Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147

https://doi.org/10.1007/s12072-017-9812-3 MASALAH KHUSUS - HIPERTENSI PORTAL

Ensefalopati hepatik: tinjauan kritis terkini Anna

Hadjihambi1,2 • Natalia Arias1,3 • Mohammed Sheikh1 • Rajiv Jalan1

Diterima: 18 Maret 2017 / Diterima: 6 Juli 2017 / Dipublikasikan secara online: 2 Agustus 2017
Penulis (s) 2017. Artikel ini adalah publikasi akses terbuka

Abstrak Ensefalopati hepatik (HE) adalah komplikasi neu keefektifannya.

ropsikiatrik yang serius dari sirosis dan / atau pirau tematik
porto-sys. Gejala klinis sangat bervariasi, mulai dari gangguan Kata kunci Ensefalopati hepatik Pengobatan
halus dalam kondisi mental hingga koma. Kegunaan Klasifikasi Patogenesis
mengkategorikan keparahan HE secara akurat dan efisien
tidak hanya berfungsi untuk memberikan informasi fungsional Singkatan
praktis tentang status klinis pasien saat ini tetapi juga ACLF Gagal Hati Akut-On-Kronis
memberikan informasi prognostik yang berharga. Dalam 20- ALF Gagal hati akut
30 tahun terakhir, telah terjadi kemajuan pesat dalam
ALLO AllopregnanolonePenghalang
memahami dasar patofisiologis HE; Namun, kurangnya
BBBdarah-otak
korelasi langsung antara faktor patogenik dan tingkat
BCAA Asam amino rantai cabang
keparahan HE membuatnya sulit untuk memilih terapi yang
BDL Ligasi saluran empedu
tepat untuk pasien HE. Dalam ulasan ini, kita akan membahas
sistem klasifikasi dan batasannya, penilaian neuropsikometri cGMP Cyclic guanosine monophosphate CFF
dan tantangannya, serta pengetahuan saat ini tentang Flicker Kritis Frekuensi
mekanisme patofisiologis. Terlepas dari banyaknya hipotesis CHEensefalopati hepatik terselubung
umum seputar patogenesis penyakit, sebagian besar SkalaCHESS Clinical Hepatic Scale CLF hati kronis
pengobatan berfokus pada penargetan dan penurunan kegagalan
akumulasi amonia serta peradangan. Namun, pengobatan HE CRT berkelanjutan Reaksi Waktu
minimal tetap merupakan kebutuhan besar yang belum CSF serebrospinal cairan
terpenuhi dan upaya besar yang diakui diperlukan untuk EEG Electroencephalogram
menentukan kondisi ini dengan lebih baik guna FMT tinja mikrobiota transplantasi
memungkinkan pengembangan terapi baru. Kami meninjau GPB Gliserol Phenylbutyrate
terapi yang tersedia saat ini dan pendekatan masa depan untuk HE hepatik ensefalopati
mengobati HESA hepatik encephalopathy Scoring Algoritma ICT
Hambat Tes Kendali
& Rajiv Jalan ISHEN Masyarakat hati encephalopathy dan Nitrogen
r.jalan@ucl.ac.uk metabolisme
LOLA L-Ornithine dan L-aspartat
1
Divisi Kedokteran, UCL Medical School, Royal Free Hospital, MARS Molekuler Sistem Resirkulasi Adsorben mHE
UCL Institute for Liver and Digestive Health, Rowland Hill
Street, London NW3 2PF, Inggris Ensefalopati hati minimal
2
Pusat Ilmu Saraf Kardiovaskular dan Metabolik, Ilmu Saraf,
NKA Na?–K? ATPase
Fisiologi dan Farmakologi, University College London, OHE Overt hepatic encephalopathy
London WC1E 6BT, Inggris OP Ornithine phenylacetate
3
INEUROPA (Instituto de Neurociencias del Principado de PEG Polyethylene glycol
Asturias), Oviedo, Spanyol
HE serta data ilmiah dan klinis yang mendukung
123
S136 Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147
 PHES Skor Ensefalopati Hepatik Psikometrik RBANS
Baterai yang dapat diulang untuk penilaian status
neuropsikologis
RCT Uji coba terkontrol secara acak
SIRS THDOC Tetradehydrodeoxycorticosteronepirau
tematik
Pendahuluan
Ensefalopati hepatik (HE) didefinisikan sebagai '' disfungsi
otak yang disebabkan oleh insufisiensi hati dan / atauporto-sys
yang bermanifestasi sebagai spektrum yang luas dari kelainan
neurologis atau psikiatri mulai dari perubahan subklinis
hingga koma '' [1]. Pengakuan bahwa penyakit hati dan
penyakit kuning tertentu dapat dikaitkan dengan suasana hati
dan gangguan perilaku dapat ditelusuri kembali ke bapak
kedokteran Barat, Hippocrates (460-371 SM) [2]. Namun,
baru pada percobaan kerja di akhir abad kesembilan belas dan
kedua puluh mekanisme pato fisiologis dari hubungan ini
mulai terurai, memicu pergeseran yang mengarah pada
pemahaman bahwa perubahan perilaku merupakan
konsekuensi integral dari insufisiensi hati kronis dan penyakit.
Klasifikasi ensefalopati hepatik
Gambaran klinis HE mungkin sangat bervariasi, banyak sekali
tanda dan gejala mulai dari cacat kognisi, kepribadian dan
kecerdasan hingga keadaan sadar yang berubah dan gangguan
fungsi neuromuskuler seperti asterixis dan hyperreflexia.
Perayaan mani heterogen HE bervariasi tidak hanya antara
pasien tetapi juga secara longitudinal untuk setiap pasien.
Selain itu, pengamatan penting bahwa pasien sirosis yang
tampak secara klinis '' normal '' juga bisa memiliki defek pada
sefalografi elektro [3] dan pengujian neuropsikometri [4] telah
mengarah pada konsep HE minimal (mHE). Untuk
mendamaikan kekurangan dan kesulitan dalam secara akurat
mendefinisikan dan mengklasifikasikan tingkat keparahan
HE, pada tahun 1998 Organisasi Gastroenterologi Dunia
memperkenalkan definisi multiaaksial dari HE [5], yang
mengkategorikan HE menurut; (1) etiologi (Tipe A — Gagal
Hati Akut, Tipe B — Pemintas portosystemic tanpa penyakit
hati intrinsik, Tipe C — Sirosis), (2) keparahan (minimal atau
West Haven Grade 1-4 [Tabel 1]), (3 ) perjalanan waktu
(episodik, rekuren, persisten), dan (4) dipicu versus spontan.
Konsensus EASL-AASLD memodifikasi ini pada tahun 2014
tetapi tetap mempertahankan elemen utama klasifikasi ini [1].
Kriteria West Haven mengkategorikan HE menjadi 4 tahap
hanya berdasarkan kriteria klinis, dan sering digunakan secara
sewenang-wenang dan subyektif oleh dokter dalam praktik
rutin.
123
Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147 S137
menyajikan standar obyektif untuk penelitian dan uji coba
yang melibatkan HE. Tantangan saat ini adalah pertama-tama
memperjelas apa yang '' normal '', karena tidak adanya HE
tidak harus sama dengan tidak adanya kelainan
neuropsikometri [14], dan kemudian menentukan metode
optimal dimana HE dini dapat secara konsisten dan akurat
Tabel 1 Kriteria West Haven untuk menilai tingkat
keparahan HE Fitur Klinis Tingkat
I Kurangnya kesadaran Sepele Euforia atau kecemasan
disingkat rentang perhatian
Penurunan penambahan atau pengurangan
II kelesuan atau apatis
Kepribadian perubahan
disorientasi waktu
perilaku yang tidak pantas
III mengantuk ke semi-pingsan Kebingungan
Gross disorientasi
IV Coma
daripada mempertimbangkan semua manifestasi dalam tahap
tertentu[6].Ini memiliki fungsionalitas yang baik dalam
membedakan pasien di ujung skala yang lebih rendah dan
lebih tinggi, tetapi keterbatasan utamanya terletak pada
identifikasi yang akurat dan diskriminasi derajat 1 HE dari
mereka yang tidak memiliki HE dan mereka yang memiliki
mHE karena inter dan intra yang signifikan. -konsistensi
pengamat [7]. The Hepatic Encephalopathy Scoring
Algorithm (HESA) [8] menggabungkan penilaian klinis dan
neuropsy chological sebagai cara untuk meningkatkan
sensitivitas penilaian dan telah menunjukkan janji dalam uji
klinis [9]. Skala Pementasan Encephalopathy Hepatik Klinis
(CHESS) [10] dikembangkan sebagai metode yang lebih baru,
dan menilai keparahan HE secara linier dari 1 sampai 9, tetapi
tidak banyak digunakan. Tingkat II HE lebih mudah
didiskriminasi dengan menggunakan disorientasi dan tanda
bintang sebagai penanda, yang mengarah pada proposal oleh
International Society for Hepatic Encephalopathy and
Nitrogen Metabolism (ISHEN) untuk menyebut HE Grade
CII sebagai Overt HE (OHE), sedangkan Grade 1 dan mHE
dapat digolongkan sebagai Covert HE (CHE) [7]. OHE dan
CHE dapat dilihat sebagai poin nyata dalam paradigma yang
menganggap spektrum gangguan neurokognitif pada sirosis
sebagai kontinum daripada kategorikal [11]. Istilah CHE
terbatas, yang pada dasarnya merupakan istilah umum.
Sebuah studi dari 132 sirosis menunjukkan CHE menjadi
sindrom heterogen yang membutuhkan kombinasi indikator
klinis dan neuropsikometri untuk diagnosis [12]. Dalam studi
prospektif baru-baru ini, Thomsen et al. [13] menunjukkan
bahwa pasien dengan HE Grade 1 secara klinis, patofisiologis
dan prognostik berbeda dari mereka dengan mHE,
menunjukkan bahwa penggabungan Grade 1 HE dan mHE
bersama-sama di bawah istilah CHE berpotensi cacat.
Kegunaan mengkategorikan keparahan HE secara akurat
dan efisien tidak hanya berfungsi untuk memberikan
informasi fungsional praktis tentang status klinis pasien saat
ini tetapi juga memberikan informasi prognostik yang
berharga dan
distin mengira. Montagnese dkk. [14] menganjurkan
keuntungan dari mempertimbangkan kinerja neuropsikometri
seumur hidup individu dan komorbiditas dalam menentukan
apakah ada kelainan yang sama dengan HE.
Penilaian neuropsikometri HE terjadi karena kombinasi mekanisme patofisio logis yang
berbeda seperti peradangan [32], stres oksidatif [33],
Meskipun diistilahkan minimal, mHE tidak sepele, karena gangguan kemampuan perembesan darah-otak (BBB),
telah dikaitkan dengan banyak efek merusak pada kualitas neurotoksin, gangguan metabolisme energi otak [34] dan
hidup [15], termasuk gangguan tidur [16], jatuh [17], lainnya (Gbr. 1). Selain itu, diasumsikan bahwa HE
kemampuan mengemudi [18] dan berdampak pada pekerjaan disebabkan oleh mekanisme yang serupa baik dalam mHE
kemampuan, dengan efek knock-on pada status sosial- maupun keadaan sindrom yang jelas. Namun, data klinis dan
ekonomi terkait [19]. Terjadinya mHE memprediksi onset eksperimental baru-baru ini menunjukkan bahwa ada
OHE [20] dan mempengaruhi kelangsungan hidup [21]. perbedaan antara studi yang menunjukkan bahwa HE
Beberapa metode tersedia untuk mendiagnosis mHE, kemungkinan merupakan entitas yang heterogen. Pada bagian
termasuk tes umum seperti Psychometric Hepatic ini, kami akan mencoba untuk menilai batasan saat ini dalam
Encephalopathy Score (PHES), Critical Flicker Frequency pemahaman kami tentang pato fisiologi HE.
(CFF) dan Electroen cephalogram (EEG); Tes yang kurang
banyak digunakan termasuk tes scan, Tes Continuous Edema otak dan metabolisme energi
Reaction Time (CRT), Inhibi tory Control Test (ICT) dan
baterai berulang untuk penilaian status neuropsikologis Pada gagal hati akut (ALF), defisiensi metabolisme energi
(RBANS). Masalah yang signifikan, bagaimanapun, hanyalah yang terkait dengan edema otak telah dijelaskan secara
tarian concor moderat antara metodologi yang berbeda, [22] lengkap. Disfungsi energi ini diduga disebabkan oleh enzim
yang kemungkinan menunjukkan tes yang mencerminkan siklus dikompromikan trikarboksilat asam, sebuah-ketoglu
patologi yang berbeda [23], dan dengan demikian mereka tarate dehydrogenase aktivitas, terbatas fluks anaplerotic dan
harus dianggap sebagai pelengkap daripada setara [14]. kapasitas astrosit untuk detoksifikasi amonium dengan
Mengingat dampak merugikan dari mHE, ada kebutuhan sintesis glutamin, peningkatan sintesis laktat serta mito
mendesak untuk menerjemahkan kriteria diagnostik dan tes ke chondrial transisi permeabilitas yang disebabkan oleh
dalam praktik klinis sehari-hari yang pragmatis [24]. oksidatif / ni stres trosatif [34, 35]. Pada tahap selanjutnya
Menilai sejauh mana disfungsi kognitif yang disebabkan dari penyakit ini, beberapa mekanisme telah diusulkan di
oleh insufisiensi hati dapat menjadi tantangan, karena tidak mana amonia yang beredar dapat meningkatkan glutamin,
hanya banyak faktor potensial bersamaan seperti infeksi, yang dapat mempengaruhi metabolisme energi melalui
gagal ginjal, obat-obatan, atau gangguan kognitif / psikiatri tekanan osmotik awal, sementara perubahan dalam siklus
yang sudah ada sebelumnya berkontribusi dan memperburuk glutamat-glutamin akan mengikuti. Selain itu, edema otak
HE, tetapi penyebab penyakit hati yang mendasari seperti mengancam nyawa dan pada pasien ini herniasi batang otak
alkohol [25], obesitas [26] dan Hepatitis C [27] juga dapat dan kematian dapat terjadi [36]. Namun, alih-alih edema
menyebabkan penurunan kemampuan kognitif. Pembedaan ini parah yang terlihat pada ALF, edema ringan terlihat pada
penting untuk memungkinkan identifikasi dan perbaikan gagal hati kronis
perlakuan individu terhadap semua mekanisme yang
menyebabkan perubahan status mental. HE diamati pada
sepertiga dari semua pasien yang dirawat di rumah sakit 123
dengan dekompensasi akut [28]. Kehadiran HE memprediksi
kelangsungan hidup yang lebih buruk pada pasien dengan dan
tanpa Gagal Hati Akut-On-Kronis (ACLF) [29]. HE yang
terisolasi dalam dekompensasi akut berbeda dengan ACLF,
dalam hal ini dikaitkan dengan usia yang lebih tua, peminum
yang tidak aktif dan tidak secara fundamental terkait dengan
keparahan
penyakit hati yang mendasari, menyoroti kecenderungan
penghinaan lain ke otak (penuaan dan alkohol) di
perkembangan HE [29]. Pada ACLF, HE lebih sering terjadi
pada pasien yang lebih muda dengan gagal hati yang lebih
parah, infeksi dan bukti peradangan sistemik (jumlah sel darah
putih dan protein C-reaktif). Gangguan kognitif pada sirosis
sangat terkait dengan infeksi bakteri; sebuah studi prospektif
menunjukkan gangguan kognitif (terang-terangan atau
subklinis) pada 42% sirosis tanpa infeksi, pada 79% dengan
infeksi dan pada 90% dengan sepsis dan respon inflamasi
sistemik [30]. Diusulkan bahwa HE di ACLF secara klinis
berbeda dari pada dekompensasi akut yang didorong oleh
mekanisme patologis yang beragam di setiap entitas [31],
menggarisbawahi patogenesis multifaktorial dari kondisi ini.
Oleh karena itu diperlukan lebih banyak penelitian untuk
pemahaman yang lebih baik tentang setiap kondisi dan
mekanisme pengembangan HE.

Mekanisme patofisiologis HE
 S138 Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147

Gambar. 1 Faktor yang berkontribusi

pada patogenesis HE dan
mekanisme pengobatan. Faktor yang
berkontribusi pada patogenesis
HE dengan penekanan pada
efek antar organ dari amonia
dan peradangan yang timbul akibat
penyakit hati. Mekanisme
kerja ornithine
phenylacetate (OP), yang bekerja
dalam menurunkan hiperamonemia
melalui produksi
glutamin yang diinduksi L-ornithine
digambarkan dengan warna biru (A).
Glutamin kemudian diubah menjadi
fenilasetilglutamin di
ginjal diikuti olehakhirnya
ekskresi(B). Akibatnya, ini
meningkatkan pembaruantersedia
amonia yanguntuk produksi
glutamin, yang akibatnya
menurunkansistemik dan otak
kadar amonia(C).
Mekanismerifaxamin
ditunjukkanoleh panah hijau.
Laktulosa, dalam warna oranye, secara
efektif
menargetkan usus dan menurunkan
produksi amonia bakteri.
OP ornithine phenylacetate, NO
nitric oxide, NH3 ammonia,
NH4? ion amonium

(CLF), yang berkorelasi dengan konsentrasi amonia yang
lebih rendah dan lebih bervariasi [37]. Akhirnya, kehadiran
edema jarang dijelaskan pada pasien ACLF di mana hanya
ada pada 4-8% pasien [38].
Sejalan dengan ini, sebuah penelitian ex vivo baru-baru ini
pada tikus yang diligasi saluran empedu (BDL) selama 6
minggu menunjukkan bahwa peningkatan laktat (1,7 kali
lipat) dan bukan glutamin yang berperan penting dalam
patogenesis edema otak pada CLF [39]. Dalam studi yang
tampaknya kontradiktif, Hadjihambi et al. [40] menunjukkan
penurunan laktat ekstraseluler di korteks serebral, karena
disfungsi hemichannel, (Gbr. 2), yang menunjukkan bahwa
peningkatan laktat otak total yang dilaporkan oleh penelitian
sebelumnya akan disebabkan oleh akumulasi intraseluler.
Menariknya, Rackayova dkk. [41] melaporkan tidak ada
peningkatan signifikan laktat pada tikus 8 minggu setelah
BDL, yang merupakan model HE yang sangat parah.
Pengamatan ini sangat penting karena laktat tidak hanya
bertindak sebagai osmolit tetapi
mencerminkan potensi gangguan energi otak pada pasien HE.
Perubahan neurotransmisi
Mekanisme patogenik lain di HE terkait dengan gangguan
energi adalah perubahan sistem neurotransmisi, seperti sistem
glutamatergic dan GABA-ergic, yang mengakibatkan
disinhibisi neuronal (mekanisme yang dijelaskan pada
Gambar 2). Namun, studi terbaru dalam model tikus BDL 8
minggu [41] menunjukkan tidak ada perubahan dalam
konsentrasi GABA tetapi mengamati penurunan glutamat dan
aspartat sementara konsentrasi glutamin meningkat. Oleh
karena itu, bertentangan dengan pendekatan tradisional,
perubahan ini dapat dijelaskan sebagai hasil dari detoksifikasi
amonium yang didorong oleh peningkatan sintesis glutamin
dari glutamat dalam astrosit, tanpa mempengaruhi

123
juga merupakan metabolit energi esensial, yang
 Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147 S139

Fig. 2 Mekanisme kerja

amonia pada astrositik dan
disfungsi saraf dimodifikasi
oleh Hadjihambi et al. [108]. (1)
Astrosit menjebakplasma
amoniadan bertindak sebagai tempat
pembuangan
detoksifikasi amonia di otak
melalui enzim glutamin
sintetase. (2) Inipendek
sirkuitbuffer kalium,
menyebabkanmengakibatkan
peningkatan [K?]o. (3)
Peningkatan [NH4?]o dan [K?]o
merangsang Na?–K?
Aktivitas ATPase (NKA). (4)
Kelebihan [NH4?]o dan
[K?]o mempromosikan overaktivasi
neuronal NKCC1, yang merupakan
klorida neuronal utama
importir. (5) Hal ini menyebabkan
peningkatan [Cl-] yang menyebabkan
EGABA depolarisasi
neuronal dan karena ituneuronal
disinhibisi. Sebuah studi baru-baru ini
juga mengungkapkan gangguan
fungsi hemichannel dan
pelepasan laktat, karena
hiperamonemia, yang
menyiratkan pasokan energi yang
terbatas ke
sudah terganggu
neuron yang

neurotransmisipada tahap akhir penyakit ini. Namun,
investigasi yang lebih menyeluruh terhadap model CLF
ringan perlu dilakukan dengan teknik yang lebih tepat untuk
pemeriksaan neuro transmitter.
Asam empedu
Kehadiran konsentrasi besar asam empedu baru-baru ini
terbukti hadir dalam cairan serebrospinal (CSF) pasien sirosis
dengan HE [42]. Pada model hewan, telah ditunjukkan bahwa
tikus dengan gagal hati akut yang diinduksi galac tosamine
menunjukkan edema serebral regional, menunjukkan bahwa
BBB telah kehilangan, setidaknya sebagian, fungsi
penghalang [43]. Dalam model BDL, ditemukan peningkatan
signifikan dalam sirkulasi asam empedu dan kompromi dalam
integritas BBB. Berdasarkan penelitian ini, peningkatan asam
empedu serum bukan hanya ciri dari gangguan bilier.
Tumpahan asam empedu ke dalam sirkulasi juga diamati
selama ALF [44], ACLF [44], dan steatohepatitis non-alkohol
[45], dan bahkan di CSF pasien sirosis. Oleh karena itu, peran
langsung bilirubin atau asam empedu dalam pengembangan
HE juga harus dipertimbangkan kembali.
Akumulasi
S140 Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147
mangan Endapan mangan telah digambarkan sebagai kofaktor
dalam pengembangan HE. Pengamatan bahwa penurunan
kecerahan ganglia basal yang diamati pada pencitraan
resonansi magnetik meningkat dengan cepat setelah
transplantasi hati [46] mungkin mendukung hipotesis deposisi
mangan. Namun, pengamatan bahwa, dalam paparan mangan
pekerjaan, resolusi hiperintensitas T1 pallidal serebral jauh
lebih lambat [47] menunjukkan bahwa ini adalah masalah
yang lebih kompleks.
Peradangan
Penting untuk digarisbawahi bahwa kerusakan sel otak tidak
hanya sebagai akibat dari perkembangan HE tetapi juga faktor
penyebabnya. Dalam keadaan ini, telah ditunjukkan bahwa
astroglia melepaskan TNF-a, diikuti oleh pelepasan glutamat
sambil juga mengaktifkan mikroglia [48]. Aktivasi glia mikro
biasanya diikuti oleh proliferasi dan pelepasan sitokin
proinflamasi seperti TNF-a, IL 1b dan IL-6 [48], sementara
ada bukti kuat bahwa keadaan inflamasi ini dapat
menyebabkan kematian neuron secara in vitro dan
123
in vivo [49, 50]. Diketahui dengan baik bahwa keadaan
inflamasi ini dapat dipicu dari inflamasi sistemik di bawah
perubahan sumbu usus-hati-otak, yang meliputi efek langsung
dari molekul pro-inflamasi sistemik di otak, perekrutan
monosit setelah aktivasi mikroglial dan permeabilitas yang
berubah dari yang BBB [51].
Ada bukti berdasarkan penelitian pada hewan dan manusia
yang menunjukkan bahwa amonia yang tinggi menginduksi
HE hanya jika sindrom respon inflamasi sistemik (SIRS)
muncul [43, 52]. Dengan demikian, secara luas diterima
bahwa sepsis mampu memicu HE pada pasien sirosis sebagai
akibat dari metabolisme nitrogen yang berubah dan juga
dengan melepaskan mediator pro-inflamasi [53]. Pada tahun
2000, Rolando dan rekan menyarankan bahwa, pada pasien
ALF, kehadiran SIRS mengakibatkan hasil neurologis yang
lebih buruk [31]. Lebih lanjut, pada ACLF, sepsis merupakan
faktor pencetus penting untuk dekompensasi gagal hati dan
HE pada pasien yang sebelumnya stabil dengan sirosis [54],
menunjukkan pentingnya inflamasi dalam patogenesis
penyakit. Studi CANONIC juga menunjukkan peran yang
jelas dari peradangan sistemik pada pasien dengan HE lanjut
yang juga berkorelasi dengan kematian [55].
Pengobatan
Pendekatan pengobatan HE tergantung pada tingkat
keparahannya. Amonia tetap menjadi target utama dan
ditujukan untuk mengurangi produksi amonia dan
memaksimalkan pembuangan amonia dari aliran darah.
Bagaimanapun, metabolisme amonia itu kompleks dan diatur
di berbagai organ seperti hati, otot, ginjal dan otak. Oleh
karena itu, obat yang digunakan untuk mengobati HE perlu
dipahami dengan baik dan menjalani uji klinis teregulasi
untuk memaksimalkan keefektifannya. Selain itu, kurangnya
pengobatan untuk faktor pencetus lain yang terlibat dalam
pengembangan HE, seperti stres oksidatif, peradangan atau
perubahan otak lainnya, merupakan langkah pembatas utama
di area pengobatan. Prioritas pertama pengobatan tergantung
pada secara aktif mengidentifikasi dan mengobati semua
penyebab pencetus potensial, seperti infeksi, gangguan
elektrolit, dehidrasi, dll, sambil mengelola komplikasi
ensefalopati. Akhirnya, kekambuhan HE perlu ditangani saat
pasien pulih dari episode akut. Terlepas dari sifat halus dari
HE minimal dan episodik, ini dapat memiliki efek signifikan
pada kehidupan sehari-hari pasien. Sayangnya, saat ini, hanya
OHE yang dirawat secara rutin dan pilihan perawatan medis
keseluruhan untuk HE terbatas. Akhirnya, perawatan yang
lebih personal harus dikembangkan untuk pasien, tanpa
berfokus hanya pada stadium HE tetapi juga
mempertimbangkan penyakit yang bertanggung jawab dan
riwayatnya. Beberapa dari sewa yang paling saat ini dan
perawatan yang muncul untuk HE dibahas di bagian berikut
dan digambarkan dalam Tabel 2.
123
Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147 S141
Tabel 2 Perawatan saat ini untuk HE, dosis dan efektivitas yang disarankan
Pengobatan Contoh Efek Dosis
Disakarida yang tidak dapat diserap
Disakarida dan polietilen glikoldapat diserap
Laktulosa yang tidakdan pada tingkat yang lebih rendah
laktitol adalah pengobatan standar yang ditujukan untuk
mengurangi jumlah amonia yang terserap ke dalam aliran
darah. Salah satu tindakan laktulosa adalah menciptakan
lingkungan hiperosmolar dan bertindak sebagai pencahar yang
mencegah penyerapan amonia secara efisien oleh usus besar
(Gbr. 1). Meskipun kurangnya bukti untuk penggunaan
laktulosa pada pasien dengan HE akut [56], meta-analisis
terbaru menunjukkan bahwa disakarida yang tidak dapat
diserap memiliki efek menguntungkan dalam pengobatan dan
pencegahan HE. Selain itu, manfaat lain termasuk penurunan
morbiditas serius terkait hati dan semua penyebab kematian
[57]. Studi yang membandingkan laktulosa dengan kontrol
masih kurang dan, oleh karena itu, tidak ada studi
perbandingan yang secara kuat memvalidasi penggunaan
laktulosa untuk pengobatan hiperamonemia [58]. Selain itu,
satu studi menunjukkan bahwa hampir 50% kekambuhan HE
terkait dengan tidak adanya kepatuhan atau dosis yang tidak
tepat [59]. Namun, terdapat bahaya penggunaan laktulosa
yang berlebihan yang menyebabkan komplikasi, seperti
dehidrasi, aspirasi, hipernatremia, dan iritasi kulit perianal.
Hal ini dapat menyebabkan kesulitan selama transplantasi hati
dan dapat menyebabkan malnutrisi pada pasien [59] atau
bahkan memicu HE. Meskipun bukti kemanjurannya terbatas,
laktulosa banyak digunakan dalam praktik klinis. Sementara
beberapa penelitian telah menunjukkan manfaat dalam
profilaksis primer dengan laktulosa [60], pedoman saat ini
tidak merekomendasikan penggunaan laktulosa secara rutin
sebagai profilaksis utama untuk HE [61]. Selain itu, Rahimi et
al. [61], melakukan uji klinis acak yang membandingkan
polietilen glikol (PEG) dan perawatan laktulosa pada pasien
dengan sirosis yang dirawat di rumah sakit untuk HE. Hasil
penelitian ini mengungkapkan bahwa PEG menyebabkan
resolusi HE yang lebih cepat daripada terapi standar, yang
menunjukkan bahwa PEG mungkin lebih unggul daripada
terapi laktulosa standar pada pasien dengan sirosis yang
dirawat untuk HE akut. Namun, penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menetapkan keefektifan senyawa ini.
Antibiotik
Antibiotik dibagi menjadi dua kelas: antibiotik yang dapat
diserap dan yang tidak dapat diserap. Dalam kategori yang
dapat diserap, neomisin sebelumnya telah digunakan secara
luas dalam pengelolaan HE akut, tetapi tidak kronis. Sebuah
penelitian telah menunjukkan bahwa neomisin sama
efektifnya dengan laktulosa pada 33 pasien [62], meskipun,
dalam penelitian acak lainnya oleh Strauss, neomisin terbukti
tidak lebih baik daripada pla cebo pada pasien dengan HE
[63]. Pasien yang menggunakan neomisin kronis harus
menjalani evaluasi berkala untuk potensi efek samping
sementara uji klinis lebih lanjut diperlukan untuk
mengevaluasi efektivitas antibiotik ini. Dalam kategori
antibiotik yang tidak dapat diserap dengan baik, rifaximin
adalah yang paling
Laktulosa 30–80 g / hari Kurangi amonia plasma Laktitol 5–360 hari
Antibiotik Rifaximin 550 mg dua kali sehari Menurunkan kadar amonia serum dan translokasi bakteri
Asam amino L-ornitin-L-aspartat (LOLA) 0,25 / (kg berat badan / hari) Menurunkan kadar amonia serum
Amonia scavenger Ornithine phenylacetate (dalam Uji coba Tahap II (dosis akhir belum ditentukan)
kondisi eksperimental) Mengurangi amonia plasma dan peradangan saraf
Gliserol fenilasetat (HPN-100) Tawaran 6 mL Menurunkan amonia plasma Polyethylene glycol (PEG) 0,25
g / L secara oral Menurunkan amonia plasma
Dialisis albumin MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) Intervensi Radiologis
Dialisis albumin Menargetkan peradangan dan hanya untuk pusat spesialis. Terjadi lusi shunt spontan Radiologi Mengurangi amonia dengan
menargetkan shunting portosystemic
Probiotik Berbagai Macam-macam Penurunan pH usus Menurunkan kadar amonia darah
Mengubah komposisi mikrobioma
Terapi nutrisi Perubahan diet 35–45 kkal / g Tidak diketahui 1.2–1.5 g / kg protein / hari
Asam amino rantai cabang (BCAA) BerbagaiTidak Jelas

Bromocriptine EksperimentalBerbagai Meningkatkan transmisi saraf dopamin Minocycline 100 mg / hari Menurunkan kadar amonia plasma dan cairan
serebrospinal
Ibuprofen Tidak Diketahui Target peradangan saraf
Sildenafil 25–50 mg Mengurangi peradangan saraf dan memulihkan kognisi
Indometasin 0,5 mg / kg Target yangdan
Neuroinflamasi
tidak diketahuiMeningkatkan skor neurologis dan pelacakan EEG
Penurunan perdarahan
Transplantasi mikrobiota tinja (FMT) 4 FMT Target disbiosis usus yang

biasa digunakan antibiotik untuk pengobatan HE dan juga
telah digunakan dalam sejumlah percobaan [64]. Sebuah
meta-analisis oleh Wu et al. [65] telah menunjukkan bahwa
rifaximin sama efektif dan berpotensi lebih baik daripada
disakarida yang tidak dapat diserap untuk mengobati HE.
Sebuah studi double-blind, acak dengan 120 pasien
mengungkapkan penurunan yang signifikan pada OHE ketika
kedua pengobatan, laktulosa dan rifaximin, digunakan dalam
kombinasi daripada ketika pengobatan laktulosa digunakan
sendiri. Lama tinggal di rumah sakit juga menurun secara
signifikan [66]. Data dengan jelas menunjukkan bahwa pasien
dapat mentolerir rifaximin dengan lebih baik dan bahwa hasil
terbaik dicapai bila digabungkan dengan laktulosa. Selain itu,
sebuah studi kohort terhadap 299 pasien mengungkapkan
penurunan risiko rawat inap yang melibatkan HE selama
periode 6 bulan dengan penggunaan rifaximin [67]. Meskipun
demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mendukung
penggunaan rifaximin saja karena keterbatasan seperti
S142 Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135-S147
kurangnya plasebo mewakili penelitian saat ini [68]. Satu-
satunya komplikasi signifikan yang diamati sejauh ini dengan
antibiotik ini melibatkan dua kasus unik infeksi Clostridium
difficile [69].
L-ornithine dan L-aspartate
L-Ornithine dan L-aspartate (LOLA) merupakan substrat
untuk siklus urea dan dapat meningkatkan produksi urea pada
hepatosit periportal. Mereka juga mengaktifkan produksi
glutamin dengan mengaktifkan sintetase glutamin di hepatosit
perivenous dan otot rangka. Penelitian telah menunjukkan
bahwa penggunaan LOLA tidak efektif dalam mengurangi
konsentrasi amonia dan keparahan HE pada pasien ALF [70].
Namun, dalam
123

pasien dengan CLF, peningkatan serangan berulang HE aktivitas sintetase glutamin di organ perifer [73]. Peningkatan
ditunjukkan, sementara pengobatan ditoleransi dengan baik konsekuen dalam hasil tesis sin glutamin dalam penurunan
dan terbukti lebih unggul dari plasebo [71] . Lebih lanjut, bersih amonia plasma. Akhirnya, untuk mencegah 'efek
meskipun LOLA awalnya menurunkan kadar amonia darah, rebound' glutaminase, glutamin dikonjugasikan dengan
bahkan pada penyakit hati stadium akhir, efeknya tampak fenilasetat untuk membentuk fenilasetilglutamin, molekul
sementara karena hiperamonemia rebound kadang-kadang yang tidak dapat dimetabolisme dan diekskresikan secara
diamati pada penghentian obat [72]. Diperlukan penelitian tidak berbahaya dalam urin [74]. OP berhasil mencegah
lebih lanjut untuk menentukan jumlah, durasi dan dosis peningkatan amonia arteri sementara bukti yang ada dari
pengobatan ini. model hewan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
amonia otak ekstraseluler, mencegah hipertensi intrakranial
Ornithine phenylacetate dan meningkatkan keadaan mental (mekanisme tindakan
dirangkum dalam Gambar 1) [75]. OP saat ini dalam uji coba
Perawatan obat dengan ornithine phenylacetate (OP) berfokus Tahap II dan studi label terbuka kecil telah menunjukkan
pada pembentukan glutamat dan penghilangan glu tamine. L- bahwa administrasi OP aman dan mengakibatkan penurunan
Ornithine aktif dalam sintesis glutamat. OP menstimulasi konsentrasi amonia [73]. Namun, uji klinis acak baru-baru ini
pada 38 pasien sirosis berurutan, yang terdaftar dalam 24 jam
dari perdarahan gastrointestinal bagian atas, menunjukkan
bahwa OP tampak dapat ditoleransi dengan baik meskipun
gagal untuk secara signifikan menurunkan amonia plasma
pada dosis yang diberikan (10 g / hari) [76] . Dalam uji klinis
besar pada sekitar 230 pasien dengan OHE, data awal
menunjukkan bahwa pemberian OCR-002 menghasilkan
penurunan amonia yang signifikan tergantung dosis dan
peningkatan keparahan HE (data tidak dipublikasikan;
www.oceratherapeutics.com)
Gliserol fenilbutirat (HPN-100)
Gliserol fenilbutirat (GPB) menyediakan jalur alternatif untuk
menghilangkan amonia dan limbah ekskresi nitrogen dalam
bentuk fenilasetil glutamin. Hal ini menghasilkan glutamin
darah bersih yang lebih rendah dan, oleh karena itu, produksi
amonia dari aksi glutaminase. Dalam studi fase IIb double-
blind acak, efektivitas obat ini ditunjukkan pada pasien sirosis menunjukkan beberapa manfaat dalam embolisasi [81]. Pada
dengan bukti pengurangan amonia dan pengurangan
kekambuhan HE dan rawat inap kembali [77]. Namun, efek
ini hilang ketika diberikan bersama dengan rifaximin. Hal ini
menunjukkan potensi
123
kegunaannya dalam profilaksis sekunder HE. Namun, uji untuk menghilangkan keduanya [83].
klinis lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan efektivitas
obat ini sebagai pengobatan HE.
Pemberian Albumin dan dialisis
Albumin dapat bermanfaat bagi pasien HE karena memiliki
sifat anti-oksidan dan mampu mengais spesies oksigen reaktif.
Namun, penelitian tentang administrasi albumin pada pasien
dengan HE stadium II atau lebih tinggi tidak efektif dalam
mengatasi keparahan HE, kadar amonia, penanda stres
oksidatif atau sitokin, tetapi dapat memperpanjang
kelangsungan hidup [77]. Juga ditemukan bahwa dialisis
albumin menggunakan Molecular Adsorbent Recirculating
System (MARS) pada pasien dengan HE menunjukkan
Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147 S143
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00867698) menunjukkan
kemanjuran yang sebanding dengan laktulosa pada pasien
dengan mHE, dengan efek samping yang lebih sedikit,
meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
pengembangan lebih lanjut dari pengobatan ini.
Probiotik
Terapi probiotik berusaha menyesuaikan lingkungan usus. Ini
merupakan upaya untuk membatasi jumlah amonia yang
diproduksi di usus besar. Pasien yang diobati dengan probiotik
sering menunjukkan penurunan amonia darah dan HE yang
kurang parah, meskipun tidak ada signifikansi yang
ditunjukkan [86]. Selain itu, tinjauan sistematis dari sembilan
uji coba kontrol acak (RCT) menyimpulkan bahwa probiotik
dikaitkan dengan peningkatan mHE, profilaksis OHE dan
pengurangan efek samping yang parah [87]. Penggunaan
probiotik dalam profilaksis sekunder juga dievaluasi dalam
RCT label terbuka, membagi 235 pasien menjadi kelompok
probiotik, laktulosa atau tanpa terapi [88]. Baik laktulosa dan
probiotik lebih efektif daripada tanpa pengobatan, meskipun
peningkatan yang lebih cepat daripada pada pasien yang tidak
diobati dengan perangkat ini [78]. MARS juga mencapai
penurunan konsentrasi bilirubin plasma, amonia dan kreatinin
serta peningkatan tekanan portal di ACLF [79]. Namun, tidak
ada perbaikan yang signifikan pada HE parah [80]. Studi lebih
lanjut diperlukan untuk menarik kesimpulan dan untuk
mengevaluasi kemanjuran pengobatan ini.
Oklusi shuntShunt
portosystemicportosystemic besar melewati hati,
menyebabkan hiperamonemia dan HE. Sementara embolisasi
dari pintasan ini terbukti dapat mengatasi HE dengan segera,
ini hanya efektif jika ada sisa fungsi hati. Sebuah studi ret
rospektif yang mengevaluasi pasien dengan HE berulang yang
mencapai oklusi lengkap dari shunt portosystemic
dibandingkan dengan pasien yang tidak menjalani prosedur
pasien dengan penyakit hati stadium akhir, pengobatan ini
tidak hanya kurang efektif tetapi juga dapat merusak, dan oleh
karena itu pasien perlu dipilih dengan hati-hati [82].
Pendekatan endovaskular untuk mengelola pintasan minimal
invasif dan mungkin melibatkan oklusi pintasan dengan
gulungan atau sumbat, atau, jika dikaitkan dengan varises,
teknik obliterasi trans-vena retrograde balon dapat digunakan
AST-120
AST-120 melibatkan penggunaan karbon sferis mikro yang
diberikan secara oral, yang menunjukkan profil adsorben
selektif, mengadsorpsi molekul kecil seperti amonia. Sebuah
studi pada hewan pengerat dengan CLF yang diobati dengan
AST-120 menunjukkan penurunan kadar amonia arteri, kadar
air otak normal dan aktivitas lokomotor, tetapi tidak
menunjukkan efek pada stres oksidatif sistemik [84].
Sebaliknya, sebuah studi oleh Bajaj et al. [85] gagal
melaporkan peningkatan CHE. Uji coba fase II (Ocera
Therapeutics (2014) https: //
tidak ada perbedaan yang signifikan di antara keduanya.
Meskipun kurangnya signifikansi dalam data ini, tampaknya
tidak ada konsekuensi yang merugikan dari penggunaan
perawatan ini. Akhirnya, meta-analisis baru-baru ini
menunjukkan bahwa, secara keseluruhan, penggunaan
probiotik lebih efektif dalam menurunkan tingkat rawat inap,
meningkatkan mHE dan mencegah perkembangan menjadi
OHE daripada plasebo, sementara penggunaan probiotik tidak
mempengaruhi angka kematian. Namun, mengingat
variabilitas besar dalam jenis dan komposisi probiotik dan
kurangnya studi validasi, penggunaannya tidak secara rutin
direkomendasikan untuk pasien HE.
Nutrisi dan asam amino rantai cabang
Malnutrisi dapat menyebabkan peningkatan paradoks pada
amonia dan penurunan kelangsungan hidup dengan
mempengaruhi pergantian protein [89], meningkatkan
kerentanan terhadap infeksi, merusak imunokompetensi [90]
dan menyebabkan malabsorpsi [91]. Dipercaya bahwa
mempertahankan massa otot pada pasien adalah penting,
karena memiliki kemampuan untuk menghilangkan amonia
dari sirkulasi, sementara pasien yang diberikan protein yang
cukup mengamati efek menguntungkan dalam pengelolaan
hiperamonemia dan HE [92].
Pemberian asam amino rantai cabang (BCAA) dipercaya
dapat membantu meningkatkan nutrisi dan mungkin efektif
dalam pengobatan HE. Namun, BCAA secara paradoks
terlihat meningkatkan kadar amonia darah [93]. Disarankan
bahwa BCAA hanya digunakan oleh pasien yang sangat tidak
toleran terhadap protein. Jika diberikan, BCAA harus
diberikan secara oral, berlawanan dengan pengobatan
intravena yang dapat menyebabkan aktivitas glutaminase usus
yang lebih rendah [56]. Sebuah meta-analisis dari delapan
percobaan yang dilakukan oleh Gluud et al. [94]
menyimpulkan bahwa BCAA oral meningkatkan manifestasi
HE
tetapi tidak menunjukkan efek pada kematian secara
keseluruhan atau status nutrisi. Sekali lagi, tidak ada cukup
bukti melalui uji klinis untuk perawatan ini untuk digunakan
secara konsisten dengan keyakinan, dan biasanya hanya
bertindak sebagai perawatan gratis.
Sebagai peningkatan neurotransmisi GABA-ergic telah
terlibat dalam penghambatan neuronal yang terkait dengan
HE, kemanjuran penggunaan antagonis reseptor
benzodiazepine untuk mengobati HE telah dievaluasi di
beberapa RCT. Sebuah meta analisis dari 6 RCT dengan total
641 pasien menemukan bahwa pengobatan flumazenil
(antagonis reseptor benzodiazepine) versus plasebo
menghasilkan perbaikan klinis yang signifikan dari HE (rasio
odds = 6,15; 95% CI 4,0-9,5; p\0,001), tetapi uji coba dibatasi
oleh periode tindak lanjut yang sangat singkat, maksimal 72
jam dalam 2 uji coba dan lebih sedikit di sisanya [95].
Tinjauan Cochrane menganalisis 13 uji coba acak (2 di
antaranya termasuk dalam meta-analisis sebelumnya) dengan
total dari 805 pasien yang membandingkan flumazenil versus
plasebo [96.] Flumazenil dikaitkan dengan hanya perbaikan
jangka pendek pada HE (perbedaan risiko 0,28; 95% CI 0,20-
0,37) tanpa efek signifikan pada pemulihan dari HE atau
S144 Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147
Tabel 3 Pendekatan masa depan dengan potensi klinis Aplikasi
Target Senyawa Indikasi potensial Komentar Studi
non-steroid anti inflamasi JalurGlutamat – NO – cGMP
Minocycline Aktivasi sel mikroglial Gagal hati akut [106] Dapat menyebabkan hepatotoksisitas
Penghambat fosfodiesterase Jalur glutamat – NO – cGMP
Reseptor Indometasin GABA (A)kompleks
Sirosis[107]Sildenafil
Sirosis[101] Target THDOC dan ALLO
Ro15-4513 GABA (A) reseptor Gagal hati akut atau kronis
[103] Benzodiazepine inverse agoinist
Mikrobiota tinja Transplantasi
Gut: bakteri enterik flora Sirosis [104] Percobaan: http: /
/clinicaltrials.gov/show/ NCT02255617kerusakan
Minocycline, yang mengurangi aktivasi sel mikroglia
padaotak dan menghasilkan pengurangan edema otak serta
plasma dan d Tingkat amonia CSF. Ibuprofen telah terbukti
mengembalikan fungsi jalur glutamat-nitrat oksida-siklik
kelangsungan hidup. Manfaat jangka pendek dari flumazenil
dengan tidak adanya efek yang berkepanjangan tidak
mengejutkan mengingat waktu paruh yang singkat (0,7-1,3
jam), dan oleh karena itu saat ini tidak dianjurkan untuk
penggunaan klinis rutin untuk mengobati HE.
L-Carnitine memainkan peran kunci dalam metabolisme
energi mitokondria dengan memfasilitasi pengangkutan asam
lemak rantai panjang dari sitoplasma ke dalam matriks
mitokondria dan pada tikus portocaval-shunt terbukti
memiliki efek perlindungan terhadap hiperamonemia [97].
Sebuah meta-analisis dari 7 RCT, termasuk 660 pasien dengan
derajat HE mulai dari sub klinis hingga tingkat 3, menemukan
L-Carnitine untuk mengurangi kadar amonia, dengan
peningkatan terkait HE [98]. Namun, semua 7 RCT dilakukan
di satu pusat dan berukuran kecil hingga sedang. Meskipun
hasilnya menggembirakan, studi multi-pusat yang lebih besar
lebih lanjut diperlukan sebelum penggunaan rutin L-carnitine
untuk HE dapat dianjurkan.
Pengobatan dengan pertukaran plasma dapat memodulasi
inflamasi sistemik pada ALF, yang mengarah pada hasil yang
lebih baik, dan hal ini terkait dengan peningkatan oksigen
serebral dan peningkatan HE [99]. Namun, dalam uji coba
terbesar pertukaran plasma untuk ALF, tidak ada perbedaan
signifikan yang dicatat pada tekanan intrakranial antara kedua
kelompok, kemungkinan karena kekurangan tenaga karena
hanya 16 pasien yang mengukur tekanan intrakranial, tanpa
rincian lebih lanjut tentang peningkatan HE [100].
Pendekatan di masa depan
Meskipun transplantasi hati adalah pengobatan yang paling
efektif yang tersedia, hal ini tidak selalu menjadi pilihan. Ada
beberapa pengobatan yang masih dalam fase eksperimental
yang menjanjikan masa depan untuk terapi HE (Tabel 3)
seperti
123
Sirosis [105] Ibuprofen
guanin monofosfat (cGMP) di korteks serebral dan
kemampuan belajar pada tikus yang dihalangi portocaval.
Penghambat fosfodiesterase-5 seperti sildenafil juga dapat
bermanfaat pada HE kronis. Indometasin, penghambat kuat
dari 3a-hidroksisteroid dehidrogenase, enzim kunci yang
bertanggung jawab untuk sintesis allopregnanolone (ALLO)
dan tetradehydrodeoxycorticosterone (THDOC) (modulator
alosterik selec tive positif poten dariGABAA reseptor), telah
terbukti melemahkan produksi otak dari ALLO dan THDOC
dan untuk meningkatkan aktivitas pada hewan dengan CLF
dan HE ringan [101]. Penting untuk dicatat bahwa
antiperadangan nonsteroid seperti ibuprofen dan indometasin
harus digunakan dengan sangat hati-hati pada sirosis karena
efeknya pada sistem lain seperti fungsi ginjal. Benzodi
azepine terbalik agonis seperti Ro15-4513 juga telah terbukti
efektif dalam pengobatan HE pada model binatang dari
akut[102]atau gagal hati kronis[103].Akhirnya, studi fase II
saat ini sedang dilakukan untuk menyelidiki apakah
transplantasi mikrobiota tinja dapat memulihkan HE pada
pasien sirosis dengan HE episodik meskipun terapi
pemeliharaan dengan laktulosa dan / atau rifaximin. Selain itu,
sebuah penelitian kecil yang dibentuk baru-baru ini
melaporkan efek menguntungkan dari pengobatan ini dalam
pengelolaan HE [104]. Meskipun perawatan baru dan menarik
muncul, penting agar perawatan saat ini yang digunakan di
klinik dipahami dengan baik dan juga menjalani studi yang
diatur sebelum digunakan pada pasien.
terpenuhi dan upaya bersama yang sangat besar diperlukan
untuk menentukan kondisi ini dengan lebih baik guna
memungkinkan pengembangan terapi baru.
Kepatuhan terhadap standar etika
Konflik kepentingan Profesor Jalan adalah penemu ornithine
phenylacetate yang dilisensikan oleh UCL kepada Ocera Therapeutics. Ia
juga penemu Yaq-001, DIALIVE dan Yaq-005, paten yang telah
dilisensikan oleh Universitasnya ke dalam perusahaan spinout UCL,
Yaqrit Ltd. Profesor Jalan adalah salah satu pendiri Yaqrit Ltd. Tidak
satupun dari penulis lain memiliki konflik kepentingan untuk diumumkan.

Pernyataan Hak Asasi Manusia atau Hewan Artikel ini tidak mengandung
Kesimpulan penelitian apapun dengan subyek manusia atau hewan.

Akses Terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi

Dalam 20-30 tahun terakhir, telah terjadi kemajuan pesat
Internasional Creative Commons Attribution 4.0 (http: // creative
dalam memahami dasar patofisiologis HE. Banyak strategi commons.org/licenses/by/4.0/), yang mengizinkan penggunaan,
baru mengatasi masalah hiperamonemia tetapi kurang korelasi distribusi, dan reproduksi yang tidak dibatasi dalam media apa pun,
langsung antara kadar amonia dan asalkan Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan
sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan
menunjukkan jika ada perubahan.

123
keparahan HE membuat sulit untuk memilih pasien untuk Referensi
transplantasi hati. Hasil studi OP Tahap IIb ditunggu, karena
akan memberikan bukti pertama tentang peran amonia pada 1. Asosiasi Amerika untuk Studi Hati D, Asosiasi Eropa untuk Studi
pasien dengan episode HE akut dengan latar belakang CLF. Ensefalopati L. Hepatik pada penyakit hati kronis. Pedoman praktik
Entitas ACLF yang baru-baru ini didefinisikan dan oleh Asosiasi Eropa untuk Studi Hati dan Asosiasi Amerika untuk
Studi Penyakit Hati. J Hepatol. 2014; 2014 (61): 642–59.
identifikasi bahwa entitas ini berbeda dari penghentian
2. Amodio P. Hepatic encephalopathy: catatan sejarah. J Clin Exp
dekompensasi akut memiliki implikasi besar untuk pemilihan Hepatol. 2015; 5: S4–6.
pasien HE untuk uji klinis. Akhirnya, pengobatan mHE tetap 3. Parsons-Smith BG, Summerskill WH, Dawson AM, Sherlock S.
merupakan kebutuhan yang sangat besar yang belum Elektroensefalograf pada penyakit hati. Lanset. 1957; 273: 867–71.
Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147 S145

4. Rikkers L, Jenko P, Rudman D, Freides D. Ensefalopati hati 908–10.

subklinis: deteksi, prevalensi, dan hubungan dengan metabolisme
nitrogen. Gastroenterologi. 1978; 75: 462–9.
5. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei
AT. Ensefalopati hepatik - definisi, nomenklatur, diagnosis, dan
kuantifikasi: laporan akhir dari pihak yang bekerja di Kongres
Gastroenterologi Dunia ke-11, Wina, 1998. Hepatologi. 2002; 35:
716–21.
6. Cordoba J. Penilaian baru ensefalopati hepatik. J Hepa tol. 2011; 54:
1030–40.
7. Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, Amodio P, Shawcross DL,
Butterworth RF, Morgan MY, dkk. Tinjau artikel: desain uji klinis
dalam ensefalopati hepatik — pernyataan konsensus Masyarakat
Internasional untuk Ensefalopati Hepatik dan Metabolisme Nitrogen
(ISHEN). Aliment Ada Pharmacol. 2011; 33: 739–47.
8. Hassanein TI, Hilsabeck RC, Perry W. Pengantar algoritma penilaian
ensefalopati hepatik (HESA). Gali Dis Sci. 2008; 53: 529–38.
9. Hassanein T, Blei AT, Perry W, Hilsabeck R, Stange J, Larsen FS,
Brown RS Jr, dkk. Kinerja algoritma penilaian ensefalopati hepatik
dalam uji klinis pasien dengan sirosis dan ensefalopati hepatik berat.
Am J Gas troenterol. 2009; 104: 1392–400.
10. Ortiz M, Cordoba J, Doval E, Jacas C, Pujadas F, Esteban R,
Guardia J. Pengembangan skala pementasan ensefalopati hepatik
klinis. Aliment Ada Pharmacol. 2007; 26: 859–67.
11. Bajaj JS, Wade JB, Sanyal AJ. Spektrum gangguan neurokognitif
pada sirosis: implikasi untuk penilaian ensefalopati hepatik.
Hepatologi. 2009; 50: 2014–21.
12. Montagnese S, Balistreri E, Schiff S, De Rui M, Angeli P, Zanus G,
Cillo U, dkk. Ensefalopati hepatik terselubung: persetujuan dan
validitas prediksi dari berbagai indeks. Dunia J Gastroenterol. 2014;
20: 15756–62.
13. Thomsen KL, Macnaughtan J, Tritto G, Mookerjee RP, Jalan R.
Karakteristik klinis dan patofisiologis pasien sirosis dengan derajat 1
dan ensefalopati hepatik minimal. PLoS ONE. 2016; 11: e0146076.
14. Montagnese S, De Rui M, Angeli P dkk. Kinerja neuropsikiatri pada
pasien dengan sirosis: siapa yang '' normal ''? J Hepatol 2017; 66:
825–835.
15. Prakash RK, Mullen KD. Apakah kualitas hidup yang buruk selalu
muncul dengan ensefalopati hepatik minimal? Hati Int. 2011; 31:
16. Agrawal S, Umapathy S, Dhiman RK. Ensefalopati hepatik minimal
mengganggu kualitas hidup. J Clin Exp Hepatol. 2015; 5: S42–8.
17. Roman E, Kordoba J, Torrens M, Torras X, Villanueva C, Vargas V,
Guarner C, dkk. Ensefalopati hepatik minimal berhubungan dengan
jatuh. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 476–82.
18. Wein C, Koch H, Popp B, Oehler G, Schauder P. Ensefalopati
hepatik minimal mengganggu kebugaran untuk mengemudi.
Hepatologi. 2004; 39: 739–45.
19. Schomerus H, Hamster W. Kualitas hidup pada sirosis dengan
ensefalopati hepatik minimal. Metab Brain Dis. 2001; 16: 37–41.
20. Romero-Gomez M, Boza F, Garcia-Valdecasas MS, Garcia E,
Aguilar-Reina J. Ensefalopati hepatik subklinis memprediksi
perkembangan ensefalopati hati terbuka. Am J Gastroen terol. 2001;
96: 2718–23.
21. Ampuero J, Simon M, Montoliu C, Jover R, Serra MA, Cordoba J,
Romero-Gomez M. Ensefalopati hepatik minimal dan frekuensi
flicker yang kritis berhubungan dengan kelangsungan hidup pasien
dengan sirosis. Gastroenterologi. 2015; 149: 1483–9.
22. Dhiman RK, Kurmi R, Thumburu KK, Venkataramarao SH,
Agarwal R, Duseja A, Chawla Y. Diagnosis danprognostik
signifikansiensefalopati hepatik minimal pada pasien dengan sirosis
hati. Gali Dis Sci. 2010; 55: 2381–90.
23. Weissenborn K. Tantangan dalam mendiagnosis ensefalopati
hepatik. Res neurochem. 2015; 40: 265–73.
24. Bajaj JS. Mendiagnosis ensefalopati hati minimal: dari menara
gading ke dunia nyata. Gastroenterologi. 2015; 149: 1330–3. 25.
Bernardin F, Maheut-Bosser A, Paille F. Gangguan kognitif
pada subjek ketergantungan alkohol. Psikiatri Depan. 2014; 5: 78.
26. Bocarsly ME, Fasolino M, Kane GA, LaMarca EA, Kirschen GW,
Karatsoreos IN, McEwen BS, dkk. Obesitas mengurangi penanda
sinaptik, mengubah morfologi mikroglial, dan merusak fungsi kognitif.
Proc Natl Acad Sci AS. 2015; 112: 15731–6. 27. Anggota Parlemen
McAndrews, Farcnik K, Carlen P, Damyanovich A, Mrkonjic M, Jones
S, Heathcote EJ. Prevalensi dan signifikansi disfungsi neurokognitif pada
hepatitis C tanpa adanya faktor risiko yang berkorelasi. Hepatologi.
2005; 41: 801–8. 28. Moreau R, Jalan R, Gines P, Pavesi M, Angeli P,
Cordoba J, Durand F, dkk. Gagal hati akut-on-kronis adalah sindrom
berbeda yang berkembang pada pasien dengan sirosis dekompensasi
 akut. Gastroenterologi. 2013; 144: 1426–37.
29. Cordoba J, Ventura-Cots M, Simon-Talero M, Amoros A, Pavesi M,
Vilstrup H, Angeli P, dkk. Karakteristik, faktor risiko, dan kematian
pasien sirosis yang dirawat di rumah sakit untuk ensefalopati hepatik
dengan dan tanpa gagal hati akut-on-kronis (ACLF). J Hepatol.
2014; 60: 275–81.
30. Merli M, Lucidi C, Pentassuglio I, Giannelli V, Giusto M, Di
Gregorio V, Pasquale C, dkk. Meningkatnya risiko gangguan
kognitif pada pasien sirosis dengan infeksi bakteri. J Hepatol. 2013;
59: 243–50.
31. Romero-Gomez M, Montagnese S, Jalan R. Ensefalopati hati pada
pasien dengan dekompensasi akut dari sirosis dan gagal hati akut-
pada-kronis. J Hepatol. 2015; 62: 437–47.
32. Jalan R, Olde Damink SW, Hayes PC, Deutz NE, Lee A. Patogenesis
hipertensi intrakranial pada gagal hati akut: peradangan, amonia dan
aliran darah otak. J Hepatol. 2004; 41: 613–20.
33. Bosoi CR, Rose CF. Stres oksidatif: faktor sistemik yang terlibat
dalam patogenesis ensefalopati hepatik. Metab Brain Dis. 2013; 28:
175–8.
34. Rama Rao KV, Norenberg MD. Metabolisme energi otak dan
disfungsi mitokondria pada ensefalopati hati akut dan kronis.
Neurochem Int. 2012; 60: 697–706.
35. Zwingmann C. Fluks anaplerotik dan detoksifikasi amonia pada
ensefalopati hepatik. Metab Brain Dis. 2007; 22: 235–49. 36.
S146 Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147
pengukuran longitudinal metabolisme energi otak. Metab Brain Dis.
2016; 31: 1303–14.
42. Weiss N, Barbier Saint Hilaire P, Colsch B, Isnard F, Attala S,
Schaefer A, Amador MD, dkk. Metabolisme cairan serebrospinal
menyoroti disregulasi metabolisme energi pada ensefalopati hati. J
Hepatol. 2016; 65: 1120–30.
43. Shawcross DL, Shabbir SS, Taylor NJ, Hughes RD. Amonia dan
neutrofil dalam patogenesis ensefalopati hati pada sirosis.
Hepatologi. 2010; 51: 1062–9.
44. Benyoub K, Muller M, Bonnet A, Simon R, Gazon M, Duperret S,
Aubrun F, dkk. Jumlah asam empedu dan bilirubin yang
dikeluarkan selama dialisis albumin jalur tunggal pada pasien
dengan gagal hati. Ther Apher Dial. 2011; 15: 504–6.
45. Tanaka N, Matsubara T, Krausz KW, Patterson AD, Gonzalez FJ.
123
Gangguan homeostasis fosfolipid dan asam empedu pada tikus
dengan steatohepatitis non-alkohol. Hepatologi. 2012; 56: 118–29.
46. Cordoba J, Alonso J, Rovira A, Jacas C, Sanpedro F, Castells L,
Vargas V, dkk. Perkembangan edema serebral derajat rendah pada
sirosis didukung oleh evolusi (1) kelainan resonansi magnetik-H
setelah transplantasi hati. J Hepatol. 2001; 35: 598–604.
47. Josephs KA, Ahlskog JE, Klos KJ, Kumar N, Fealey RD, Trenerry
MR, Cowl CT. Manifestasi neurologis pada tukang las dengan
hiperintensitas MRI T1 pallidal. Neurologi. 2005; 64: 2033–9.
48. Bezzi P, Domercq M, Vesce S, Volterra A. Neuron-astrocyte cross-
talk selama transmisi sinaptik: implikasi fisiologis dan
neuroopatologis. Prog Brain Res. 2001; 132: 255–65.
49. Glass CK, Saijo K, Pemenang B, Marchetto MC, Gage FH.
Mekanisme yang mendasari inflamasi pada neurodegeneration. Sel.
2010; 140: 918–34.
50. McCoy MK, Tansey MG. Penghambatan pensinyalan TNF di SSP:
implikasi untuk fungsi otak normal dan penyakit neurodegeneratif. J
neuroinflamasi. 2008; 5: 45.
51. Butterworth RF. Sumbu hati-otak pada gagal hati: peradangan
neuroin dan ensefalopati. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10:
522–8.
52. Shawcross DL, Wright G, Olde Damink SW, Jalan R. Peran amonia
dan peradangan pada ensefalopati hepatik minimal. Metab Brain
Dis. 2007; 22: 125–38.
53. Coltart I, Tranah TH, Shawcross DL. Peradangan dan ensefalopati
hati. Arch Biochem Biophys. 2013; 536: 189–96. 54. Prakash R, Mullen
KD. Mekanisme, diagnosis, dan pengelolaan
ensefalopati hepatik. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: 515–
25.
55. Hung TH, Lay CJ, Chang CM, Tsai JJ, Tsai CC, Tsai CC. Pengaruh
infeksi terhadap mortalitas pasien sirosis dengan ensefalopati
hepatik. Infeksi Epidemiol. 2013; 141: 2671–8.
56. Gluud LL, Dam G, Borre M, Les I, Cordoba J, Marchesini G,
Aagaard NK, dkk. Laktulosa, rifaximin atau asam amino rantai
cabang untuk ensefalopati hepatik: Apa buktinya? Metab Brain Dis.
2013; 28: 221–5.
57. Gluud LL, Vilstrup H, Morgan MY. Wahana disaccha yang tidak
dapat diserap untuk ensefalopati hepatik: tinjauan sistematis dan
analisis meta. Hepatologi. 2016; 64: 908–22.
Zwingmann C, Butterworth R. Pembaruan tentang peran sintesis
glutamin otak dan hubungannya dengan metabolisme energi spesifik sel
di otak hiperamonemik: studi lebih lanjut menggunakan spektroskopi
NMR. Neurochem Int. 2005; 47: 19–30. 37. Felipo V, Butterworth RF.
Neurobiologi amonia. Prog Neurobiol. 2002; 67: 259–79.
38. Joshi D, O'Grady J, Patel A, Shawcross D, Connor S, Deasy N,
Willars C, dkk. Edema serebral jarang terjadi pada pasien gagal hati
akut-kronis yang mengalami ensefalopati hepatik derajat tinggi. Hati
Int. 2014; 34: 362–6.
39. Bosoi CR, Zwingmann C, Marin H, Induk-Robitaille C, Huynh J,
Tremblay M, Rose CF. Peningkatan laktat otak merupakan pusat
perkembangan edema otak pada tikus dengan penyakit hati kronis. J
Hepatol. 2014; 60: 554–60.
40. Hadjihambi A, De Chiara F, Hosford PS, Habtetion A, Kara giannis
A, Davies N, Gourine AV, dkk. Amonia memediasi disfungsi
hemichannel kortikal pada model hewan pengerat penyakit hati
kronis. Hepatologi. 2017; 65: 1306–18.
41. Rackayova V, Braissant O, McLin VA, Berset C, Lanz B, Cudalbu
C. Spektroskopi resonansi magnetik 1H dan 31P pada model tikus
dengan ensefalopati hepatik kronis: in vivo
123
58. Als-Nielsen BGL, Gluud C. Pengobatan ensefalopati hepatik:
jawaban penulis. BMJ. 2004; 329: 112. 59. Bajaj JS, Sanyal AJ, Bell D,
Gilles H, Heuman DM. Prediktor kekambuhan ensefalopati hepatik pada
pasien yang diobati laktulosa. Aliment Ada Pharmacol. 2010; 31: 1012–
7. 60. Sharma P, Sharma BC, Agrawal A, Sarin SK. Profilaksis primer
ensefalopati hati terbuka pada pasien dengan sirosis: uji coba laktulosa
terkontrol acak berlabel terbuka versus tanpa laktulosa. J Gastroenterol
Hepatol. 2012; 27: 1329–35. 61. Rahimi RS, Singal AG, Cuthbert JA,
Rockey DC. Laktulosa vs polietilen glikol 3350-larutan elektrolit untuk
pengobatan
ensefalopati hati terbuka: uji klinis acak HELP. JAMA Intern Med.
2014; 174: 1727–33.
62. Conn HO, CM Leevy, Vlahcevic ZR, Rodgers JB, Maddrey WC,
Seeff L, Levy LL. Perbandingan laktulosa dan neomisin dalam
pengobatan ensefalopati portal-sistemik kronis. Uji coba terkontrol
buta ganda. Gastroenterologi. 1977; 72: 573–83.
63. Strauss E, Tramote R, Silva EP, Caly WR, Honain NZ, Maffei RA,
de Sa MF. Uji klinis acak tersamar ganda yang membandingkan
neomisin dan plasebo dalam pengobatan ensefalopati hati eksogen.
Hepatogastroenterologi. 1992; 39: 542–5.
64. Patidar KR, Bajaj JS. Antibiotik untuk pengobatan ensefalopati
hepatik. Metab Brain Dis. 2013; 28: 307–12. 65. Wu D, Wu SM, Lu J,
Zhou YQ, Xu L, Guo CY. Rifaximin versus disakarida yang tidak dapat
diserap untuk pengobatan ensefalopati hepatik: meta-analisis. Praktek
Res Gastroenterol. 2013; 2013: 236963.
66. Sharma BC, Sharma P, Lunia MK, Srivastava S, Goyal R, Sarin SK.
Percobaan acak, tersamar ganda, terkontrol yang membandingkan
rifaximin ditambah laktulosa dengan laktulosa saja dalam
pengobatan ensefalopati hati yang jelas. Am J Gastroenterol. 2013;
108: 1458–63.
67. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB,
Sigal S, dkk. Pengobatan Rifaximin pada ensefalopati hepatik. N
Engl J Med. 2010; 362: 1071–81.
68. Poh Z, Chang PE. Tinjauan terkini tentang strategi diagnostik dan
pengobatan ensefalopati hepatik. Int J Hepatol. 2012; 2012: 480309.
69. Zullo A, Ridola L, terapi Hassan C. Rifaximin dan infeksi
Clostridium difficile: catatan hati-hati. J Clin Gastroenterol. 2013;
47: 737.
70. Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, Khanal S, Panda SK. Khasiat L-
ornithine L-aspartate pada gagal hati akut: studi double-blind, acak,
terkontrol plasebo. Gastroenterol ogy. 2009; 136: 2159–68.
71. Bai M, Yang Z, Qi X, Fan D, Han G. L-ornithine-l-aspartate untuk
ensefalopati hati pada pasien dengan sirosis: meta-anal ysis dari uji
coba terkontrol secara acak. J Gastroenterol Hepatol. 2013; 28:
783–92.
72. Hadjihambi A, Khetan V, Jalan R. Farmakoterapi untuk
hiperamonemia. Apoteker Ahli Opin. 2014; 15: 1685–95.
73. Ventura-Cots M, Arranz JA, Simon-Talero M, Torrens M, Blanco
A, Riudor E, Fuentes I, dkk. Keamanan ornithine phenylacetate
 pada pasien sirosis dekompensasi: studi kohort tunggal, peningkatan
dosis, open-la bel. J Clin Gastroenterol. 2013; 47: 881–7.
74. Jover-Cobos M, Noiret L, Lee K, Sharma V, Habtesion A, Romero-
Gomez M, Davies N, dkk. Ornithine phenylacetate menargetkan
perubahan dalam ekspresi dan aktivitas sintase glutamin dan
glutaminase untuk mengurangi kadar amonia pada tikus yang diikat
saluran empedu. J Hepatol. 2014; 60: 545–53.
75. Ytrebo LM, Kristiansen RG, Maehre H, Fuskevag OM, Kalstad T,
Revhaug A, Cobos MJ, dkk. L-ornithine phenylacetate melemahkan
peningkatan amonia otak arteri dan ekstraseluler dan mencegah
hipertensi intrakranial pada babi dengan gagal hati akut. Hepatologi.
Hepatol Int (2018) 12 (Suppl 1): S135 – S147 S147
78. Hassanein TI, Tofteng F, Brown RS Jr, McGuire B, Lynch P, Mehta
R, Larsen FS, dkk. Studi acak terkontrol dari dialisis albumin
ekstrakorporeal untuk ensefalopati hati pada sirosis lanjut.
Hepatologi. 2007; 46: 1853–62.
79. Laleman W, Wilmer A, Evenepoel P, Elst IV, Zeegers M, Zaman Z,
Verslype C, dkk. Pengaruh sistem resirkulasi molekul adsorben dan
perangkat Prometheus pada hemodinamik sistemik dan agen
vasoaktif pada pasien dengan gagal hati alkoholik kronis akut.
Perawatan Crit. 2006; 10: R108.
80. Banares R, Nevens F, Larsen FS, Jalan R, Albillos A, Dollinger M,
Saliba F, dkk. Dialisis albumin ekstrakorporeal dengan sistem
resirkulasi adsorben molekuler pada gagal hati akut-kronis: uji coba
RELIEF. Hepatologi. 2013; 57: 1153–62.
81. An J, Kim KW, Han S, Lee J, Lim YS. Peningkatan kelangsungan
hidup terkait dengan embolisasi dari shunt portosystemic spontan
pada pasien dengan ensefalopati hepatik berulang. Aliment Ada
Pharmacol. 2014; 39: 1418–26.
82. Laleman W, Simon-Talero M, Maleux G, Perez M, Ameloot K,
Soriano G, Villalba J, dkk. Embolisasi dari shunt portosystemic
spontan besar untuk ensefalopati hati refraktori: survei multisenter
tentang keamanan dan kemanjuran. Hepatologi. 2013; 57: 2448–57.
83. Saad KAMI. Sindroma shunt portosystemic dan manajemen
endovaskular ensefalopati hepatik. Radiol Intervent Semin. 2014;
31: 262–5.
84. Bosoi CR, Parent-Robitaille C, Anderson K, Tremblay M, Rose CF.
AST-120 (spherical carbon adsorbent) menurunkan kadar amonia
dan mengurangi edema otak pada tikus yang diligasi saluran
empedu. Hepatologi. 2011; 53: 1995–2002.
85. Bajaj JS, Sheikh MY, Chojkier M, Balart L, Sherker AH, Vemuru R,
Sussman NL, Vierling J, Morelli G, Anderson KE, Harris MS,
Mullen KD. 190 AST-120 (spherical carbon adsor bent) pada
ensefalopati hepatik terselubung: hasil uji coba ASTUTE. J Hepatol.
2013; 58: S84.
86. McGee RG, Bakens A, Wiley K, Riordan SM, Webster AC.
Probiotik untuk pasien dengan ensefalopati hepatik. Cochrane
Database Syst Rev 2011: CD008716
87. Zhao LN, Yu T, Lan SY, Hou JT, Zhang ZZ, Wang SS, Liu FB.
Probiotik dapat meningkatkan hasil klinis ensefalopati hati: meta-
analisis terbaru. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015; 39: 674–82.
88. Agrawal A, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. Profilaksis sekunder
dari ensefalopati hati pada sirosis: uji coba laktulosa, probiotik, dan
tanpa terapi label terbuka dan terkontrol secara acak. Am J
Gastroenterol. 2012; 107: 1043–50.
89. Stein TP. Nutrisi dan pergantian protein: ulasan. J Parenter Enteral
Nutr. 1982; 6: 444–54.
90. Cunningham-Rundles S. Pengaruh status gizi pada fungsi imunologi.
Am J Clin Nutr. 1982; 35: 1202–10. 91. Merli M, Riggio O, Dally L.
Apakah malnutrisi mempengaruhi kelangsungan hidup pada
sirosis? PINC (Policentrica Italiana Nutrizione Cirrosi). Hepatologi.
1996; 23: 1041–6.
92. Cordoba J, Lopez-Hellin J, Planas M, Sabin P, Sanpedro F, Castro F,
Esteban R, dkk. Diet protein normal untuk ensefalopati hati
episodik: hasil studi acak. J Hepa tol. 2004; 41: 38–43.
93. Dam G, Keiding S, Munk OL, Ott P, Buhl M, Vilstrup H, Bak LK,
dkk. Asam amino rantai cabang meningkatkan amonia darah arteri
meskipunamonia otot intrinsik ditingkatkan
metabolismepada pasien dengan sirosis dan subjek yang sehat. Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011; 301: G269–77. 94. Gluud LL,
Dam G, Borre M, Les I, Cordoba J, Marchesini G, Aagaard NK, dkk.
Asam amino rantai cabang oral memiliki efek menguntungkan pada
manifestasi ensefalopati hati dalam tinjauan sistematis dengan meta-
analisis dari uji coba terkontrol secara acak. J Nutr. 2013; 143: 1263–8.
95. Goulenok C, Bernard B, Cadranel JF, Thabut D, Di Martino V,
Opolon P, Poynard T. Flumazenil vs. plasebo pada ensefalopati
2009; 50: 165–74.
76. Ventura-Cots M, Concepcion M, Arranz JA, Simon-Talero M,
Torrens M, Blanco-Grau A, Fuentes I, dkk. Dampak ornithine
phenylacetate (OCR-002) dalam menurunkan amonia plasma
setelah perdarahan gastrointestinal bagian atas pada pasien sirosis.
Terapi Adv Gastroenterol. 2016; 9: 823–35.
77. Rockey DC, Vierling JM, Mantry P, Ghabril M, Brown RS Jr,
Alexeeva O, Zupanets IA, dkk. Studi acak, tersamar ganda,
terkontrol dari gliserol fenilbutirat pada ensefalopati hepatik.
Hepatologi. 2014; 59: 1073–83.
hepatik pada pasien dengan sirosis: meta-analisis. Ada Ali ment
Pharmacol. 2002; 16: 361–72.
96. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Antagonis reseptor
benzodiazepine untuk ensefalopati hepatik. Database Cochrane dari
Tinjauan Sistematis 2004
97. Therrien G, Rose C, Butterworth J, Butterworth RF. Efek
perlindungan L-carnitine pada ensefalopati yang diendapkan amonia
pada tikus portacaval shunted. Hepatologi. 1997; 25: 551–6.
98. Jiang Q, Jiang G, Shi KQ, Cai H, Wang YX, Zheng MH. Oral acetyl-
L-carnitine treatment in hepatic encephalopathy: view of evidence-
based medicine. Ann Hepatol. 2013;12:803–9.
99. Larsen FS, Hansen BA, Ejlersen E, Secher NH, Clemmesen JO,
Tygstrup N, Knudsen GM. Cerebral blood flow, oxygen meta bolism
and transcranial Doppler sonography during high-vol ume
plasmapheresis in fulminant hepatic failure. Eur J Gastroenterol
Hepatol. 1996;8:261–5.
100. Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, Rasmussen A, Isoniemi H,
Patel VC, Triantafyllou E, et al. High-volume plasma exchange in
patients with acute liver failure: an open ran domised controlled
trial. J Hepatol. 2016;64:69–78.
101. Ahboucha S, Layrargues GP, Mamer O, Butterworth RF. Increased
brain concentrations of a neuroinhibitory steroid in human hepatic
encephalopathy. Ann Neurol. 2005;58:169–70.
102. Bosman DK, van den Buijs CA, de Haan JG, Maas MA, Cha muleau
RA. The effects of benzodiazepine-receptor antagonists and partial
inverse agonists on acute hepatic encephalopathy in the rat.
Gastroenterology. 1991;101:772–81.
103. Ahboucha S, Coyne L, Hirakawa R, Butterworth RF, Halliwell RF.
An interaction between benzodiazepines and neuroactive steroids at
GABA A receptors in cultured hippocampal neurons. Neurochem
Int. 2006;48:703–7.
104. Kao D, Roach B, Park H, Hotte N, Madsen K, Bain V, Tandon P.
Fecal microbiota transplantation in the management of hep atic
encephalopathy. Hepatology. 2016;63:339–40.
105. Cauli O, Rodrigo R, Piedrafita B, Boix J, Felipo V. Inflamma tion
and hepatic encephalopathy: ibuprofen restores learning ability in
rats with portacaval shunts. Hepatology. 2007;46:514–9.
106. Jiang W, Desjardins P, Butterworth RF. Minocycline attenuates
oxidative/nitrosative stress and cerebral complications of acute liver
failure in rats. Neurochem Int. 2009;55:601–5.
107. Hernandez-Rabaza V, Agusti A, Cabrera-Pastor A, Fustero S,
Delgado O, Taoro-Gonzalez L, Montoliu C, et al. Sildenafil reduces
neuroinflammation and restores spatial learning in rats with hepatic
encephalopathy: underlying mechanisms. J Neu roinflammation.
2015;12:195.
108. Hadjihambi A, Rose CF, Jalan R. Novel insights into ammonia
mediated neurotoxicity pointing to potential new therapeutic
strategies. Hepatology. 2014;60:1101–3.
123