Clinical Characteristics of Stroke with COVID-19: A Systematic

Review and Meta-Analysis

pengantar
Sindrom pernapasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) adalah virus korona baru yang
menyebabkan pandemi di seluruh dunia.1 Gambaran klinis COVID-19 berkisar dari
asimtomatik hingga demam, batuk, sesak napas, dan bahkan kematian.2 Neurologis terkait
manifestasi termasuk penyakit ringan seperti pusing, sakit kepala, gangguan indra
penciuman dan perasa, dan polineuropati, serta gangguan kesadaran, stroke, kejang, dan
ensefalitis.3 11 Bukti yang semakin banyak menunjukkan bahwa koagulopati akibat COVID-
19 menyebabkan tromboemboli arteri dan vena sistemik termasuk tetapi tidak terbatas
pada stroke iskemik akut.12 15 Laporan kasus awal dengan stroke dan COVID-19 yang
mengkhawatirkan terdiri dari pasien muda tanpa penyakit penyerta, 16 namun, ada juga
laporan pasien yang lebih tua dengan risiko stroke faktor dan hasil yang lebih buruk.17
Terdapat campuran data laboratorium dan tingkat kematian kasus dalam rangkaian kasus
sehingga sulit untuk memahami karakteristik keseluruhan dari stroke dengan COVID -19. Di
sini, tinjauan sistematis dan meta-analisis dilakukan untuk menggambarkan frekuensi stroke
yang dilaporkan pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit, serta demografi dan
karakterisasi klinis dari semua pasien yang dilaporkan dengan COVID-19 dan stroke.

Metode
Protokol dan registrasi

Protokol tinjauan tidak ada untuk analisis ini.

Kriteria kelayakan
Studi yang dimasukkan memenuhi kriteria sebagai berikut: desain penelitian adalah studi
observasional atau rangkaian kasus atau laporan, populasi penelitian adalah pasien COVID-
19 dan stroke. Artikel yang tidak berisi data asli pasien (misalnya pedoman, editorial, review,
dan surat) dikeluarkan dari review sekunder.

Sumber informasi dan pencarian

Semua studi observasi, rangkaian kasus, dan laporan kasus yang mencakup pasien dengan
COVID-19 dan stroke (iskemik atau hemoragik) diidentifikasi menggunakan strategi 2
tingkat. Pertama, database termasuk PubMed dan EMBASE dicari hingga 10 Juni 2020.
Istilah pencarian termasuk ((SARS-CoV2) ATAU (COVID-19)) DAN ((stroke) ATAU (kecelakaan
serebrovaskular) ATAU (infark serebral)). Kami tidak menerapkan batasan bahasa.

Seleksi studi dan proses pengumpulan data

Studi yang relevan diidentifikasi melalui pencarian manual dari sumber-sumber sekunder
termasuk referensi dari artikel, ulasan, dan komentar yang diidentifikasi pada awalnya.
Semua referensi diunduh untuk konsolidasi, penghapusan duplikat. Dua penulis independen
(M.Y. dan T.K.) meninjau hasil pencarian secara terpisah untuk memilih studi berdasarkan
kriteria inklusi dan eksklusi saat ini. Ketidaksepakatan diselesaikan dengan konsensus.
Item data
Hasil termasuk usia, jenis kelamin, komorbiditas, gejala, hari mulai gejala COVID-19 hingga
stroke, data laboratorium seperti d-dimer, C-reactive protein (CRP), dan cardiac troponin,
etiologi, pengobatan, dan tingkat fatalitas kasus. . Di antara gejala stroke, setiap perubahan
status mental seperti kelesuan, kebingungan, dan koma dianggap sebagai perubahan status
mental; ini termasuk pasien yang datang dengan perubahan baru dalam status mental, dan
mereka yang terus koma setelah disapih dari sedasi untuk ventilasi mekanis. Jatuh atau
sinkop tidak termasuk dalam kategori ini. Penulis terkait dihubungi secara individu jika ada
nilai yang mencurigakan untuk kesalahan eja.

Risiko bias dalam studi individu

Risiko bias dalam studi individu ditinjau menggunakan penilaian risiko bias dalam studi
prevalensi

Ringkasan tindakan dan sintesis hasil

Untuk mencoba menghitung frekuensi stroke pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah
sakit, studi kohort retrospektif yang berfokus pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah
sakit digunakan. Untuk perkiraan lain (usia, hari dari timbulnya gejala COVID-19 hingga
diagnosis stroke, d-dimer, CRP, troponin, dan tingkat kematian kasus), studi kohort
retrospektif yang menargetkan populasi lain dan rangkaian kasus serta laporan kasus
ditambahkan ke studi di atas dan digabungkan menggunakan meta-analisis satu grup dalam
model efek acak menggunakan metode DerSimonian-Laird untuk nilai kontinu dan metode
Wald untuk nilai diskrit dengan OpenMetaAna- lyst versi 12.11.14 (tersedia dari http:
//www.cebm . brown.edu/openmeta/). Frekuensi komorbiditas umum (hipertensi,
dislipidemia, diabetes mellitus, sindrom koroner akut / penyakit arteri koroner), fibrilasi
atrium, stroke / serangan iskemik transien, dan keganasan), etiologi stroke jika dijelaskan
dalam artikel, dan pengobatan (jaringan aktivator plasminogen (tPA), trombektomi mekanis,
dan antikoagulasi dihitung dengan penjumlahan kejadian dibagi dengan jumlah total pasien
dari semua studi yang informasinya tersedia untuk setiap nilai.Terapi antikoagulan apa pun
kecuali profilaksis untuk trombosis vena dalam sebelum Diagnosis stroke dimasukkan dalam
kalkulasi, dan apakah itu dimaksudkan untuk pengobatan stroke, antikoagulan terapeutik
untuk komplikasi tromboemboli lainnya, atau bagian dari protokol pengobatan untuk
sindrom gangguan pernapasan akut pada COVID-19, dijelaskan di bagian hasil jika tersedia.
Perangkat lunak ProMeta 3 digunakan untuk melakukan plot corong
(https://idostatistics.com/prometa3/) untuk ge. Kami melakukan tinjauan sistematis dan
meta-analisis kami sesuai dengan pedoman PRISMA.

Hasil
Seleksi studi dan karakteristik studi
Pencarian database mengidentifikasi 215 artikel yang direview berdasarkan judul dan
abstrak. Dari jumlah tersebut, 186 artikel dikeluarkan berdasarkan jenis artikel (pedoman
klinis, dokumen konsensus, ulasan, tinjauan sistematis, dan prosiding konferensi), abstrak
konferensi, topik yang tidak relevan, dan artikel tanpa stroke dengan COVID-19. Dua puluh
sembilan artikel memenuhi kriteria inklusi dan dinilai untuk tinjauan sistematis (Gambar e-
1). Sembilan artikel dikeluarkan karena alasan termasuk laporan duplikat dan jenis artikel.
Enam artikel ditambahkan setelah pencarian kedua pada 10 Juni 2020. Ada 10 studi kohort
retrospektif, 6 seri kasus, dan 10 laporan kasus dengan pasien yang diminati.
Risiko bias dalam studi individu
Ringkasan risiko bias untuk studi prevalensi untuk setiap studi kohort retrospektif
ditunjukkan pada Tabel e-1.

Hasil studi individu dan sintesis hasil

Data yang diekstraksi seperti di atas ditunjukkan pada Tabel 1 dan 2 untuk studi
kohort retrospektif, dan pada Tabel e-2 untuk rangkaian kasus dan laporan kasus.
Di antara 10 studi kohort retrospektif, 5 studi
mendefinisikan populasi mereka sebagai COVID-19 yang dirawat di rumah sakit
pasien, 1 dari China, 1 dari Italia, 2 dari Spanyol, 19,21
dan 1 dari USA, dengan total 6.368 orang. Itu
melaporkan frekuensi stroke pada COVID-19 yang dirawat di rumah sakit
pasien adalah 1,1% ([interval rahasia 95%]: [0,6-1,6],
I2 = 62,9%, 66 / 6.368 pasien) (Gbr. 1A). Yang lain
5 studi kohort retrospektif menetapkan populasi mereka berbeda-
secara keseluruhan dan dengan demikian dikeluarkan dari perhitungan
frekuensi stroke pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit
Semua 10 studi kohort retrospektif dan 16 seri kasus dan laporan kasus dimasukkan
untuk analisis lebih lanjut mengenai usia, gejala stroke, gejala COVID-19, hari dari onset
COVID-19 hingga diagnosis stroke, d-dimer, CRP, troponin, frekuensi. stroke kriptogenik
sebagai etiologi jika ditentukan dalam artikel, lokasi arteri intrakranial utama yang terkena
jika ditentukan, dan kematian menggunakan meta-analisis satu grup dalam model efek acak
(Gbr. 1B-D, Gbr. e- 2). Usia rata-rata adalah 66,6 ([58,4-74,9], I2 = 95,2%). Ada sedikit
dominasi laki-laki di 65,6% (61/93 pasien).
Frekuensi komorbiditas dan faktor risiko stroke adalah:
hipertensi 69,4% (75/108 pasien),
dislipidemia 44,4% (48/108 pasien),
diabetes 43,5% (47/108 pasien),
sindrom koroner akut / penyakit arteri koroner 26,9% (29/108 pasien), f
ibrilasi atrium 23,1% (25/108 pasien),
stroke sebelumnya / serangan iskemik transient 10,4% (8/77 pasien),
dan keganasan 14,8% (8/54 pasien).
Dari catatan, status antikoagulasi sebelumnya untuk pasien dengan fibrilasi atrium
tidak tersedia di sebagian besar studi yang dimasukkan, dan dengan demikian tidak
dimasukkan dalam analisis ini.
Dari mereka yang tipe stroke (iskemik vs hemoragik) dijelaskan, 96,6% (113/117
pasien) mengalami stroke iskemik.
Tiga gejala stroke yang paling umum dikumpulkan terutama dari rangkaian kasus dan
laporan kasus adalah :
kelemahan unilateral (65,7%, 23/35 pasien),
perubahan status mental (51,4%, 18/35 pasien),
dan disartria (34,3%, 12 / 35 pasien).
Untuk gejala COVID-19:
batuk paling sering terjadi (77,6%, 59/76 pasien),
diikuti demam (63,2%, 48/76 pasien)
dan dispnea atau hipoksia (62,1%, 41/66 pasien).
 Rata-rata hari dari onset gejala COVID-19 hingga stroke adalah 8,0 ([4.1-11.9], I2 = 93.1%)
(Gbr. 1B).
Rata-rata d-dimer adalah 3,3 mg / mL ([1,7- 4,9], I2 = 86,3%) (Gambar 1C) dan meningkat,
rata-rata CRP adalah 127,8 mg / L ([100,9-154,6], I2 = 0%) juga meningkat ,
rata-rata troponin adalah 0,051 ng / mL ([0,002-0,099], I2 = 91,5%) dan tidak terlalu tinggi.
Sehubungan dengan etiologi stroke yang ditentukan oleh penulis, 50,7% adalah
kriptogenik ([31,0-70,4] I2 = 64,1%, 39/71 pasien).
Arteri intrakranial utama yang terkena adalah :
arteri serebral tengah (30,5%, 25/82 pasien),
arteri karotis interna (18,3%, 15/82 pasien),
arteri vertebrobasilar (7,3%, 6/82 pasien),
arteri serebral posterior (3,7%, 3/82 pasien).
Dari pasien yang detail lokasi stroke tersedia, 29,2% mengalami stroke multifokal (14/48
pasien).
Sedangkan untuk pengobatan akut:
21,8% (24/110 pasien) menerima tPA,
28,3% (34/120 pasien) menjalani trombektomi mekanis.
Antikoagulasi didokumentasikan di 61,3% (46/75 pasien); dari mereka, 1 pasien
mendapatkan antikoagulasi terapeutik untuk emboli paru sebelum diagnosis stroke, dan
pasien lain mulai dengan antikoagulasi terapeutik sebagai bagian dari pengobatan untuk
sindrom gangguan pernapasan akut dari COVID-19, namun waktu antikoagulasi dalam
kaitannya dengan kejadian stroke tidak tersedia. Pasien lain memulai terapi antikoagulasi
untuk pengobatan stroke
Angka kematian kasus adalah 44,2% (40/100 pasien) ([27,9-60,5], I2 = 66,7%) (Gbr. 1D).
Plot corong untuk usia ditunjukkan pada Gambar Tambahan e-3 (uji Egger: p = 0,97).

Diskusi
Tinjauan sistematis terhadap 26 studi ini mengidentifikasi 183 pasien COVID-19
dengan stroke.
Temuan penting dari studi ini dapat diringkas sebagai berikut;
(1) frekuensi stroke pada pasien COVID-19 rawat inap adalah 1,1%, dengan rata-rata hari
dari onset gejala COVID-19 hingga stroke pada 8 hari, paling sering kriptogenik;
(2) bahkan dengan rangkaian kasus awal dengan pasien yang lebih muda tanpa kondisi
medis yang sudah ada sebelumnya, usia rata-rata adalah 66,6, dengan sedikit lebih banyak
laki-laki (65,6%);
(3) faktor risiko stroke seperti hipertensi, dislipidemia, dan stroke sebelumnya sering
dijumpai sebagai komorbiditas; status mental yang berubah sebanyak 51,4% sebagai gejala
stroke;
(4) peningkatan d-dimer dan CRP direproduksi setelah sintesis hasil;
(5) angka fatalitas kasus mencapai 44,2% pada pasien dengan COVID-19 dan stroke.
Kami mengungkapkan frekuensi stroke pada pasien COVID-19 yang dirawat di
rumah sakit adalah 1,1%. Insiden stroke pada populasi umum diperkirakan 0,6-0,8% .
Infeksi, terutama penyakit saluran pernapasan atas sistemik merupakan faktor risiko
pencetus penting untuk stroke iskemik akut. Khususnya, Boehme et al. melaporkan bahwa
risiko stroke akut meningkat 9 kali lipat pada populasi muda berusia 18-45 dalam waktu 15
hari sejak timbulnya penyakit serupa influenza. Selain itu, pasien dengan kunjungan gawat
darurat dan rawat inap dengan COVID-19 dilaporkan sekitar tujuh kali lebih mungkin.
mengalami stroke iskemik akut dibandingkan dengan pasien dengan kunjungan gawat
darurat atau rawat inap dengan influenza. Penelitian sebelumnya mengungkapkan bahwa
risiko stroke meningkat setelah infeksi saluran pernapasan sistemik paling banyak dalam 3
hari sejak onset gejala. Sebaliknya, hari-hari dari Gejala onset stroke dengan COVID-19
dalam penelitian kami adalah 8 hari, lebih lama dari infeksi saluran pernapasan sistemik
lainnya di era pra-COVID-19, berpotensi mendukung komplikasi tromboemboli lanjut yang
disebabkan oleh koagulopati yang dimediasi oleh kekebalan dari COVID-19.Namun, ini
durasi antara onset gejala COVID-19 dan stroke bervariasi yang ditunjukkan oleh
heterogenitas yang tinggi, dan perlu dicatat bahwa beberapa pasien datang diwarnai
dengan stroke bahkan tanpa gejala COVID-19.16 Etiologi paling umum dari stroke adalah
kriptogenik hingga 50,7% yang dua kali lebih tinggi dari populasi umum pada 25% . 29,2%
memiliki stroke multifokal di antara pasien yang detail stroke tersedia. Secara kolektif, SARS-
CoV-2 berpotensi menjadi faktor pencetus yang lebih tinggi untuk stroke iskemia akut
dibandingkan dengan infeksi pernapasan klasik lainnya seperti influenza, kemungkinan
melalui koagulopati yang dimediasi oleh imun.1
Pada awal perjalanan pandemi, beberapa kasus pasien yang lebih muda tanpa
komorbiditas dilaporkan. namun, hasil sintesis kami menunjukkan kembali demografi klasik
dari populasi yang berisiko terkena stroke bahkan pada pasien COVID-19, termasuk usia
yang lebih tua, jenis kelamin laki-laki, dan kondisi medis yang sudah ada sebelumnya seperti
hipertensi, dislipidemia, dan diabetes. Status mental yang berubah terlihat pada 51,4%
sebagai gejala stroke, yang lebih sering terjadi daripada stroke pada umumnya (15 23%
dalam satu penelitian) .Penurunan tingkat kesadaran dilaporkan menjadi faktor risiko untuk
melewatkan diagnosis stroke di ruang gawat darurat. Seiring dengan keterlambatan
presentasi dan demam bersamaan, hal ini berpotensi menjelaskan tingkat pemberian tPA
yang relatif rendah; Namun, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menggambarkan
keamanan dan efektivitas tPA pada pasien stroke dan COVID-19.
D-dimer dan CRP meningkat rata-rata pada 3,3 mg / mL dan 127,8 mg / L masing-
masing dalam penelitian kami. Laporan sebelumnya
menunjukkan d-dimer yang lebih besar dari 1 mg / mL adalah faktor risiko COVID-19
parah dan kematian.Laporan lain menunjukkan d-dimer> 2,5 mg / mL dan CRP> 200 mg / L
terkait dengan penyakit COVID-19, yang mungkin terkait dengan risiko yang lebih tinggi dari
keadaan hiper-inflamasi dan hiperkoagulabilitas serta emboli paru dan emboli mikroskopis
yang dihasilkan. Sebagai penanda peradangan akut dan koagulopati, peningkatan d-dimer
merupakan prognosis yang merugikan. faktor dalam influenza H1N1 pada tahun 2009 dan
juga pada stroke iskemik akut.Karena d-dimer yang ditinggikan dapat digunakan sebagai
biomarker penilaian risiko dari stroke berulang secara umum dan studi observasi
sebelumnya menunjukkan bahwa antikoagulasi mungkin terkait dengan peningkatan hasil di
antara pasien yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19, pasien dengan stroke dan
COVID-19 mungkin mendapat manfaat dari terapi antikoagulasi, terutama dengan stroke
kriptogenik.56 Namun, pasien yang diintubasi di bawah sedasi dengan pemeriksaan
neurologis yang buruk penggunaan sebelum memulai antikoagulasi, karena pasien tersebut
dapat berisiko lebih tinggi terkena stroke iskemik yang dapat mengalami konversi hemoragik
tanpa terdeteksi.Neuroimaging harus dipertimbangkan dalam populasi ini sebelum
antikoagulasi untuk menghindari konversi hemoragik iatrogenik dari stroke iskemik yang
tidak terdiagnosis.
Terakhir, tingkat kematian kasus pada populasi ini dengan stroke dan COVID-19
sangat tinggi yaitu 44,2%. Ini lebih tinggi daripada kematian akibat stroke pada populasi
umum yang berbeda secara signifikan menurut usia; menurut laporan penerima manfaat
Medicare selama periode waktu 1995 hingga 2002, tingkat kematian 30 hari adalah: 9%
pada pasien 65 hingga 74 tahun, 13,1% pada mereka yang berusia 74 hingga 84 tahun, dan
23% pada mereka berusia lebih dari 85 tahun.Kematian pada pasien COVID-19 yang dirawat
di rumah sakit yang dilaporkan pada tahap awal pandemi berkisar antara 4 hingga 28% .
Perbedaan dalam kematian pasien COVID-19 dengan dan tanpa stroke dapat menjadi
sekunder untuk penghentian perawatan medis ketika prognosis neurologis serius;
Kemungkinan lain, stroke merupakan bagian dari kegagalan multi-organ dan koagulopati
sistemik yang mortalitasnya lebih tinggi dari pasien COVID-19 pada umumnya. Khususnya,
stroke sebelumnya telah digambarkan sebagai faktor risiko penyakit parah pada pasien
COVID-19 bahkan tanpa stroke akut yang terjadi secara bersamaan, yang berpotensi
mendukung kerentanan pasien dengan penyakit serebrovaskular terhadap COVID-19 dari
penyebab yang tidak dapat ditentukan. Penyebab kematian dalam populasi ini masih belum
jelas dengan penelitian kami karena rincian terbatas tentang penyebab kematian dari
penelitian kohort besar. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan patofisiologi
dan faktor risiko stroke serta hasil dan tindakan pengobatan terbaik dengan harapan dapat
menurunkan angka kematian pada pasien COVID-19 dengan stroke.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, tinjauan sistematis ini
mencakup periode singkat, dan oleh karena itu ukuran sampel mungkin masih terbatas.
Kedua, hanya nilai terbatas yang tersedia di mana-mana dalam studi yang ditinjau. Ketiga,
ada heterogenitas yang substansial dalam populasi pasien yang diberikan I2 yang tinggi dan
kriteria inklusi yang berbeda dari penelitian yang digunakan dalam analisis ini, seperti rawat
inap, persyaratan perawatan intensif, dan oklusi pembuluh darah besar yang menjamin
trombektomi mekanis. Selain itu, laporan kasus dan rangkaian kasus yang dimasukkan
dalam tinjauan ini berpotensi memiliki bias publikasi bahwa kasus yang lebih parah pada
populasi yang lebih muda tanpa faktor risiko dengan beban stroke yang besar cenderung
dipublikasikan sebagai artikel jenis ini, dibandingkan dengan artikel tersebut. yang memiliki
faktor risiko stroke sebagai komorbiditas dan menderita stroke lacunar ringan dan COVID-
19. Lebih jauh lagi, kejadian stroke akut yang dilaporkan bisa lebih rendah dari yang
sebenarnya, karena tanda-tanda kecil dari stroke kecil bisa terlewatkan oleh penyedia
layanan terutama ketika pasien dengan COVID-19 dibius dan diintubasi.

Kesimpulan
Tinjauan sistematis ini menilai karakteristik klinis dari stroke pada pasien dengan
COVID-19. Frekuensi stroke pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit adalah 1,1%
dan dikaitkan dengan usia yang lebih tua dan faktor risiko stroke. Stroke kriptogenik yang
sering dan peningkatan level d-dimer meningkatkan risiko tromboemboli pada COVID-19
yang terkait dengan mortalitas tinggi. Penelitian lebih lanjut seperti pendaftar internasional
kolaboratif prospektif membantu untuk menguraikan patofisiologi dan prognosis stroke
pada COVID-19 untuk mencapai perawatan yang paling efektif untuk populasi ini untuk
menurunkan mortalitas.