=thyroid

peroxidase) dan tiroglobulin. Tiroiditis Hashimoto secara klinis dapat

asimtomatik (eutiroid), hipotiroid maupun hipertiroid dan sering kali

terdiagnosis karena adanya goiter. Salah satu penelitian retrospektif pada

153 penderita tiroiditis Hashimoto usia < 18 tahun memperlihatkan 47.1%

eutiroid, hipotiroid subklinis pada 31.4%, hipotiroid klinis 14.4%, dan

hipertiroid pada 7.2%. (8)

4
Patogenesis

Imunitas seluler

Pada penyakit tiroid autoimun, sel T bermigrasi dari perifer ke kelenjar

tiroid dan secara aktif berpartisipasi dalam proses autoimun. Jalur seluler
utama yang berkontribusi terhadap kerusakan tiroid dibahas dengan fokus
khusus pada perkembangan terbaru di lapangan. (1)

Penekan dan defek sel T regulator

Sel T penekan awalnya dianggap sebagai spesifik sel CD8+ yang

bertugas menghambat respons imun yang tidak diinginkan. Ini
menunjukkan defek pada respon sel T supresor terhadap antigen spesifik
tiroid pada autoimun hipotiroidisme, yang berimplikasi pada kegagalan
supresor T spesifik antigen dalam patogenesis penyakit. Namun, temuan
dikritik karena kondisi eksperimental non-fisiologis dan reproduktifitas data
yang buruk, menimbulkan keraguan tentang pentingnya jalur diduga ini
dalam patogenesis penyakit. Beberapa fungsi sel T supresor sekarang
tampak seperti fungsi sel T regulator (Tregs), yang mewakili 5-10% dari
CD4+sel. T-reg alami dicirikan oleh ekspresi CD25 tingkat tinggi serta
ekspresi faktor transkripsi Foxp3. Sel-sel ini dapat meredam respon imun
melalui kontak langsung antar sel atau secara tidak langsung melalui
produksi sitokin seperti transforming growth factor (TGF) -β dan interleukin
(IL) -10. Meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan perubahan
angka atau fungsi T-reg pada penyakit tiroid autoimun, data tidak
konsisten. Pekerjaan yang lebih baru pada 7 pasien Grave Disease dan
13 pasien tiroiditis Hashimoto telah secara meyakinkan menunjukkan
perubahan aktivitas T-reg pada ATD dibandingkan dengan kontrol yang
sehat (n = 9) atau individu dengan sindrom Down (n = 3), suatu kondisi
dengan kecenderungan autoimun yang diketahui. Mekanisme potensial
lain untuk pengembangan tiroiditis hashimoto adalah penurunan

5
sensitivitas CD4+ sel T terhadap efek penghambatan TGFβ.
Menggunakan sel darah tepi, Mirandola dan rekan menunjukkan
peningkatan ekspresi protein kinase Cε dalam CD4+ sel, yang
bertanggung jawab untuk meningkatkan kelangsungan hidup dan aktivitas
sel-sel ini, akibat berkurangnya respons terhadap penghambatan TGFβ.
(1)

Sel T pembantu folikel Sel

T helper folikel (Tfh) adalah subset sel T helper yang relatif baru
diidentifikasi, yang terlibat dalam mempromosikan sel B spesifik antigen
melalui produksi IL-21. Sel-sel ini mengekspresikan reseptor kemokin
CXCR5 bersama dengan protein inducible costimulator (ICOS), yang
mewakili salah satu molekul yang diperlukan untuk fungsi seluler normal.
Menggunakan flow cytometry, Zhu dan rekan telah menunjukkan
peningkatan sel Tfh dalam darah perifer pasien tiroiditis hashimoto, yang
berkorelasi dengan tingkat antibodi spesifik tiroid. Selain itu,
CD4+CXCR5+ICOS tinggi sel ditemukan dalam jaringan tiroid HT,
selanjutnya melibatkan sel-sel ini dalam patogenesis penyakit (1)

Sitotoksisitas dan apoptosis

CD8+ Sel T terhadap kedua TPO dan TG terdeteksi pada pasien dengan
ATD dan memediasi penghancuran kelenjar. Namun, hanya 2-3% infiltrasi
CD8+sel mengenali TPO / TG, menunjukkan sebagian besar sel ini tidak
spesifik autoantigen tiroid. Ini belum pernah terjadi sebelumnya karena
data serupa telah dilaporkan pada diabetes tipe 1, kondisi autoimun
spesifik organ lainnya. Selain sitotoksisitas, laporan awal melibatkan
apoptosis dalam menyebabkan kerusakan jaringan pada hipotiroidisme
autoimun. Peningkatan ekspresi molekul Fas apoptosis terbukti pada TFC
dari sampel jaringan tiroiditis hashimoto, dan studi in vitro menunjukkan
peningkatan ekspresi Fas oleh sitokin tetapi penghambatan oleh TSH.
Memang, deteksi penanda sel apoptosis dalam sampel jaringan HT,

6
termasuk upregulasi caspase-3 dan penurunan ekspresi bcl-2, lebih lanjut
mendukung peran apoptosis dalam patologi penyakit.(1)

Imunitas humoral

Produksi antibodi spesifik tiroid adalah fitur kunci dari ATD. Kami secara
singkat merangkum antibodi tiroid utama dengan perkembangan terbaru
di bidang ini. TPO / TG antibodi dan subkelas imunoglobulin Antibodi
terhadap TG dan TPO hadir di hampir semua pasien dengan tiroiditis
hashimoto. Selain membantu diagnosis, antibodi TPO dapat digunakan
untuk membantu memprediksi perkembangan hipotiroidisme, terutama
bila dikombinasikan dengan pengukuran kadar TSH. Penyakit autoimun
sklerosis terkait IgG4 pertama kali dilaporkan lebih dari satu dekade yang
lalu dan ditandai dengan infiltrasi organ yang signifikan dari sel plasma
positif IgG4. Sejumlah kelompok baru-baru ini mendokumentasikan varian
berbeda dari HT di mana kelenjar tiroid diinfiltrasi dengan sel-sel positif
IgG4. Secara histologis, kelenjar IgG4- positif menunjukkan fibrosis
derajat yang lebih tinggi dan degenerasi sel folikel yang lebih luas
dibandingkan dengan tiroiditis non-IgG4. Perbedaan klinis juga
didokumentasikan, karena kepositifan IgG4 dikaitkan dengan jenis
kelamin laki-laki, perkembangan hipotiroidisme yang cepat, echogenicity
rendah lebih menyebar dari kelenjar tiroid dan tingkat antibodi yang lebih
tinggi. Untuk mendukung hubungan antara fibrosis tiroid dan IgG4, peneliti
lain menemukan tiroiditis Riedel sebagai bagian dari spektrum penyakit
IgG4 sistemik, meskipun hanya sejumlah kecil pasien yang dianalisis dan
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini.(1)

Sodium iodide symporter (NIS) dan antibodi pendrin

NIS memediasi pengambilan yodium oleh kelenjar tiroid, sementara

pendrin bertanggung jawab atas penghabisan yodium melalui TFC.
Antibodi NIS ditemukan pada 17-31% pasien dengan ATD dan dalam
beberapa kasus antibodi ini memiliki peran fungsional in vitro dengan

7
menghambat aktivitas symporter. Antibodi melawan pendrin terdeteksi
hanya pada 9-11% pasien dengan ATD. Meskipun frekuensi antibodi NIS
dan pendrin sedikit lebih rendah pada HT dibandingkan dengan GD,
perbedaan marginal menunjukkan bahwa antibodi ini tidak mungkin
menentukan presentasi penyakit.(1)

Antibodi reseptor hormon perangsang tiroid (TSHR) Antibodi terhadap

reseptor TSHR memiliki peran fungsional yang jelas dalam Grave Disease
dengan merangsang fungsi reseptor (antibodi perangsang tiroid atau
TSAb). Namun, lebih jarang, antibodi ini memiliki aktivitas pemblokiran.
Keseimbangan antara TSAb dan TBAb (antibodi penghambat tiroid) dapat
menentukan presentasi penyakit (hiper atau hipotiroidisme), yang
menjelaskan fluktuasi kadar hormon tiroid pada beberapa pasien dengan
OAT. (1)

Hubungan antara bentuk gondok dan atrofi tiroiditis autoimun telah lama
diperdebatkan, terutama pertanyaan apakah yang pertama hanya
berlanjut ke yang terakhir, sebagai lawan dari dua entitas yang terpisah.
IgG4- penyakit terkait (IgG4-RD) adalah gangguan yang baru-baru ini

diakui mempengaruhi berbagai jaringan dan ditandai dengan infiltrasi sel

plasma IgG4-positif, fibrosis stroma dan peningkatan konsentrasi serum
IgG4. Sekitar 30% pasien dengan Tiroiditis Hashimoto di Jepang dan
Amerika Serikat memiliki IgG4-RD mempengaruhi tiroid dan ini terkait

8
dengan onset dini hipotiroidisme dan atrofi tiroid, tetapi prevalensi di
Eropa tampaknya jauh lebih rendah pada 12%. Ini tidak jelas apakah
perbedaan ini berkaitan dengan masalah metodologis, defisiensi yodium
relatif dari populasi Eropa tertentu yang dipelajari atau faktor lainnya,
tetapi hal itu mendukung konsep tersebut bahwa atrofi tiroid pada Tiroiditis
Hashimoto biasanya merupakan akibat dari kemajuan penyakit.(3)

Manifestasi klinis

Manifestasi klinis meliputi goiter difus, kenyal seperti karet pada

perabaan, tidak nyeri. Terkadang pasien dalam kondisi eutiroid,

hipotiroidisme atau hipotoridisme (hashitoksikosis). Manifestasi klinisnya

timbur perlahan, biasanya setelah usia 6 tahun ( puncak insidennya pada

remaja, lebih banyak ditemukan pada perempuan) dan terkadang teraba

kelenjar getah bening seukuran kacang diatas istmus tiroid. Terkadang

disertai dengan penyakit autoimun lainnya, seperti diabetes melitus tipe 1,

insufisiensi adrenal, dan hipoparatiroidisme. (nelson)

Tidak ada tanda atau gejala yang khas untuk Tiroiditis Hashimoto

Karena kondisinya biasanya berkembang sangat lambat bertahun-tahun,

orang dengan tiroiditis Hashimoto mungkin tidak memiliki gejala apa pun

sejak dini, bahkan ketika karakteristik antibodi tiroid peroksidase (TPO)

terdeteksi tes dalam darah. TPO adalah enzim yang berperan dalam

produksi dari hormon tiroid. Jika tiroiditis Hashimoto menyebabkan sel

kerusakan yang menyebabkan kadar hormon tiroid rendah, pasien

akhirnya akan mengembangkan gejala hipotiroidisme, gejala hipotiroid

mungkin termasuk kelelahan, penambahan berat badan, sembelit,

9
peningkatan kepekaan terhadap dingin, kulit kering, depresi, nyeri otot dan

toleransi latihan berkurang, dan menstruasi yang tidak teratur atau berat.

Dalam beberapa kasus, peradangan menyebabkan tiroid menjadi

membesar (gondok), yang jarang mungkin menyebabkan

ketidaknyamanan leher atau kesulitan menelan. (2)

Karakteristik klinis utama COVID-19 yakni demam, batuk, sesak

napas, nyeri otot, dan sakit kepala. Analisis retrospektif pada fitur klinis

anak-anak COVID-19 dibandingkan dengan orang dewasa dari dua pusat

penelitian menunjukkan bahwa gejala klinis ringan pada anak-anak

dengan demam dan batuk kering menjadi gejala yang paling umum, dan

gejala lainnya jarang terjadi. Namun, batuk kering dan dahak bukanlah

gejala yang paling umum pada anak-anak dibandingkan dengan orang

dewasa. Setengah dari anak-anak yang tidak memiliki manifestasi klinis.

Ini karena respons inflamasi yang lebih rendah terhadap cedera paru-paru

menyebabkan gejala klinis yang lebih ringan pada anak-anak

dibandingkan dengan orang dewasa (Du W, 2020). Pasien dengan

manifestasi parah biasanya mengalami gejala hipoksemia dan hipoperfusi

pada akhir minggu pertama. Komplikasi yang umum dijelaskan adalah

sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), miokarditis, syok septik,

koagulasi intravaskular diseminata, cedera ginjal akut, dan disfungsi hati

(Sankar rt al., 2020).

Pada MIS-C terkait COVID-19, demam didapatkan di hampir

semua pasien (99,4%), umumnya selama setidaknya 5 hari (27,0%).

10
Mayoritas (85,6%) menunjukkan gejala gastrointestinal, sebagian besar

sakit perut ( 58,4%), muntah (57,5%), dan diare (50,4%). Manifestasi

kardiovaskular ditemukan pada 79,3% pasien. Takikardia (76,7%), syok

hemodinamik atau hipotensi (59,9%), miokarditis (41,4%) dan penurunan

left ventricular ejection fraction (LVEF) ringan atau sedang sering

ditemukan pada kelainan kardiovaskular. Komplikasi berat seperti LVEF

kurang dari 30% (7,1%), dilatasi arteri koroner (11,6%) atau aneurisma

(10,3 %) ditemukan pada sebagian kecil kasus. Efusi perikardial sering

ditemukan (22,3%). Setengah dari kasus (50,3%) menunjukkan gejala

pernapasan, termasuk gejala saluran pernapasan atas (23,9%), dispnea

(26,7%) dan (beberapa) infiltrat pada pemeriksaan radiologis. Sekitar

1,4% mengungkapkan komplikasi trombotik termasuk infark limpa. Stroke

serebral selama ECMO merupakan komplikasi yang berkontribusi besar

terhadap komplikasi trombotik (Hoste et al, 2021).

Pemeriksaan penunjang

Abnormalitas laboratorium pada pasien COVID-19 yang ditemukan

termasuk hipoalbuminemia, peningkatan penanda inflamasi, seperti

protein C-reaktif serta prokalsitonin dan limfopenia secara konsisten hadir

di lebih dari 40% pasien. Frekuensi limfopenia yang ditemukan

menunjukkan bahwa COVID-19 dapat bekerja pada limfosit, terutama

limfosit T, seperti halnya SARS-CoV, mungkin termasuk deplesi sel CD4

dan CD8. Partikel virus menyebar melalui mukosa pernapasan, awalnya

menggunakan reseptor ACE2 pada sel epitel bronkial bersilia, dan

11
kemudian menginfeksi sel lain. Ini menginduksi badai sitokin dalam tubuh

dan menghasilkan serangkaian respons imun, yang menyebabkan

perubahan pada sel darah putih perifer dan sel imun seperti limfosit

(Rodriguez-Morales et al., 2020).

COVID-19 adalah pandemi yang paling cepat berkembang di

zaman modern, dan kebutuhan akan pengujian serologis sangat

mendesak. Pengujian asam nukleat adalah metode utama untuk

mendiagnosis COVID-19. Sejumlah kit reverse transcription polymerase

chain reaction (RT-PCR) telah dirancang untuk mendeteksi SARS-CoV-2

secara genetik (Udugama et al., 2020).

Parameter laboratorium MIS-C pada suatu penelitian yakni MIS-C

memiliki satu atau lebih penanda inflamasi (CRP dan serum feritin) tinggi.

IL-6 pada MIS-C yang parah mempunyai nilai yang umumnya tinggi.

Disfungsi hati ditandai dengan peningkatan enzim hati. Kelainan elektrolit

yang terlihat pada kasus MIS-C adalah hiponatremia dan/atau

hipokalemia. Penanda koagulasi intravaskular diseminata (DIC) seperti D-

dimer dan/atau profil koagulasi yang abnormal. Nilai serum laktat

dehidrogenase (LDH) ditemukan tinggi. Perubahan elektrolit serum,

penanda inflamasi tinggi, dan penanda jaringan dengan peningkatan

enzim hati berhubungan pada kasus MIS-C (Gupta et al., 2021)

Meskipun RT-PCR adalah diagnostik untuk COVID-19,

pemeriksaan foto thoraks telah digunakan secara luas untuk prediksi dan

prognostik penyakit. Beberapa temuan dapat dilihat pada computerized

12
tomography (CT) bahkan sebelum timbulnya gejala. Sebagian besar lesi

terletak di perifer dengan lobus bawah paru kanan menjadi lokasi yang

paling umum pada anak dengan infeksi paru dikarenakan COVID-19.

Rontgen dada tidak sensitif dalam mengidentifikasi pneumonia COVID-19

(Kumar et al., 2021).

Temuan pencitraan toraks yang paling umum pada MIS-C adalah

kardiomegali, gagal jantung kongestif atau edema paru, dan efusi pleura.

Pneumonia dilaporkan dengan insiden tinggi pada pasien anak-anak dan

dewasa COVID-19 tetapi jarang terjadi pada MIS-C yang terkait dengan

COVID-19. Pencitraan abdominal paling tinggi menditeksi asites,

hepatomegali dan ginjal yang ekogenik pada sepertiga pasien dan temuan

lain termasuk kandung empedu, dinding usus dan kandung kemih yang

menebal dan distensi usus pada beberapa pasien, yang mencerminkan

proses inflamasi multisistemik yang mendasarinya (Blumfield et al, 2021).

Diagnosis

COVID-19 didiagnosis dengan cara yang sama pada anak-anak

dengan orang dewasa dengan menguji spesimen yang diperoleh dari

saluran pernapasan bagian atas untuk uji amplifikasi asam nukleat

(NAAT) menggunakan reverse transcriptase viral polymerase chain

reaction (RT-PCR). Penggunaan bronkoskopi secara rutin tidak dianjurkan

karena partikel aerosol yang dihasilkan selama prosedur dapat

menginfeksi petugas kesehatan. Jika diagnosis tidak pasti dan tindakan

pencegahan keamanan telah diamati, maka ini dapat digunakan sebagai

13
pilihan. Untuk pasien anak yang diintubasi, aspirasi trakea dan lavage

bronkoalveolar non-bronkoskopi memfasilitasi pengumpulan spesimen.

Satu tes negatif tidak mengecualikan infeksi COVID-19, terutama jika

individu sangat terpapar atau jika tes dilakukan menggunakan spesimen

usap nasofaring tepat pada awal infeksi. Dalam kasus seperti itu,

disarankan untuk mengulang tes atau mengumpulkan sampel saluran

pernapasan yang lebih dalam. RT-PCR saat ini adalah standar referensi

(Adeyinka et al, 2021).

Menurut CDC, protokol pengujian untuk spesimen dan kriteria klinis

serupa untuk pasien anak-anak dan dewasa. Namun, ada pertimbangan

khusus untuk neonatus. Semua neonatus yang lahir dari ibu yang dites

positif COVID-19 harus menjalani tes COVID-19 dengan PCR dalam

waktu 24 jam, terlepas dari gejalanya. Tes ulang disarankan dalam waktu

48 jam jika tes pertama negatif. Jika hasilnya tidak tersedia atau neonatus

akan dipulangkan dalam waktu 48 jam, satu tes sudah cukup untuk

mengarahkan manajemen lebih lanjut. Tidak disarankan untuk menguji

neonatus segera setelah lahir karena kemungkinan negatif palsu yang

tinggi pada neonatus. CDC tidak merekomendasikan penggunaan tes

antigen serum untuk diagnosis atau pengelolaan infeksi akut pada

neonatus (Adeyinka et al, 2021).

Untuk menegakkan diagnosis MIS-C, tes berikut

direkomendasikan: Pemeriksaan swab nasofaring RT-PCR COVID-19, tes

14
serologi COVID ELISA, kultur darah jika dicurigai sepsis, dan panel PCR

patogen pernapasan jika tersedia (Adeyinka et al, 2021).

Definisi kasus CDC untuk MIS-C meliputi: individu di bawah 21

tahun dengan demam, bukti laboratorium peradangan dan bukti penyakit

klinis parah yang memerlukan rawat inap dengan keterlibatan multisistem

(>2) organ (jantung, ginjal, pernapasan, hematologi, gastrointestinal,

dermatologis, atau neurologis) dan tidak ada diagnosis alternatif yang

masuk akal; dan tes positif untuk infeksi SARS-CoV-2 saat ini atau baru-

baru ini dengan RT-PCR, uji serologi, atau antigen, atau paparan COVID-

19 dalam 4 minggu sebelum timbulnya gejala (Adeyinka et al, 2021).

Definisi kasus IDAI untuk MIS-C meliputi: Anak dan remaja 0-19

tahun yang mengalami demam  3 hari DAN disertai dua dari: a) Ruam

atau konjungtivitis bilateral non purulenta atau tanda inflamasi

mukokutaneus pada mulut, tangan dan kaki b) Hipotensi atau syok c)

Gambaran disfungsi miokardium, perikarditis, vaskulitis, abnormalitas

koroner (terdiri atas kelainan pada ekokardiografi, peningkatan

Troponin/NT-proBNP) d) Bukti adanya koagulopati (dengan peningkatan

PT, APTT, D-dimer) e) Gejala gastrointestinal akut (diare, muntah, atau

nyeri perut) DAN Peningkatan marker inflamasi seperti LED, CRP atau

procalcitonin DAN Tidak ada penyebab keterlibatan etiologi bakteri yang

menyebabkan inflamasi meliputi sepsis bakteri, sindrom syok karena

Stafilokokkus atau Streptokokkus DAN Terdapat bukti COVID-19 (berupa

15
RT-PCR, positif tes antigen atau positif serologi) atau kemungkinan besar

kontak dengan pasien COVID-19 (IDAI, 2020).

Demam harus setidaknya 38°C, atau bisa subjektif, berlangsung

setidaknya selama 24 jam. Bukti inflamasi termasuk peningkatan protein

C-reaktif (CRP), laju endap darah (ESR), fibrinogen, prokalsitonin, d-

dimer, feritin, asam laktat dehidrogenase (LDH), atau interleukin 6 (IL-6),

peningkatan neutrofil, limfosit berkurang, dan albumin rendah (Adeyinka et

al, 2021).

Pasien anak secara luas diklasifikasikan menjadi 3 kelompok MIS-

C berdasarkan tingkat keparahan penyakit. Penyakit ringan muncul tanpa

kebutuhan untuk dukungan vasoaktif, minimal atau tidak ada dukungan

pernapasan, dan cedera organ minimal. Kategori sedang menghitung skor

vasoaktif-inotropik (VIS) 10, kebutuhan oksigen tambahan yang signifikan,

cedera organ ringan atau terisolasi. Pasien yang sakit parah memiliki VIS>

10, dukungan ventilasi non-invasif atau invasif, cedera organ sedang atau

berat, termasuk disfungsi ventrikel sedang hingga berat. VIS diturunkan

dari skor inotropik yang dijelaskan sebelumnya yang mengkuantifikasi

jumlah dukungan kardiovaskular yang dibutuhkan oleh pasien anak pasca

operasi dan termasuk dopamin, dobutamin, epinefrin, milrinon,

vasopresin, dan norepinefrin. VIS dihitung menggunakan rumus: dosis

dopamin (μg/kg/menit) + dobutamin (μg/kg/menit) + 100 × dosis epinefrin

(μg/kg/menit + 100 × dosis norepinefrin + 10 × milrinon (μg/kg / menit)

(Adeyinka et al, 2021).

16
Gambar 3. Pedoman untuk evaluasi anak dengan dugaan MIS-C (Hennon
et al., 2020).

Tatalaksana

Empat prinsip utama untuk manajemen terapi yang memadai

adalah identifikasi awal, isolasi awal, diagnosis dini, dan perawatan dini.

17
Ketika berurusan dengan kasus dugaan COVID-19, pasien harus

disimpan dalam satu ruangan dengan semua tindakan pencegahan untuk

mencegah dan mengendalikan infeksi sebelum konfirmasi laboratorium

(Carlotti et al., 2020)

Kasus ringan harus ditangani dengan obat pereda gejala, lebih

disukai parasetamol atau dipiron, untuk mengendalikan demam.

Pemberian Vit C (1-3 tahun maksimal 400mg/hari; 4-8 tahun maksimal

600mg/hari; 9-13 tahun maksimal 1,2gram/hari; 12-18 tahun maksimal

1,8gram/hari), Vit D3 (<3 tahun 400 U/hari, anak 1000 U/hari, remaja 2000

U/hari, remaja yang obesitas 5000 U/hari), dan Zink 20mg/hari, diberikan

minimal selama 14 hari atau obat suplemen lain dapat dipertimbangkan

untuk diberikan (meskipun evidence belum menunjukkan hasil yang

meyakinkan) (Carlotti et al., 2020; IDAI, 2020).

Pada kasus sedang, antibiotik empirik lebih disukai dosis tunggal

atau sekali sehari karena alasan mengontrol infeksi, yaitu ceftriaxon IV 50-

100 mg/kgBB/24jam pada kasus pneumonia komunitas atau terduga ko-

infeksi dengan bakteri dan/atau Azitromisin 10 mg/kg jika dicurigai disertai

dengan pneumonia atipikal (DPJP dapat memberikan jenis antibiotik lain

sesuai dengan keputusan klinis, dengan menyesuaikan dengan pola

kuman rumah sakit). Jika dicurigai ko-infeksi dengan influenza diberikan

Oseltamivir. Pemberian steroid dipertimbangkan pada kasus ini.

Pemberian Vit C (1-3 tahun maksimal 400mg/hari; 4-8 tahun maksimal

600mg/hari; 9-13 tahun maksimal 1,2gram/hari; 12-18 tahun maksimal

1,8gram/hari), Vit D3 (<3 tahun 400 U/hari, anak 1000 U/hari, remaja 2000

18
U/hari, remaja yang obesitas 5000 U/hari), dan Zink 20mg/hari, diberikan

minimal selama 14 hari atau obat suplemen lain dapat dipertimbangkan

untuk diberikan (meskipun evidence belum menunjukkan hasil yang

meyakinkan) (IDAI, 2020.

Kasus berat dengan gangguan pernapasan dan / atau hipoksia

(SaO2 <94%) (Sindrom Pernafasan Akut Parah) harus dirawat di rumah

sakit. Indikasi untuk masuk ICU adalah: kegagalan pernapasan yang

membutuhkan ventilasi mekanis, syok atau disfungsi organ lainnya yang

membutuhkan perawatan. Karakteristik utama dari kasus-kasus kritis

adalah terjadinya ARDS dengan gangguan pernapasan akut hipoksemik

dan infiltrat paru bilateral yang tidak dijelaskan oleh disfungsi jantung atau

kelebihan cairan (Carlotti et al., 2020).

Terapi cairan konservatif, termasuk pembatasan volume pada

pasien dengan stabilitas hemodinamik, dimulai dengan 50% dari

rekomendasi normal berdasarkan aturan Holliday-Sega, dan penyesuaian

sesuai dengan keseimbangan cairan dan kondisi klinis hemodinamik

(Carlotti et al., 2020)

Antibiotik harus digunakan hanya pada pasien dengan infeksi

bakteri sekunder berdasarkan hasil kultur. Kortikosteroid dapat menekan

peradangan paru-paru tetapi juga menghambat respon imun dan

pembersihan patogen, dan harus dihindari kecuali untuk mereka yang

memiliki indikasi spesifik (mis., Bronkospasme atau beberapa kasus syok

septik). Ada laporan bahwa pengobatan imunoglobulin intravena pada

anak yang kritis berusia 3 tahun efektif. Pasien dengan disfungsi dan syok

19
jantung harus dirawat dengan terapi cairan atau obat vasoaktif / inotropik.

Milrinon (0,1–1,0 μg / kg / menit) atau dobutamin (5–15 ug / kg / menit)

dapat bermanfaat pada pasien dengan indeks jantung rendah sebagai

konsekuensi dari hipertensi paru dan tekanan arteri normal. Epinefrin

dengan dosis inotropik (≤ 0,3 μg / kg / menit) dapat digunakan pada

pasien dengan hipotensi. Pada anak-anak dan remaja dengan disfungsi

organik lainnya, terapi penggantian ginjal terus menerus mungkin

diperlukan karena disfungsi ginjal merupakan indikator prognosis yang

buruk (Carlotti et al., 2020).

Gambar 4. Manajemen anak-anak dengan COVID-19 (Shen K, 2020).

Karena MIS-C pada COVID-19 adalah sindrom baru, belum ada

pedoman pengobatan definitif yang ditetapkan tetapi tujuan utama

pengobatan termasuk mengurangi peradangan sistemik dan

20
meningkatkan fungsi organ dan mengurangi risiko gejala sisa jangka

panjang. (Gupta et al., 2021).

Beberapa strategi pengobatan telah digunakan oleh berbagai pusat

yang mencakup imunoglobulin intravena, berbagai modulator imun,

steroid, aspirin, dan terapi antikoagulan, tetapi bukti klinis manfaatnya

belum ditetapkan. Peran terapi antivirus juga masih belum jelas. Pasien

dengan MIS-C dan kadar BNP atau troponin yang abnormal harus

menjalani evaluasi fungsi jantung secara menyeluruh dengan EKG,

echocardiography, dan dalam beberapa kasus, MRI jantung untuk

memantau fungsi jantung hingga normalisasi fungsi. Untuk pasien dengan

keterlibatan jantung, terapi imunomodulator harus dimulai dengan gamma

globulin intravena (2 g/kg) dan steroid. Untuk semua pasien dengan MIS-

C, antibiotik spektrum luas, terapi antikoagulasi, dan aspirin dosis rendah

harus dimulai. Glukokortikoid dengan dosis 1-2 mg/kg dimulai dan untuk

non-responder, steroid pulsa dosis tinggi pada 10-30 mg/kg harus

dipertimbangkan, terutama bagi mereka yang membutuhkan dukungan

inotropik. Untuk pasien yang refrakter terhadap terapi steroid dan IVIG,

anakinra (antagonis reseptor IL-1) pada 2-10 mg/kg harus

dipertimbangkan (Adeyinka et al, 2021).

Saat ini, tocilizumab tidak direkomendasikan untuk sebagian besar

pasien anak-anak tanpa respon terhadap steroid. Dianjurkan untuk

mempertimbangkan aspirin dosis rendah (3-5 mg/kg) sampai normalisasi

jumlah trombosit. Untuk pasien dengan kelainan koagulasi dengan

21
peningkatan kadar d-dimer, antikoagulan harus dipertimbangkan dengan

penggunaan enoxaparin (Adeyinka et al, 2021).

Panduan rekomendasi berikut untuk memutuskan pemulangan

MIS-C: tiga hingga empat hari penanda inflamasi yang menurun (ferritin,

CRP, D-Dimer), penurunan troponin secara konsisten dan <1,0 ng/mL, 48

jam tanpa oksigen tambahan, 48 jam tanpa demam, Vasopresor 48 jam,

EKG normal, makan dan minum cukup, gejala gagal jantung dikendalikan

dengan obat oral (jika ada), dan temuan stabil atau membaik pada

ekokardiogram berulang (terutama stabil atau membaik: fungsi ventrikel,

kelainan arteri koroner, dan fungsi katup) (Hennon et al., 2021).

Follow up tindak lanjut harus direncanakan dengan dokter

perawatan primer dalam waktu 24-72 jam setelah pulang. Tindak lanjut

penyakit menular harus dilakukan dalam satu minggu dengan

pengulangan nilai laboratorium berikut (Darah lengkap dengan diferensial,

CRP, Brain natriuretik peptida (BNP), D-dimer, feritin dan tindak lanjut

kelainan spesifik lainnya). Tindak lanjut kardiologi harus minimal dua

minggu dari ekokardiogram awal. Jika kortikosteroid digunakan, tappering

off lambat sebagai pasien rawat jalan dapat dipandu oleh parameter klinis

dan laboratorium (Hennon et al., 2021).

Prognosis

Perjalanan klinis COVID-19 menjadi tidak terlalu berat dan luaran

pada perawatan di rumah sakit menjadi lebih baik pada anak-anak yang

sakit kritis daripada yang dilaporkan pada orang dewasa. Mirip dengan

22
yang dilaporkan pada orang dewasa, komorbiditas lazim di lebih dari 80%

dari 48 bayi dan anak-anak dirawat di rumah sakit dengan penyakit serius

dari COVID-19. Namun, komorbiditas yang paling umum merupakan hal

kompleks secara medis, didefinisikan sebagai anak-anak yang memiliki

ketergantungan jangka panjang pada dukungan teknologi (termasuk

trakeostomi) yang terkait dengan keterlambatan perkembangan dan / atau

kelainan genetik. Meskipun sulit untuk menarik persamaan antara anak-

anak dan orang dewasa ketika mempertimbangkan komorbiditas, anak-

anak sering menanggung konsekuensi dari kondisi bawaan berbeda

dengan orang dewasa di mana komorbiditas sering didapat dan mungkin

berhubungan dengan gaya hidup. Proporsi kasus 'parah dan kritis' adalah

10,6%, 7,3%, 4,2%, 4,1% dan 3,0% untuk kelompok usia masing-masing

˂1, 1–5, 6–10, 11–15, dan> 15 tahun; menunjukkan bahwa anak-anak

kecil, terutama bayi, lebih rentan terhadap infeksi SARS-CoV-2 yang

parah (Sankar J, 2020; Shekerdemian L, 2020).

Menurut tinjauan sistematis, tingkat kematian MIS-C dilaporkan

1,7% di AS dan 1,4% di Eropa. Di antara studi yang melaporkan hasil saat

keluar atau selama masa tindak lanjut, hampir semua pasien dengan

keterlibatan jantung mengalami pemulihan fungsi ventrikel kiri yang

hampir penuh dan normalisasi penanda inflamasi jantung kecuali untuk

disfungsi jantung ringan. Namun, prognosis jangka panjang MIS-C masih

belum diketahui. Misalnya, tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk

aneurisma arteri koroner jika ada. Selain itu, studi tindak lanjut dan

23
pengawasan jantung jangka panjang diperlukan untuk memantau fungsi

jantung dan kelainan arteri koroner (Kwak et al., 2021).

Kesimpulan

Infeksi COVID-19 pada anak-anak umumnya menghasilkan kasus

yang lebih ringan atau tanpa gejala dibandingkan dengan orang dewasa.

Pada kasus berat dapat disertai dengan respon inflamasi yang berlebihan

yang disertai dengan kegagalan multiorgan yang dapat disebut MIS-C

terkait COVID-19. Kejadian MIS-C dapat terjadi setelah infeksi COVID-19

terkonfirmasi 4 minggu sebelumnya. Gejala MIS-C lebih cenderung

dengan keterlibatan sistemik dibandingkan pernapasan untuk gejala

utama COVID-19 pada anak. Tatalaksana dan tindak lanjut harus

dilakukan secara tepat dengan menggunakan steroid dan immunoglobulin

dan mempertimbangkan terapi dari organ yang terkena untuk

mengurangai angka mortalitas.

24
 DAFTAR PUSTAKA

Abrams JY, Godfred-Cato SE, Oster ME, et al. Multisystem Inflammatory

Syndrome in Children Associated with Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus 2: A Systematic Review. J Pediatr.
2020;226:45-54.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2020.08.003

Adeyinka A, Bailey K, Pierre L, Kondamudi N. COVID 19 infection:

Pediatric perspectives. J Am Coll Emerg Physicians Open.
2021;2(1):e12375. Published 2021 Jan 29.
doi:10.1002/emp2.12375

Blumfield E, Levin TL, Kurian J, Lee EY, Liszewski MC. Imaging Findings
in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C)
Associated With Coronavirus Disease (COVID-19). AJR Am J
Roentgenol. 2021 Feb;216(2):507-517. doi: 10.2214/AJR.20.24032.
Epub 2020 Jul 29. PMID: 32755212.

Cascella M, Rajnik M, Aleem A, et al. Features, Evaluation, and Treatment

of Coronavirus (COVID-19) [Updated 2021 Sep 2]. In: StatPearls
[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/?
report=classic

CDC, 2021. Reporting Multisystem Inflammatory Syndrome in Children

(MIS-C). Accessible version:
https://www.cdc.gov/mis-c/hcp/index.html

Dewi, Rismala et al. “Mortality in children with positive SARS-CoV-2

polymerase chain reaction test: Lessons learned from a tertiary
referral hospital in Indonesia.” International journal of infectious
diseases : IJID : official publication of the International Society for
Infectious Diseases vol. 107 (2021): 78-85.
doi:10.1016/j.ijid.2021.04.019

Dhama K, Khan S, Tiwari R, et al. Coronavirus Disease 2019-COVID-19.

Clin Microbiol Rev. 2020;33(4):e00028-20. Published 2020 Jun 24.
doi:10.1128/CMR.00028-20

Ebina-Shibuya R, Namkoong H, Shibuya Y, Horita N. Multisystem

Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) with COVID-19:
Insights from simultaneous familial Kawasaki Disease cases. Int J
Infect Dis. 2020;97:371-373. doi:10.1016/j.ijid.2020.06.014

25
Esposito S, Principi N. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children
Related to SARS-CoV-2. Paediatr Drugs. 2021;23(2):119-129.
doi:10.1007/s40272-020-00435-x

Gupta Dch S, Chopra Md N, Singh Md A, et al. Unusual Clinical

Manifestations and Outcome of Multisystem Inflammatory
Syndrome in Children (MIS-C) in a Tertiary Care Hospital of North
India. J Trop Pediatr. 2021;67(1):fmaa127.
doi:10.1093/tropej/fmaa127

Hennon TR, Penque MD, Abdul-Aziz R, et al. COVID-19 associated

Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) guidelines;
a Western New York approach [published online ahead of print,
2020 May 23]. Prog Pediatr Cardiol. 2020;101232.
doi:10.1016/j.ppedcard.2020.101232

Hoste L, Van Paemel R, Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome

in children related to COVID-19: a systematic review. Eur J Pediatr.
2021;180(7):2019-2034. doi:10.1007/s00431-021-03993-5

Hoste L, Van Paemel R, Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome

in children related to COVID-19: a systematic review. Eur J Pediatr.
2021;180(7):2019-2034. doi:10.1007/s00431-021-03993-5

IDAI, 2020. Pedoman tatalaksana COVID-19. Edisi 3. ISBN: 978-623-

92964-9-0

Kumar J, Meena J, Yadav A, Yadav J. Radiological Findings of COVID-19

in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Trop
Pediatr. 2021;67(3):fmaa045. doi:10.1093/tropej/fmaa045

Kwak JH, Lee SY, Choi JW; Korean Society of Kawasaki Disease. Clinical
features, diagnosis, and outcomes of multisystem inflammatory
syndrome in children associated with coronavirus disease 2019.
Clin Exp Pediatr. 2021;64(2):68-75. doi:10.3345/cep.2020.01900

Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, Lakshminrusimha S. Multi-

System Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Following
SARS-CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation,
Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. Children
(Basel). 2020 Jul 1;7(7):69. doi: 10.3390/children7070069. PMID:
32630212; PMCID: PMC7401880.

Nikolopoulou GB, Maltezou HC. COVID-19 in children: where do we

stand? [published online ahead of print, 2021 Jul 6]. Arch Med Res.
2021;S0188-4409(21)00148-X. doi:10.1016/j.arcmed.2021.07.002

26
Payne, Amanda B et al. “Incidence of Multisystem Inflammatory Syndrome
in Children Among US Persons Infected With SARS-CoV-2.” JAMA
network open vol. 4,6 e2116420. 1 Jun. 2021,
doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.16420

Pudjiadi AH, Putri ND, Sjakti HA, et al. Pediatric COVID-19: Report From
Indonesian Pediatric Society Data Registry. Front Pediatr.
2021;9:716898. Published 2021 Sep 23.
doi:10.3389/fped.2021.716898

Risitano AM, Mastellos DC, Huber-Lang M, et al. Complement as a target

in COVID-19? Nat Rev Immunol. 2020:19-20. doi:10.1038/s41577-
020-0320-7

Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutiérrez-Ocampo E, et al.

Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A
systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis.
2020;34:101623. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101623

Sankar J, Dhochak N, Kabra SK, Lodha R. COVID-19 in Children: Clinical

Approach and Management. Indian J Pediatr. 2020;87(6):433-442.
doi:10.1007/s12098-020-03292-1

Shekerdemian LS, Mahmood NR, et al. Characteristics and Outcomes of

Children With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection
Admitted to US and Canadian Pediatric Intensive Care Units. JAMA
Pediatr. 2020;2019:1-6. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.1948

Shen KL, Yang YH, Jiang RM, et al. Updated diagnosis, treatment and
prevention of COVID-19 in children: experts’ consensus statement
(condensed version of the second edition). World J Pediatr. 2020.
doi:10.1007/s12519-020-00362-4

Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, Siddique R. COVID-19 infection:

Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses. J
Adv Res. 2020;24:91-98. Published 2020 Mar 16.
doi:10.1016/j.jare.2020.03.005

Udugama B, Kadhiresan P, Kozlowski HN, et al. Diagnosing COVID-19:

The Disease and Tools for Detection. ACS Nano. 2020;14(4):3822-
3835. doi:10.1021/acsnano.0c02624

Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. Since January 2020 Elsevier has

created a COVID-19 resource centre with free information in
English and Mandarin on the novel coronavirus COVID- 19 . The
COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect , the
company ’ s public news and information website . Elsevier hereby

27
grants permission to make all its COVID-19-related research that is
available on the COVID-19 resource centre - including this research
content - immediately available in PubMed Central and other
publicly funded repositories , such as the WHO COVID database
with rights for unrestricted research re-use and analyses in any
form or by any means with acknowledgement of the original
source . These permissions are granted for free by Elsevier for as
long as the COVID-19 resource centre remains active . COVID-19
pathophysiology : A review. 2020;(January).

28