D dimer dan

Feritin
sebagai
prediktor
perburukan
COVID 19

Maimun Z Arthamin
PK FKUB-RSSA
▪ Produk akhir spesifik dari degradasi cross-
linked fibrin oleh plasmin.
▪ D-dimer menilai aktivitas trombin &
sekaligus plasmin.
▪ Petanda aktifitas koagulasi dan fibrinolitik
yang terintegrasi
▪ Tes spesifik untuk produk degradasi fibrin.
▪ Penunjang diagnostik pada penyakit
tromboembolik.
▪ Digunakan dalam diagnosis deep vein
thrombosis, emboli paru, preeklamsia,
myocard infarct, DIC, & kanker
▪ Dapat digunakan untuk monitoring terapi
trombolitik
▪ Kegunaan prognostik yang potensial pada
beberapa keadaan.
▪ Sepsis berat: D-dimer adalah prediktor
kematian independen.
Kondisi yang terkait dengan peningkatan kadar D-dimer
Patologis
Fisiologis
▪
▪
▪
▪
▪
▪
▪
▪

▪ ▪
▪
▪ ▪
▪
▪
▪
▪
▪
▪
▪
▪
 Sampel

• Darah (9 vol.) dalam 0,109 M trisodium citrate

anticoagulant (misal, 3,2 %) (1 vol.)
• Penyimpanan plasma:
– 8 jam pada 20 ± 5oC.
– 1 bulan pada –20oC. Cairkan sampel pada 37oC sebelum
diperiksa

• Kadar normal dewasa: kurang dari 0,50 μg/ml

(FEU).
• Korte and Riesen, 2000: metode pemeriksaan latex-
enhanced immunoturbidimetric memungkinkan
digunakannya serum.
Gambar. Algoritma untuk diagnosis DVT atau PE dengan D-
Dimer
 Hasil D-dimer negatif palsu
Reasons for clinically false negative D-dimer test results
 Faktor-faktor penyebab perbedaan berbagai
metode pemeriksaan DD (Wakai et al., 2003)

• Spesifisitas antibodi
• Ketergantungan terhadap waktu dari ekspresi
neo-epitome dalam proses pembentukan dan
disolusi fibrin
• Format assay
• Kemurnian atau heterogenesitas kalibrator
• Kemungkinan pengaruh matriks plasma pada
presentasi epitop
• Interferensi oleh analit-analit yang tidak relevan
(non-crosslinked)
 Koagulopati pada COVID-19

▪ Predisposisiterjadinya tromboemboli
vena & arteri, akibat aktivasi kaskade
koagulasi yang disebabkan:
▪ Inflamasi berlebihan,
▪ Disfungsi endotel,
▪ Aktivasi trombosit,
▪ Stasis aliran darah karena imobilisasi
▪ Faktor risiko tambahan:
▪ usiatua (>65 tahun),
▪ obesitas,
▪ kanker,
▪ kehamilan,
▪ gagal jantung, dan
▪ riwayat tromboemboli sebelumnya
 Patogenesis
koagulopati
dan
thrombosis
pada COVID
19.

Joly BS, et al., Intensive

Care Med.
2020;46(8):1603-1606.
D dimer pada COVID 19
Gambar. Algoritma tata laksana koagulopati pada COVID 19

Thachil J, et al. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023-1026.

Ferritin
• Penyimpanan zat besi di dalam tubuh terutama dalam
bentuk feritin.
• Molekul ferritin: cangkang protein berongga
intraseluler yang terdiri dari 24 subunit yang
mengelilingi inti besi (4000-4500 atom besi).
• Sejumlah kecil feritin disekresikan ke dalam plasma.
• Konsentrasi ferritin plasma/serum berkorelasi positif
dengan ukuran total simpanan zat besi tubuh dengan
tidak adanya peradangan.
• Kadar feritin serum yang rendah mencerminkan
simpanan zat besi yang menipis.
Gambar. Arsitektur feritin manusia, (A) salah
satu saluran hidrofilik di mana besi memasuki
lokasi ferroksidase dalam perjalanan ke inti. (B)
saluran hidrofobik mewakili sumbu simetri 4
kali lipat (yang fungsinya tidak diketahui). (C)
Masuknya Fe2 + ke feritin melalui saluran
hidrofilik, dan konversi ke Fe3+. Steve
O’Hagan.
 Ferritin sebagai reaktan fase akut

• Pemahaman biologi feritin tradisional berpusat

pada perannya dalam penyimpanan zat besi dan
homeostasis.
• Zat besi, biologi redoks, dan peradangan terkait
erat.
• Ferritin melindungi inang selama infeksi aktif,
membatasi ketersediaan zat besi untuk patogen,
melindungi fungsi sel imun, membatasi produksi
radikal bebas dan memediasi imunomodulasi.
• Hiperferritinemia: reaktan fase akut penting, yang
sebagai indikator untuk intervensi terapeutik, untuk
mengendalikan peradangan pada pasien berisiko
tinggi.
Gambar. Ferritin dalam homeostasis besi RBC. Makrofag memfagosit RBC tua, mengambil kompleks
hemoglobin-haptoglobin yang bersirkulasi (Hgb-Hp) melalui endositosis yang dimediasi reseptor CD163.
Makrofag mendaur ulang besi melalui HMOX1, hemoglobin dipecah menjadi biliverdin, karbon monoksida
dan besi bebas dari pool besi labil. Sehingga kemudian dapat digabung ke dalam feritin intraseluler,
mencegah pembentukan radikal bebas toksik. Setelah terbentuk kompleks, kemudian stabil untuk
disimpan atau diangkut ke sirkulasi plasma.
• Sekresi ferritin:
• Hepatosit,
• sel Kupffer,
• sel tubular proksimal ginjal, dan
• makrofag
• Kultur sel melepaskan feritin ke media
sekitarnya saat tumbuh dengan adanya IL-1β
dan TNF-α
• Sekresi aktif ferritin oleh makrofag terlihat pada cairan
bronchoalveolar lavage dari perokok (smoking-
related lung inflammation).
• Kadar penanda CD163 terlarut (sCD163) dari
makrofag teraktivasi berkorelasi dengan ferritin serum
pada individu dengan syok septik.
• Spesimen sumsum tulang post-mortem immunology
dari individu dengan syok septik menunjukkan
peningkatan CD163 aktivitas dan makrofag, serta
hemofagositosis, dibandingkan dengan kontrol non-
septik
 Efek imunomodulator feritin

1. Ferritin sebagai sitokin pro inflamasi

• Kadar feritin diketahui berkorelasi dengan aktivitas

inflamasi, Ruddell et al.: penelitian pada sel stellate
hati tikus menunjukkan ferritin dapat bekerja sebagai
sitokin lokal, mengaktifkan MAPK-triggered NF-κB. Hal
ini menyebabkan peningkatan ekspresi protein dari
beberapa mediator pro-inflamasi (iNOS, IL-1β,
RANTES, dan ICAM1)
2. Ferritin dan modulasi limfosit
• Pada manusia, limfosit T dan B mengikat FTH (bagian
dari molekul ferritin) secara langsung.
• In vitro, ikatan ini memiliki efek imunosupresif yang
mengganggu proliferasi sel T dan pematangan sel B
serta produksi imunoglobulin.
• Penelitian terbaru: fungsi penghambatan FTH
sebagian besar dimediasi oleh IL-10. IL-10 yang
dipicu oleh FTH ini mendorong diferensiasi sel T
regulasi, sebagai mekanisme untuk perkembangan
anergi dalam progresi tumor.
• In vivo, FTH menghambat respons delayed-type
hypersensitivity.
 Ferritin pada penyakit inflamasi

• Hiperferritinemia dikaitkan dengan mortalitas

yang tinggi.
• Sebagai penanda aktivasi makrofag yang
signifikan, individu dengan fenotipe
hiperferritinemik menunjukkan pola khas aktivasi
sistem retikuloendotelial dan disfungsi beberapa
organ: familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis (FHLH).
• Pasien dengan kondisi inflamasi selain FHLH juga dapat
dengan sindroma aktivasi makrofag (MAS): sepsis virus atau
bakteri, systemic inflammatory response syndrome (SIRS),
gangguan imunologi bawaan dan penyakit reumatologi,
terutama pediatric systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA)
dan adult onset Still's disease (AOSD).
• Semua terkait secara patobiologis melalui pola
hiperferritinemia ekstrim dan peningkatan sitokin TNF-α, IFN-
γ, IL1-β, IL-10, IL-12, IL-6 dan M-CSF.
• Disfungsi organ, memenuhi 5 dari 8 kriteria diagnostik:
demam; splenomegali; sitopenia; peningkatan trigliserida
atau penurunan fibrinogen; feritin tinggi; aktivitas sel NK
rendah atau tidak ada; hemofagositosis; dan peningkatan
reseptor IL-2 terlarut (sCD25).
Tabel. penyakit yang keberadaan atau keparahannya berkaitan dengan kadar
feritin serum.
Ferritin pada COVID 19
Gambar. Peran potensial feritin selama peradangan pada infeksi COVID-19. Produksi
ferritin aktif oleh makrofag dan sitokin dapat menyebabkan hiperferritinemia, yang
pada gilirannya, dapat meningkatkan produksi beberapa sitokin pro-inflamasi (IL-1β)
dan anti-inflamasi (IL-10). Gómez-Pastora, J, et al., Clinica Chimica Acta 509 (2020) 249–251
• COVID-19 yang parah: terdapat banyak
gangguan lain yang termasuk dalam sindrom
hiperferritinemia, dan feritin dapat meningkatkan
inflammatory burden.
• Laporan pada 150 pasien di Wuhan, China,
sebagian pasien dengan COVID-19 ditandai oleh
peningkatan kadar ferritin: mengidentifikasi
pasien yang berisiko lebih tinggi untuk outcome
yang buruk (1297,6 ng/mL pada non-survivor
dibandingkan dengan 614,0 ng/mL pada
survivor)
Tabel. Definisi Cytokine Storm score (CSs)
(LDH: Lactate dehydrogenase; CRP: C-reactive protein).
(Cappanera,S. et al. J. Clin. Med. 2021, 10, 297).
Gambar 2. Algoritma skor CS (Cappanera,S. et al. J. Clin. Med. 2021, 10, 297).
• Sindroma badai sitokin dan peningkatan kadar ferritin,
hiperinflamasi, dilaporkan pada pasien COVID-19 yang parah.
• Berbagai publikasi menunjukkan bahwa kadar ferritin yang
lebih tinggi, bersama dengan penanda pro-inflamasi lainnya,
berkorelasi dengan luaran yang lebih buruk.
• Ferritin bukan hanya akibat hiperinflamasi juga berperan
patogenik. Faktanya, sintesis feritin dimediasi tidak hanya oleh
ketersediaan zat besi, tetapi juga oleh interleukin (IL) -1, IL-6,
dan Tumor Necrosis Factor (TNF), dengan ekspresi berlebih dari
sitokin pro-inflamasi.
• Peningkatan ferritin serum dapat sebagai prediktor mortalitas
COVID-19. Nilai rata-rata yang dilaporkan pada pasien berat
berbeda, beberapa melaporkan 440 ng / mL, yang lain> 800,
dan ada yang 614 ng/mL.
• Meta-analisis: untuk keparahan adalah feritin 423,13 ng/mL
 Kasus 1

Laki-Laki, 60 th, confirmed pneumonia COVID 19 dengan dengan

perburukan kondisi & comorbid hipertensi. SP02: 66%
Hari ke 6-7 leukositosis, limfopenia, neutrofilia, hypoalbuminemia, dan
mixed asidosis respiratorik-metabolik (uncompensated).

Parameter 16/02/21 25/02/21 26/02/21 Nilai rujukan

normal
PPT
•Pasien 10,40 14,00 13.10 11,1 – 11,6
kontrol 11,0 11,0 11.0
•INR 1,00 1,38 1.28
APTT
•Pasien 27,20 80,10 47,80 28,9 – 30,6
kontrol 25,4 24,0 25,3
D-dimer 0,38 4,97 4,09 <0,5 mg/L
Parameter 18/02/21 26/02/21 Rujukan
Ferritin 2350,00 1338,00 13-150 ng/ml
 Kasus 2

Perempuan, 41 tahun: Colic abdomen, mual, muntah, PCR

positif, Sp02: 99%, Foto thorax: Pneumonia viral, darah
lengkap dalam batas normal, alkalosis respiratorik
terkompensasi.
Parameter 16/02 18/02 20/02 Reference
PPT
▪ •Patient 10,40 10,30 11,1 – 11,6
Control 11,0 11,1
•INR 1,00 0,99
APTT
•Patient 27,20 30,30 28,9 – 30,6
Control 25,4 25
D-dimer 0,38 1,00 0,42 <0,5 mg/L
 Kasus 3
▪ Laki-laki, 68 tahun, hasil swab antigen positif,
demam, batuk, mual, muntah, dan diare.
Comorbid: DM, HT dan ACS. Sp02: 97%.
▪ DL: limfopenia. Hari ke 9 leukositosis,
neutrofilia dan limfopenia. Hiperglikemi,
peningkatan CRP, & PCT normal.

27/01/21 29/01/21 05/02/21 07/02/21 Rujukan

Ferritin 673,80 789,79 1149,00 1007,00 13-150 ng/ml

Parameter 29/01/ 01/02/ 09/12/ 12/02/ 17/0221 Rujukan
21 21 21 21
PPT
•Pasien 10,90 11,70 12,00 12,30 11,50 11,1 – 11,6
kontrol 10,9 10,9 11,0 11,3 11,0
•INR 1,05 1,14 1,17 1,20 1,11
APTT
•Pasien 25,30 29,00 30,00 32,70 26,60 28,9 – 30,6
kontrol 25,8 25,7 25,9 28,2 24,7
D- 4,00 1,56 <0,5 mg/L
dimer
 Kasus 4

▪ Laki-laki, 53 thn: hasil swab antigen positif, mengeluh

sesak jika dibuat aktivitas, batuk berdahak dan sulit
tidur. Sp02: 97%. Riwayat DM sejak 2 tahun yang lalu.
▪ DL: leukositosis, neutrofilia, dan limfopenia. Limfosit
berangsur-angsur naik, menjadi normal, seiring
dengan kenaikan jumlah monosit, penurunan GDS
dan CRP. PCT normal.

19/12 22/02 25/02 Rujukan

Ferritin 462,00 581,70 521,70 13-150 ng/ml
Parameter 16/02 19/02 22/02 25/02 Rujukan

PPT
•Patient 9,80 11,20 11,40 11,50 11,1 –
Control 10,7 11,1 11,3 11,2 11,6
•INR 0,94 1,08 1,1 1,11
APTT
•Patient 29,90 27,10 24,40 24,10 28,9 –
Control 27,6 25,0 25,2 26,8 30,6
D-dimer 0,80 1,22 1,16 2,03 <0,5
mg/L