1

ARTIKEL TINJAUAN: METODE PENGAMBILAN SAMPEL DALAM VALIDASI

PEMBERSIHAN

Een Herliani , Patihul Husni

Program Studi Profesi Apoteker, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran
Jl. Raya bandung, Sumedang Km 21 Jatinangor 45363
Telp./Fax. (022) 779 6200
Email : eenherliani77@gmail.com

ABSTRAK
Validasi pembersihan adalah titik kritis dalam penjaminan mutu industri farmasi dan harus
sesuai dengan CPOB/cGMP yang berlaku saat ini. Validasi pembersihan merupakan proses
terdokumentasi yang membuktikan efektivitas dan konsistensi dalam membersihkan peralatan
produksi farmasi (Galatowitsch, 2000). Metode pengambilan sampel yaitu dilakukan dengan
cara usap (swab) dan dan cara bilas (rinse). Pencarian pustaka dilakukan secara online
menggunakan Google dan Schoolar Google, menggunakan kata kunci terkait validasi
pembersihan. Artikel tinjauan ini berisi informasi mengenai validasi pembersihan dan metode
pengambilan sampel yang digunakan dalam validasi pembersihan.
Kata kunci: validasi pembersihan, metode cara usap , cara bilas , CPOB

ABSTRACT
Cleaning Validation is a critical point in the quality assurance of the pharmaceutical industry
and must comply with CPOB / cGMP. Cleaning Validation is a documented process that
proves the effectiveness and consistency in cleaning pharmaceutical production equipment
(Galatowitsch, 2000). Sampling method is swab method and and rinse method. Library
search is done online using Google and Schoolar Google, using keywords related to cleaning
validation. This review article contains information on cleaning validation and sampling
methods used in cleaning validation
Keywords: cleaning validation, swab method, rinse method, CPOB
 2

PENDAHULUAN kontaminan baik dari bakteri, jamur,

maupun senyawa kimia lain. Untuk
Menurut Peraturan Menteri
memastikan bahwa teknik sampling yang
Kesehatan RI Nomor 1010/ Menkes/ Per/
dipilih memenuhi kriteria penerimaan yang
XI/ 2008 tentang Registrasi Obat, salah
ditetapkan, studi kelayakan prevalidasi dan
satu kriteria yang harus dipenuhi oleh obat
pengembangan metode harus dilakukan.
yang memiliki izin edar adalah memiliki
Dua teknik pengambilan sampel
mutu yang memenuhi syarat yang dinilai
yang tersedia untuk validasi pembersihan
dari proses produksi sesuai dengan Cara
adalah cara usap (swab) dan cara bilas
Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB),
(rinse) (Chudzik, 1998).
spesifikasi dan metode pengujian terhadap
Artikel tinjauan ini berisi informasi
semua bahan yang digunakan serta produk
mengenai validasi pembersihan dan
jadi dengan bukti yang sahih. CPOB
metode pengambilan sampel yang
mencakup seluruh aspek produksi dan
digunakan dalam validasi pembersihan.
pengendalian mutu. Salah satu bahasan
dalam CPOB adalah validasi pembersihan.
METODE
Berdasarkan CPOB, validasi
Metode review yang digunakan
pembersihan adalah tindakan pembuktian
yang didokumentasikan bahwa prosedur yaitu studi pustaka, meliputi pustaka
yang disetujui akan menghasilkan
primer dan pustaka sekunder. Pustaka
peralatan bersih yang sesuai dengan
primer mencakup jurnal-jurnal terkait serta
pengolahan obat. Validasi pembersihan ini
digunakan untuk memastikan efektifitas pustaka sekunder sebagai pustaka
prosedur yang digunakan untuk
pendukung yang didapat dari buku-buku
membersihkan peralatan produksi (Dong,
acuan.
2006).
Tujuan dari validasi pembersihan Pencarian pustaka dilakukan secara
yaitu untuk memberikan dokumentasi
online menggunakan Google dan
secara tertulis bahwa prosedur
Schoolar Google, menggunakan kata kunci
pembersihan yang berlaku dan digunakan
sudah tepat dan dapat dilakukan berulang- validasi, validasi pembersihan, metode
ulang (reliable dan reproducible). Dengan
pengambilan sampel cara swab, metode
divalidasinya proses pembersihan tersebut,
pengambilan sampel cara bilas dan
diharapkan tidak akan mengontaminasi
produksi berikutnya. pencarian dengan kata kunci yang sama
Parameter yang diawasi dalam
namun dalam Bahasa Inggris.. Pencarian
validasi ini adalah sisa residu dan kadar
 3

fakta dan bahan referensi yang mendukung mengkonfirmasi efektivitas prosedur

pembersihan.
data diperoleh juga melalui sarana internet.
Berdasarkan WHO (2016) validasi
Pustaka yang diinklusi adalah pustaka yang
pembersihan adalah suatu bukti
memiliki informasi tentang validasi terdokumentasi untuk menetapkan
prosedur pembersihan dapat
pembersihan dan metode pengambilan
menghilangkan residu sesuai dengan
sampel cara usap dan bilas.
tingkat yang telah ditentukan, sesuai
. akseptabilitas dengan mempertimbangkan
faktor-faktor seperti ukuran batch, dosis,
HASIL DAN PEMBAHASAN
toksikologi dan ukuran peralatan.
Dalam beberapa tahun terakhir,
Tujuan validasi pembersihan adalah
pembersihan telah mencapai posisi yang
untuk mencegah kontaminasi dan
semakin penting di industri farmasi.
kontaminasi silang dalam bentuk sediaan
Hampir setiap aspek industri melibatkan
farmasi. Produsen farmasi harus
pembersihan, dari tahap awal produksi
mereproduksi secara konsisten kualitas
hingga bentuk sediaan akhir untuk
produk yang diinginkan. Peraturan praktik
memastikan keamanan, identitas, kekuatan,
manufaktur yang baik saat ini menyatakan
kualitas, atau kemurnian produk obat
bahwa kontaminasi dan kontaminasi silang
(Galatowitsch, 2000).
produk farmasi tidak boleh terjadi. Kontrol
Industri Farmasi dalam seluruh aspek
kontaminasi silang memainkan peran yang
dan rangkaian kegiatan pembuatan obat
sangat penting dalam menjaga kualitas
dan/atau bahan obat wajib menerapkan
produk (Sanjay dan Anindya, 2010).
Pedoman CPOB. Cara Pembuatan Obat
Kontaminasi dapat bersumber dari
yang Baik (CPOB) bertujuan untuk
bahan aktif obat produk sebelumnya,
menjamin obat dibuat secara konsisten,
mikroba, bahan deterjen, dan kontaminasi
memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan
material lainnya yang tidak diinginkan.
sesuai dengan tujuan penggunaannya.
Sehingga diperlukan tersediannya
CPOB mencakup seluruh aspek produksi
prosedur yang efektif untuk membersihkan
dan pengendalian mutu. Salah satu aspek
mesin/ pearalatan sampling, penimbangan,
dalam CPOB yaitu validasi pembersihan.
pengolahan, hingga pengemasan primer
Validasi pembersihan adalah proses
untuk mencegah resiko kontaminasi silang
terdokumentasi yang membuktikan
terhadap produk berikutnya yang
efektivitas dan konsistensi dalam
diproduksi dimesin/ peralatan yang sama.
membersihkan peralatan produksi farmasi
Pembersihan dilakukan setelah
(Galatowitsch, 2000). Berdasarkan CPOB
pembuatan ataupun pengemasan suatu
validasi pembersihan dilakukan untuk
 4

produk. Hasil pembersihan efektif akan pembersihan dan penggunaan kembali.

menghilangkan sisa residu bahan aktif Hendaklah ditentukan metode dan interval
obat, sisa detergen maupun tingkat pembersihan (BPOM,2012).
cemaran mikroba.
Untuk memastikan bahwa teknik
Validasi pembersihan dilakukan jika sampling yang dipilih memenuhi yang
terdapat prosedur pembersihan baru, mesin ditetapkan penerimaan kriteria, studi
baru dengan multi produk, terdapat kelayakan prevalidasi dan pengembangan
perubahan produk marker dan terjadi metode harus dilakukan. Dua metode
perubahan bahan pembersih (cleaning utama pengambilan sampel yang tersedia
agent) (Kumar dan Sanjeev, 2012). untuk validasi pembersihan adalah metode
usap dan metode bilas. FDA cenderung
Parameter kritis pembersihan
untuk menggunakan metode pengambilan
merupakan parameter-parameter kritis
cara usap terlebih dahulu, dan jika tidak
yang harus dipenuhi dari proses
memungkinkan baru menggunakan metode
pembersihan dan merupakan parameter
cara bilas (Shifflet dan Shapiro,2002)
yang memastikan bahwa seluruh kegiatan
berada dalam batas-batas yang termonitor Metode pengambilan sampel yang
dan terkontrol, contoh; waktu digunakan hendaklah mampu secara
pembersihan, suhu air, volume bilasan dan kuantitatif mengukur tingkat residu yang
lain-lain tertinggal pada permukaan peralatan
setelah pembersihan.
Testing point validasi merupakan
pengujian-pengujian yang dilakukan untuk Metode pengambilan sampel untuk
memastikan bahwa pembersihan yang validasi pembersihan yaitu
dilakukan senantiasa memenuhi
1. Cara usap (Swab)
spesifikasi, konsisten dan reprodusibel.
Pada metode pengambilan sampel
Contohnya kadar residu zat aktif, kadar
dengan cara usap dilakukan dengan
TOC, ph ,konduktifitas , dan jumlah mikro
mengusap peralatan produksi pada
(Kumar dan Sanjeev, 2012)
area tertentu yang diketahui luasnya
Validasi pembersihan biasanya untuk mendapatkan residu bahan aktif
dilakukan untuk permukaan alat yang (Kaiser,2003).
bersentuhan langsung dengan produk. Area sampel ditentukan secara
Hendaklah dipertimbangkan juga untuk seksama, untuk mewakili seluruh
bagian alat yang tidak bersentuhan permukaan alat. Pengambilan sampel
langsung dengan produk. Interval waktu dengan cara usap menggunakan
antara penggunaan alat dan pembersihan batang usap yang dibasahi pelarut
hendaklah divalidasi demikian juga antara secara langsung dan dapat menyerap
 5

residu dari permukaan alat. Jenis adanya variasi hasil yang disebabkan
pelarut yang digunakan tergantung oleh pemilihan lokasi, tekanan
dari sifat fisik dan kimia residu. (physical force) yang digunakan dan
Pelarut yang sering digunakan antara totalitas permukaan yang di-swab,
lain air, etanol dan heksan. Sebelum pelarut swab dapat mempengaruhi
mengambil sampel secara usap residu, proses analisis ekstraksi dapat
dilakukan uji perolehan kembali mempengaruhi/mengurangi recovery
(recovery) dengan larutan yang telah rate (perolehan kembali) dan sampel
diketahui kadarnya dan dikeringkan yang terbatas dapat mempengaruhi
pada sebidang area seluas 5 x 5 cm2. sensitivitas hasil analisis.
Setelah diambil secara usap, sampel
diperiksa menggunakan metode 2. Cara bilas
analisis yang telah ditetapkan Dalam kasus dimana cara usap
(BPOM,2013). tidak memungkin, cara usap dapat
Berdasarkan CPOB pengambilan diganti dengan cara bilas. Sampel bilas
sampel dengan cara usap tidak dapat dapat digunakan untuk menentukan
dilakukan jika permukaan yang kontak sisa-sisa residu di atas area permukaan
dengan produk tidak mudah dijangkau yang luas. Bagian ini menguraikan
karena desain peralatan dan/atau kuantisasi jumlah residu yang tersisa
keterbatasan proses (misal permukaan dalam peralatan setelah dibersihkan
bagian dalam selang, pipa transfer, berdasarkan jumlah residu dalam
tanki pereaksi dengan lobang akses bilasan terakhir dari prosedur
(port) kecil atau penanganan bahan pembersihan yang digunakan secara
toksik dan peralatan kecil yang rumit rutin.
seperti micronizer dan microfluidizer Pada metode pengambilan sampel
(BPOM, 2012). cara bilas, peralatan produksi dibilas
Kelebihan dari metode dengan sejumlah pelarut dengan
pengambilan sampel dengan cara usap volume yang diketahui, lalu pelarut
adalah dapat menjangkau area tersebut dianalisis untuk diketahui
peralatan produksi yang sulit untuk jumlah residu bahan aktif. Pelarut
dijangkau dan dapat mengambil residu yang digunakan untuk sampel bilasan
bahan aktif yang telah mengering pada yaitu pelarut organik seperti etanol dan
permukaan peralatan produksi air murni. Kelebihan dari metode
(FDA,2010). bilas yaitu jika dikerjakan dengan
Kekurangan dari metode benar hasil pengujian mencerminkan
pengambilan sampel cara usap yaitu kondisi seluruh permukaan alat.
 6

Kekurangannya adalah ada Berdasarkan CPOB pelaksanaan

kemungkinan tidak seluruh bahan larut validasi dilakukan sebanyak tiga kali
dalam pelarut yang digunakan berurutan untuk produk dengan bahan
sehingga tidak terdeteksi seluruhnya aktif obat penanda sesuai jadwal yang
(BPOM,2013). ditentukan pada rencana induk validasi
Keuntungan dari metode sampling pembersihan dan mengikuti protocol
rinse adalah seluruh peralatan akan
dicapai oleh pelarut, termasuk sulit
SIMPULAN
untuk mencapai lokasi yang tidak
Validasi pembersihan penting
dapat dibongkar (FDA,2010). Oleh
dilakukan oleh setiap Industri Farmasi,
karena itu, jika dirancang dengan
untuk mengkonfirmasi efektivitas prosedur
tepat, metode ini akan memberikan
pembersihan dan bertujuan untuk
indikasi terbaik dari jumlah residu
mencegah adanya kontaminasi. Metode
yang tersisa dalam peralatan.
pengambilan sampel dalam validasi
Berdasarkan FDA, kekurangan
pembersihan yaitu cara usap dan cara bilas,
dari metode cara bilas adalah residu
yang hendaknya mampu secara kuantitatif
atau kontaminan mungkin tidak larut
mengukur tingkat residu yang tertinggal
atau mungkin secara fisik tersumbat
pada permukaan peralatan setelah
dalam peralatan.
pembersihan
FDA tidak menetapkan batas
penerimaan khusus untuk tingkat
UCAPAN TERIMA KASIH
residu karena berbagai macam
Penulis mengucapkan banyak
peralatan, proses, dan produk di
terima kasih kepada Bapak Patihul Husni,
farmasi industri. Dasar pemikiran
M.Si., Apt selaku pembimbing Praktik
perusahaan untuk batas residu yang
Kerja Profesi Apoteker (PKPA) dan
ditetapkan harus logis berdasarkan
memberi masukan terhadap penulisan, juga
pengetahuan pabrikan tentang materi
berbagai pihak yang membantu dalam
yang terlibat dan menjadi praktis,
penulisan artikel review ini.
dapat dicapai, dan dapat diverifikasi.

FDA mengharapkan perusahaan untuk

melakukan validasi pembersihan tiga (3) KONFLIK KEPENTINGAN

kali, menurut FDA "jika keluar tepat sekali Penulis menyatakan tidak terdapat

itu adalah kecelakaan, dua kali bertepatan, potensi konflik kepentingan dengan

tiga kali validasi." penelitian, kepenulisan (authorship), dan

atau publikasi artikel ini.
 7

DAFTAR PUSTAKA 1010/Menkes/Per/XI/2008 tentang

Registrasi Obat. Jakarta.
Badan POM RI. 2012. Peraturan Kepala Sanjay Dey dan Anindya G. 2010.
Badan Pengawas Obat dan Makanan Overview of cleaning validation in
Republik Indonesia Nomor pharmaceutical industry. Indian
HK.03.1.33.12.12.8915 Tahun 2012 Journal of Pharmaceutical Quality
tentang Penerapan Pedoman Cara Assurance 2010; 2(2): 26-30.
Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta. Shifflet M.J dan Shapiro,2002.
Badan POM RI. 2013. Petunjuk Development of Analytical Methods
Operasional Penerapan Cara to Accurately and Precisely
Pembuatan Obat Yang Baik 2012. Determine Residual Active
Jilid I. Jakarta. Pharmaceutical Ingredients and
Chudzik G.M. 1998. General Guide to Cleaning Agents on Pharmaceutical
Recovery Studies Using Swab Surfaces,Am.Pharm. Rev.,Winter, (4)
Sampling Methods for Cleaning 35–39.
Validation. J. Validation Technol. World Health Organization. 2016.
5(1),77–81. GUIDELINES ON VALIDATION.
Food and Drug Administration (FDA).
2010. Guide to Inspections
Validation of Cleaning Processes.
(GUIDE-0028). USA.
Galatowitsch, S. 2000. The importance of
cleaning validation. Cleanrooms
14(6): 19-22
Kaiser, J. H. 2003. Methods for
Pharmaceutical Cleaning
Validation, Surface Contaminating
and Cleaning. Vol. 1.p. 75-84.
Kumar V S dan Sanjeev T. 2012.
Overview of cleaning validation in
pharmaceutical manufacturing unit.
International Journal of Advanced
Research in Pharmaceutical & Bio
sciences. 1(2): 154-164
Menteri Kesehatan RI. 2008. Peraturan
Menteri Kesehatan RI Nomor