Halaman 1

Artikel Demam Berdarah Dengue : Tinjauan literature dari perspektif terkini tentang patogenesis,
pencegahan dan pengendalian
Wen-Hung WangSebuah, b, Aspiro Nayim Urbinac , f, Max R. Changc , f,Wanchai Assavalapsakuld, Po-
Liang Lua ,b, Yen-Hsu Chena ,b,Sheng-Fan Wangb , e, *sebuah Divisi Penyakit Infeksi, Departemen of
Internal Medicine, Kaohsiung Medical UniversityRumah Sakit, Universitas Kedokteran Kaohsiung,
Kaohsiung, 80708, Taiwanb Pusat Pengobatan Tropis dan Penyakit Menular, Universitas Kedokteran
Kaohsiung, Kaohsiung, 80708,Taiwanc Program Kedokteran Tropis, Fakultas Kedokteran, Universitas
Kedokteran Kaohsiung, Kota Kaohsiung,80708, Taiwand Departemen Mikrobiologi, Fakultas Sains,
Universitas Chulalongkorn, Bangkok, 10330, Thailande Departemen Ilmu dan Bioteknologi
Laboratorium Medis, Universitas Kedokteran Kaohsiung,Kaohsiung, 80708, TaiwanDiterima 13
November 2019; diterima dalam bentuk revisi 26 Februari 2020; diterima 8 Maret 2020Tersedia online
---KATA KUNCIDemam berdarah;Dengue hemorrhagicdemam;Patogenesis;Pencegahan;Tinjauan
kontrolAbstrak
INTISARI:
Latar Belakang: Demam berdarah merupakan penyakit arboviral yang disebabkan oleh virus dengue.
Infeksi dengue menyebabkan berbagai manifestasi klinis, dari demam berdarah ringan(DF) hingga
penyakit yang berpotensi fatal, seperti demam berdarah dengue (DBD) atau dengue syok sindrome (DSS).
Kami melakukan tinjauan pustaka untuk menganalisis risiko DBD dan kinerja saat ini. Spektrum
pencegahan dan pengendalian DBD. Metode: Menurut pedoman PRISMA, referensi dipilih dari PubMed,
Webdatabase Sains dan Google Cendekia menggunakan string penelusuran yang berisi kombinasi istilah
yang meliputi demam berdarah dengue, patogenesis, pencegahan dan pengendalian. Kualitas ref-erences
dievaluasi oleh reviewer independen. Hasil: DBD pertama kali dilaporkan di Filipina pada tahun 1953
dan selanjutnya ditularkan ke negara di wilayah Asia Tenggara dan Pasifik Barat. Kebocoran plasma
adalah penyebab utama ciri fisiologis yang membedakan DBD dengan DD. Kebocoran plasma yang
parah dapat menyebabkan syok hipovolemik. Berbagai faktor diperkirakan mempengaruhi presentasi dan
tingkat keparahan penyakit. Virulensi virus, antibodi dengue yang sudah ada sebelumnya, disregulasi
imun, perubahan lemak dan inangKerentanan genetik merupakan faktor yang dilaporkan berhubungan
dengan perkembangan DBD. Bagaimana-Namun, alasan dan mekanisme pasti yang memicu DBD masih
kontroversial. Saat ini tidak ada obat khusus dan vaksin berlisensi tersedia untuk mengobati penyakit
dengue di semua klinik presentasi.Kesimpulan: Penelitian ini menyimpulkan bahwa peningkatan
ketergantungan antibodi, disregulasi sitokin-variasi dan variasi profil lipid berkorelasi dengan kejadian
DBD. Diagnosis yang cepat,pengobatan yang tepat, pengawasan kasus dan vektor yang aktif dan
berkelanjutan adalah yang terpenting faktor penentu utama untuk pencegahan dan pengendalian demam
berdarah.
Pengantar
Dengue adalah salah satu penyakit tropis yang paling umum mempengaruhi manusia. Dengue
telah menjadi penyakit internasional utama masalah nasional dalam kesehatan masyarakat dalam
beberapa dekade terakhir. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan sekita 2,5-3 miliar orang
saat ini hidup pada zona transmisi. Dengue merupakan pemicu penyakit demam akut oleh infeksi virus
dengue (DENV). DENV merupakan flavivirus RNA untai positif tunggal , anggota Flavi-keluarga viridae
. Virus ini memiliki empat serotipe utama (DENV-1,DENV-2, DENV-3, dan DENV-4). Manusia menjadi
terinfeksidengan demam berdarah melalui gigitan betina pembawa DENVNyamuk Aedes , termasuk
Aedes albopictus dan Aedesaegypti. Infeksi selanjutnya dengan serotipe khasDENVs telah dikaitkan
dengan peningkatan risiko yang parahkomplikasi.
Secara klinis, manifestasi infeksi DENV berkisar dari penyakit demam ringan-akut yang tidak
berdiferensiasi hingga demam berdarah klasik (DD), demam berdarah dengue(DHF), dan sindrom syok
dengue (DSS) menurut WHO Pedoman demam berdarah 1971 ( Gbr. 1 ). DF adalah demam akut penyakit
yang menunjukkan gejala seperti tulang atau sendi dannyeri otot, sakit kepala, leukopenia dan ruam. DBD
memiliki empat manifestasi klinis utama: demam berat, perdarahan, sering dengan hepatomegali dan,
dalam kasus yang parah, menyebabkan kegagalan sirkulasi. Beberapa orang yang terinfeksi mungkin
mengembangkan syok hipovolemik yang merupakan akibat yang parah kebocoran plasma (Tabel 1).
Secara klinis, beberapa penyakit kronisdilaporkan memicu keparahan penyakit demam berdarah
danTerjadinya DBD. 2 e4 Sirkulasi geografis keduanyavektor dan DENV telah menyebabkan
kebangkitan kembali di seluruh duniaepidemi DF dan munculnya DBD dalam beberapa dekade
terakhir,menyebabkan hiperendemik di beberapa populasi manusia perkotaanulasi di daerah tropis. WHO
menyarankan pedoman yang direvisiyang mengklasifikasikan penyakit dengue menjadi demam berdarah
dan parahdemam berdarah. 5, 6 Untuk tetap konsisten dengan publikasikation, kami menggunakan
kriteria WHO 1997 dalam makalah ini.Penyakit demam berdarah atau demam berdarah pertama kali
dilaporkan pada tahun 1780di Madras, India, sedangkan yang pertama terbukti secara virologiEpidemi
DF di India terjadi pada tahun 1963e1964 di Calcuttadan Pantai Timur India. 7DBD, sindrom yang
parahdikembangkan dari pasien DF pertama kali dilaporkan diFilipina pada tahun 1953. 8 DBD diusulkan
disebabkan olehbeberapa infeksi DENV karena isolasiserotipe yang berbeda (DENV-2, 3 dan 4) pada
pasien diFilipina pada tahun 1956. Infeksi DENV ganda terjadijuga diisolasi dari pasien selama epidemi
di Bangkok,Thailand pada tahun 1958.9 Setelah itu, secara bertahap diidentifikasi DBDdi banyak negara
seperti Kamboja, Cina, India,Indonesia, Malaysia, Myanmar, Singapura dan beberapa Pa-Pulau cific.
Mekanisme dan patogenesis DBD adalahmasih belum sepenuhnya dipahami. Faktor risiko yang
diusulkan saat iniberkorelasi dengan DBD termasuk virulensi virus,10 kebalpeningkatan, 11 badai
sitokin, 12 perubahan profil lipid,13respon autoimun, 14 faktor genetik inang, 15 bakteri-emia yang
disebabkan oleh Staphylococcus aureus16, 17 dll. ( Gbr. 2 ).Terutama, peningkatan kekebalan dijelaskan
darilaporan percobaan vaksin demam berdarah tetravalen rekombinan(CYD-TDV) di Asia dan Amerika
Latin menunjukkan bahwa vacci-nating anak tanpa infeksi sebelumnya (seronegatif) mungkinmeniru
infeksi awal selama langkah pertama berkembangpeningkatan ketergantungan antibodi (ADE). Selain itu,
ac-kurasi dan diagnosis yang cepat untuk infeksi DENVs jugaDeteksi dini potensi DBD harus segera
dilakukanded secara klinis. 18 e20Saat ini, obat anti virus yang spesifik masih kurangserta vaksin
berlisensi untuk pengobatan dan profilaksismelawan infeksi DENV. DF dan DBD tetap menjadi penyakit
yang seriusmasalah kesehatan masyarakat secara global. DBD baru-baru ini dilaporkandi beberapa wabah
demam berdarah dan mengakibatkan kematian yang tinggi.Secara klinis, DBD merupakan ancaman yang
serius, bagaimanapun penyebabnyaTerjadinya penyakit ini masih belum diketahui karena
sifatnyakompleksitas etiologi. Dalam ulasan ini, kami merangkum danmendiskusikan temuan dari
mekanisme yang berhubungan dengan DBDpengembangan. Kami juga mendemonstrasikan perspektif
saat ini.tives tentang pencegahan dan pengendalian DBD. Studi ini memberikanwawasan dan sudut
pandang penting tentang patogen-esis DBD serta tindakan pencegahan dan pengobatan.
Metode
Dalam studi ini, kami merangkum informasi terbaru dari patogenesis, pencegahan dan pengendalian
DBD. Penelitian menurut pedoman PRISMA untuk melakukan Tinjauan Literatur. Referensi yang dipilih
berasal dari PubMed,Web of Science dan database Google Scholar menggunakan pencarianstring berisi
kombinasi istilah yang disertakandemam berdarah dengue, patogenesis, pencegahan dankontrol. Dua
peninjau independen mengevaluasi tingkatkualitas data dari literatur yang dipilih. Ketidak sepakatan
diselesaikan dengan diskusi dan konsensus bersama. Etikapersetujuan dan persetujuan tidak diperlukan
untuk inibelajar. Pencarian sistemik mencakup tanggal publikasi dari1987 hingga 2019. Tinjauan literatur
sistemik artikel diagram alir yang dipilih ditunjukkan pada Gambar. 3.

Gambar 1.Diagram alir klasifikasi infeksi dengue dan presentasi klinis. Klasifikasi infeksi DENV
diilustrasikan menurut WHO 1997 Demam Berdarah Dengue: Diagnosis, Treatment, Prevention and
Control, 2nd edition.
Tabel 1 Gejala klinis infeksi dengue.
Hasil
Terjadinya penyakit dan pathogenesis
Beberapa hipotesis diajukan untuk menjelaskan alasan terjadinya DBD. Ini termasuk perubahan virulensi
virus,kerentanan genetik, badai sitokin, variasi lipidprofil dan peningkatan imunologi. Meskipun beberapa
Pasien DBD telah dilaporkan tanpa DENV-eksposur, sebagian besar kasus terlihat pada individu
terinfeksi setidaknya dengan dua serotipe berbeda. Pendarahan pada penderita demam berdarah dapat
disebabkan oleh berbagai fenomena seperti trombositopenia (tingkat rendah abnormal dari piring-
memungkinkan), koagulopati (gangguan koagulasi), dan gangguan di sel epitel serta intravaskular
diseminata koagulasi (DIC). Di sini, kami merangkum temuan dan perspektif yang berhubungan dengan
kejadian DBD, terutama berfokus pada efek antibodi demam berdarah yang sudah ada sebelumnya
peningkatan, disregulasi sitokin dan perubahan profil lipid.
Peningkatan yang bergantung pada antibody
Dengue umumnya menghasilkan penyakit demam sendiri yang berlangsung lamaantara 2 dan 7 hari.
Sebagian besar pasien mampu sepenuhnya sembuh setelah periode demam, namun pada beberapa pasien
sangat disayangkan dan memasuki tahap kritis demam berdarah.Tahap kritis dari demam berdarah dapat
menyebabkan kematian jika tidak diperlakukan dengan baik pada waktunya. Sedangkan alasan pastinya
tingkat keparahan masih belum diketahui, penelitian telah mengaitkan tingkat keparahan tersebut.
Peningkatan yang bergantung pada antibodi (ADE). Teori pertama kali dijelaskan pada tahun 1964, ketika
diamatibahwa infeksi DENV yang serius dikaitkan dengan infeksi sekunder. Setelah infeksi primer
dengan serotipe DENV, sistem kekebalan menghasilkan antibodi yang mengikat dan menetralkan infeksi
sekunder dengan serotipe yang sama,Namun, infeksi heterotipik sekunder dapat menyebabkan
meningkatkan keparahan. Antibodi yang dihasilkan dari priinfeksi mary memiliki kemampuan untuk
mengikat virus tetapi kurang kemampuan untuk menetralkan. Antibodi reaktif silang ini membentuk
kompleks antibodi virus yang dapat mengikatdan masuk ke dalam sel yang menampilkan reseptor Fcg
seperti, monosit, makrofag, dan sel dendritik, oleh karena itu meningkatkan produksi virus yang
mengarah ke viral load yang lebih tinggi. Studi memanfaatkan plasma anak yg terinfeksi DENVdirawat di
rumah sakit di Thailand terkait tingkat keparahan penyakitdengan viremia yang lebih tinggi karena infeksi
DENV sekunder. Merekajuga melaporkan bahwa DENV-2 dikaitkan dengan yang lebih tinggitingkat
keparahan penyakit selama infeksi sekunder dibandingkaninfeksi sekunder dengan serotipe DENV
lainnya. Selanjutnya, pengamatan ini dikonfirmasi distudi yang dilakukan di Kuba yang menunjukkan
bahwa DENV sekunder infeksi menyebabkan viral load yang lebih tinggi dan meningkatkan Dengue
ADE dapat divalidasi in vitro menggunakan sel yang mengekspresikan Fcg dan telah menunjukkan hasil
yang lebih tinggiviral load pada tikus dan model primata non-manusia. ADE juga telah dilaporkan
meningkatkan keparahanpenyakit pada bayi dengan infeksi dengue primer selamatahun pertama
kehidupan saat tingkat maternal dengue-antibodi spesifik mencapai level sub-neutralizing.29 e32Secara
keseluruhan, infeksi DENV heterotipe sekunder melalui ADE adalahdianggap sebagai faktor risiko utama
yang mendorong penyakitkerasnya. Fenomena ini harus dipertimbangkan dalam pengembangan-
pengoperasian vaksin dengue yang efektif, sebagai vaksiningin menghasilkan perlindungan terhadap
keempat serotipemelalui pemberian empat antigen serotipe dalam satu suntikan. Faktor risiko tersebut
berhubungan dengan demam berdarah dengue. Faktor risiko tersebut antara lain faktor virus,
epidemiologifaktor, faktor manusia dan faktor abiotik yang berkorelasi dengan perkembangan DBD
disajikan.4W.-H
Disregulasi sitokin
Dalam perkembangan DBD, antibodi DENV mungkin tidak bias untuk menetralkan dan sebagai alternatif
mempromosikan masuknya aserotipe kedua DENV menjadi sel pengekspres Fcg, yang
manamenghasilkan aktivasi pelengkap yang diperkuat dan dengan cepatmenghasilkan sitokin, terutama
sitokin tipe 1 pro-inflamasitokines, seperti TNF-alpha dan IFN-gama. Sitokin ini mungkin memilikiefek
langsung pada sel endotel vaskular plasma yg menyebabkan kebocoran plasma. Namun, produksi sitokin
ini berbeda-bedafase infeksi DENVs menghasilkan hasil yang berbeda.Laporan sebelumnya
menunjukkan bahwa pada fase akut, DENV-respons sel T spesifik lebih besar pada individu denganDF,
dibandingkan dengan DBD. Selain itu, lebih awaladanya respons IFN-g sel T spesifik DENVsecara
signifikan terkait dengan penyakit klinis yang lebih ringan.33Beberapa laporan telah menunjukkan
interaksi aktif cyto-kines selama infeksi DENV dari fase akut menujupresentasi DBD, menunjukkan
hubungan temporalantara sitokin dan keparahan kebocoran plasma. Inimediator imun memiliki berbagai
fungsi, termasuk anti-inflamasi (IL-1RA), kemotaktik (IP-10), faktor pertumbuhan(HGF), reseptor larut
(sTNFRp75), adhesi (VCAM-1),dan aktivitas enzimatik (MMP-2). Beberapa telah terbuktipenanda
prognostik untuk keparahan penyakit atau dilaporkanpermeabilitas ampuh yang meningkatkan sitokin:
IFN-g, TNF-a, IL-6, IL-8, VEGF-A, IL-2 dan RANTES. Namun, selain itusitokin, mediator imun seperti
IL-1RA, MCP-1, TGF-b, HGF, IP-10, dan sTNFRp75 juga terkait dengan sig-kebocoran plasma yang
signifikan.34 Selain itu, pertumbuhan diaturoncogene-alpha (GRO-a), anggota keluarga CXC,yang
memainkan peran integral dalam perekrutan dan aktivasineutrofil sebagai respons terhadap cedera
jaringan dan mikrobainfeksi, dilaporkan berkorelasi dengan jumlah trombositdan prognosis yang baik.
Sedangkan Interferon yang lebih tinggi diinduksiGambar 3.Diagram alir kriteria dan pedoman pemilihan
untuk literatur yang disertakan dalam tinjauan sistemik ini.Perspektif patogenesis, pencegahan dan
pengendalian DBD5+ MODEL
Protein-10 (IP-10) berkorelasi negatif dengan total tingkat protein, berkontribusi pada keparahan
DBDpasien.35Profil sitokin baru-baru ini disarankan sebagai penyakitpenanda infeksi DENV. Sebuah
studi yang dilakukan di periph-sel mononuklear darah eral (PBMC) dari subklinis DENVpasien
menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam pro- sitokin.duction berdasarkan manifestasi klinis.
Sekresi IL-15, MCP-1 dan IL-6 dari PBMC individu yang berkembangpenyakit DENV bergejala dicatat.
Namun, sekresiIL-12, IL-2R, protein inflamasi makrofag (MIP-1a),RANTES, granulosit-makrofag
koloni-merangsang fac-tor (GM-CSF), dan TNF-a ditemukan pada demam ringan atau non-denguepasien
sindrom. 36 , 37 Selain itu, DENV non-strukturalProtein 1 (NS1) dilaporkan merangsang nekrosissel
endotel manusia melalui induksi penghambat migrasifaktor tory (MIF). MIF dapat meningkatkan
sekresiheparanase-1 (HPA-1) dan matriks metaloproteinase-9(MMP-9) yang mengakibatkan degra-
glikokaliks endoteldation dan hyper permeability. 38 Penargetan MIF mungkin mewakilimengirim
pendekatan terapeutik yang mungkin untuk mencegahkebocoran vaskular akibat demam berdarah. Selain
itu, interleukin-33 (IL-33), sitokin pleiotropik dengan pro-inflamasiefek itu terbukti berperan
memperburuk penyakitperan dalam infeksi DENV-2 dan meningkatkan patologi. SekresiIL-33 mungkin
didorong oleh sel yang mengekspresikan CXCR2 danpengurangan efek IL-33 diamati secara
bersamaanmengobati dengan antagonis reseptor CXCR2 (DF2156A). 39Saat ini, beberapa tes dan model
in vitro atau ex vivotelah ditetapkan untuk evaluasi efek sitokin.efek pada infeksi DENV. Ini telah
direkomendasikanpendekatan menggunakan sel sirkulasi penghasil sitokin (CPCC)pada tingkat sel
tunggal dalam infeksi dengan infeksi DENV digejala klinis mulai dari penyakit ringan sampai berat.Studi
menggunakan CPCC menunjukkan bahwa CPCC TNF-a dan IL-6diidentifikasi pada infeksi DENV akut
primer atau sekunder.tion. Monosit, sel B, dan sel dendritik myeloid (mDC)adalah CPCC primer, dan
frekuensi mDC adalahsecara signifikan lebih tinggi pada CPCCs dari DBD. Jadi, CPCC bisamenjadi
parameter kekebalan baru dengan potensi penggunaan untuk mengevaluasipatogenesis pada infeksi ini.
40 Mengenai demam berdarah in vivomodel, memanfaatkan model hewan untuk mempelajari penyakit
denguemenantang, karena DENV tidak diketahui menginfeksi non-manusiaspesies secara alami.
Meskipun virus dengue replikasi dan im-reaksi mune terlihat pada primata non-manusia, mereka
lakukantidak memiliki perkembangan penyakit. Namun, manusia tertentumodel tikus yang manized dan
immunodeficient, sepertiTikus AG129, terinfeksi strain DENV yang diadaptasi tikusmenunjukkan gejala
penyakit parah yang mirip dengan gejaladiamati pada manusia yang mengalami DBD. Selain itu,
rhesusmodel kera telah ditetapkan untuk penggunaan DENVstudi. 41 , 42 Kera diinfeksi secara
intravenadengan DENV dan dalam 3e5 hari setelah infeksi berkembangperdarahan demam berdarah
klasik.41 Peningkatan MCP-1, IFN-g danTingkat VEGF-A, dan penurunan kadar IL-8 untuk
sementaraterdeteksi pada kera rhesus pasca infeksi dan cyto-profil kine mirip dengan manusia.
42Perubahan profil lipidSelama infeksi DENVs, lipoprotein diketahui memiliki aperan patofisiologis
dalam respon imun. Sitokin-perubahan yang diinduksi dalam profil lipid plasma adalah po-prediktor
potensial hasil klinis pada DBD. 13
Perubahan profil lipid,
Seperti kolesterol plasma total, kepadatan tinggilipoprotein (HDL) dan low-density lipoprotein (LDL)
berkorelasi dengan DBD. Kolesterol serta lipid telah dilaporkan membutuhkan elemen untuk
mempromosikan DENV masuk dan memberi sinyal di banyak sel manusia.Keparahan demam berdarah
dikaitkan dengan peningkatan respon inflamasi yang ditandai dengan adanya sitokin pro-inflamasi dan
produk-produk inflammasome aktivasi seperti IL-1b / IL-18. Selain itu, sudah menemukan perubahan
pada tingkat lipoprotein densitas rendah(LDL) dan lipoprotein densitas tinggi (HDL). Itu terkenal bahwa
HDL memiliki sifat imunomodulator seperti regulasi inflammasomes, sehingga ini diharapkan melawan
hiperaktivasi inflamasi. Lebih-di atas, korelasi positif yang signifikan antara kerabat ekspresi tingkat IL-
1b dan IL-18, NLRP3, NLRC4 dan LDL, menyarankan hubungan perubahan LDL dan HDL dengan
ketidakseimbangan dalam respon inflamasi, yang mungkin terjadiberkorelasi dengan tingkat keparahan
demam berdarah. 45 Perubahan lipidtelah diamati terutama pada pasien yang mengembangkan DBD.
Peningkatan trigliserida (TG), lipo- densitas sangat rendahprotein (VLDL) dan HDL, dan penurunan
totalkolesterol (TC) dan LDL telah diamati pada DBD. 46 Thekadar kolesterol dan VLDL terendah telah
ditemukan pada DBD,dan tingkat kolesterol rata-rata secara signifikan lebih rendahpasien demam
berdarah yang kedaluwarsa, menunjukkan korelasi mereka denganperdarahan hebat dan disfungsi hati. 47
Selain itu, rendahkepadatan lipoprotein kolesterol (LDL-C) adalah asosiasi-diatasi dengan risiko
pengembangan DBD dan keparahan berikutnyakebocoran plasma telah terbukti berhubungan dengan
peningkatanGambar 4.Mekanisme peningkatan yang bergantung pada antibodipenyakit infeksi virus
dengue. Infeksi DENV primer dimengurangi antibodi pelindung umur panjang yang dapat menetralkan
samaserotipe DNEV (atas). Dalam DENV heterotipik sekunderinfeksi, antibodi anti-DENV sebelumnya
bereaksi silang denganDENV heterotipik dan membentuk kompleks imun. Virus-kompleks imun antibodi
berinteraksi dengan reseptor Fcg,yang terutama diekspresikan pada makrofag atau fagosit. ItuDENV
heterotipik menyebar di dalam im- yang mengekspresikan Fcgsel mune dan selanjutnya meningkatkan
infektivitas virus (lebih rendah).
tingkat lipopolisakarida (LPS).48, 49 Laporan lain di-menyatakan bahwa asam lemak tak jenuh
ganda (PUFA) mungkinmemodulasi respon inflamasi yang terlibat dalam perkembangan-penyakit DBD /
DSS.50 Selanjutnya, mekanisme DENV-peningkatan kolesterol total dan lipid rakit untuk-mation
divalidasi secara in vitro menggunakan sel Huh-7 dan indikatormenyatakan bahwa infeksi DENV
meningkatkan kuantitas permukaan selreseptor lipoprotein densitas rendah (LDLr) pada sel yang
terinfeksi sebagaiserta tingkat fosforilasi yang berkurang dari 3-hidroksi-3-methyl-glutaryl-CoA
reductase (HMGCR).43
Faktor lain
Trombositopenia parah merupakan tanda signifikan untuk DBD perkembangan seperti yang terjadi pada
fase terakhir dari demam, tahap dan fase kebocoran awal (atau bahkan lebih lambat) dari DENV infeksi,
menyebabkan penurunan jumlah trombosit yang stabil membuat pasien rentan terhadap perdarahan
spontan. Masih belum jelas mekanisme pastinya, namun dianggap imunologis, seperti Infeksi DENV-2
memicu aktivasi trombosi ttelah terbukti diserang dan difagositosis oleh kekebalan sel. Bukti terkini
menunjukkan bahwa DENV NS1 dan NS1kekebalan humoral yang diinduksi memainkan peran penting.
52 Anti-tubuh terhadap DENV NS1 ditemukan bereaksi silang dengantrombosit manusia dan sel endotel,
selanjutnya menginduksikerusakan sel endotel dan apoptosis berikutnya.53 , 54Protein DENV NS1 telah
dilaporkan menyebabkan subse-quent gangguan integritas lapisan tunggal endotel olehaktivasi makrofag
tikus dan periferal manusia sel mononuklear darah (PBMCs) melalui reseptor seperti Tol 4(TLR4).55 , 56
Selain itu, pengikatan DENV NS1 ke Toll-likereseptor4 (TLR4) pada trombosit dapat memicu terjadinya
trombosit diaktifkan dan selanjutnya menggabungkan dan melekat pada endothe-lium serta difagositosis
oleh makrofag, sub-secara berurutan lead untuk trombositopenia dan pendarahan. 57, 58Kerentanan host
terhadap infeksi DENV dan DBD terjadi-rence itu rumit. Banyak penelitian yang berfokus pada
genetikatuan rumah dan hubungannya dalam patogenesis DF dan DBD.Di antara faktor-faktor ini, antigen
leukosit manusia (HLA) memilikibaru-baru ini menarik perhatian. Antigen leukosit manusiaSistem
(HLA) adalah cluster gen yang terletak pada kromosom 6di kompleks histokompatibilitas utama manusia
(MHC),mengkodekan protein penyaji antigen pada sel-permukaan. Infeksi DENV diketahui
meningkatkan ekspresidari molekul HLA kelas I dan II pada sel yang terinfeksi, menyarankanbahwa
tingkat respon imun yang dihasilkan dari HLApeptida yang disajikan mungkin bertanggung jawab
atastologi infeksi DENV. 59 Molekul HLA kelas I.sarat dengan peptida yang diturunkan antigen virus
pada CD8þ sito-limfosit T beracun diketahui memiliki peran penting dalammengatur sel yang terinfeksi
virus. Mengenaikorelasi antara HLA kelas I dan DBD, HLA-A1, HLA-B blanko, antigen HLA Cw1 dan
HLA-A29 telah dilaporkanuntuk menunjukkan perbedaan yang signifikan pada DBD / DSS jika
dibandingkandengan kelompok kontrol normal. 60 Selanjutnya, positif juga-ciation telah ditemukan
untuk HLA-A2 dan HLA-B kosong dan ahubungan negatif untuk HLA-B13 pada pasien DBD.61 Sebuah
studiinfeksi DENV sekunder menunjukkan bahwa HLA-A * 0207 adalahdikaitkan dengan rentan
terhadap DBD parah pada pasien.62Mengenai molekul HLA kelas II, mereka terutama
terdistribusi.digunakan pada sel yang menghadirkan antigen, seperti sel B, dendritiksel, makrofag, dan
bertanggung jawab atas aktivasi Tsel-sel pembantu juga diusulkan untuk berkontribusi padapatogenesis
DBD. Studi dari Meksiko menunjukkan hal itupasien yang membawa homozigot HLA-DR4 lebih kecil
kemungkinannyamengembangkan DBD, menunjukkan bahwa HLA-DR4 mungkin merupakan
pelindungfaktor melawan DBD.63 Temuan ini menunjukkan bahwa klasikAlel HLA kelas I dan II terkait
dengan perkembangan DBD.Namun, studi lebih lanjut diperlukan untuk menawarkan lebih banyakbukti.
Rencana pencegahan dan pengendalian
Gejala atau tanda identifikasi cepat Infeksi dengue dapat menimbulkan tanpa gejala atau gejala
simtomatik infeksi, dengan sekitar 20% mengakibatkan gejala simtomatic. Secara umum DF adalah
penyakit demam sendiri, yang muncul 3-10 hari setelah nyamuk yang terinfeksi menggigit seseorang.
Tahap awal dari infeksi dengue dapat disajikan sebagai penyakit ringan "seperti flu" dengan gejala yang
mirip dengan malaria,influenza, chikungunya dan Zika. 64 Penyakit ini khasteratasi oleh nyeri retro-
orbital, demam, sakit kepala hebat,nyeri sendi dan otot yang hebat, dan mual. 65 , 66 Selainpenyakit
demam sendiri, demam berdarah dapat menyebabkan penyakit yang lebih parahmanifestasi seperti
perdarahan dan selanjutnyakebocoran vaskular. Selama presentasi yang parah daripenyakit, pasien dapat
datang dengan efusi pleura,perdarahan, trombositopenia dengan <100.000 trombosit / mL,peningkatan
kadar hematokrit, gelisah, sakit perut,muntah, dan suhu tubuh turun secara tiba-tiba.67, 68 Di WHO
pedoman tahun 1997, penyakit dengue yang lebih serius perayaan diklasifikasikan sebagai Demam
Berdarah Dengue(DBD) dan Dengue Shock Syndrome (DSS). 1 Namun, pada 2009 WHO membuat
beberapa modifikasi pedoman untuk klasifikasi dan penatalaksanaan klinis DBD sampai dengue dan
demam berdarah parah. Modifikasi ini bertujuan untuk membentuk akriteria sederhana dan seragam untuk
menghasilkan standar pendekatan penyakit secara global. Meski kriterianya direvisi lebih sensitif
terhadap diagnosis demam berdarah parahpenerapan secara klinis tetap menjadi masalah.Awal fase
demam dicatat dengan cepattimbulnya demam parah yang berlangsung dari 2 sampai 7 hari. 66 Saat
iniwaktu, demam berdarah dapat dibedakan dari penyakit serupa lainnyamemudahkan penggunaan uji
tourniquet. Mayoritas Pasien DENV dapat pulih sepenuhnya setelah demam periode tanpa memasuki fase
kritis penyakit.Namun demikian, beberapa individu memasuki fase kritis,menunjukkan tanda peringatan,
termasuk sakit perut yang parah,muntah terus-menerus, perubahan suhu yang nyata, hem-manifestasi
orrhagic, atau perubahan status mental.Umumnya, pasien menjadi lebih buruk saat suhunya mencapai
37,5-38 C setelah itu terjadi penurunan trombosit secara drastic menyebabkan kebocoran plasma dan syok
berikutnyadan / atau akumulasi cairan dengan gangguan pernapasan; kritisperdarahan, dan kerusakan
organ. 66 Tanda peringatan hampirselalu diamati pada pasien sebelum terjadinya syoktermasuk
kegelisahan, kulit berkeringat dingin, nadi cepat lemah,dan penyempitan tekanan nadi.71 Pasien yang
mengalamiSyok alam mungkin telah kehilangan volume plasma yang besar melaluikebocoran vaskular.
Pasien DSS harus diawasi dengan ketat,karena syok hipotensi dapat dengan cepat berubah menjadi
kardiorespirasigagal dan henti jantung. 72Perspektif patogenesis, pencegahan dan pengendalian
Manajemen penyakit
Untuk mengurangi kematian DBD dan mengendalikan keparahan penyakit, diagnosis dini penting untuk
pengelolaan penyakit yang efektif. Saat ini, tidak ada obat antivirus atau obat untuk menghilangkan virus
dengue, secara medis dokter dapat menghilangkan gejalanya. Beberapa dariRekomendasi penanganan
DBD antara lain tirah baring, antipiretik atau kompres untuk mengontrol demam, analgesik atau obat
penenang ringan, dan cairan atau terapi elektrolit untuk membantu hidrasi. Gejala utamayang
membedakan DBD dengan DD adalah kebocoran plasma, tidak teraturhemostasis dan peningkatan
permeabilitas vaskular. Pasienyang mengembangkan sindrom yang parah harus diberikandengan larutan
kristaloid isotonik, seperti 0,9% sa-baris, Ringer laktat, atau larutan Hartmann sesuaidengan pedoman
WHO. 1Setelah pasien melewati kehidupan-periode mengancam, pemulihan dari penyakit bisacepat.
Kesejahteraan pasien terlihat seperti merekanafsu makan kembali dan mereka mulai menyerap kembali
ekstravaskularcairan. 66
Diagnosis laboratorium
Karena infeksi dengue memanifestasikan gejala yang mirip dengan penyakit demam lainnya, diagnosis
infeksi virus harus selanjutnya dipastikan dengan teknik laboratorium. Biasanya dalam diagnosis
laboratorium, biomarker telah menjadi target deteksi demam berdarah. Salah satu diagnostik yang lebih
tradisional metode untuk mendeteksi DENV adalah isolasi virus dari sampel yang diperoleh dari pasien
yang dicurigai DENV dan dibiakkan di beberapa baris sel, seperti sel nyamuk (C6 /36) dan sel mamalia
(Vero, BHK-21 dan LLC-MK2) atau hidup nyamuk. Meskipun sudah pasti, isolasi virus untuk. Deteksi
DENV tidak praktis, karena dapat memakan waktu beberapa hariuntuk tampil, selain memakan waktu.
Batas ini-itasi mengarah pada pengenalan metode molekuler oleh menggunakan Polymerase Chain
Reaction (PCR) yang pertama kali dijelaskan sebagai pengujian 2 tahap RT-PCR. Metode ini telah
dimodifikasi sehingga menjadi satu langkah pengujian Real Time-PCR. Teknik berbasis PCR memiliki
beberapa keunggulan utama yaitu RNA virus dapat dikenali sejak awal penyakit, cepat, spesifik dan
sensitif. Namun,pemanfaatan metode berbasis PCR mungkin tidak selalu menjadipilihan, terutama di
negara berkembang atau kabupaten dengan kurangnya sumber daya. Selain deteksi virus itu sendiri, virus
protein seperti protein non-struktural 1 (NS1) ideal biomarker target karena mereka disekresikan dari
terinfeksisel, menyebabkan tingkat NS1 yang lebih tinggi beredar dalam darahindividu yang terinfeksi.
Pendekatan lain untuk DENV diag-nosis, yang pertama kali dijelaskan pada tahun 2000, mendeteksi NS1
didarah pasien dengan memanfaatkan antigen-captureELISA. 77 Pengembangan alat NS1 komersial
memilikibermanfaat karena sederhana tetapi menawarkan sensitivitas tinggi danspesifisitas karena itu,
memungkinkannya menjadi standar baru-dard untuk diagnosa demam berdarah. 18 , 78 e80Selain virus
atau produk virus, demam berdarah bisa jadidikonfirmasi berdasarkan tanggapan kekebalan tuan rumah.
Beberapadiagnosis serologis tersedia termasuk Western blotting,tes netralisasi pengurangan plak,
imunoflu- tidak langsungtes antibodi orescent, penangkapan antibodi IgM dan IgGELISA dan uji inhibisi
hemaglutinasi (HI) sebagaites diagnostik yang lebih berguna. Deteksi IgM bisa sebagaisedini mungkin
3e5 hari setelah infeksi dan tetap dapat dideteksilevel selama beberapa bulan. 73 Di sisi lain, IgG
munculkemudian selama infeksi primer, dan dengan cepatrespon pada infeksi sekunder. Selain itu,
deteksitingkat IgM dan IgG dalam serum pasien membantumembedakan infeksi dengue primer atau
sekunder.81, 82Penggunaan serologi untuk mendeteksi DENV menjadi rumitwilayah dunia di mana
flavivirus lain beredar,seperti ensefalitis Jepang, demam kuning dan virus Zika,karena kesamaan dalam
epitop pada protein E dari flavi-virus, menyebabkan reaktivitas silang dari respon antibodi.Untuk
meminimalkan hasil false-positive, dilakukan penangkapan antigen NS1harus dikombinasikan dengan
serologi IgM dan IgG. Com-kombinasi mendeteksi NS1 bersama dengan mendeteksi IgM dan / atauIgG
telah menunjukkan peningkatan drastis untuk mendiagnosisdemam berdarah.83 Saat ini, ada beberapa
komersial yang tersediakit yang memanfaatkan pendekatan ini. Memanfaatkan inimetode kombinasi,
sensitivitas deteksi mencapaimendekati 100%. 73
Vaksin demam berdarah
Dengan jumlah kasus DBD yang tinggi di seluruh dunia, makapengembangan vaksin memiliki potensi
yang besarmengendalikan penyakit, terutama dalam melindungi anakdari infeksi. Demam berdarah
memiliki 4 serotipe berbeda; setelah kembaliCakupan dari satu serotipe yang dimiliki individu yang
terinfeksi akekebalan jangka panjang terhadap infeksi berikutnyaserotipe DENV serupa. Namun, infeksi
DENV berikutnya hubungan dengan serotipe yang berbeda terkait dengan antibodiEnhancement (ADE)
yang merupakan salah satu faktor penyebab DBDmanifestasi. 84 ,85 Oleh karena itu, pengembangan
vakumcine harus menyebabkan kekebalan jangka panjang dan melindungi terhadap keempat serotipe
DENV secara bersamaan.Vaksin yang ideal untuk demam berdarah harus diberikan sebagai dosis tunggal,
memberikan perlindungan untuk melawan keempat DENV serotypes, menampilkan perlindungan jangka
panjang dan tidak memiliki sisi efek. 86 Saat ini hanya ada satu vaksin disetujui untuk pencegahan
demam berdarah yang digunakan pada endemic populasi. Vaksin ini adalah tetravalen rekombinan,vaksin
virus demam berdarah demam kuning yang dilemahkan hidup dikenalsebagai Dengvaxia (CYD-TDV)
yang dikembangkan oleh Sanofi Pasteur. 87 , 89 91CYD-TDV terdiri dari live-serotipe virus vaksin CYD
yang dilemahkan mengekspresikangen struktural yang mengkode protein membran dan en-protein velope
dari masing-masing empat serotipe dengue dandilemahkan demam kuning (YF) strain virus 17D
genetiktulang punggung.91 e94 Strain yang digunakan dalam CYD-TDV bersifat genetikdan secara
fenotip stabil, non-hepatotropik dan kurang neu-lebih rontok dibandingkan jenis yang digunakan di YFV
17D.Vaksin hidup yang dilemahkan seperti CYD-TDV memiliki beberapakeunggulan dibandingkan
vaksin demam berdarah prospektif lainnya: thevaksin hidup yang dilemahkan bertindak sebagai agen
replikasi RNA,menginduksi respons imun humoral dan seluler; Tunggal-regimen dosis vaksinasi dapat
menyebabkan respon imun;dan vaksin dapat diproduksi dengan biaya yang relatif rendah. 95
MasukSelain itu, CYD-TDV telah terbukti menginduksi terkontrolstimulasi sel dendritik manusia dan
kekebalan lainnyatanggapan. 92 Namun, tingkat efisiensi bervariasi menurut umur,dan serotipe, dan anti-
sera dua kali lebih tinggianak-anak yang pernah terkena demam berdarah pada saat ituvaksinasi
dibandingkan dengan mereka yang tidak pernahTentu. Perlindungan ini, bagaimanapun, lebih terlihat
pada merekayang memiliki riwayat infeksi dengue sebelumnya. Studi melaporkan CYD-TDV dilindungi
dari infeksi DENV untuk aperiode 5 tahun pada individu dengan paparan sebelumnyaDENV sebelum
vaksinasi. Sebaliknya ada yang lebih tinggirisiko manifestasi parah pada individu yang divaksinasi
dengantidak ada eksposur sebelumnya ( Gbr.5). 96 , 97 Jadi, pemanfaatanvaksin Dengvaxia masih dalam
studi dan adaruang untuk perbaikan lebih lanjut.
Surveilans kasus dan surveilans vector
Morbiditas demam berdarah dapat diturunkan dengan penerapanprediksi yang lebih baik untuk strategi
wabah dan deteksimelalui pemantauan terus menerus pada status dan distribusition kasus dan vektor yang
kompeten; ini mengikutiprinsip-prinsip manajemen vektor terintegrasi yang mengarah kelangkah-langkah
pengendalian vektor yang ditingkatkan. Estimasi yang lebih akuratSobat penderita DBD penting untuk
menilaikemajuan tindakan pencegahan. Surveil yang lebih efisiensistem tombak dan studi khusus
diperlukan untukrencana pencegahan dan pengendalian demam berdarah.Saat ini demam berdarah telah
dilaporkan di berbagai negaratermasuk Mediterania Timur, Amerika, Afrika,Pasifik Barat dan Asia
Tenggara. Pada 2015, 2,35 jutakasus demam berdarah dilaporkan di Amerika saja, dengan10.200 kasus
didiagnosis sebagai DBD yang menyebabkan 1.181 kematian. 2016, kasus di seluruh Amerika, Pasifik
Baratdan Asia Tenggara melampaui 3,34 juta. PotensiRisiko wabah demam berdarah sekarang ada di
Eropa sebagai risiko lokaltransmisi direkam untuk pertama kalinya di Prancis danKroasia pada 2010
dengan kasus impor terdeteksi di tiganegara Eropa lainnya.98, 99 Peningkatan kasus memilikitelah
dicatat di Pasifik Barat termasuk negara-negara sepertiCina, Kamboja, Malaysia, Singapura, Filipina,
danVietnam. Pada tahun 2014, Taiwan mengalami demam berdarah yang parahwabah, dengan total
15.732 kasus DF yang dilaporkan,diturunkan oleh wabah yang lebih besar dengan total 43.748 DFkasus
yang dilaporkan pada tahun 2015. 4, 100 e102Pada tahun 2016 terjadi wabah demam berdarah secara
luasDunia. Wilayah Pasifik Barat dilaporkan berakhir375.000 suspek kasus DBD hingga 2016. Dari
kasus-kasus iniFilipina melaporkan 176.411 dan Malaysia 100.028kasus.Diketahui bahwa beberapa
wabah demam berdarah telah terjaditelah dilaporkan pada tahun 2016 di seluruh dunia tetapi pada tahun
2017, jumlahnyakasus demam berdarah berkurang secara signifikan. Setelah penurunanjumlah kasus di
2017e18, peningkatan tajam kasusdiamati sejak 2019. 103 Strain dominan itupenyebab wabah DBD
adalah DENV-1 dan DENV-2. Sampai JuliLaporan kasus DBD 2019 telah meningkat di berbagai
negaraAsia Tenggara seperti Filipina (130.463), Lao Peo-Republik Demokratik ple (15.657), Vietnam
(115.186),Malaysia (75.913), Singapura (8.020), dan Kamboja(4,532). Serotipe yang paling banyak
beredar adalah DENV-1 danDENV-2 baik dalam kasus domestik maupun impor.104 DalamWilayah
Amerika, hingga Juni 2019, sebanyak 1.191.815 kasusdemam berdarah telah dilaporkan dimana 546.589
(46%) adalahdikonfirmasi laboratorium dan 5599 (0,47%) diklasifikasikan sebagaiDBD. Tingkat fatalitas
kasus yang dilaporkan adalah 0,02%. Dari totalnyajumlah kasus yang dilaporkan 93% berasal dari Brasil,
Kolombia danHonduras, dengan tren meningkat dari tahun lalu dansirkulasi empat serotipe DENV.
105Selain itu, pemetaan GIS untuk pengawasan fokus demam berdarahsaat ini disarankan untuk
memvalidasi real-time real-timestatus demam berdarah. Dengan melokalisasi kasus demam berdarah
positif di dalamdi wilayah studi, penularan demam berdarah dapat dikontrolmengidentifikasi fokus
demam berdarah, dan kemudian menyiratkan pencegahanstrategi. 106 Pemetaan GIS menawarkan
pengawasan yang lebih baik danprogram intervensi berbasis komunitas untuk pengendaliandemam
berdarah dan alat bantu dalam mengukur keberhasilan pencegahantingkat di area yang
dipetakan.Penyebaran cepat DENV kemungkinan besar disebabkan oleh perubahan padaiklim global,
pemberantasan vektor yang tidak efektif, dan ekspansision populasi manusia. 107Vektor yang
dominanbertanggung jawab atas penyebaran DENV adalah nyamuk Aedes.quito, terutama A. aegypti dan
A. albopictus , 108 karenakerentanan mereka terhadap virus dan efisiensinyatransmisi ke manusia.109 ,
110Baik A. aegypti dan A.albopictus terletak di sub-Sahara Afrika, di mana A.aegypti adalah asli. Baru-
baru ini, A. aegypti telah diperkenalkanGambar 5.Hasil potensial vaksin Dengvaxia pada infeksi Dengue.
Tidak divaksinasi (baris atas), seseorang akan mengalami ainfeksi primer pertama, dengan gejala ringan
(kuning) diikuti oleh infeksi sekunder dengan manifestasi parah (merah), dan kemudianinfeksi
postsecondary, tanpa manifestasi (hijau). Untuk individu yang menerima vaksin selama demam berdarah
(baris tengah),Infeksi alami pertama mereka berperilaku secara imunologis seperti infeksi alami kedua.
Infeksi selanjutnya akan menyebabkan kekebalansecara logis berperilaku sebagai infeksi postsecondary.
Vaksinasi untuk individu yang seropositif (baris bawah) akan terjadi infeksi berikutnyasecara imunologis
berperilaku sebagai infeksi postsecondary yang tidak menunjukkan manifestasi klinis (hijau). Kotak
diberi kode warna sesuaike tingkat risiko penyakit yang dianggap terkait dengan infeksi primer, sekunder,
dan pasca-sekunder. Hijau mewakili noManifestasi klinis, kuning menunjukkan penyakit ringan dan
merah DBD.Perspektif patogenesis, pencegahan dan pengendalian di sebagian besar daerah tropis dan
subtropis karenaglobalisasi dan aktivitas manusia. 111 The A. albopictus adalahasli Asia Tenggara,
namun dalam 30e40 tahun terakhirmereka telah memperluas distribusinya ke semua lima con-tinents.
112, 113 Pada awal tahun 2000, A. albopictus adalah yang pertamadilaporkan di Afrika Tengah. 114 ,
115Di Asia, A. aegypti dianggap sebagai vektor utama demam berdarahmenyebar dan A. albopictus
adalah vektor sekunder.Secara geografis, A. aegypti tersebar di daerah tropis dan sub-daerah tropis dan
memiliki lingkungan hidup yang dekat dengan manusia. SEBUAH.albopictus lebih toleran terhadap suhu
dingin yang dimilikinyapenyebaran geografis lebih luas hingga daerah subtropis. A. aegyptihidup optimal
pada suhu 26-30 C dan kelembaban 70-80%dengan ketersediaan tempat penangkaran dan sumber pakan.
Dikekurangan vaksin atau pengobatan antivirus yang efektifterhadap infeksi Dengue perlu diperhatikan
pengendaliannyadan penghapusan populasi vektor, terutama difokuskan padatahap reproduksi dan
pertumbuhan, melalui pengelolaankondisi lingkungan, pengendalian biologis dan kimiawiinhibisi.
Sehingga dapat mengurangi populasi nyamuk Aedesdan transmisi DENV.
Program pengendalian berbasis komunitas
Pengendalian dan pemusnahan lokasi perkembangbiakan vektor adalah sebagian besar telah menjadi
tujuan pengendalian berbasis komunitas pro-gram yang membelah masyarakat dalam berbagai
kelompoktingkat pendidikan dan pengetahuan mereka tentang vektordan penyakitnya. 1Program-program
untuk eliminasi nyamuk telah menunjukkan signifikansi di beberapa negara sebagaipopulasi terbukti
memiliki tingkat kesadaran yang tinggi terhadapvektor. Namun, kontrol berbasis komunitas yang berhasil
diandalkantentang pengetahuan, pendidikan, dan perilaku masyarakat,serta strategi yang layak. 118
Pelatihan dan distribusi informasi menciptakan tingkat pendidikan baru untuk menghasilkan kemampuan
individu untuk mengidentifikasi dan mengimplementasikan pra-tindakan ventilasi untuk pemusnahan
vektor dan vector habitat, serta menyadarkan penduduk. 119 Itutelah dibuktikan dalam sebuah penelitian
di Thailand dengan penggunaanmedia untuk mengembangkan kesadaran.120
Pengendalian biologis
Pengendalian penyakit dengue terutama mengandalkan penguranganatau penghapusan populasi vektor
melalui melakukanrencana pengendalian vektor biologis. Metode konvensional pengendalian vektor
sebagian besar tidak efektif terhadap siang hari ini menggigit nyamuk, jadi diperlukan strategi baru.
Nyamuk rekayasa genetika (GM) adalah strata utama untuk perlindungan biologis terhadap demam
berdarah. Sebuah tradisi tindakan pengendalian nasional yang dikenal sebagai teknik serangga steril(SIT)
telah berhasil digunakan selama beberapa tahun dalam banyak hal negara. SIT merugikan kesehatan
serangga jantan, mengurangi kemampuan bersaing untuk mendapatkan serangga betina tipe liar
pembiakan. Program pengendalian pertama difokuskan pada kemandulan transgenic telah disetujui untuk
A. aegypti . Nyamuk itudirekayasa secara genetik untuk mengekspresikan penanda fluoresen dansifat
mematikan bersyarat yang bertindak terlambat, yang artinyasebagian besar keturunannya tidak tumbuh
hingga dewasa-jilbab.123, 124 Rilis berulang jutaan genetikanyamuk pembawa gen mematikan yang
dimodifikasi jauh melebihipopulasi A. aegypti liar , dimaksudkan untuk mengurangi jumlah totalpopulasi
nyamuk dewasa. Pada tahun 2008, percobaannyamuk transgenik dilepaskan ke lingkungandi Kepulauan
Cayman, Malaysia, Panama, dan Brasil.125 Semuapercobaan rilis secara signifikan mengurangi pop-
ukuran ulasi A. aegypti di daerah tersebut. Menghilangkan perempuannyamuk untuk pelepasan A. aegypti
jantan ke lingkunganronment dilakukan dengan menggunakan perbedaan ukuranpisahkan pupa jantan dan
betina. Tidak hanya intensiftenaga kerja, memakan waktu dan mahal, tetapi juga tidak 100%dijamin,
dengan kontaminasi 0,02% betina. Satu Hal yang perlu diperhatikan adalah pelepasan jantan hasil
rekayasa genetikaAedes dapat menekan populasi nyamuk tetapi menuntut arilis berkelanjutan dan jangka
panjang dari sejumlah besarnyamuk jantan transgenik. 126 ,127Pendekatan lain termasuk pelepasan trans-
nyamuk yang terinfeksi yang menularkan bakteri intraselulerterium Wolbachia . 128, 129 Wolbachia
aman dan umumhadir di hingga 60% spesies serangga secara alami, termasukkupu-kupu, ngengat dan
beberapa jenis nyamuk. Wolba-chia dapat digunakan untuk mengendalikan populasi nyamuk menjadi
duastrategi yang berbeda, pengurangan vektor reproduksi ca-pacity dan menekan replikasi virus RNA.
Namun, Wol-bachia biasanya tidak menginfeksi A. aegypti , spesies primernyamuk yang terlibat dalam
penularan demam berdarah danflavivirus lainnya.130 , 131Wolbachia bekerja dengan bersaing
memperebutkan zat besi dan kolesterolmelawan replikasi virus.132, 133 Baik virus dan Wol-bachia
membutuhkan kolesterol untuk berkembang biak dan berkembang di dalamnyanyamuk. Saat Wolbachia
hadir, ia memakanmolekul ini dan mempersulit virustumbuh. 134, 135Selain itu, para ilmuwan
mengusulkan yang lainpendekatan melalui sistem kekebalan alami nyamuk untukmembuat mereka lebih
kuat untuk melawan infeksi virus Wolbachiamenjadi nyamuk akan menyebabkan beberapa jalur
pensinyalansistem kekebalan bawaan, termasuk Toll, defisiensi imun(Imd) dan JAK-STAT. Aktivasi jalur
pensinyalan tersebutakan menyebabkan peningkatan resistensi berbagaiarboviruses. 136 e138Meskipun
menggunakan Wolbachia sebagai pengendalian vektor yang layakalat, perlu untuk mengevaluasi apakah
invasiNyamuk yang terinfeksi Wolbachia bisa masuk ke lingkunganmenyebabkan perpindahan ke
populasi tipe liar, di lapanganditions. 139 Pembebasan lapangan diperlukan untuk memahamidinamika
invasi dan untuk mengoptimalkan penggunaan strategi rilisWolbachia . Studi melaporkan bahwa infeksi
Wolbachiastabil dan gigih, dan Wolbachia yang berkelanjutaninfeksi berkontribusi pada pengurangan
kompetensi vektor.tence.140 Pada bulan Januari 2011, pelepasan lapangan Wolbachia -A. aegypti yang
terinfeksi dilakukan di dekat Australia, Cairnsdan Vietnam. 140 Untuk semua rilis ini, terinfeksi
WolbachiaA. aegypti berhasil menginvasi semua area. Tapi itustudi fokus pada membangun
keberlanjutan Wolbachiapada populasi A. aegypti liar . Untuk memahamiviabilitas sebagai tindakan
pengendalian demam berdarah, rilis sekarangterjadi di Indonesia, Brazil, Australia, dan Kolombia.
Pengendalian kimiawi
Selama beberapa dekade, rencana pengendalian populasi vektor telah menggunaan insektisida yang
berasal dari bahan kimia atau turunan tumbuhan. Meskipun mereka nyaman strategi untuk pengendalian
vektor, beberapa efek samping oleh penggunaan insektisida telah dilaporkan, termasuk induksi resistensi
insektisida pada vektor target sebagai dampak negatif terhadap lingkungan.141 Namun,ilmuwan telah
mengembangkan beberapa cara alternatif untuk mengatasi masalah tersebut, seperti pengenalan nabati
insektisida yang dibuat dari turunan tumbuhan. Inireagen alternatif menunjukkan efek mempertahankan
dan kurangtoksisitas terhadap nyamuk dan lingkungan. Menanam turunannya tidak terbatas pada
insektisida saja, apalagi, penolak potensial juga telah dibuktikan efisiensinya melawan A. aegypti . Selain
itu, senyawa kimia lainnya pound disebut regulator pertumbuhan serangga (IGRs), yangdigunakan untuk
penghambatan pertumbuhan dan perkembangan disekte dengan menginduksi perubahan pada tahap awal
pengembangan-operasi dan kemudian membunuh serangga yang mencegah pembentukan tahap dewasa.
Di antara sejumlah IGR, diflu-benzuron, cyromazine, pyriproxyfen, spinosad dan metho-Prene telah
dilaporkan digunakan untuk pengendalian larva mengurangi populasi A. aegypti .
Diskusi
Hingga saat ini, risiko utama pemicu DBD masih adakontroversial karena kompleksitas perkembangan
penyakit-sion disebabkan oleh interaksi host DENV. Dalam studi ini, kami meringkas informasi terbaru
mengenai risikopatogenesis, pencegahan dan pengendalian DBD. Baru-baru inidekade, beberapa wabah
demam berdarah besar terjadi dinegara endemik dan epidemi demam berdarah, seperti Taiwan,Filipina,
Cina, Kamboja dan Thailand. Insiden tinggi-dence of DBD dengan fatalitas telah dilaporkan, yang
manamengakibatkan penyakit yang terabaikan ini diperhatikan.Saat ini, DF dan DBD masih dipandang
sebagai penyakit globalisu. Memahami patogenesis dan memvalidasi efisiensistrategi pencegahan dan
pengendalian yang efisien dituntutmelawan invasi demam berdarah ke manusia. Studi ini
menyarankanADE itu, disregulasi sitokin dan variasi lipidProfil adalah parameter yang dikenali saat ini
yang berkorelasi denganTerjadinya DBD (Meja 2). Faktor lain dari host danpatogen yang mungkin
berkorelasi atau meningkatkan secara langsung atau menunjukkanSebetulnya DBD masih perlu diteliti
lebih lanjut. Antarafaktor-faktor ini, ADE adalah risiko yang paling dapat diterima berkorelasi
denganDBD. DBD biasanya muncul setelah DBD sekunderinfeksi, tetapi terkadang muncul setelah
primerinfeksi, terutama pada bayi. Secara klinis, pasien tersebutmenunjukkan tingkat viral load DENV
yang lebih tinggi dan tingkat yang lebih lambatpembersihan DENVs dan kompleks viruseimmune
daripasien dengan sindrom DF klasik. Secara klinis, DBD biasanyadimulai dengan kenaikan suhu secara
tiba-tiba dan lainnya. Hepatomegali dansplenomegali kadang-kadang diamati. Hemoragikkecenderungan
dapat terlihat dalam banyak hal seperti positiftes tourniquet, petechiae, ecchymoses atau
purpura;perdarahan mukosa, dan hematemesis. Yang paling umumFitur hemoragik adalah petechiae,
dimana Epistaksisdan perdarahan gingiva jarang terjadi dan gastrointestinalperdarahan dapat diamati pada
kasus yang parah. Pada DBD, terjadi perdarahanmungkin tidak berkorelasi dengan jumlah trombosit dan
biasanyamengutuk setelah demam berkembang, mengakibatkankesulitan untuk diagnosis dan prediksi
perkembangan DBD.Demikian prediksi perkembangan DBD di DFpasien perlu memeriksa dan
mempertimbangkan lebih banyak petunjuk klinis.perayaan dan hasil diagnostik laboratorium klinis.Saat
ini, beberapa hipotesis mengenai patogen DBD.esis diusulkan. Sebagian besar hipotesis ini tidaksaling
eksklusif, dan bersama-sama mereka memiliki banyak elemenelemen yang secara kolektif dapat
menjelaskan sebagian besar fenomenanomena diamati dalam berbagai presentasi DENVinfeksi.
Patogenesis DBD derajat I / II sesuaikated dan multifaktorial, melibatkan virus dan inangfaktor. Namun,
faktor-faktor tersebut perlu dan cukupmasih belum teridentifikasi dengan jelas. Ini mungkin
dipertanyakanapakah faktor-faktor yang menjelaskan patogenesis DBD secara keseluruhanpasien
memang ada. Seperti yang kami sebutkan sebelumnya, genetikpredisposisi mungkin memiliki efek
signifikan pada penyakithasil. Sayangnya, hanya sedikit penelitian yang melaporkangenetika inang
berkaitan dengan tingkat keparahan DF / DBD. inidiketahui bahwa variasi genetik terdiri dari nukleotida
tunggalpolimorfisme (SNP) dalam gen yang berkorelasi dengan dis-memudahkan jalur. Banyak
polimorfisme memiliki ukuran kecil dan independen.efek independen pada hasil penyakit dan sering
beraksikonser dengan polimorfisme lain dan risiko lingkunganfaktor. Ini akhirnya menghasilkan
kompleks dan variabelhasil penyakit. Layak untuk melakukan studiterlibat dalam transkriptomik,
proteomik, metabolomik,SNPs, dan karakterisasi penyakit fenotipik di sumur-menentukan kohort DHF /
DF untuk mengidentifikasi molekul individupenanda untuk mendeteksi potensi terjadinya DBD. Selain
itu, diagnosis yang akurat dan cepat, sertapengobatan yang tepat untuk infeksi DENV sangat penting
untukpenurunan angka kematian DBD dan kontrol kejadiannyaDBD. Selanjutnya, pengawasan aktif dan
berkelanjutankasus dan vektor adalah penentu untuk demam berdarah pra-vensi dan kontrol. Banyak
melakukan vaksinasi demam berdarahrencana pengendalian bangsa dan biologis saat ini tidakdisarankan,
kecuali sebagian besar keamanan dan efek negatifnyasangat ditangani.Kontribusi penulisWHW
menyiapkan manuskripnya. MRCI dan ASNU membantumengumpulkan data dan menyiapkan draf. WA,
PLL dan YHCmerevisi draf. SFW menyusun penelitian dan merevisiminuman.Deklarasi kepentingan
yang bersaingPenulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini.Ucapan Terima
KasihPenulis ingin berterima kasih kepada staf dari Medis KaohsiungRumah Sakit Universitas dan Pusat
Pengobatan Tropisdan Penyakit Menular atas bantuan mereka dalam persembahaninformasi demam
berdarah. Pekerjaan ini didukung oleh hibahdari Kementerian Sains dan Teknologi, ROC (MOST108-
2918-I-037-001, 108-2320-B-037-035-MY3, 108-2320-B-037 -037 & PALING 107-2923-B-005-005-
MY3) dan KaohsiungHibah Pusat Penelitian Universitas Kedokteran (KMU-TC108B03).