HIV = human immunodeficiency virus.

REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS

Abacavir ZIAGEN
Didanosine VIDEX
Emtricitabine EMTRIVA
Lamivudine EPIVIR
Stavudine ZERIT
Tenofovir VIREAD
Zalcitabine HIVID
Zidovudine RETROVIR
FOR HIV: NONNUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
Delavirdine RESCRIPTOR
Efavirenz SUSTIVA
Etravirine INTELENCE
Nevirapine VIRAMUNE

V. GAMBARAN UMUM PENGOBATAN INFEKSI HIV

Sebelum zidovudine disetujui pada tahun 1987, pengobatan infeksi HIV difokuskan terhadap
penurunan kejadian infeksi oportunistik yang menyebabkan tingginya tingkat morbiditas dan
mortalitas pada pasien AIDS daripada pada penghambatan HIV itu sendiri. Hari ini, siklus hidup
virus dipahami (Gambar 38.16), dan sangat Regimen aktif digunakan yang menggunakan
kombinasi obat untuk menekan replikasi HIV dan mengembalikan jumlah sel CD4+ dan
imunokompetensi ke pejamu. Regimen multi obat ini biasanya disebut sebagai "sangat" terapi
antiretroviral aktif,” atau ART (Gambar 38.17). Ada lima kelas obat antiretroviral, yang masing-
masing menargetkan satu dari empat proses virus. Kelas obat ini adalah nukleosida dan
nukleotida reverse transcriptase inhibitor (NRTI), nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor
(NNRTI), inhibitor protease, inhibitor entri, dan inhibitor integrase. Rekomendasi saat ini untuk
terapi primer adalah memberikan dua NRTI dengan baik protease inhibitor, NNRTI, atau
inhibitor integrase. Pilihan dari kombinasi yang tepat didasarkan pada 1) menghindari
penggunaan dua agen dari analog nukleosida yang sama; 2) menghindari toksisitas yang
tumpang tindih dan karakteristik genotipik dan fenotipik virus; 3) faktor pasien, seperti: gejala
penyakit dan penyakit penyerta; 4) dampak interaksi obat; dan 5) kemudahan kepatuhan terhadap
rejimen administrasi yang seringkali rumit. Tujuan terapi adalah untuk menekan replikasi viral
load secara maksimal dan tahan lama, memulihkan dan mempertahankan fungsi imunologis,
mengurangi terkait HIV. morbiditas dan mortalitas, serta meningkatkan kualitas hidup.

VI. NRTI YANG DIGUNAKAN UNTUK MENGOBATI INFEKSI HIV

A. Ikhtisar NRTI

1. Mekanisme aksi: NRTI adalah analog dari ribosida asli (nukleus osida atau nukleotida yang
mengandung ribosa), yang semuanya tidak memiliki 3'-hidroksil kelompok. Begitu mereka
memasuki sel, mereka difosforilasi oleh berbagaienzim seluler ke analog trifosfat yang sesuai,
yaitusecara istimewa dimasukkan ke dalam DNA virus oleh virus reverse trans scriptase. Karena
gugus 3'-hidroksil tidak ada, ikatan fodiester 3'-5'-fos antara nukleosida trifosfat yang masukdan
rantai DNA yang sedang tumbuh tidak dapat dibentuk, dan pemanjangan rantai DNA dihentikan.
Afinitas obat untuk banyak DNA sel inang polimerase lebih rendah daripada untuk HIV reverse
transcriptase,meskipun mitokondria DNA polimerase tampaknya rentan pada konsentrasi
terapeutik.

2. Farmakokinetik: NRTI terutama diekskresikan melalui ginjal, dan semuanya memerlukan

penyesuaian dosis pada insufisiensi ginjal kecuali abacavir, yang dimetabolisme oleh alkohol
dehidrogenase dan glukuronil transferase. Penyesuaian dosis diperlukan ketika kreatinin klirens
turun di bawah 50 mL/menit.

3. Efek samping: Banyak toksisitas NRTI diyakini believed karena penghambatan DNA
polimerase mitokondria di jaringan tertentu. Sebagai aturan umum, dideoksinukleosida, seperti
zal citabine, didanosine, dan stavudine, memiliki afinitas yang lebih besar untuk DNA
polimerase mitokondria, yang menyebabkan toksisitas seperti neuropati perifer, pankreatitis, dan
lipoatrofi. Bila lebih dari satu NRTI diberikan, hati-hati agar tidak memiliki toksisitas yang
tumpang tindih. Semua NRTI telah dikaitkan dengan toksisitas hati yang berpotensi fatal
ditandai dengan asidosis laktat dan hepatomegali dengan steatosis.
4. Interaksi obat: Karena ekskresi NRTI melalui ginjal, terdapattidak banyak interaksi obat yang
ditemui dengan agen ini kecuali untuk zidovudine dan tenofovir (lihat di bawah).

5. Resistensi: Resistensi NRTI dicirikan dengan baik, dan yang paling banyak mutasi yang
umum adalah mutasi pada kodon virus 184, yang memberikan tingkat resistensi yang tinggi
terhadap lamivudine dan emtricitabine tetapi, yang lebih penting, mengembalikan sensitivitas
terhadap AZT dan tenofovir. Karena resistensi silang dan antagonisme terjadi antara agen kelas
analog yang sama (timidin, sitosin, guanosin, dan adenosin), penggunaan bersama agen dalam
kelas yang sama dikontraindikasikan (misalnya, AZT ditambah stavudin).

B. Zidovudin (AZT, ZDV) Disetujui pada tahun 1987, agen pertama yang tersedia untuk
pengobatan infeksi HIV adalah analog pirimidin, 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT). AZT
memiliki nama generik zidovudine [zye-DOE-vyoo-deen]. AZT disetujui untuk digunakan pada
anak-anak dan orang dewasa dan untuk mencegah infeksi prenatal pada kehamilan. Ini juga
digunakan untuk profilaksis pada individu yang terpapar infeksi HIV. Obat ini diserap dengan
baik setelah pemberian oral. Jika diambil dengan makanan, tingkat puncak mungkin lebih
rendah, tetapi jumlah total obat yang diserap tidak terpengaruh. Penetrasi melintasi penghalang
darah-otak sangat baik, dan obat memiliki waktu paruh 1 jam. Waktu paruh intraseluler,
bagaimanapun, adalah sekitar 3 jam. Sebagian besar AZT diglukuronidasi oleh hati dan
kemudian diekskresikan dalam urin (lihat Gambar 38.18). Terlepas dari kota yang tampak
spesifik, AZT beracun bagi sumsum tulang. Sakit kepala juga sering terjadi. Toksisitas AZT
dipotensiasi jika glukuronidasi menurun dengan pemberian bersama obat-obatan seperti
probenesid, asetaminofen, loraze pam, indometasin, dan simetidin. Mereka harus dihindari atau
digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima AZT. Baik stavudin dan ribavirin sama-
sama diaktifkan oleh jalur intraseluler yang sama dan tidak boleh diberikan dengan AZT.

C. Stavudin (d4T) Stavudin [STAV-yoo-deen] adalah analog dari timidin, di mana ikatan
rangkap bergabung dengan karbon 2' dan 3' gula. Stavudin kuat inhibitor enzim seluler seperti
dan DNA polimerase, sehingga mengurangi sintesis DNA mitokondria dan mengakibatkan
toksisitas. Itu obat hampir sepenuhnya diserap pada konsumsi oral dan tidak terpengaruh oleh
makanan. Stavudin menembus sawar darah otak. Sekitar setengah dari obat induk dapat
diperhitungkan dalam urin. Gangguan ginjal mengganggu klirens. Toksisitas klinis utama dan
paling umum adalah neuropati perifer bersama dengan lipoatrofi dan hiperlipidemia.
D. Didanosin (ddI) Obat kedua yang disetujui untuk mengobati infeksi HIV-1 adalah didanosin
[dye-DAN-oh-seen] (dideoxyinosine, ddI), yang tidak memiliki 2' an gugus 3'-hidroksil. Setelah
masuk ke dalam sel inang, ddI adalah biotrans yang dibentuk menjadi dideoksiadenosin trifosfat
(ddATP) melalui serangkaian reaksi yang melibatkan fosforilasi ddI, aminasi untuk dide
oxyadenosine monophosphate, dan fosforilasi lebih lanjut. Seperti AZT, ddATP yang dihasilkan
dimasukkan ke dalam rantai DNA, menyebabkan penghentian pemanjangan rantai. Karena
labilitas asamnya, penyerapan paling baik jika ddI diambil dalam keadaan puasa. Obat
menembus ke dalam CSF tetapi pada tingkat yang lebih rendah daripada AZT. Sekitar 55 persen
dari obat induk muncul dalam urin (Gambar 38.19). Pankreatitis, yang dapat berakibat fatal,
adalah toksisitas utama pengobatan ddI dan membutuhkan pemantauan serum amy lase.
Toksisitas pembatas dosis ddI adalah neuropati perifer. Karena profil efek samping yang serupa,
penggunaan bersamaan stavudine tidak direkomendasikan

E. Tenofovir (TDF) Tenofovir [te-NOE-fo-veer] adalah obat pertama yang disetujui yang
merupakan analog pasang surut, yaitu, analog nukleosida fosfonat asiklik dari adenosin 5'-
monofosfat. Ini diubah oleh enzim seluler menjadi difosfat, yang merupakan penghambat HIV
reverse transcriptase. Resistensi silang dengan NRTI lain dapat terjadi, tetapi beberapa resisten
AZT strain mempertahankan kerentanan terhadap tenofovir. Tenofovir memiliki waktu paruh
yang panjang, memungkinkan dosis sekali sehari. Sebagian besar obat dipulihkan tidak berubah
dalam urin, dan eliminasi melalui filtrasi dan sekresi aktif. Serum kreatinin harus dipantau dan
dosis disesuaikan pada insufisiensi ginjal. Keluhan GI sering dan termasuk mual, diare, dan
kembung (Gambar 38.20). Tenofovir adalah satu-satunya NRTI dengan interaksi obat
antiretroviral yang signifikan. Tenofovir meningkatkan konsentrasi ddI menjadi titik bahwa
pengurangan dosis ddI diperlukan jika keduanya diberikan bersama. Namun, kedua agen ini
tidak lagi direkomendasikan untuk penggunaan gabungan. Tenofovir menurunkan konsentrasi
atazanavir sehingga atazanavir harus dikuatkan dengan ritonavir (lihat hal. 476) jika diberikan
dengan tenofovir untuk mempertahankan konsentrasi atazanavir yang efektif.

F. Lamivudin (3TC) Lamivudine [la-MI-vyoo-deen] (2'-deoxy-3'-thiacytidine, 3TC) disetujui

untuk pengobatan HIV dalam kombinasi dengan AZT, tetapi tidak boleh digunakan dengan
analog sitosin lainnya karena antagonisme. Lamivudine berakhir sintesis rantai DNA proviral,
dan menghambat transkriptase balik HIV dan HBV. Namun, itu tidak mempengaruhi
mitokondria Sintesis DNA atau sel prekursor sumsum tulang. Ini memiliki bioavailabilitas yang
baik pada pemberian oral, tergantung pada ginjal untuk ekskresi, dan ditoleransi dengan baik.

G. Emtricitabine (FTC) Emtricitabine [em-tri-SIGH-ta-been], turunan fl uoro dari lamivu dine,

menghambat transkriptase balik HIV dan HBV. Dalam uji klinis kecil, itu terbukti setidaknya
sama efektifnya dengan lamivudine dalam pengobatan dari individu yang terinfeksi HIV.
Emtricitabine aktif secara oral, dengan maksud bioavailabilitas 93 persen. Waktu paruh plasma
sekitar 10 jam, sedangkan ia memiliki waktu paruh intraseluler yang panjang 39 jam.
Emtricitabine dieliminasi pada dasarnya tidak berubah dalam urin. Itu tidak mempengaruhi
sitokrom P450 (CYP450) isozim dan tidak memiliki interaksi yang signifikan dengan obat lain.
Sakit kepala, diare, mual, dan ruam adalah efek samping yang paling umum efek. Emtricitabine
menyebabkan hiperpigmentasi pada telapak kaki dan telapak tangan, dan telah dikaitkan dengan
asidosis laktat, perlemakan hati, dan hepato megaly. Penarikan emtricitabine pada pasien yang
terinfeksi HBV dapat menyebabkan dalam memperburuk hepatitis.

H.Zalcitabine (ddC) Zacitabine [zal-SIGH-ta-been] adalah analog sitosin pertama yang

dikembangkan. Namun, karena toksisitas yang parah, itu dihapus dari pasar.

I. Abacavir (ABC) Abacavir [a-BA-ka-veer] adalah analog guanosin. Mungkin ada beberapa
resistensi silang dengan strain yang resisten terhadap AZT dan lamivudine. abacavir adalah
diserap dengan baik secara oral, dan metabolit muncul dalam urin (Gambar 38.21). Sebagian
besar obat dimetabolisme oleh reaksi yang tidak bergantung pada CYP450. Turunan asam
karboksilat dan bentuk glukuronidasi telah diidentifikasi. Efek samping yang umum termasuk
gangguan GI, sakit kepala, dan pusing. Sekitar 5 persen pasien menunjukkan "reaksi
hipersensitivitas," yang biasanya ditandai dengan demam obat, ditambah satu atau lebih dari
gejala berikut ruam, gejala GI, malaise, dan gangguan pernapasan (Gambar 38.22). Individu
yang peka seharusnya tidak pernah ditantang kembali karena muncul dengan cepat, reaksi parah
yangmenyebabkan kematian. Ada tes genetik HLA yang baru disetujui yang tersedia untuk
menyaring pasien untuk potensi reaksi ini. Gambar 38.23 menunjukkan beberapa reaksi
merugikan yang biasa terlihat dengan analog nukleosida.

VII. NNRTI DIGUNAKAN UNTUK MENGOBATI INFEKSI HIV

NNRTI adalah penghambat HIV-1 yang sangat selektif dan nonkompetitif transkriptase. Mereka
mengikat reverse transcriptase HIV di situs yang berdekatan dengan situs aktif, menginduksi
perubahan konformasi yang menghasilkan penghambatan enzim. Mereka tidak memerlukan
aktivasi oleh enzim seluler. Keuntungan utama mereka adalah kurangnya efek pada elemen
pembentuk darah inang dan mereka kurangnya resistensi silang dengan NRTI. Obat-obatan ini,
bagaimanapun, memiliki kesamaan karakteristik yang mencakup resistensi silang dalam kelas
NNRTI, obat- interaksi, dan insiden tinggi reaksi hipersensitivitas, termasuk ruam.

A. NNRTI generasi pertama

1. Nevirapine (NVP): Nevirapine [ne-VYE-ra-peen] digunakan dalam kombinasi dengan obat

antiretroviral lain untuk pengobatan infeksi HIV-1 pada orang dewasa dan anak-anak. Karena
potensi hepatotoksisitas yang parah, nevirapine tidak boleh dimulai pada wanita dengan sel T
CD4+ jumlah lebih besar dari 250 sel/mm3 atau pada pria dengan jumlah sel T CD4+ lebih besar
dari 400 sel/mm3. Nevirapine diabsorbsi dengan baik secara oral, dan penyerapannya tidak
dipengaruhi oleh makanan dan antasida. yang lipofilik sifat nevirapine menyumbang masuknya
ke dalam janin dan ASI dan untuk distribusi jaringannya yang luas, termasuk SSP. Nevirapine
bergantung pada metabolisme untuk eliminasi, dan sebagian besar obat diekskresikan dalam urin
sebagai glukuronida dari hidroksilasi metabolit (Gambar 38.24). Nevirapine adalah penginduksi
CYP3A4 keluarga enzim metabolisme obat CYP450. Nevirapine meningkat metabolisme
inhibitor protease, tetapi sebagian besar kombinasi tidak memerlukan penyesuaian dosis.
Nevirapine meningkatkan metabolisme sejumlah obat, seperti kontrasepsi oral, ketoconazole,
metadon, metronidazol, kuinidin, teofilin, dan warfarin. Efek samping yang paling sering diamati
adalah ruam, demam, sakit kepala, dan peningkatan transaminase serum dan hepatotoksisitas
yang fatal. Berat efek dermatologis telah ditemukan, termasuk sindrom Stevens Johnson dan
nekrolisis epidermal toksik. Periode titrasi 14 hari dengan setengah dosis wajib untuk
mengurangi risiko reaksi epidermal yang serius dan hepatotoksisitas.

2. Delavirdine (DLV): Delavirdine [de-LA-vir-deen] belum mengalami uji klinis seluas

nevirapine dan tidak direkomendasikan sebagai agen pilihan atau alternatif di Departemen A.S.
Pedoman Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan (DHHS) untuk terapi awal. Delavirdine cepat
diserap setelah pemberian oral dan tidak terpengaruh oleh adanya makanan. Delavirdine
dimetabolisme secara ekstensif, dan sangat sedikit yang diekskresikan sebagai senyawa induk.
tinja dan ekskresi urin masing-masing menyumbang sekitar setengah eliminasi. Delavirdine
adalah penghambat metabolisme obat yang dimediasi CYP450, termasuk penghambat protease.
Fluoxetine dan keto conazole meningkatkan kadar plasma delavirdine, sedangkan fenitoin,
fenobarbital, dan karbamazepin menghasilkan penurunan substansial dalam kadar plasma
delavirdin. Ruam adalah efek samping yang paling umum dari delavirdin.

3. Efavirenz (EFV): Pengobatan Efavirenz [e-FA-veer-enz] menghasilkan peningkatan jumlah

CD4+ dan penurunan viral load sebanding dengan yang dicapai oleh inhibitor protease bila
digunakan dalam kombinasi dengan NRTI. Oleh karena itu, ini adalah NNRTI yang disukai pada
garis panduan DHHS. Setelah pemberian oral, efavirenz didistribusikan dengan baik, termasuk
ke SSP (Gambar 38.25). Itu harus diberikan pada perut kosong untuk mengurangi efek SSP yang
merugikan. Sebagian besar obat adalah terikat pada albumin plasma (99 persen) pada dosis
terapeutik. Waktu paruh lebih dari 40 jam menyumbang dosis sekali sehari yang
direkomendasikan. Efavirenz dimetabolisme secara ekstensif menjadi produk yang tidak aktif.
Efavirenz adalah penginduksi kuat enzim CYP450 dan, oleh karena itu, dapat mengurangi
konsentrasi obat yang merupakan substrat CYP450. Sebagian besar efek samping dapat
ditoleransi dan terkait dengan SSP, termasuk pusing, sakit kepala, mimpi yang jelas, dan
kehilangan konsentrasi (Gambar 38.26). Hampir setengah dari pasien mengalami keluhan ini,
yang biasanya sembuh dalam beberapa minggu. Ruam adalah efek samping lain yang paling
umum, dengan insiden sekitar 25 persen. Reaksi yang parah dan mengancam jiwa adalah langka.
Efavirenz harus dihindari pada wanita hamil.

B. NNRTI generasi kedua

1. Etravirine (ETR): Etravirine [et-ra-VYE-rine] adalah NNRTI generasi kedua pertama. Ini aktif
melawan banyak jenis HIV yang resisten terhadap NNRTI generasi pertama. Strain HIV dengan
yang umum Mutasi resistensi K103N ke generasi pertama NNRTI sepenuhnya rentan terhadap
etravirin. Setelah pemberian oral, etravirine didistribusikan dengan baik, dan bioavailabilitas
ditingkatkan ketika diambil dengan a makanan tinggi lemak. Meskipun memiliki waktu paruh
sekitar 40 jam, itu adalah diindikasikan untuk dosis dua kali sehari. Etravirine dimetabolisme
secara ekstensif untuk produk yang tidak aktif. Karena etravirine adalah penginduksi kuat
CYP450, dosis substrat CYP450 mungkin perlu ditingkatkan saat diberikan dengan etravirin.
Ruam adalah efek samping yang paling umum. Etravirine lain ditoleransi dengan baik, tidak
memiliki efek samping SSP yang terlihat dengan efavirenz, dan merupakan kategori kehamilan
B. Etravirine diindikasikan untuk Pasien dewasa yang sudah berpengalaman dengan pengobatan
HIV, yang resistan terhadap berbagai obat yang memiliki bukti replikasi virus yang sedang
berlangsung.

VIII. INHIBITOR PROTEASE HIV YANG DIGUNAKAN UNTUK MENGOBATI HIV

INFEKSI

Inhibitor protease HIV telah secara signifikan mengubah perjalanan penyakit virus yang
merusak ini. Dalam waktu satu tahun sejak diperkenalkan pada tahun 1995, jumlah kematian di
Amerika Serikat karena AIDS menurun, meskipun tren tampak mendatar (Gambar 38.27).

A. Ikhtisar Agen ampuh ini memiliki beberapa fitur umum yang menjadi ciri: farmakologi
mereka.

1. Mekanisme aksi: Semua obat dalam kelompok ini reversibel inhibitor dari HIV aspartyl
protease, yang merupakan enzim virus bertanggung jawab untuk pembelahan poliprotein virus
menjadi beberapa enzim esensial (reverse transcriptase, protease, dan integrase) dan beberapa
protein struktural. Inhibitor protease menunjukkan pada setidaknya seribu kali lipat lebih besar
untuk enzim HIV-1 dan HIV-2 daripada yang mereka miliki untuk protease manusia yang
sebanding, seperti renin dan cathepsin D/E. Ini menjelaskan toksisitas selektif mereka. Itu
penghambatan mencegah pematangan partikel virus dan menghasilkan produksi virion yang
tidak menular. Pengobatan antiretroviral pasien naif (mereka yang tidak pernah menjalani terapi
HIV) dengan protease inhibitor dan dua NRTI menghasilkan penurunan plasma viral load ke
tingkat yang tidak terdeteksi pada 60 hingga 95 persen pasien. Kegagalan pengobatan dalam
kondisi ini kemungkinan besar disebabkan oleh: kurangnya kepatuhan pasien

2. Farmakokinetik: Kebanyakan protease inhibitor memiliki kemampuan bioavail oral yang

buruk. Makanan tinggi lemak secara substansial meningkatkan bioavailabilitas beberapa, seperti
nelfi navir dan saquinavir, sedangkan bioavailabilitasnya indinavir menurun, dan yang lainnya
pada dasarnya tidak terpengaruh. Semua adalah substrat untuk isozim CYP3A4 dari CYP450,
dan inhibitor protease juga dimetabolisme oleh isozim P450 lainnya. Metabolismenya luas, dan
sangat sedikit protease inhibitor yang diekskresikan tidak berubah dalam urin. Penyesuaian dosis
tidak diperlukan pada gangguan ginjal. Distribusi ke beberapa jaringan mungkin terpengaruh
karena protease inhibitor adalah substrat untuk P-glikoprotein pompa effl ux multiobat.
Kehadiran pompa ini di endotel sel-sel kapiler di otak dapat membatasi akses inhibitor protease
ke sistem saraf pusat. Protease inhibitor HIV semuanya secara substansial terikat pada protein
plasma, khususnya 1-asam glikoprotein. Ini mungkin secara klinis penting, karena konsentrasi 1-
asam glikoprotein meningkat sebagai respons terhadap trauma dan pembedahan.

3. Efek samping: Protease inhibitor biasanya menyebabkan parestesia, mual, muntah, dan diare
(Gambar 38.28). Gangguan dalam metabolisme glukosa dan lipid juga terjadi, termasuk diabetes,
hipertrigliseridemia, dan hiperkolesterolemia. Pemberian kronis menghasilkan redistribusi
lemak, termasuk hilangnya lemak dari ekstremitas, akumulasi lemak di perut dan pangkal leher
(“buff alo hump”; Gambar 38.29), dan pembesaran payudara. Ini perubahan fisik dapat
menunjukkan kepada orang lain bahwa seseorang adalah HIV terjangkit.

4 Interaksi obat: Interaksi obat adalah masalah umum bagi semua inhibitor protease, karena
mereka tidak hanya substrat tetapi juga inhibitor kuat isozim CYP. Potensi penghambatan dari
senyawa terletak di antara ritonavir, yang paling kuat, dan saquinavir, penghambat isoenzim
CYP yang paling tidak poten. Interaksi obat, oleh karena itu, cukup umum. Obat-obatan yang
mengandalkan metabolisme untuk penghentian aksinya dapat terakumulasi menjadi racun
tingkat. Contoh interaksi yang berpotensi berbahaya dari obat-obatan yang dikontraindikasikan
dengan protease inhibitor termasuk rhab domyolysis dari simvastatin atau lovastatin, sedasi
berlebihan dari midazolam atau triazolam, dan depresi pernapasan dari fentanyl (Gambar 38.30).
Interaksi obat lain yang memerlukan modifikasi dosis - kation dan penggunaan hati-hati
termasuk warfarin, sildenafi l, dan fenitoin (Gambar 38.31). Selain itu, penginduksi isozim CYP
dapat menyebabkan penurunan konsentrasi plasma inhibitor protease ke tingkat sub optimal,
berkontribusi terhadap kegagalan pengobatan. Jadi, obat-obatan seperti seperti rifampisin dan St.
John's wort juga dikontraindikasikan dengan penghambat protease. Perhatian yang cermat harus
diberikan pada semua ini interaksi yang merugikan.

5. Resistensi: Resistensi terjadi sebagai akumulasi mutasi bertahap dari gen protease. Mutasi
awal menghasilkan penurunan kemampuan virus untuk bereplikasi, tetapi ketika mutasi
terakumulasi, virion dengan tingkat resistensi yang tinggi terhadap protease muncul. Konsentrasi
suboptimal menghasilkan penampilan yang lebih cepat dari strain resisten. B. Ritonavir (RTV)
Ritonavir [ri-TOE-na-veer] tidak lagi digunakan sebagai protease inhibitor tunggal tetapi,
sebaliknya, digunakan sebagai penambah farmakokinetik atau "penguat" dari protease inhibitor
lainnya. Ritonavir adalah inhibitor kuat CYP3A, dan pemberian ritonavir secara bersamaan
(pada dosis rendah) meningkatkan bioavailabilitas dari protease inhibitor kedua, sering
memungkinkan interval dosis yang lebih lama. Tingkat Cmin yang lebih tinggi yang dihasilkan
dari "ditingkatkan" inhibitor protease juga membantu mencegah perkembangan resistensi. Oleh
karena itu, protease inhibitor "ditingkatkan" adalah agen pilihan dalam pedoman pengobatan
DHHS. Metabolisme dan ekskresi bilier adalah metode utama eliminasi. Ritonavir memiliki
waktu paruh 3 hingga 5 jam. Karena ini terutama merupakan penghambat isozim CYP450,
banyak interaksi obat telah diidentifikasi. Mual, muntah, diare, sakit kepala, dan parestesia
sirkumoral adalah di antara yang lebih umum dampak buruk.

C. Saquinavir (SQV) Untuk memaksimalkan bioavailabilitas, saquinavir [sa-KWIH-na-veer]

selalu diberikan bersama dengan ritonavir dosis rendah. Makanan tinggi lemak juga
meningkatkan penyerapan. Eliminasi saquinavir terutama melalui metabolisme, diikuti oleh
ekskresi bilier. Waktu paruhnya adalah 7 hingga 12 jam, membutuhkan dua kali dosis harian.
Obat-obatan yang meningkatkan metabolisme saquinavir, seperti: rifampisin, rifabutin,
nevirapine, efavirenz, dan penginduksi enzim lainnya harus dihindari jika memungkinkan. Efek
samping yang paling umum dari pengobatan saquinavir termasuk sakit kepala, kelelahan, diare,
mual, dan gangguan GI lainnya. Peningkatan kadar aminotransferase hati telah dicatat, terutama
pada pasien dengan hepatitis virus bersamaan infeksi B atau C.

D.Indinavir (IDV) Indinavir [in-DIH-na-veer] diserap dengan baik secara oral dan, dari semua
protease inhibitor, adalah protein terikat paling sedikit, pada 60 persen. Kondisi lambung yang
asam diperlukan untuk penyerapan. Penyerapan berkurang ketika diberikan dengan makanan,
meskipun camilan ringan dan rendah lemak diperbolehkan. Ritonavir mengatasi masalah ini dan
juga memungkinkan pemberian dosis dua kali sehari. Metabolisme dan akun pembersihan hati
untuk eliminasi indinavir. Oleh karena itu, dosisnya harus dikurangi dengan adanya gangguan
hati ketidakcukupan. Indinavir memiliki waktu paruh terpendek dari penghambat protease, yaitu
1,8 jam. Ini ditoleransi dengan baik, dengan gejala GI biasa dan mendominasi sakit kepala.
Indinavir secara khas menyebabkan nefrolitiasis dan hiperbilirubinemia. Hidrasi yang memadai
penting untuk mengurangi kejadian pembentukan batu ginjal, dan pasien harus minum air putih
minimal 1,5 liter per hari. Redistribusi lemak khususnya bermasalah dengan obat ini.
E.Nelfi navir (NFV) Nelfi navir [nel-FIN-a-veer] adalah protease inhibitor nonpeptida. itu baik
diserap dan tidak memerlukan makanan yang ketat atau kondisi cairan, meskipun biasanya
diberikan bersama makanan. Nelfi navir mengalami metabolisme oleh beberapa isozim CYP.
Metabolit utama nelfi navir yang diproduksi oleh isoenzim CYP2C19 memiliki aktivitas
antivirus yang sama dengan induknya senyawa, tetapi mencapai konsentrasi plasma hanya 40
persen dari mereka dari senyawa induk. Nelfi navir adalah satu-satunya PI yang tidak dapat
dikuatkan oleh ritonavir, karena tidak ekstensif dimetabolisme oleh CYP3A. Waktu paruh nelfi
navir adalah 5 jam. Diare adalah efek samping yang paling umum dan dapat dikendalikan oleh
loperamide. Seperti anggota kelas lainnya, nelfi navir dapat menghambat metabolisme obat lain,
sehingga diperlukan perubahan dosis obat atau larangan penggunaan gabungan

F. Fosamprenavir (fAPV) Fosamprenavir [fos-am-PREN-a-veer] adalah prodrug yang

dimetabolisme menjadi amprenavir setelah penyerapan oral. Waktu paruh plasma yang panjang
memungkinkan dosis dua kali sehari. Pemberian bersama ritonavir meningkatkan kadar
amprenavir dalam plasma dan menurunkan total dosis harian. Fosamprenavir yang dikuatkan
dengan ritonavir adalah salah satu PI alternatif sesuai dengan pedoman pengobatan DHHS 2011.
Mual, muntah, diare, kelelahan, parestesia, dan sakit kepala adalah efek samping yang umum
efek. Seperti anggota kelas lainnya, fosamprenavir dapat menghambat metabolisme obat lain,
sehingga diperlukan perubahan obat dosis atau larangan penggunaan gabungan.

G. Lopinavir (LPV/r) Lopinavir [loe-PIN-a-veer] adalah protease alternatif peptidomimetik

inhibitor, menurut pedoman pengobatan DHHS 2011. Lopinavir memiliki bioavailabilitas
intrinsik yang sangat buruk, yang secara substansial ditingkatkan dengan memasukkan ritonavir
dosis rendah dalam formulasi. GI merugikan efek samping dan hipertrigliseridemia adalah efek
samping yang paling umum untuk lopinavir, selain efek samping kelas protease inhibitor lainnya.
Seperti anggota kelas lainnya, lopinavir dapat menghambat metabolisme obat lain, sehingga
diperlukan perubahan dosis obat atau larangan penggunaan gabungan. Penginduksi enzim serta
St. John's wort harus dihindari, karena mereka menurunkan konsentrasi plasma lopinavir. Karena
larutan oral mengandung alkohol, pemberian disulfiram atau met ronidazol dapat menyebabkan
reaksi yang tidak menyenangkan.

H.Atazanavir (ATV) Atazanavir [ah-ta-ZA-na-veer] adalah PI yang lebih disukai. Saya t

menghambat protease HIV dan secara struktural tidak terkait dengan inhibitor protease HIV
lainnya. Atazanavir diserap dengan baik secara oral. Itu harus diambil dengan makanan, karena
makanan meningkatkan penyerapan dan bioavailabilitas. Itu obat sangat terikat protein (86
persen) dan mengalami ekstensif biotransformasi yang dikatalisis CYP3A4. Ini diekskresikan
terutama dalam empedu. Nya waktu paruh sekitar 7 jam, tetapi hanya perlu diberikan sekali satu
hari. Atazanavir adalah inhibitor kompetitif glukuronil transferase, dan hiperbilirubinemia jinak
dan penyakit kuning dikenal sebagai efek samping. Di jantung, atazanavir memperpanjang
interval PR dan memperlambat jantung menilai. Atazanavir menunjukkan penurunan risiko
hiperlipidemia, tetapi tidak diketahui apakah atazanavir lebih kecil kemungkinannya
menyebabkan resistensi insulin dan lipodistrofi, seperti yang terlihat dengan inhibitor protease
lainnya. Seperti yang lain protease inhibitor, atazanavir adalah inhibitor kuat CYP3A4 dan
memiliki potensi untuk banyak interaksi obat. Atazanavir yang tidak dikuatkan
dikontraindikasikan dengan penggunaan penghambat pompa proton, dan pemberian harus diberi
jarak 10 jam terpisah dari H2-blocker dan 1 jam setelahnya. mengonsumsi antasida.

I. Tipranavir (TPV) Tipranavir [ti-PRA-na-veer] menghambat protease HIV pada virus yang
resisten terhadap protease inhibitor lainnya. Tipranavir diserap dengan baik ketika diambil
dengan makanan. Waktu paruhnya adalah 6 jam, dan harus diberikan dua kali sehari dalam
kombinasi dengan ritonavir. Tipranavir memiliki tindakan yang unik baik sebagai penginduksi
CYP450 dan substrat yang berbeda dari yang lain inhibitor protease. Efek sampingnya mirip
dengan protease lainnya inhibitor dengan pengecualian dua U.S. Food and Drug Administration
peringatan kotak hitam untuk hepatitis parah dan fatal dan kasus fatal yang jarang terjadi dan
perdarahan intrakranial nonfatal. Sebagian besar pasien mengalami efek samping yang parah ini
memiliki komorbiditas yang mendasarinya. Tipranavir berguna dalam rejimen “penyelamatan”
pada pasien dengan resistensi multiobat. J. Darunavir (DRV) Darunavir [da-RU-na-veer] adalah
protease yang paling baru disetujui inhibitor dan lebih disukai oleh pedoman DHHS. Darunavir
disetujui untuk baik terapi awal pada pasien terinfeksi HIV yang naif maupun pengobatan pasien
berpengalaman dengan HIV yang resisten terhadap PI lainnya. Darunavir harus diminum
bersama makanan untuk meningkatkan penyerapan. Waktu paruh eliminasi terminalnya adalah
15 jam bila dikombinasikan dengan ritonavir. Darunavir dimetabolisme secara ekstensif oleh
enzim CYP3A dan juga merupakan penghambat. Efek sampingnya mirip dengan protease
inhibitor lainnya dengan kemungkinan tambahan ruam. Laporan awal menunjukkan penurunan
risiko hiperlipidemia, tetapi tidak diketahui apakah darunavir lebih kecil kemungkinannya
menyebabkan resistensi insulin dan lipodistrofi, karena terlihat dengan inhibitor protease lainnya.

IX. INHIBITOR MASUK YANG DIGUNAKAN UNTUK MENGOBATI INFEKSI HIV

A. Enfuvirtida Enfuvirtide [en-FU-veer-tide] adalah yang pertama dari kelas baru obat antiretro
virus yang dikenal sebagai entry inhibitor. Enfuvirtide adalah penghambat fusi. Agar HIV dapat
masuk ke dalam sel inang, ia harus menggabungkan membrannya dengan yang dari sel inang.
Hal ini dicapai dengan perubahan konformasi glikoprotein gp41 transmembran virus, yang
terjadi ketika HIV berikatan dengan permukaan sel inang. Enfuvirtide adalah 36-asam amino
peptida yang mengikat gp41, mencegah perubahan konformasi. Enfuvirtide, dalam kombinasi
dengan agen antiretroviral lainnya, disetujui untuk terapi pasien yang berpengalaman dengan
pengobatan dengan bukti virus replikasi meskipun terapi obat antiretroviral sedang berlangsung.
Sebagai peptida, harus diberikan secara subkutan. Sebagian besar efek samping terkait dengan
injeksi, termasuk nyeri, eritema, indurasi, dan nodul, yang terjadi pada hampir semua pasien.
Namun, hanya 3 persen yang berhenti pengobatan karena mereka. Enfuvirtide harus dilarutkan
sebelum administrasi. Ini adalah obat yang mahal.

B. Maraviroc Maraviroc [ma-RA-vi-roc] adalah penghambat masuk kedua. Karena itu baik
diserap secara oral, diformulasikan sebagai tablet oral. Maraviroc memblokir Koreseptor CCR5
yang bekerja sama dengan gp41 untuk memfasilitasi masuknya HIV melalui membran ke dalam
sel. HIV mungkin mengekspresikan preferensi untuk baik koreseptor CCR5 atau koreseptor
CXCR4 atau keduanya. Sebuah tes untuk menentukan tropisme virus diperlukan untuk
membedakan penggunaan virus dari CCR5 dari koreseptor CXCR4 serta virus tropik campuran
dan ganda. Hanya virus R5 yang menggunakan CCR5 untuk mendapatkan akses ke sel yang
dapat diobati dengan maraviroc. Maraviroc dimetabolisme oleh enzim hati CYP450, dan dosis
harus dikurangi bila diberikan dengan sebagian besar protease inhibitor dan meningkat pada
pasien yang menerima efavirenz NNRTI, dan etravirine. Maraviroc umumnya ditoleransi dengan
baik.

X. INHIBITOR INTEGRASE YANG DIGUNAKAN UNTUK MENGOBATI INFEKSI HIV:

RALTEGRAVIR
Raltegravir [ral-TEG-ra-veer] adalah yang pertama dari kelas baru antiretroviral obat yang
disebut inhibitor integrase. Raltegravir secara khusus menghambat langkah terakhir dalam
integrasi transfer untai DNA virus ke dalam DNA sel inang kita sendiri. Raltegravir memiliki
waktu paruh sekitar 9 jam dan, oleh karena itu, diberi dosis dua kali sehari. Jalur metabolismenya
adalah Glukuronidasi yang dimediasi UGT1A1 dan, oleh karena itu, interaksi obat drug dengan
penginduksi, inhibitor, atau substrat CYP450 tidak terjadi. Raltegravir ditoleransi dengan baik,
dengan mual, sakit kepala, dan diare sebagai efek samping yang paling umum. Efek samping
yang lebih serius yang dilaporkan termasuk peningkatan CK (creatine kinase) dengan nyeri otot
dan rhabdomyolysis dan mungkin depresi dengan ide bunuh diri. Dalam kombinasi dengan agen
antiret roviral lainnya, raltegravir disetujui untuk kedua terapi awal keduanya pasien yang naif
pengobatan serta pasien yang berpengalaman dengan pengobatan dengan bukti replikasi virus
meskipun obat antiretroviral sedang berlangsung terapi