Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Kanker Cina

Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
DOI 10.1186/s40880-017-0217-4

TINJAUAN Akses terbuka

Kemoprevensi kanker
melalui flavonoid makanan: apa yang membatasi?
Haneen Amawi1, Charles R. Ashby Jr.2 dan Amit K. Tiwari1,3*

Abstrak
Flavonoid adalah polifenol yang ditemukan di banyak spesies tanaman yang dapat dimakan. Data yang diperoleh dari studi praklinis
dan klinis menunjukkan bahwa flavonoid spesifik adalah kemo-preventif dan sitotoksik terhadap berbagai kanker melalui banyak
mekanisme. Namun, penggunaan klinis flavonoid terbatas karena tantangan yang terkait dengan penggunaannya yang efektif,
termasuk (1) isolasi dan pemurnian flavonoid dari sumber daya alamnya; (2) demonstrasi efek flavonoid dalam mengurangi risiko
kanker tertentu, bersamaan dengan biaya dan waktu yang dibutuhkan untuk studi epidemiologi, dan (3) banyak tantangan
farmakokinetik (misalnya, bioavailabilitas, interaksi obat-obat, dan ketidakstabilan metabolik). Saat ini, banyak pendekatan yang
digunakan untuk mengatasi beberapa tantangan ini, sehingga meningkatkan kemungkinan penggunaan flavonoid sebagai obat
pencegahan kemo di klinik. Dalam ulasan ini, kami merangkum tantangan dan upaya terpenting yang sedang dilakukan untuk
mengatasi tantangan tersebut.

Kata kunci: Flavonoid, Kemoprevensi, Silybin, Silymarin, Pengembangan obat produk alami,
Tantangan farmakokinetik

Latar belakang farmakodinamik (PK/PD), yang telah membatasi

Flavonoid makanan adalah polifenol yang paling umum
ditemukan dalam buah-buahan, sayuran, bunga, cokelat, teh,
anggur, dan sumber tanaman lainnya [1-3]. Dengan lebih dari
9000 anggota dalam keluarga ini, flavonoid dapat dibagi
menjadi beberapa subfamili, termasuk flavon, flavanol,
isoflavon, flavonol, flavanon, dan flavanonol yang berbeda
dalam substituen cincin dan tingkat kejenuhannya.4, 5].
Namun, semua senyawa dalam keluarga ini memiliki struktur
kimia dasar yang terdiri dari dua cincin benzena yang
dihubungkan oleh jembatan 3-karbon, membentuk
heterosiklik (C6-C3-C6) [6] (Gbr. 1). Flavonoid telah dilaporkan
memiliki profil keamanan yang sangat baik (tidak ada
toksisitas hingga 140 g/hari), tanpa efek samping yang
signifikan.7]. Efek farmakologi dari flavonoid antara lain
antioksidan, anti inflamasi, kardioprotektif, hepatoprotektif,
antimikroba, dan antikanker.8, 9]. Namun, ada
tantangan signifikan yang terkait dengan flavonoid
terkait dengan isolasi, pemurnian, dan farmakokinetik /
* Korespondensi: amit.tiwari@utoledo.edu
3 Departemen Farmakologi dan Terapi Eksperimental, Sekolah
Tinggi Farmasi dan Ilmu Farmasi, Universitas Toledo, Toledo, OH
43614, AS
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
pengembangannya menjadi obat klinis yang manjur.
Di sini, kami membahas tantangan yang terkait dengan
pengembangan flavonoid untuk kemoprevensi kanker
dan upaya untuk mengatasi tantangan ini.
Flavonoid dalam kemoprevensi kanker
Semakin banyak bukti dari studi epidemiologis dan
laboratorium menunjukkan bahwa asupan makanan dari
flavonoid mengurangi risiko pengembangan jenis kanker
tertentu.10]. Beberapa jenis flavonoid telah diidentifikasi
memiliki khasiat antiproliferatif pada berbagai kanker,
termasuk silymarin, genistein, quercetin, daidzein,
luteolin, kaempferol, apigenin, dan epigallocatechin 3-
gallate.11, 12]. Senyawa tersebut di atas telah dilaporkan
memiliki efek antikanker dan pencegahan terhadap
prostat.13], kolorektal [14], dada [15],
tiroid [16], paru-paru [17], dan ovarium [18] kanker,
antara lain [19-21]. Kemanjuran kemopreventif mereka
dimediasi oleh (1) menghambat perkembangan sel kanker
baru; (2) mencegah karsinogen mencapai tempat
aktivasinya; dan (3) mengurangi toksisitas senyawa
tertentu dengan menghambat metabolismenya [22-24].
Mekanisme molekuler yang menghasilkan flavonoid

© Penulis 2017. Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0 (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun,
asalkan Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons,
dan menunjukkan jika ada perubahan. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativecommons.org/
publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain.
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
Gambar 1 Subfamili dari flavonoid. Flavonoid termasuk subfamili berikut: flavon, flavanol, isoflavon, flavonol, flavanon, dan flavanonol,
yang berbeda dalam substituen cincin dan tingkat kejenuhannya
antikanker dan efek pencegahannya termasuk (1) induksi
apoptosis [14, 25, 26]; (2) penangkapan siklus sel di G1 atau
G2/M fase dengan menghambat regulator siklus sel kunci seperti
sebagai kinase tergantung siklin (CDKs) [27, 28]; (3)
penghambatan enzim metabolisme (terutama sitokrom
P450 [CYPs]), yang menghambat aktivasi berbagai
senyawa karsinogenik [29]; (4) penghambatan reaksi
pembentukan spesies oksigen aktif terutama oleh aktivasi
enzim metabolisme fase II [26, 30, 31]; dan (5) penghambatan
faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF)- dan faktor
pertumbuhan fibroblas dasar (bFGF)-dimediasi
angiogenesis [32-34]. Selain itu, beberapa flavonoid memiliki
telah terbukti secara signifikan menghambat resistensi
multidrug, yang bertanggung jawab untuk kekambuhan
kanker dan kegagalan kemoterapi [35, 36]. Namun, beberapa
flavonoid memiliki mekanisme kerja spesifik yang tidak khas.
tic dari keluarga flavonoid. Misalnya, isoflavon genistein
dan diadzein telah terbukti secara signifikan menghambat
pertumbuhan dan proliferasi kanker.37-39]. Karena
Halaman 2 dari 13
kesamaan struktural mereka dengan estrogen,
genistein dan diadzein telah dilaporkan memiliki
kemanjuran ventive terhadap kanker payudara [40, 41]. Lain
Flavonoid yang menarik adalah silybin, yang memiliki khasiat
antioksidan dan hepatoprotektif.42-44]. Namun, secara in vitro
dan studi praklinis in vivo dalam dekade terakhir menunjukkan
bahwa silybin juga memiliki kemanjuran antiproliferatif dan,
sebagai hasilnya, studi klinis fase I dan II berikutnya memiliki
telah dilakukan [45-47]. Silybin memiliki sejumlah sifat
farmakologis yang dapat menjelaskan kemanjuran antikankernya,
seperti penghambatan (1) faktor nekrosis tumor
(TNF) yang diinduksi aktivasi faktor nuklir kappa B (NFκB)
di mana ia menghambat fosforilasi dan degradasi
proteolitik faktor nuklir polipeptida cahaya kappa
penambah gen dalam penghambat sel B, alfa (IκBα) menjadi
NF-κB (bentuk aktif) [48]; (2) tirosin kinase [49]; (3) androgen
reseptor [50]; dan (4) jalur transisi embrionik epitel
ke mesenkim [51-54]. Flavonoid lain, quercetin,
adalah antioksidan kuat yang hadir dalam
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
sumber alami seperti beri, bawang, apel, dan anggur merah [3
, 55]. Kemanjuran antikanker quercetin pada kanker usus
besar dan neuroglioma dihasilkan dari pengaktifan jalur
kematian sel baru, autophagy (kematian sel terprogram tipe
II), dan jalur pensinyalan protein kinase teraktivasi mitogen
(MAPK atau extracellular signal-related kinase [ERK]).56-58].
Oleh karena itu, beberapa penelitian tentang flavonoid
mendukung peran potensial flavonoid dalam kedua kanker
pengobatan dan pencegahan [1]. Saat ini, berbagai formulasi
flavonoid hadir dalam suplemen makanan seperti milk thistle
dan ekstrak semanggi merah.59]. Bagaimana-
pernah, tidak satu pun dari flavonoid yang disebutkan di atas telah disetujui
untuk penggunaan klinis.
Tantangan dalam flavonoid dalam
pengembangan kemoprevensi kanker
Meskipun bukti praklinis menunjukkan bahwa flavonoid memiliki
antikanker dan kemanjuran pencegahan, ada banyak masalah
yang telah menghambat perkembangan penyakit mematikan.
flavonoid sebagai obat yang disetujui untuk penggunaan klinis. Di sana
adalah tantangan yang terkait dengan menunjukkan efek
flavonoid dalam mengurangi risiko kanker tertentu, misalnya,
biaya dan waktu yang dibutuhkan untuk studi epidemiologi,
isolasi dan pemurnian flavonoid dari sumber alami mereka,
dan masalah PK, antara lain. Tantangan-tantangan ini
dibahas di bawah ini, dan ringkasan masalah ini adalah
juga disajikan pada Gambar. 2.
Tantangan isolasi dan pemurnian
Salah satu tantangan utama dalam ekstraksi
flavonoid dari sumber tanaman aslinya berada di
fakta bahwa senyawa ini hadir pada tingkat yang sangat rendah
(dari mikrogram hingga miligram per kg massa tanaman).
Memang, ekstraksi terus menerus dari senyawa ini
dapat mengakibatkan kepunahan sumber tanaman (dengan
asumsi ekstraksi lebih cepat daripada pengisian tanaman baru),
mengganggu seluruh komunitas tanaman [60, 61].
Seperti produk tanaman lainnya, flavonoid biasanya
hadir dalam tanaman sebagai kompleks dengan senyawa lain
yang menghasilkan efeknya secara bersamaan. Selain itu,
metabolit sekunder lainnya, mineral, vitamin, dan serat juga
dikomplekskan dengan flavonoid dari sumber yang sama.59].
Oleh karena itu, jumlah konstituen dalam tanaman mungkin
bertanggung jawab atas kemanjuran antikanker yang diamati,
dibandingkan dengan lebih dari satu flavonoid saja.62].
Kompleksasi flavonoid ini membuat sulit untuk mengisolasi dan
mengidentifikasi molekul yang tepat yang menghasilkan efek
farmakologis tertentu. Juga, mengikuti identifikasi
dari flavonoid aktif, isolasi dan pemurnian selanjutnya dari
senyawa lain, menggunakan metode analitis, adalah
prosedur multitahap. Kombinasi dari beberapa teknik-
teknologi dapat digunakan untuk isolasi senyawa
tertentu, termasuk ekstraksi pelarut, kromatografi kolom,
Halaman 3 dari 13
kromatografi cair tekanan sedang, kromatografi kolom
vakum, dan kromatografi cair kinerja tinggi preparatif
(HPLC) [63, 64]. Penerapan prosedur tersebut adalah
proses yang memakan waktu yang dapat dikaitkan
dengan biaya tinggi [65]. Selain itu, bahkan dengan
penerapan teknik kompleks seperti itu, hasil senyawa
yang diekstraksi biasanya sangat rendah karena beberapa
kilogram tanaman menghasilkan kurang dari 1 g iso-
senyawa terlatasi dalam beberapa kasus [66]. Faktor penting yang
membatasi hasil ekstraksi adalah sifatnya yang kompleks
jalur biosintesis flavonoid pada tanaman. Jalur ini
dianggap sebagai salah satu yang paling kompleks
jalur biosintetik dan menghasilkan komposisi flavonoid yang
bervariasi pada berbagai tahap pertumbuhan tanaman dan di
bawah kondisi lingkungan yang berbeda.67, 68]. Variasi
komposisi flavonoid menurunkan prediktabilitas hasil
flavonoid selama ekstraksi dan menghasilkan
data yang tidak konsisten setelah setiap ekstraksi [69]. Keterbatasan
lain dalam ekstraksi flavonoid adalah bahwa senyawa ini biasanya
labil, membuatnya berada pada tingkat yang tinggi
degradasi atau perubahan dalam struktur kimianya dan
hilangnya aktivitas selanjutnya selama pemurnian [70]. Oleh
karena itu, memanen flavonoid dari sumber alami
tanamannya, menggunakan metodologi yang diterapkan saat
ini, dapat memakan waktu, sangat mahal, terkait dengan
hasil yang rendah dan boros.
Tantangan epidemiologis
Potensi efek terapeutik (sebagai senyawa kemopreventif)
dari produk alami seperti flavonoid dapat
dipastikan sampai batas tertentu dari epidemiologi
studi, termasuk meta-analisis retrospektif [71], studi
observasional prospektif [72], dan/atau calon
studi intervensi [73, 74]. Data dari studi
epidemiologi tergantung pada populasi individu
yang telah menelan senyawa tertentu. Jadi, untuk
tinjauan ini, populasi yang diminati akan terdiri dari:
orang-orang yang telah mengambil makanan flavonoid untuk
mencegah kanker. Mengumpulkan data dan
mengkategorikannya, menganalisis, dan mengaitkannya dengan
ada atau tidaknya flavonoid memerlukan waktu yang lama. Data
sering miring karena kurangnya data kepatuhan pada populasi
yang menggunakan flavonoid tertentu. Selain itu, durasi paparan
yang sangat lama, dimana beberapa perubahan jumlah dan jenis
paparan dapat terjadi dengan cepat pada populasi, membuat
kesimpulan penelitian menjadi tidak valid. Keterbatasan penting
lainnya adalah bahwa populasi biasanya terpapar pada banyak
faktor heterogen yang dapat secara signifikan mempengaruhi
hasil kesehatan, termasuk perkembangan kanker. Faktor-
faktor tersebut dapat menghasilkan data yang bertentangan
dan mengurangi kepastian kesimpulan tentang efek flavonoid
dalam kemoprevensi kanker. Misalnya, data dari studi
epidemiologi yang digunakan untuk menentukan
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50 Halaman 4 dari 13

Gambar 2. Tantangan yang terkait dengan pengembangan flavonoid dan kemungkinan pendekatan untuk mengatasi penggunaannya sebagai agen kemopreventif. ABC:
transporter kaset pengikat ATP, CYP: sitokrom P450. HSCCC: kromatografi arus berlawanan kecepatan tinggi, UEA: ekstraksi berbantuan ultrasound

korelasi antara asupan flavonoid makanan dan risiko
mengembangkan kanker kolorektal (CRC) kontroversial
dan tidak konsisten [75, 76]. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa konsumsi flavonoid secara signifikan
berkorelasi dengan risiko CRC rendah [77-79], sedangkan
penelitian lain tidak melaporkan korelasi yang signifikan
antara asupan flavonoid dan risiko CRC [80-82]. Di sana-
ke depan, jenis flavonoid makanan yang dicerna, ukurannya
dan heterogenitas populasi, dan desain penelitian
dapat mempengaruhi interpretasi hasil dari penelitian
yang menilai efektivitas flavonoid dalam mencegah
kanker. Validasi kesimpulan yang diperoleh dari studi
epidemiologi yang dirancang dengan tepat memerlukan
studi mahal menggunakan populasi besar, yang
selanjutnya membatasi pengembangan flavonoid sebagai
narkoba.
tantangan PK
Flavonoid biasanya memiliki profil PK yang tidak sesuai.83,
84] (yaitu, penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan
toksisitas [ADMET]), ditandai dengan kelarutan rendah,
penyerapan oral yang buruk, dan metabolisme hati yang luas
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
oleh enzim fase I dan II [85-87]. Flavonoid biasanya
tertelan dengan komponen makanan lain, mengakibatkan
kompleksasi atau pengendapan komponen flavonoid.
pound, sehingga membatasi penyerapan dan bioavailabilitas
mereka [88, 89]. Selanjutnya, flavonoid dapat mengalami
metabolisme yang signifikan melalui de-glikosilasi sebelum
penyerapannya di sel epitel usus kecil.90, 91]. In vivo,
flavonoid adalah substrat untuk glukuronidasi, sulfasi, dan O-
metilasi.92], menghasilkan kompleks polar inert yang cepat
diekskresikan dalam urin [85]. Selanjutnya, bentuk yang tidak
diserap dapat mencapai usus besar dan mengalami
degradasi oleh mikroflora usus melalui pembelahan cincin.93-
95], pengurangan [96], atau hidrolisis [97]. Misalnya, hanya
20% -30% dari dosis quercetin oral yang tersedia secara
hayati.98]. Inkubasi quercetin dalam kondisi fisiologis normal
(larutan Hanks' Balanced Salt, pH 7,4) menghasilkan
degradasi dalam waktu 6 jam [99]. Efek antikanker dari silybin
flavonoid dibatasi oleh metabolisme yang ekstensif dan
penyerapan oral yang rendah.100, 101]. Flavan-3-ols telah
terbukti benar-benar terdegradasi setelah 8 jam paparan
sekresi usus simulasi [102]. Kewajiban PK yang disebutkan di
atas merupakan hambatan signifikan untuk pengembangan
klinis flavonoid, karena tingkat in vivo yang diperlukan tidak
dapat dicapai bahkan dengan
dosis oral tinggi [103, 104]. Selain itu, konsumsi
Flavonoid dosis tinggi untuk efek antiproliferatif yang
lebih efektif dapat menghasilkan respons proliferatif
dan inflamasi.105, 106]. Akhirnya, flavonoid diketahui
untuk mempengaruhi bioavailabilitas dan kemanjuran banyak
obat karena beberapa interaksi in vivo mereka. Sebagai contoh,
flavonoid tertentu dapat mempengaruhi CYPs [107] dan
enzim konjugasi [108], enzim lain (α-amilase [109] dan
-glukosidase [110]), hemoglobin sapi [111], transporter
resistensi multidrug [112], mikroflora kolon
[113], dan protein plasma [114, 115].
Interaksi transporter obat kaset pengikat ATP
Superfamili transporter kaset pengikat ATP (ABC) terdiri dari
anggota penting yang memediasi tidak hanya perubahan PK
(yaitu, ADMET), tetapi juga resistensi multidrug (MDR)
terhadap berbagai obat antineoplastik, termasuk
ing flavonoid, yang merupakan substrat untuk transporter ini,
mengakibatkan kegagalan kemoterapi [116-119]. Anggota
penting termasuk P-glikoprotein (P-gp atau keluarga protein
resistensi multidrug 1 [MDR1]), resistensi kanker payudara
protein semut (BCRP atau kaset pengikat ATP sub-keluarga G
anggota 2 [ABCG2]), dan protein resistensi multiobat keluarga
C anggota 1 (ABCC1 atau protein terkait resistensi multiobat 1
[MRP1]) [120]. Transporter terletak pada membran sel dengan
dua domain transmembran yang dapat mengenali senyawa
yang berbeda dan membentuk saluran di dalam membran
untuk mengeluarkan senyawa ini.121]. Penghabisan senyawa
membutuhkan
Halaman 5 dari 13
hidrolisis ATP yang menyediakan energi yang dibutuhkan
untuk penghabisan substrat [122]. Transporter ABC memiliki
distribusi di mana-mana di seluruh tubuh, meskipun mereka
hadir dalam kepadatan tinggi di jaringan yang memiliki fungsi
penghalang, seperti saluran pencernaan, organ reproduksi, ginjal,
hati, dan sawar darah-otak.123]. Telah diketahui dengan baik
bahwa transporter ABC memainkan peran penting dalam
mengatur penyerapan, distribusi, dan ekskresi obat, yang dapat
menurunkan bioavailabilitasnya dan dengan demikian
kemanjurannya.124, 125].
Beberapa laporan menyelidiki kemungkinan interaksi
flavonoid dengan transporter ABC. Flavonoid, seperti flavon
(misalnya, apigenin dan chrysin), isoflavon (misalnya,
biochanin A dan genistein), flavonol (kaempferol), dan
flavanon (naringenin) telah dilaporkan menghambat fungsi
penghabisan transporter ABC, seperti subfamili kaset
pengikat ATP. B anggota 1 (ABCB1) dan ABCG2 [112, 126, 127
]. Penghambatan transporter ABC oleh flavonoid tertentu
dapat memiliki kelebihan dan kekurangan. Penghambatan
transporter ABC dapat meningkatkan bioavailabilitas
beberapa obat yang kurang tersedia, sehingga berpotensi
meningkatkan penyerapan, distribusi, bioavailabilitas, dan
kemanjuran obat tertentu, termasuk antineoplastik.
Penghambatan tersebut dapat digunakan untuk
mengatasi resistensi multidrug dan kegagalan kemoterapi [
126]. Misalnya, isoflavinoid medicarpin dan millepurpan
secara signifikan menginduksi apoptosis pada multidrug-
sel leukemia P388 yang resisten dan mengatasi resistensi
mekanisme ance [128]. Epigallocatechin-3-gallate, dengan dosis
10 mg/kg berat badan dengan gavage intragastrik sebagai
suspensi dalam agar 0,2%, sekali sehari selama 10 hari, secara
signifikan menurunkan ekspresi P-gp, yang meningkatkan kadar
plasma atorvastatin dan verapamil pada pria.
Tikus Wistar, mempotensiasi tindakan farmakologis mereka [
129].
Namun, penghambatan transporter ABC oleh flavonoid
tertentu dapat mempotensiasi toksisitas substrat ABC tertentu
dan menimbulkan efek samping atau toksik yang tidak terduga.
substrat ini seperti antimikroba [130, 131],
imunosupresan [132], kardiovaskular [133-135], dan obat kemoterapi [
136, 137]. Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa
beberapa flavonoid (misalnya, genistein dan gliseollin) juga
berinteraksi dengan transporter ABC lainnya seperti
sebagai ABCC2 (MRP2) [138]. Selain itu, flavonoid tertentu
adalah substrat untuk transporter ABC, sehingga membatasi
penyerapannya dari saluran pencernaan, distribusi ke jaringan
dan organ tubuh, dan, pada akhirnya, bioavailabilitasnya.139].
Polimorfisme pada gen transporter ABC dapat secara langsung
mempengaruhi profil PK flavonoid. Sebagai contoh, sebuah
penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa polimorfisme ABCB1
C3435T secara signifikan mengubah bioavailabilitas dan tingkat
plasma silybin. Pasien dengan polimorfisme CC atau CT diABCB1
gen memiliki dua kali plasma
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
kadar silybin dibandingkan dengan pasien dengan
polimorfisme TT.140]. Interaksi rinci flavonoid dengan
CYP ditinjau di tempat lain [108, 137].
interaksi CYP
CYP memainkan peran penting dalam biotransformasi
senyawa xenobiotik dan endogen [141]. Telah diketahui
dengan baik bahwa CYP memainkan peran penting dalam
metabolisme fase I, biasanya molekul yang mengubah bio
menjadi entitas yang lebih polar dan meningkatkan
kemungkinan mereka akan menjadi substrat untuk
metabolisme fase II. Flavonoid telah dilaporkan secara
signifikan menghambat aktivitas CYPs.109]. Penghambatan
ini dimediasi oleh pengurangan tingkat CYPs atau pengikatan
langsung flavonoid ke situs aktifnya.110]. CYP 3A4 adalah
salah satu isoform CYP yang paling penting dan terlibat
dalam metabolisme banyak obat yang digunakan secara klinis.
142]. Beberapa jenis flavonoid, seperti quercetin, kaempferol,
naringenin, dan apigenin telah terbukti memiliki efek
penghambatan pada aktivitas CYPs, terutama CYP 3A4 (baik in
vivo dan in vitro).143, 144]. Penghambatan ini meningkatkan
waktu paruh dan konsentrasi plasma dari banyak obat yang
merupakan substrat untuk CYP, yang dapat mempotensiasi
efek samping dan/atau toksisitasnya. Sebagai contoh,
efek samping dari penghambat saluran kalsium tertentu,
statin, antihistamin, protease inhibitor, dan
imunosupresan dapat dipotensiasi secara signifikan
oleh flavonoid spesifik.145]. Selain penghambatan
CYP 3A4, flavonoid dilaporkan menghambat iso-
bentuk, seperti CYP subfamili 1 isoform (CYP 1A1, CYP 1A2,
dan CYP 1B1), yang secara signifikan terlibat dalam
karsinogenesis.146]. Kedua isoflavon, formononetin dan
biochanin A, secara signifikan menghambat CYP 1A2 pada
mikrosom hati manusia dan tikus secara in vitro.
Formononetin juga secara signifikan menghambat CYP 2D6,
dan biochanin A juga menghambat CYP 2C9 manusia [147].
CYP 1B1 dihambat oleh flavon [148], krisin [148], apigenin [148
], genistein [148], luteolin [149], kueri [149], lengkuas [149],
myricetin [150], dan banyak lagi. CYP 1A1 dihambat secara
ireversibel oleh pengikatan dua flavon (3-flavon propargyl
etherE dan 7-Hydroxy flavon) [151]. Akhirnya,
CYP ekspresi gen dihambat oleh flavonoid, apigenin
[152], jeruk keprok [153], diadzein [154], silybin
[155], dan lain-lain. Interaksi rinci flavonoid dengan
CYP ditinjau di tempat lain [156].
Interaksi mikroflora usus
Setelah pemberian oral flavonoid, ada kemungkinan
persentase yang signifikan dapat mencapai usus besar
dan mengalami degradasi oleh mikroflora, serta sirkulasi
enterohepatik, tergantung pada senyawa [157].
Mikroflora kolon adalah bagian yang paling melimpah dan
beragam dari mikrobioma pada manusia.158]. Ini
Halaman 6 dari 13
mikroorganisme telah terbukti melakukan biotransformasi obat-obatan
tertentu menjadi metabolit, sehingga mengubah kemanjurannya
dan toksisitas [159-161]. Mereka juga bertindak sebagai penghalang
perlindungan yang terlibat dalam pertahanan terhadap patogen dan
xenobiotik beracun. Mikroflora kolon juga mengurangi penyerapan
kolesterol dan meningkatkan sekresi lendir
di usus [162, 163]. Peran mikroflora kolon pada penyerapan,
metabolisme, dan bioavailabilitas flavonoid masih harus
digambarkan.164]. Telah dilaporkan bahwa flavonoid yang
tidak diserap dapat dibiotransformasi menjadi senyawa
fenolik kecil yang memiliki efek serupa, tetapi meningkatkan
bioavailabilitas, dibandingkan dengan senyawa induknya.165
]. Sebaliknya, mikroflora kolon dapat secara ekstensif
memetabolisme (melalui pembelahan heterosiklus) flavonoid
melalui enzim glukuronidase dan sulfatase, menghasilkan
metabolit yang terutama merupakan senyawa polar inert
yang diekskresikan dengan cepat.164,
166-168]. Beberapa flavonoid (misalnya, apigenin, genistein,
naringenin, dan kaempferol) lebih mungkin mengalami degradasi
mikroflora dibandingkan dengan yang lain, sehingga
bioavailabilitasnya lebih rendah.169]. Laporan terbaru
menunjukkan bahwa flavonoid tertentu dapat menghambat
mikroflora usus dan proses fermentasi yang terkait.170]. Baik
bakteri -glukosidase dan ,β-galaktosidase menghambat
itu oleh ellagitannins dan flavan-3-ols dari ekstrak
raspberry [171].
Selain itu, penggunaan antibiotik harus dipantau
rusak saat digunakan bersama dengan flavonoid karena dapat
mengubah komposisi mikroflora usus, yang pada akhirnya
mempengaruhi bioavailabilitas flavonoid spesifik [
172]. Dengan demikian, keragaman besar struktur
flavonoid, serta komposisi mikroba saluran
pencernaan, dapat menurunkan prediktabilitas jenis
interaksi yang terjadi, serta efek senyawa yang
dihasilkan dan permeabilitasnya.
Tantangan PK lainnya
Stabilitas kimia flavonoid yang buruk telah terbukti
mempengaruhi PK dan membatasi kegunaannya.
Beberapa faktor, seperti paparan oksigen, suhu, cahaya,
radiasi ultraviolet, dan pH, terbukti mengurangi stabilitas
flavonoid dan mengakibatkan degradasi selanjutnya.173].
Memang, peningkatan oksidasi karena adanya
oksigen secara signifikan mengubah stabilitas flavonoid
cranberry [174]. Suhu merupakan faktor lain yang perlu
dioptimalkan pada ekstraksi, pemurnian, dan
penyimpanan flavonoid. Misalnya, hasil tertinggi flavonoid
fenolik dari pericarp ekstraksi buah lengkeng adalah
dicapai pada 45 °C–60 °C, sedangkan suhu lainnya
menghasilkan hasil yang jauh lebih rendah dan degradasi
flavonoid yang substansial.175]. Paparan cahaya juga dapat
mengubah biosintesis flavonoid dan aktivitas biologisnya.
Aktivitas antioksidan optimum dari total flavonoid dalam
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
tanaman Halia bar pada panjang gelombang cahaya 310 mol/
m2 S1. Panjang gelombang diuji lainnya mengurangi
biosintesis dan aktivitas antioksidan dari total flavonoid [176].
Selain itu, nilai pH yang berbeda dapat menghasilkan hasil
dan aktivitas flavonoid yang berbeda. Kisaran pH 3-4
menghasilkan hasil dan bioaktivitas tertinggi dalam
fenolat dari pericarp buah lengkeng [175]. Struktur kimia
itu sendiri dan jenis substitusi pada cincin flavonoid
juga dapat mengubah stabilitas kimia. Misalnya,
degradasi flavonol ketika terkena panjang gelombang
radiasi ultraviolet A meningkat dengan lebih banyak
substitusi cincin [177].
Interaksi flavonoid makanan dengan serat adalah
masalah lain, yang secara signifikan dapat mempengaruhi
penyerapan dan bioavailabilitas flavonoid.178, 179]. Serat
dapat menunda penyerapan flavonoid dari usus.
oleh dua mekanisme utama. Pertama, serat makanan membentuk
kompleks dengan flavonoid, menjebak flavonoid dalam matriksnya;
kedua, serat secara signifikan dapat meningkatkan viskositas cairan
lambung, yang membatasi proses pencampuran lambung,
sehingga semakin mengurangi penyerapan flavonoid [179
, 180].
Pendekatan untuk mengatasi PK/PD flavonoid dan
hambatan lainnya
Ada beberapa pendekatan yang sedang diselidiki
terjaga untuk meningkatkan dan mengatasi tantangan yang terkait
dengan penggunaan klinis flavonoid diet (Gbr. 2).
Meningkatkan hasil pemurnian dan isolasi
Seperti disebutkan sebelumnya, teknik isolasi dan pemurnian
tradisional saat ini biasanya menghasilkan ekstraksi yang rendah.
hasil tion flavonoid yang tidak membenarkan biaya
ekstraksi tinggi. Namun, optimalisasi kondisi
dalam metode ekstraksi tradisional ini dapat meningkatkan
hasil ekstraksi flavonoid. Metodologi permukaan respons
(RSM) diterapkan untuk mengoptimalkan ekstrak flavonoid
tion menggunakan etanol dari obat-obatan herbal seperti Jeruk
aurantium L.var. amara Inggris [181] dan Huangqi Cina
[182]. RSM adalah metode matematika dan statistik
untuk merancang eksperimen [183]. RSM secara
signifikan meningkatkan hasil flavonoid dari Huangqi
Cina ketika parameter ekstraksi dioptimalkan sebagai
berikut: konsentrasi etanol, 52,98%; waktu ekstraksi,
2,12 jam; suhu ekstraksi, 62,46 °C; dan rasio cair-padat
35.23 [182]. Namun, optimasi tersebut diperlukan untuk
setiap tanaman sumber flavonoid dan dapat memakan waktu.
Oleh karena itu, beberapa teknologi baru dapat diterapkan
untuk mengurangi biaya dan hilangnya ekstrak fla-
vonoid dari sumber alaminya. Salah satunya adalah penggunaan
kromatografi arus balik berkecepatan tinggi yang dilaporkan
berbiaya lebih rendah dan menghasilkan hasil yang lebih tinggi
dibandingkan dengan teknologi lain [63]. Lain
Halaman 7 dari 13
Teknologi yang baru-baru ini muncul adalah nano-harvesting,
dimana nanopartikel digunakan untuk memanen flavonoid
dari sumbernya.184]. Nanopartikel memasuki tanaman
struktur dan dilepaskan untuk mengikat senyawa yang
ditargetkan dan membawanya keluar sel tanpa merusak
tanaman. Teknik ini menghilangkan penggunaan pelarut organik,
memungkinkan produksi flavonoid yang berkelanjutan, dan telah
membuka era baru dalam ekstraksi produk alami.
metodologi [185]. Metode ekstraksi berbantuan ultrasound
telah dimaksudkan untuk meningkatkan efisiensi ekstraksi
dan mengurangi waktu yang diperlukan untuk ekstraksi [181,
186, 187].
Seperti disebutkan di bagian tantangan, ekstraksi
senyawa tertentu dari sumber tanaman dapat signifikan
berbahaya bagi komunitas tumbuhan. Oleh karena itu,
produksi mikroba produk alami tanaman, seperti flavonoid,
pada skala industri, saat ini merupakan pendekatan alternatif yang
menarik [61, 188]. Pendekatan ini memiliki potensi untuk melestarikan
sumber daya lingkungan dan menggunakan stok ekonomis yang
terkait dengan penggunaan energi dan emisi limbah yang lebih sedikit.
sion. Mikroorganisme yang digunakan saat ini antara lain:Escherichia
coli [189, 190] dan Saccharomyces cerevisiae [191, 192].
Rekayasa dan biologi sintetik mikroorganisme mendorong
kembalinya senyawa alami sebagai agen antikanker yang
menjanjikan.61, 193].
Mengatasi tantangan PK
Ada beberapa pendekatan atau strategi yang dapat
digunakan untuk mengatasi faktor-faktor yang menurunkan
bioavailabilitas flavonoid. Misalnya, formulasi flavonoid
karena jenis glikosida tertentu dapat menghasilkan peningkatan
bioavailabilitas dibandingkan dengan flavonoid saja atau lainnya
jenis glikosida [194]. Turunan glikosidik ini adalah
substrat untuk transporter epitel usus tertentu,
yang akan meningkatkan penyerapannya [195]. Admin-
istrasi quercetin-4-HAI-glukosida menghasilkan tingkat
plasma yang 5 kali lebih tinggi dari quercetin-3-HAI-
rutinosida. Oleh karena itu, konversi quercetin gliko-
samping menjadi glukosida dapat dianggap sebagai pendekatan
untuk meningkatkan bioavailabilitas flavonoid [194]. Strategi lain
melibatkan penambahan piperin ke formulasi flavonoid.
Penggunaan bioenhancer, seperti piperin, yang merupakan
alkaloid amida dari tanamanPiperaceae keluarga, adalah
pendekatan lain [196]. Piperin secara signifikan menghambat
konjugasi berbagai senyawa flavonoid seperti quecetin [197] dan
epigallocatechin-3-gallate [198] oleh
enzim UDP-glucuronosyltransferase fase II tertentu, menurunkan
metabolismenya dan meningkatkan bioavailabilitas [197-199].
Penggunaan novel ABC yang lebih spesifik
transporter blocker seperti lapatinib, nilotinib, atau RNA pengganggu
kecil tertentu adalah pilihan lain, asalkan mereka tidak menghasilkan
efek samping yang tidak dapat ditoleransi, untuk flavonoid yang
bioavailabilitasnya dibatasi oleh ABC tertentu.
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
pengangkut [200]. Selain itu, efisiensi modulator mikroflora
usus dapat dipertimbangkan untuk meningkatkan
bioavailabilitas flavonoid. Modulasi seperti itu
dapat dicapai dengan penggunaan antibiotik atau produk
formulasi lain yang dapat melewati mikrobioma usus [201
].
Salah satu strategi terpenting untuk mengoptimalkan
parameter PK/PD adalah modifikasi struktur flavonoid
untuk menghasilkan turunan baru. Senyawa ini akan
mengandung farmakofor dasar dari senyawa induk untuk
mempertahankan efek yang diinginkan. Turunan
methyland hyro-sliybin telah dilaporkan 10 kali lipat lebih
kuat daripada senyawa induknya, sylibin.202-205].
Pengenalan gugus fungsi hidrofobik (misalnya, substitusi
etil) pada gugus hidroksil (OH) dalam kuersetin secara
signifikan meningkatkan stabilitasnya dengan mencegah
degradasi oksidatif gugus hidroksil
[206]. Selanjutnya, substitusi hidrofobik meningkatkan
lipofilisitas (clogP quercetin = 2, turunan hidrofobik
clogP = 3-12), yang meningkatkan penetrasi
kemampuan melalui membran biologis (bioavailabilitas meningkat
dari 10,7% untuk quercetin menjadi 18,8% untuk salah satu
turunan) [206]. Juga telah ditunjukkan bahwa memblokir
beberapa gugus (misalnya, gugus hidroksil C3 dan gugus
hidroksil C7) dalam kuersetin dengan pengenalan bagian lipofilik
pivaloksimetil (POM) meningkatkan kelarutannya, menurunkan
metabolismenya, meningkatkan stabilitas (waktu paruh
meningkat dari 10 jam). untuk quercetin hingga >72 jam untuk
konjugat quercetin-POM-nya pada pH 7,4), dan meningkatkan
efektivitasnya dengan mencegah hidrolisis kimia dan metabolik [
207]. Sebuah turunan epoksipropoksi flavonoid (MHY336), dengan
menghambat enzim enzim topoisomerase II, dipamerkan
potensi signifikan terhadap garis sel kanker prostat
LNCaP, PC-3, dan DU145 [208].
Area yang telah menunjukkan pertumbuhan signifikan adalah
pengembangan dan penggunaan sistem pengiriman mikro dan nano untuk
memaksimalkan bioavailabilitas flavonoid [209-212]. Salah satu
pendekatan ini melibatkan penggunaan teknologi nanoemulsi
yang stabil secara kinetik, di mana flavonoid lipofilik dapat dibuat
sebagai emulsi yang terdiri dari ukuran partikel yang sangat kecil
(<200 nm). Flavonoid yang teremulsi dilepaskan perlahan dari
waktu ke waktu, memungkinkan untuk
luas permukaan yang lebih tinggi untuk penyerapan, akhirnya
meningkatkan penyerapan dan bioavailabilitas setelah
pemberian oral [213]. Pendekatan lain adalah sistem
pengiriman canggih dengan emulsi pemetik nano-kristal, self-
stabilized yang telah dilaporkan meningkatkan pengiriman
beberapa flavonoid termasuk silybin [214]. Formulasi
flavonoid sebagai campuran povidone, mikropartikel berbasis
misel telah terbukti secara signifikan meningkatkan
pelepasan dan profil PK mereka [215]. Enkapsulasi kuersetin
flavonoid dalam nanopartikel Zein meningkatkan efektivitas
pada model tikus yang mengalami endotoksemia.216].
Halaman 8 dari 13
Pengompleksan flavonoid dengan protein telah terbukti
meningkatkan stabilitas flavonoid secara in vitro.217, 218]. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa karakteristik flavonoid ini dapat
digunakan untuk meningkatkan stabilitas kimianya [219-221].
Stabilitas keseluruhan dari ekstrak antosianin yang diturunkan
dari kulit anggur ditingkatkan ketika dikomplekskan dengan
protein - dan -kasein [221]. Selanjutnya, penelitian
menunjukkan bahwa protein turunan susu lainnya (misalnya,
protein whey dan -laktoglobulin), bila digunakan sebagai
pembawa, juga meningkatkan stabilitas kimia ekstrak
antosianin dan memungkinkan penggabungannya sebagai
formulasi makanan.219]. Kompleksasi flavonoid dengan
fosfolipid telah dilaporkan meningkatkan bioavailabilitasnya.
222]. Sifat amfifilik fosfolipid membantu dalam meningkatkan
perjalanan senyawa melintasi membran.223]. Memang,
pengompleksan kuersetin flavonoid dengan fosfolipid
(fosfatidilkolin) menjadi
membentuk kompleks quercetin-fosfolipid secara signifikan
meningkatkan parameter PK (konsentrasi serum maksimum
yang dicapai obat dan area di bawah kurva) kuersetin pada
tikus dibandingkan dengan kuersetin saja [224].
Kesimpulan
Efek antikanker praklinis dari flavonoid tertentu menunjukkan
bahwa flavonoid dapat mencegah jenis kanker tertentu.
Namun, pengembangan flavonoid dibatasi oleh hasil
ekstraksi yang buruk, metode ekstraksi yang rumit, biaya dan
kesulitan studi epidemiologi, dan karakteristik PK yang tidak
menguntungkan. Berbagai strategi sedang diterapkan untuk
mengatasi keterbatasan tersebut. Studi masa depan
diperlukan untuk menentukan apakah strategi ini dapat
diterapkan secara ekonomis dan aman.
Modulasi metabolisme fase II dan mikroflora usus dapat
mempengaruhi metabolisme, bioavailabilitas, dan toksisitas
obat lain. Hal ini juga dapat memodulasi ketersediaan
kemampuan mineral makanan dan vitamin, sehingga memiliki
dampak potensial terhadap kesehatan. Akibatnya, mungkin
lebih disukai untuk melakukan penelitian yang diarahkan
pada sistem pengiriman baru, seperti nano-emulsi dan
nanopartikel. Sistem pengiriman ini diharapkan dapat
meningkatkan spesifisitas dan keamanan target. Namun,
biaya pengembangan produk alami dan penerapannya
strategi harus dipertimbangkan mengingat biaya
senyawa sintetis yang tersedia saat ini.
Kontribusi penulis
HA, CRA, dan AKT mengkonseptualisasikan ide tersebut. HA dan AKT menulis makalah. AKT dan
CRA memeriksa dan merevisi makalah tersebut. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah
akhir.
Detail penulis
1 Departemen Farmakologi dan Terapi Sistem, Sekolah Tinggi Farmasi
dan Ilmu Farmasi, Universitas Toledo, Toledo, OH 43560, AS. 2 Ilmu
Farmasi, Sekolah Tinggi Farmasi, Universitas St. John, Queens, NY 11432,
AS. 3 Departemen Farmakologi dan Eksperimental
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
Terapi, Sekolah Tinggi Farmasi dan Ilmu Farmasi, Universitas
Toledo, Toledo, OH 43614, AS.
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Ms. Charisse Montgomery, University of Toledo
untuk membaca kritis naskah ini. Pekerjaan ini didukung oleh dana awal untuk
AKT dari Departemen Farmakologi dan Terapi Eksperimental di UT.
Kepentingan bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.
Diterima: 3 Desember 2016 Diterima: 30 Mei 2017
Referensi
1. Chahar MK, Sharma N, Dobhal MP, dkk. Flavonoid: sumber serbaguna obat
antikanker [J]. Pharmacogn Rev. 2011;5(9):1–12.
2. Katyal P, Bhardwaj N, Khajuria R. Flavonoid dan potensi terapeutiknya
sebagai agen antikanker; biosintesis, metabolisme dan regulasi [J].
Dunia J Pharm Pharm Sci. 2014;3(6):2188–216.
3. Harris Z, Donovan MG, Branco GM, Limesand KH, Burd R. Quercetin
sebagai agen anti-melanoma yang muncul: strategi pengembangan
terapi area empat fokus. Nutrisi Depan 2016; 3:48.
4. Si HY, Li DP, Wang TM, dkk. Meningkatkan efek anti-tumor genistein dengan
sistem pengiriman obat superparamagnetik biokompatibel [J]. J Nanosci
Nanotechnol. 2010;10(4):2325–31.
5. Nema R, Jain P, Khare S, Pradhan A. Ulasan mini Flavonoid dan pencegahan
kanker. Res Farmasi. 2015;2(2):46–50.
6. Hodek P, Trefil P, Stiborov M. Senyawa aktif biologis yang kuat dan
serbaguna yang berinteraksi dengan sitokrom p450 [J]. Kimia Biol
Berinteraksi. 2002;139(1):1–21.
7. Hertog MGL, Hollman PCH, van de Putte B. Kandungan flavonoid berpotensi
antikarsinogenik dari infus teh, anggur, dan jus buah [J]. J Pertanian
Makanan Kimia. 1993;41(8):1242–6.
8. Gontijo VS, Dos Santos MH, Viegas C Jr. Aspek biologi dan kimia biflavonoid
alami dari tumbuhan: tinjauan singkat. Mini Rev Med Chem.
2016. doi:10.2174/1389557517666161104130026.
9. Kumar S, Pandey AK. Kimia dan aktivitas biologis flavonoid:
gambaran [J]. Sci World J. 2013;2013:162750.
10. Neuhouser ML. Flavonoid diet dan risiko kanker: bukti dari studi
populasi manusia [J]. Kanker Nutrisi. 2004;50(1):1–7.
11. Ohga N, Hida K, Hida Y, dkk. Efek penghambatan
epigallocatechin-3 gallate, polifenol dalam teh hijau, pada sel
endotel terkait tumor dan sel progenitor endotel [J]. Ilmu
Kanker. 2009;100(10):1963–70.
12. Bermudez-Soto MJ, Larrosa M, Garcia-Cantalejo J, dkk. Perubahan transkripsi
dalam sel kanker usus besar caco-2 manusia setelah paparan dosis non-
toksik berulang dari jus chokeberry kaya polifenol [J]. Nutrisi Gen
2007;2(1):111–3.
13. Vue B, Zhang S, Chen QH. Flavonoid dengan potensi terapeutik pada kanker
prostat [J]. Agen Antikanker Med Chem. 2016;16(10):1205–29.
14. Wenzel U, Kuntz S, Brendel MD, dkk. Flavon makanan adalah penginduksi
apoptosis yang kuat dalam sel karsinoma usus besar manusia [J]. Kanker
Res. 2000;60(14):3823–31.
15. Dal-Ho H, Hirofumi T, Yamada K. Penghambatan estrogen
lingkungan proliferasi sel mcf-7 karsinoma payudara manusia oleh
flavonoid [J]. Vitro Sel Dev Biol Anim. 2001;37(5):275–82.
16. Yin F, Giuliano AE, Van Herle AJ. Jalur sinyal yang terlibat dalam
penghambatan pertumbuhan apigenin dan induksi apoptosis sel kanker
tiroid anaplastik manusia (aro) [J]. Antikanker Res. 1999;19(5b):4297–303.
17. Woo HH, Jeong BR, Hawes MC. Flavonoid: dari regulasi siklus sel hingga
bioteknologi [J]. Lett. Biotek. 2005;27(6):365.
18. Cho HJ, Suh DS, Moon SH, dkk. Silibinin menghambat pertumbuhan tumor melalui
downregulasi kinase dan akt yang diatur sinyal ekstraseluler secara in vitro dan in
vivo dalam sel kanker ovarium manusia [J]. J Pertanian Makanan Kimia.
2013;61(17):4089–96.
Halaman 9 dari 13
19. Petrick JL, Steck SE, Bradshaw PT, dkk. Asupan makanan dari flavonoid dan
kanker esofagus dan lambung: kejadian dan kelangsungan hidup di
Amerika Serikat (AS) [J]. Br J Kanker. 2015;112(7):1291–300.
20. Cibin TR, Devi DG, Abraham A. Kemopencegahan kanker kulit dengan
fraksi flavonoid saraca asoka [J]. Phytother Res. 2010;24(5):666–72.
21. Rossi M, Rosato V, Bosetti C, dkk. Flavonoid, proanthocyanidins, dan
risiko kanker perut [J]. Pengendalian Penyebab Kanker.
2010;21(10):1597–604.
22. Surh YJ. Kemoprevensi kanker dengan fitokimia diet [J]. Nat Rev
Kanker. 2003;3(10):768–80.
23. Tsyrlov IB, Mikhailenko VM, Gelboin HV. Kerentanan spesifik isozim dan spesies
dari cyp1a p-450s yang diekspresikan cdna terhadap flavonoid yang berbeda
[J]. Biochim Biophys Acta. 1994;1205(2):325–35.
24. Manthey JA, Grohmann K, Guthrie N. Sifat biologis dari flavonoid jeruk yang
berkaitan dengan kanker dan peradangan [J]. Curr Med Chem.
2001;8(2):135–53.
25. Iwashita K, Kobori M, Yamaki K, dkk. Flavonoid menghambat pertumbuhan sel dan
menginduksi apoptosis pada sel b16 melanoma 4a5 [J]. Biosci Biotechnol
Biochem. 2000;64(9):1813–20.
26. LeeWR, Shen SC, Lin HY, dkk. Wogonin dan fisetin menginduksi apoptosis
pada sel promyeloleukemic manusia, disertai dengan penurunan spesies
oksigen reaktif, dan aktivasi caspase 3 dan ca(2+)-dependent endonuclease
[J]. Biokimia Farmakol. 2002;63(2):225–36.
27. Konig A, Schwartz GK, Mohammad RM, dkk. Flavopiridol inhibitor kinase
bergantung-siklin baru menurunkan regulasi bcl-2 dan menginduksi
penghentian pertumbuhan dan apoptosis pada jalur leukemia sel-b kronis [J].
Darah. 1997;90(11):4307–12.
28. Wang HK. Potensi terapeutik flavonoid [J]. Ahli Selidiki Opini
Narkoba. 2000;9(9):2103–19.
29. Le Marchand L, Murphy SP, Hankin JH, dkk. Asupan flavonoid dan kanker
paru-paru [J]. J Natl Kanker Inst. 2000;92(2):154–60.
30. Sun XY, Plouzek CA, Henry JP, dkk. Peningkatan aktivitas udp-
glucuronosyltransferase dan penurunan produksi antigen spesifik
prostat oleh biochanin a dalam sel kanker prostat [J]. Kanker Res.
1998;58(11):2379–84.
31. Bu-Abbas A, Clifford MN, Walker R, dkk. Kontribusi kafein dan
flavanol dalam induksi aktivitas fase ii hati oleh teh hijau [J]. Kimia
Makanan Toksikol. 1998;36(8):617–21.
32. Fotsis T, Pepper MS, Aktas E, dkk. Flavonoid, penghambat proliferasi sel yang
diturunkan dari makanan dan angiogenesis in vitro [J]. Kanker Res.
1997;57(14):2916–21.
33. KimMH. Flavonoid menghambat angiogenesis yang diinduksi vegf/bfgf in vitro
dengan menghambat protease pendegradasi matriks [J]. Biokimia Sel J.
2003;89(3):529–38.
34. Schindler R, Mentlein R. Flavonoid dan vitamin e mengurangi pelepasan
faktor pertumbuhan endotel vaskular peptida angiogenik dari sel tumor
manusia [J]. J Nutr. 2006;136(6):1477–82.
35. Kioka N, Hosokawa N, Komano T, dkk. Quercetin, suatu bioflavonoid, menghambat
peningkatan ekspresi human multidrug resistance gene (mdr1) yang disebabkan
oleh arsenit [J]. FEBS Lett. 1992;301(3):307–9.
36. Shapiro AB, Ling V. Pengaruh quercetin pada transportasi hoechst 33342 oleh p-
glikoprotein [J] yang dimurnikan dan dilarutkan. Biokimia Farmakol.
1997;53(4):587–96.
37. Lee JY, Kim HS, Lagu YS. Genistein sebagai agen antikanker potensial
melawan kanker ovarium [J]. J Tradit Pelengkap Med. 2012;2(2):96-104.
38. Adjakly M, Ngollo M, Boiteux JP, dkk. Genistein dan daidzein: efek
molekuler yang berbeda pada kanker prostat [J]. Antikanker Res.
2013;33(1):39–44.
39. Hwang KA, Choi KC. Efek antikarsinogenik dari fitoestrogen diet
dan mekanisme kemopreventifnya [J]. Kanker Nutrisi.
2015;67(5):796–803.
40. Martin PM, Horwitz KB, Ryan DS, dkk. Interaksi fitoestrogen dengan
reseptor estrogen pada sel kanker payudara manusia [J]. Endokrinologi.
1978;103(5):1860–7.
41. Peterson G, Barnes S. Genistein menghambat proliferasi yang dirangsang oleh
estrogen dan faktor pertumbuhan sel kanker payudara manusia [J]. Pertumbuhan
Sel Berbeda. 1996;7(10):1345–51.
42. Biedermann D, Vavrikova E, Cvak L, dkk. Kimia silybin [J]. Nat Prod
Rep. 2014;31(9):1138–57.
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
43. Zarrelli A, Romanucci V, De Napoli L, dkk. Sintesis turunan silybin
baru dan evaluasi sifat antioksidannya [J]. Helv Chim Acta.
2015;98(3):399–409.
44. Comelli MC, Mengs U, Schneider C, dkk. Menuju definisi mekanisme aksi
silymarin: aktivitas yang berkaitan dengan perlindungan seluler dari
kerusakan toksik yang disebabkan oleh kemoterapi [J]. Kanker
Terintegrasi Ada. 2007;6(2):120–9.
45. Deep G, Agarwal R. Khasiat antimetastatik dari silibinin: mekanisme
molekuler dan potensi terapeutik melawan kanker [J]. Metastasis
Kanker Rev. 2010;29(3):447–63.
46. Hoh C, Boocock D, Marczylo T, dkk. Studi percontohan silibinin oral, agen
kemopreventif diduga, pada pasien kanker kolorektal: kadar silibinin
dalam plasma, kolorektum, dan hati dan konsekuensi
farmakodinamiknya [J]. Klinik Kanker Res. 2006;12(9):2944–50.
47. Flaig TW, Glode M, Gustafson D, dkk. Sebuah studi silybinphytosome oral
dosis tinggi diikuti oleh prostatektomi pada pasien dengan kanker prostat
lokal [J]. prostat. 2010;70(8):848–55.
48. Manna SK, Mukhopadhyay A, Van NT, dkk. Silymarin menekan
aktivasi nf-kappa b yang diinduksi tnf, c-jun n-terminal kinase, dan
apoptosis [J]. J Imun. 1999;163(12):6800–9.
49. Ahmad N, Gali H, Javed S, dkk. Efek kemopreventif kanker kulit dari
silymarin antioksidan flavonoid dimediasi melalui penurunan sinyal
reseptor tirosin kinase dan gangguan dalam perkembangan siklus sel
[J]. Biochem Biophys Res Commun. 1998;247(2):294–301.
50. ZhuW, Zhang JS, CY Muda. Silymarin menghambat fungsi reseptor androgen
dengan mengurangi lokalisasi nuklear dari reseptor dalam sel kanker
prostat manusia lncap [J]. Karsinogenesis. 2001;22(9):1399–403.
51. Li L, Zeng J, Gao Y, dkk. Menargetkan silibinin di jalur antiproliferatif
[J]. Ahli Selidiki Opini Narkoba. 2010;19(2):243–55.
52. Surai PF. Silymarin sebagai antioksidan alami: ikhtisar bukti
dan perspektif saat ini [J]. Antioksidan (Basel, Swiss).
2015;4(1):204–47.
53. Bang CI, Paik SY, Sun DI, dkk. Penghambatan pertumbuhan sel dan down-
regulasi survivin oleh silibinin dalam garis sel karsinoma sel skuamosa
laring [J]. Ann Otol Rhinol Laringol. 2008;117(10):781–5.
54. Wu K, Zeng J, Li L, dkk. Silibinin membalikkan transisi epitel-ke-mesenchymal
dalam sel kanker prostat metastatik dengan menargetkan faktor transkripsi [J].
Perwakilan Oncol 2010;23(6):1545–52.
55. Harwood M, Danielewska-Nikiel B, Borzelleca JF, dkk. Tinjauan kritis terhadap
data yang terkait dengan keamanan quercetin dan kurangnya bukti
toksisitas in vivo, termasuk kurangnya sifat genotoksik/karsinogenik [J]. Kimia
Makanan Toksikol. 2007;45(11):2179–205.
56. Zhao Y, Fan D, Zheng ZP, dkk. 8-c-(e-phenylethenyl)quercetin dari sup bawang/
sapi menginduksi kematian sel autophagic pada sel kanker usus besar melalui
aktivasi erk. Mol Nutr Food Res. 2016;61(2).
57. Wang SF, Wu MY, Cai CZ, Li M, Lu JH. Modulator autophagy dari
pengobatan tradisional Tiongkok: mekanisme dan potensi terapeutik
untuk kanker dan penyakit neurodegeneratif. J. Etnofarmaka.
2016;194:861–76.
58. Lou M, Zhang LN, Ji PG, dkk. Nanopartikel Quercetin menginduksi autophagy
dan apoptosis melalui jalur pensinyalan akt/erk/caspase-3 dalam sel
neuroglioma manusia: In vitro dan in vivo [J]. Farmakoter Bioma. 2016;84:1–
9.
59. Egert S, Rimbach G. Sumber flavonoid mana: diet kompleks atau
suplemen diet? [J]. Adv Nutr: Int Rev J. 2011;2(1):8–14.
60. Gažák R, Fuksová K, Marhol P, dkk. Metode persiapan untuk isolasi isosilybin
berdasarkan resolusi kinetik enzimatik campuran silymarin [J]. Proses
Biokimia. 2013;48(1):184–9.
61. Zhou J, Du G, Chen J. Novel proses fermentasi untuk pembuatan produk
alami tanaman [J]. Curr Opin Bioteknologi. 2014;25:17–23.
62. Ross JA, Kasum CM. Flavonoid makanan: bioavailabilitas, efek metabolik, dan
keamanan [J]. Annu Rev Nutr. 2002;22(1):19–34.
63. Zhu Y, Liu Y, Zhan Y, dkk. Isolasi preparatif dan pemurnian lima
glikosida flavonoid dan satu glikosida galoil benzofenon dari
psidium guajava dengan kromatografi arus balik berkecepatan
tinggi (hsccc) [J]. Molekul (Basel, Swiss). 2013;18(12):15648–61.
64. Markham KR. Teknik isolasi untuk flavonoid [M]. Dalam: Harborne
JB, Mabry TJ, Mabry H, editor. Flavonoid. Boston: Pegas; 1975. hal.
1–44.
65. Cragg GM, DJ Newman. Produk alami: sumber lanjutan dari lead obat
baru [J]. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(6):3670–95.
Halaman 10 dari 13
66. Hossain MA, Mizanur Rahman SM. Isolasi dan Karakterisasi
Flavonoid dari Daun Tanaman Obat Orthosiphon stamineus
[J]. Arab J Chem. 2015;8(2):218–21.
67. Ferreyra MLF, Rius SP, Casati P. Flavonoid: biosintesis, fungsi biologis,
dan aplikasi bioteknologi [J]. Ilmu Tanaman Depan. 2012;3:222.
68. Koes RE, Quattrocchio F, Mol JN. Jalur biosintesis flavonoid pada
tumbuhan: fungsi dan evolusi [J]. BioEsai. 1994;16(2):123–32.
69. Quattrocchio F, Baudry A, Lepiniec L, dkk. Regulasi biosintesis
flavonoid [M]. Ilmu Flavonoid. Berlin: Pegas; 2006. hal. 97-122.
70. Stobiecki M, Kachlicki P. Isolasi dan Identifikasi Flavonoid [M].
Ilmu Flavonoid. Berlin: Pegas; 2006. hal. 47–69.
71. Gates MA, Vitonis AF, Tworoger SS, dkk. Asupan flavonoid dan risiko
kanker ovarium dalam studi kasus-kontrol berbasis populasi [J]. Kanker
Int J. 2009;124(8):1918–25.
72. Gates MA, Tworoger SS, Hecht JL, dkk. Sebuah studi prospektif asupan
flavonoid makanan dan kejadian kanker ovarium epitel [J]. Kanker Int J.
2007;121(10):2225–32.
73. Molina-Montes E, Sanchez MJ, Zamora-Ros R, dkk. Flavonoid dan lignan
asupan dan risiko kanker pankreas dalam penyelidikan prospektif
Eropa ke dalam kohort kanker dan nutrisi [J]. Kanker Int J.
2016;139(7):1480–92.
74. Lei L, Yang Y, He H, Chen E, Du L, Dong J, Yang J. Flavan-3-ols
konsumsi dan risiko kanker: meta-analisis studi epidemiologi.
Oncotarget. 2016;7(45):73573–92.
75. Theodoratou E, Kyle J, Cetnarskyj R, dkk. Flavonoid diet dan risiko
kanker kolorektal [J]. Kanker Epidemiol Biomark Sebelumnya.
2007;16(4):684–93.
76. Zamora-Ros R, Barupal DK, Rothwell JA, Jenab M, Fedirko V, Romieu
Saya, Aleksandrova K, Overvad K, Kyro C, Tjonneland A, Affret A, His M, Boutron-
Ruault MC, Katzke V, Kuhn T, Boeing H, Trichopoulou A, Naska
A, Kritikou M, Saieva C, Agnoli C, Santucci de Magistris M, Tumino R,
Fasanelli F, Weiderpass E, Skeie G, Merino S, Jakszyn P, Sanchez MJ,
Dorronsoro M, Navarro C, Ardanaz E, Sonestedt E, Ericson U, Maria
Nilsson L, Boden S, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Perez-Cornago A,
Wareham NJ, Khaw KT, Freisling H, Cross AJ, Riboli E, Scalbert A. Diet
asupan flavonoid dan risiko kanker kolorektal di investigasi prospektif
Eropa ke dalam kohort kanker dan nutrisi (EPIC). Kanker Int J.
2017;140(8):1836–44.
77. Shin A, Lee J, Lee J, dkk. Asupan isoflavon dan makanan kedelai dan risiko
kanker kolorektal: studi kasus-kontrol di korea [J]. PLoS SATU.
2015;10(11):e0143228.
78. Zamora-Ros R, Bukan C, Guino E, dkk. Hubungan antara kebiasaan diet
flavonoid dan asupan lignan dan kanker kolorektal dalam studi kasus-
kontrol Spanyol (studi kanker kolorektal bellvitge) [J]. Pengendalian
Penyebab Kanker. 2013;24(3):549–57.
79. Woo HD, Kim J. Diet asupan flavonoid dan risiko kanker perut dan
kolorektal [J]. Gastroenterol Dunia J. 2013;19(7):1011–9.
80. Simons CC, Hughes LA, Seni IC, dkk. Diet flavonol, flavon dan asupan
katekin dan risiko kanker kolorektal dalam studi kohort belanda [J].
Kanker Int J. 2009;125(12):2945–52.
81. Hirvonen T, Virtamo J, Korhonen P, dkk. Flavonol dan asupan flavon dan risiko
kanker pada perokok pria (Finlandia) [J]. Pengendalian Penyebab Kanker.
2001;12(9):797–802.
82. Nimptsch K, Zhang X, Cassidy A, dkk. Asupan rutin subkelas flavonoid dan
risiko kanker kolorektal pada 2 kohort prospektif besar
[J]. Am J Clin Nutr. 2016;103(1):184–91.
83. Kempkes M, Golka K, Reich S, dkk. Glutathione s-transferase gstm1 dan gstt1
genotipe nol sebagai faktor risiko potensial untuk kanker urothelial kandung
kemih [J]. Racun Toksik. 1996;71:123–6.
84. Yu CP, Syiah CS, Tsai SY, Hou YC. Farmakokinetik dan bioavailabilitas relatif
flavonoid antara dua bentuk sediaan gegen-qinlian-tang pada tikus. Evid-
Based Complement Altern Med. 2012;2012:308018.
85. Heim KE, Tagliaferro AR, Bobilya DJ. Antioksidan flavonoid: kimia,
metabolisme dan hubungan struktur-aktivitas [J]. J Nutr Biokimia.
2002;13(10)::572–84.
86. Cai X, Fang Z, Dou J, dkk. Ketersediaan hayati quercetin: masalah
dan janji [J]. Curr Med Chem. 2013;20(20):2572–82.
87. Mauludin R, Muller RH, Keck CM. Kelarutan kinetik dan kecepatan
disolusi nanocrystals rutin [J]. Eur J Pharm Sci. 2009;36(4):502–10.
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
88. Gil-Izquierdo A, Gil MI, Ferreres F, dkk. Ketersediaan in vitro flavonoid
dan fenolat lainnya dalam jus jeruk [J]. J Pertanian Makanan Kimia.
2001;49(2):1035–41.
89. Mandalari G, Tomaino A, Rich GT, dkk. Pelepasan polifenol dan nutrisi dari
kulit almond selama simulasi pencernaan manusia [J]. Kimia Makanan.
2010;122(4):1083–8.
90. Raja RA, Bursill DB. Kinetika plasma dan urin dari isoflavon daidzein dan
genistein setelah makan kedelai tunggal pada manusia [J]. Am J Clin Nutr.
1998;67(5):867–72.
91. Wah JM, DuPont MS, Hari AJ, dkk. Transportasi usus glikosida
kuersetin pada tikus melibatkan deglikosilasi dan interaksi dengan
jalur transportasi heksosa [J]. J Nutr. 2000;130(11):2765–71.
92. Spencer JPE. Metabolisme flavonoid teh di saluran pencernaan
[J]. J Nutr. 2003;133(10):3255S–61S.
93. Olthof MR, Hollman PC, Buijsman MN, dkk. Asam klorogenat, quercetin-3-
rutinoside dan fenol teh hitam dimetabolisme secara ekstensif pada
manusia [J]. J Nutr. 2003;133(6)::1806–14.
94. Aura AM, Martin-Lopez P, O'Leary KA, dkk. Metabolisme in vitro
antosianin oleh mikroflora usus manusia [J]. Eur J Nutr.
2005;44(3):133–42.
95. Musim Dingin J, Moore LH, Dowell VR Jr, dkk. Pembelahan C-ring
flavonoid oleh bakteri usus manusia [J]. Mikrobiol Lingkungan
Appl. 1989;55(5):1203–8.
96. Gonthier MP, Verny MA, Besson C, dkk. Bioavailabilitas asam klorogenik sangat
tergantung pada metabolismenya oleh mikroflora usus pada tikus [J]. J Nutr.
2003;133(6):1853–9.
97. KimDH, Jung EA, Sohng IS, dkk. Metabolisme bakteri usus dari flavonoid
dan hubungannya dengan beberapa aktivitas biologis [J]. Arch Farm Res.
1998;21(1):17–23.
98. Ueno I, Nakano N, Hirono I. Nasib metabolisme [14c] quercetin pada tikus
aci [J]. Jpn J Exp Med. 1983;53(1):41–50.
99. Boulton DW, Walle UK, Walle T. Nasib quercetin flavonoid dalam garis sel
manusia: ketidakstabilan kimia dan metabolisme [J]. J. Farmakohol.
1999;51(3):353–9.
100. Zhu HJ, Brinda BJ, Chavin KD, dkk. Penilaian farmakokinetik dan aktivitas
antioksidan flavonolignan silymarin bebas pada sukarelawan sehat:
studi peningkatan dosis [J]. Pembuangan Metab Narkoba.
2013;41(9):1679–85.
101. Dixit N, Baboota S, Kohli K, dkk. Silymarin: tinjauan aspek
farmakologis dan pendekatan peningkatan bioavailabilitas [J].
India J Pharmacol. 2007;39(4):172.
102. Spencer JP, Schroeter H, Rechner AR, dkk. Ketersediaan hayati flavan-3-ols
dan procyanidins: pengaruh saluran pencernaan dan relevansinya dengan
bentuk bioaktif in vivo [J]. Sinyal Redoks Antioksidan. 2001;3(6)::1023–39.
103. Gawande S, Kale A, Kotwal S. Pengaruh campuran nutrisi dan anggur
hitam pada farmakokinetik oral (-) epigallocatechin-3-gallate dari
ekstrak teh hijau: studi manusia [J]. Phytother Res. 2008;22(6):802–8.
104. Nunes T, Almeida L, Rocha JF, dkk. Farmakokinetik trans-resveratrol
setelah pemberian berulang pada orang tua dan muda yang sehat
[J]. JCl Pharmacol. 2009;49(12):1477–82.
105. Deker EA. Fenolik: prooksidan atau antioksidan? [J]. Nutr Rev.
1997;55(11 Pt 1):396–8.
106. Fresco P, Borges F, Diniz C, dkk. Wawasan baru tentang sifat
antikanker polifenol diet [J]. Med Res Rev. 2006;26(6):747–66.
107. Křížková J, Burdová K, Stiborová M, dkk. Efek dari flavonoid yang dipilih
pada sitokrom p450 di hati tikus dan usus kecil [J]. Toksikol
Interdisiplin. 2009;2(3):201–4.
108. JiangW, Hu M. Interaksi timbal balik antara flavonoid dan elemen enzimatik
dan transporter yang bertanggung jawab atas disposisi flavonoid melalui
jalur metabolisme fase ii [J]. RSC Adv. 2012;2(21):7948–63.
109. Xiao J, Ni X, Kai G, dkk. Sebuah tinjauan pada hubungan struktur-aktivitas
polifenol diet menghambat -amilase [J]. Crit Rev Food Sci Nutr.
2013;53(5):497–506.
110. Xiao J, Kai G, Yamamoto K, dkk. Kemajuan dalam polifenol makanan
sebagai inhibitor -glukosidase: tinjauan pada aspek hubungan struktur-
aktivitas [J]. Crit Rev Food Sci Nutr. 2013;53(8):818–36.
111. Xiao JB, Huo JL, Yang F, dkk. Interaksi nonkovalen polifenol diet
dengan hemoglobin sapi in vitro: aspek hubungan struktur
molekul/properti-afinitas [J]. J Pertanian Makanan Kimia.
2011;59(15):8484–90.
Halaman 11 dari 13
112. Morris ME, Zhang S. Flavonoid-obat interaksi: efek flavonoid pada
transporter abc [J]. Ilmu Kehidupan. 2006;78(18):2116–30.
113. Duda-Chodak A, Tarko T, Satora P, dkk. Interaksi senyawa
makanan, terutama polifenol, dengan mikrobiota usus: ulasan
[J]. Eur J Nutr. 2015;54(3):325–41.
114. Xiao J, Kai G. Sebuah tinjauan interaksi protein polifenol-plasma
diet: karakterisasi, pengaruh pada bioaktivitas, dan hubungan
struktur afinitas [J]. Crit Rev Food Sci Nutr. 2012;52(1):85–101.
115. Xiao J, Cao H, Wang Y, dkk. Glikosilasi flavonoid diet menurunkan
afinitas untuk protein plasma [J]. J Kimia Pangan Pertanian.
2009;57(15):6642–8.
116. Sun YL, Patel A, Kumar P, dkk. Peran transporter abc dalam
kemoterapi kanker [J]. Kanker J Cina. 2012;31(2):51–7.
117. Alfarouk KO, Stock CM, Taylor S, dkk. Resistensi terhadap kemoterapi kanker:
kegagalan dalam respon obat dari adme ke p-gp [J]. Sel Kanker Int.
2015;15(1):71.
118. Kathawala RJ, Gupta P, Ashby CR Jr, dkk. Modulasi resistensi multidrug
yang dimediasi transporter abc pada kanker: tinjauan dekade terakhir
[J]. Pembaruan Tahan Obat. 2015;18:1–17.
119. Klein I, Sarkadi B, Varadi A. Inventarisasi protein abc manusia [J].
Biochem Biophys Acta. 1999;1461(2):237–62.
120. Vasiliou V, Vasiliou K, Nebert DW. Keluarga pengangkut kaset (abc)
pengikat atp manusia [J]. Hum Genom. 2009;3(3):281–90.
121. Beras AJ, Park A, Pinkett HW. Keanekaragaman pengangkut abc: importir
tipe i, ii dan iii [J]. Kritik Rev BiochemMol Biol. 2014;49(5):426–37.
122. Chen Z, Shi T, Zhang L, dkk. Pengangkut penghabisan obat mamalia dari
keluarga kaset pengikat atp (abc) dalam resistensi multidrug: tinjauan
dekade terakhir [J]. Kanker Lett. 2016;370(1):153–64.
123. Klappe K, Hummel I, Hoekstra D, dkk. Ketergantungan lipid
lokalisasi dan fungsi transporter abc [J]. Kimia Fisika Lipid.
2009;161(2):57–64.
124. Murakami T, Takano M. Pengangkut penghabisan usus dan penyerapan
obat [J]. Pakar Opin Obat Metab Toxicol. 2008;4(7):923–39.
125. Russel FG. Transporter: Pentingnya penyerapan obat, distribusi, dan
penghapusan [M]. Interaksi obat-obat berbasis enzim dan transporter.
Berlin: Pegas; 2010. hal. 27–49.
126. Alvarez AI, Real R, Perez M, dkk. Modulasi aktivitas abc transporter (p-
glikoprotein, mrp2, bcrp) oleh flavonoid dan respon obat
[J]. J.Pharm Sci. 2010;99(2):598–617.
127. Cermak R, Wolffram S. Potensi flavonoid untuk mempengaruhi
metabolisme obat dan farmakokinetik dengan mekanisme
gastrointestinal lokal [J]. Metab Obat Curr. 2006;7(7):729–44.
128. Gatouillat G, Magid AA, Bertin E, dkk. Medicarpin dan millepurpan, dua
flavonoid yang diisolasi dari medicago sativa, menginduksi apoptosis dan
mengatasi resistensi multiobat pada sel leukemia p388 [J]. Fitomedika.
2015;22(13):1186–94.
129. Dash RP, Ellendula B, Agarwal M, dkk. Peningkatan ekspresi dan
aktivitas p-glikoprotein usus dengan perkembangan diabetes dan
modulasinya oleh epigallocatechin-3-gallate: Bukti dari studi
farmakokinetik [J]. Eur J Pharmacol. 2015;767:67–76.
130. Mengedipkan mata M, Ashour ML, El-Readi MZ. Metabolit sekunder dari
tanaman menghambat transporter abc dan membalikkan resistensi sel kanker
dan mikroba terhadap agen sitotoksik dan antimikroba. Mikrobiol Depan.
2012;3:130.
131. Schoonbeek HJ, Raaijmakers JM, DeWaard MA. Transporter abc jamur dan
interaksi mikroba di lingkungan alami [J]. Mol Tumbuhan Mikroba
Berinteraksi. 2002;15(11):1165–72.
132. Marzolini C, Paus E, Buclin T, dkk. Polimorfisme pada mdr1 manusia (p-
glikoprotein): kemajuan terkini dan relevansi klinis [J]. Cl Pharmacol Ada.
2004;75(1):13–33.
133. Choi JS, Han HK. Peningkatan paparan oral diltiazem dengan penggunaan
naringin secara bersamaan pada tikus [J]. Int J Farmasi. 2005;305(1):122–8.
134. Ofer M, Wolffram S, Koggel A, dkk. Modulasi transportasi obat oleh
flavonoid yang dipilih: keterlibatan p-gp dan okt? [J]. Eur J Pharm Sci.
2005;25(2):263–71.
135. Spahn-Langguth H, Langguth P. Jus jeruk bali meningkatkan penyerapan
usus dari substrat p-glikoprotein talinolol [J]. Eur J Pharm Sci.
2001;12(4):361–7.
136. BrandW, Schutte ME, Williamson G, dkk. Penghambatan transporter abc usus yang dimediasi
oleh flavonoid dapat mempengaruhi ketersediaan hayati obat secara oral,
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
senyawa beracun bawaan makanan dan bahan bioaktif [J].
Farmakoter Bioma. 2006;60(9):508–19.
137. Li Y, Paxton JW. Efek flavonoid pada transporter abc:
konsekuensi untuk farmakokinetik obat substrat [J]. Pakar Opin
Obat Metab Toxicol. 2013;9(3):267–85.
138. Schexnayder C, Stratford RE. Efek genistein dan gliseollin pada abcc2 (mrp2) dan
abcg2 (bcrp) dalam sel caco-2 [J]. Kesehatan Masyarakat Int J Environ Res.
2015;13(1):17.
139. Bernardo J, Valentao P, Grosso C, dkk. Flavonoid di neurodegenerasi:
Keterbatasan dan strategi untuk melintasi hambatan cns [J]. Curr Med
Chem. 2016;23:4151–74.
140. Tan ZR, Zhou YX, Liu J, dkk. Pengaruh polimorfisme abcb1 c3435t
pada farmakokinetik silibinin [J]. J Clin PharmTher.
2015;40(6):685–8.
141. Zanger UM, Schwab M. Enzim sitokrom p450 dalam metabolisme
obat: regulasi ekspresi gen, aktivitas enzim, dan dampak variasi
genetik [J]. Farmakol Ada. 2013;138(1):103–41.
142. Rendic S. Ringkasan informasi tentang enzim cyp manusia: data
metabolisme p450 manusia [J]. Drug Metab Rev. 2002;34(1–2):83–448.
143. Miniscalco A, Lundahl J, Regårdh C, dkk. Penghambatan metabolisme
dihydropyridine pada tikus dan mikrosom hati manusia oleh flavonoid yang
ditemukan dalam jus jeruk [J]. J Pharmacol Exp Ada. 1992;261(3):1195–9.
144. Schubert W, Eriksson U, Edgar B, dkk. Flavonoid dalam jus jeruk bali
menghambat metabolisme hati in vitro 17β-estradiol [J]. Farmakokinet
Metab Obat Eur J. 1995;20(3):219–24.
145. Bailey DG, Penata G, Arnold JM. Interaksi Grapefruit-obat: buah terlarang
atau konsekuensi yang dapat dihindari? [J]. CMAJ. 2013;185(4):309–16.
146. Dong J, Zhang Q, Cui Q, dkk. Flavonoid dan naftoflavonoid: peran yang lebih
luas dalam modulasi enzim sitokrom p450 keluarga 1 [J]. ChemMedChem.
2016;11(19):2102–18.
147. Arora S, Taneja I, Challagundla M, dkk. Prediksi in vivo potensi interaksi metabolik
yang dimediasi cyp dari formononetin dan biochanin a menggunakan data
penghambatan cyp450 manusia dan tikus in vitro [J]. Lett Toksikol.
2015;239(1):1–8.
148. Shimada T, Tanaka K, Takenaka S, dkk. Hubungan struktur-fungsi
penghambatan sitokrom manusia p450 1a1, 1a2, 1b1, 2c9, dan 3a4 oleh
33 turunan flavonoid [J]. Chem Res Toksikol. 2010;23(12):1921–35.
149. Takemura H, Itoh T, Yamamoto K, dkk. Penghambatan selektif
methoxyflavonoids pada aktivitas cyp1b1 manusia [J]. Bioorg Med
Chem. 2010;18(17):6310–5.
150. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, dkk. Perbandingan
substrat cyp1a1 dan cyp1b1 dan profil inhibitor dari flavonoid makanan
[J]. Bioorg Med Chem. 2011;19(9):2842–9.
151. Sridhar J, Ellis J, Dupart P, dkk. Pengembangan flavon propargyl eter sebagai
inhibitor ampuh dan selektif enzim sitokrom p450 1a1 dan 1a2 [J]. Lett
Metab Narkoba. 2012;6(4):275–84.
152. Dong H, LinW, Wu J, dkk. Flavonoid mengaktifkan kehamilan× ekspresi gen
cyp3a4 yang dimediasi reseptor dengan menghambat kinase yang bergantung
pada cyclin dalam sel karsinoma hati hepg2 [J]. Biokimia BMC. 2010;11(1):1.
153. Satsu H, Hiura Y, Mochizuki K, dkk. Aktivasi pregnane x reseptor dan
induksi mdr1 oleh fitokimia diet [J]. J Pertanian Makanan Kimia.
2008;56(13):5366–73.
154. Li Y, Ross-Viola JS, Shay NF, dkk. Cyp3a4 manusia dan murine cyp3a11
diatur oleh equol dan genistein melalui reseptor pregnane x dengan
cara spesifik spesies [J]. J Nutr. 2009;139(5):898–904.
155. Mooiman KD, Maas-Bakker RF, Moret EE, dkk. Komponen aktif milk thistle
silybin dan isosilybin: inhibitor baru dari induksi cyp3a4 yang dimediasi
pxr [J]. Pembuangan Metab Narkoba. 2013;41(8):1494–504.
156. Korobkova EA. Pengaruh polifenol alami pada metabolisme cyp: implikasi
untuk penyakit [J]. Chem Res Toksikol. 2015;28(7):1359–90.
157. Zeng M, Sun R, Basu S, dkk. Disposisi flavonoid melalui daur ulang: ekskresi bilier
langsung dari glukuronida flavonoid yang diturunkan secara enterik atau
ekstrahepatik [J]. Mol Nutr Food Res. 2016;60(5):1006–19.
158. Guinane CM, Cotter PD. Peran mikrobiota usus dalam kesehatan dan
penyakit gastrointestinal kronis: memahami organ metabolisme
tersembunyi [J]. Ada Adv Gastroenterol. 2013;6(4):295–308.
159. Lu K, Mahbub R, Fox JG. Xenobiotik: interaksi dengan mikroflora
usus [J]. ILAR J. 2015;56(2):218–27.
160. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, dkk. Interaksi metabolik mikrobiota
inang-usus [J]. Sains. 2012;336(6086)::1262–7.
Halaman 12 dari 13
161. Skema RR. Metabolisme obat oleh mikroorganisme usus [J]. J.Pharm
Sci. 1968;57(12):2021–37.
162. Laparra JM, Sanz Y. Interaksi mikrobiota usus dengan komponen makanan
fungsional dan nutraceuticals [J]. Pharmacol Res. 2010;61(3):219–25.
163. Selma MV, Espin JC, Tomas-Barberan FA. Interaksi antara fenolat dan mikrobiota
usus: peran dalam kesehatan manusia [J]. J Pertanian Makanan Kimia.
2009;57(15):6485–501.
164. LinW, WangW, Yang H, dkk. Pengaruh mikrobiota usus pada katabolisme
flavonoid pada tikus. J. Ilmu Makanan. 2016;81(12):H3026–34. doi:
10.1111/1750-3841.13544.
165. Ozdal T, Sela DA, Xiao J, Boyacioglu D, Chen F, Capanoglu E. Interaksi
timbal balik antara polifenol dan mikrobiota usus dan efek pada
bioaksesibilitas. Nutrisi. 2016;8(2):78.
166. Nurmi T, Mursu J, Heinonen M, dkk. Metabolisme antosianin berry menjadi
asam fenolik pada manusia [J]. J Pertanian Makanan Kimia.
2009;57(6):2274–81.
167. Atkinson C, Berman S, Humbert O, dkk. Inkubasi in vitro kotoran manusia dengan
daidzein dan antibiotik menunjukkan perbedaan antarindividu dalam bakteri
yang bertanggung jawab untuk produksi equol [J]. J Nutr. 2004;134(3):596–9.
168. Lampe JW. Perbedaan antar individu dalam menanggapi pola makan nabati:
implikasi untuk risiko kanker [J]. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1553s–7s.
169. Simons AL, Renouf M, Hendrich S, dkk. Degradasi mikroba usus manusia
dari flavonoid: hubungan struktur-fungsi [J]. J Pertanian Makanan Kimia.
2005;53(10):4258–63.
170. Duda-Chodak A. Efek penghambatan polifenol pada mikrobiota usus
manusia [J]. J Physiol Pharmacol. 2012;63(5):497–503.
171. Fotschki B, Juskiewicz J, Sojka M, dkk. Ellagitanin dan flavan-3-ol dari
raspberry pomace memodulasi proses fermentasi sekum dan
parameter lipid plasma pada tikus [J]. Molekul (Basel, Swiss).
2015;20(12):22848–62.
172. Esposito D, Damsud T, Wilson M, dkk. Antosianin kismis hitam melemahkan penambahan
berat badan dan meningkatkan metabolisme glukosa pada tikus obesitas yang diinduksi
diet dengan mikrobioma usus yang utuh, tetapi tidak terganggu [J]. J Pertanian Makanan
Kimia. 2015;63(27):6172–80.
173. Bridle P, Timberlake CF. Antosianin sebagai pewarna makanan alami—aspek terpilih
[J]. Kimia Makanan. 1997;58(1):103–9.
174. Pappas EL. Meningkatkan stabilitas warna, total fenolat, flavonoid dan asam askorbat
dalam koktail jus cranberry melalui teknik pengolahan dan penyimpanan alternatif. New
Brunswick: Sekolah Pascasarjana Universitas Rutgers;
2016.
175. Ruenroengklin N, Zhong J, Duan X, dkk. Pengaruh berbagai suhu dan
nilai ph terhadap hasil ekstraksi fenolat dari jaringan pericarp buah
lengkeng dan aktivitas antioksidan antosianin yang diekstraksi
[J]. Int J Mol Sci. 2008;9(7):1333–41.
176. Ghasemzadeh A, Jaafar HZ, Rahmat A, dkk. Pengaruh intensitas cahaya yang
berbeda pada total sintesis fenolat dan flavonoid dan aktivitas anti-
oksidan pada jahe varietas muda (zingiber officinale roscoe) [J]. Int J Mol
Sci. 2010;11(10):3885–97.
177. Maini S, Hodgson HL, Krol ES. Stabilitas uva dan air dari flavonoid
tergantung pada substitusi b-ring [J]. J Pertanian Makanan Kimia.
2012;60(28):6966–76.
178. Perez-Jimenez J, Serrano J, Tabernero M, dkk. Ketersediaan hayati antioksidan
fenolik yang terkait dengan serat makanan: kapasitas antioksidan plasma setelah
asupan akut dan jangka panjang pada manusia [J]. Makanan Tumbuhan Hum
Nutr. 2009;64(2):102–7.
179. Palafox-Carlos H, Ayala-Zavala JF, González-Aguilar GA. Peran serat
makanan dalam bioaksesibilitas dan bioavailabilitas antioksidan buah
dan sayuran [J]. J. Ilmu Makanan. 2011;76(1):R6–15.
180. Saura-Calixto F. Serat makanan sebagai pembawa antioksidan makanan:
fungsi fisiologis penting [J]. J Pertanian Makanan Kimia. 2011;59(1):43–9.
181. Yang L, Cao YL, Jiang JG, dkk. Optimasi permukaan respon
ekstraksi flavonoid berbantuan ultrasound dari bunga jeruk
aurantium l. Var. Amara inggris [J]. J Sep Sci. 2010;33(9):1349–55.
182. Liu Y, Wang H, Cai X. Optimalisasi ekstraksi flavonoid total dari
scutellaria baicalensis georgi menggunakan metodologi permukaan
respon [J]. J Food Sci Technol. 2015;52(4):2336–43.
183. Wang X, Wu Y, Chen G, dkk. Optimalisasi ekstraksi dengan bantuan
ultrasound dari senyawa fenolik dari rimpang sparganii dengan
metodologi permukaan respon [J]. Ultrason Sonochem. 2013;20(3):846–54.
Amawi dkk. Kanker Chin J (2017) 36:50
184. Arif Khan SER, John ML dan Barbara LK. 471914 nanoharvesting flavonoid
polifenol dari kultur akar rambut solidago nemoralis menggunakan
nanopartikel silika mesopori yang difungsikan. Pertemuan tahunan AIChE
2016 2016. San Francisco: American Institute of Chemical Engineers;
2016.
185. Kurepa J, Nakabayashi R, Paunesku T, dkk. Isolasi langsung flavonoid dari tanaman
menggunakan ultra-kecil anatase tio(2) nanopartikel [J]. Tanaman J.
2014;77(3):443–53.
186. Wang J, Zhao YM, Guo CY, dkk. Ekstraksi total flavonoid dengan
bantuan ultrasound dariinula helenium [J]. Mag. 2012;8(30)::166.
187. Zheng LL, Wang D, Li YY, dkk. Ekstraksi total flavonoid dengan
bantuan ultrasound dariAconitumgymnandrum [J]. Mag.
2014;10(Suppl 1):S141.
188. Wu J, Du G, Zhou J, dkk. Sistem rekayasa metabolisme mikroorganisme
untuk mencapai produksi skala besar perancah flavonoid [J]. J.
Bioteknologi. 2014;188:72–80.
189. Santos CN, Koffas M, Stephanopoulos G. Optimalisasi jalur
heterolog untuk produksi flavonoid dari glukosa [J]. Metab Eng.
2011;13(4):392–400.
190. Wu J, Du G, Zhou J, dkk. Rekayasa metabolismeEscherichia coli untuk
produksi (2s)-pinocembrin dari glukosa dengan strategi metabolik
modular [J]. Metab Eng. 2013;16:48–55.
191. Vannelli T, Wei Qi W, Sweigard J, dkk. Produksi asam p-hidroksisinamat dari
glukosa dalamSaccharomyces cerevisiae dan Escherichia coli dengan
ekspresi gen heterolog dari tanaman dan jamur [J]. Metab Eng.
2007;9(2):142–51.
192. Koopman F, Beekwilder J, Crimi B, dkk. Produksi de novo dari
naringenin flavonoid di rekayasaSaccharomyces cerevisiae [J]. Fakta
Sel Mikrob. 2012;11:155.
193. Wang Y, Chen S, Yu O. Rekayasa metabolisme flavonoid pada tanaman dan
mikroorganisme [J]. Appl Microbiol Biotechnol. 2011;91(4):949–56.
194. Thilakarathna SH, Rupasinghe HPV. Bioavailabilitas flavonoid
dan upaya untuk peningkatan bioavailabilitas [J]. Nutrisi.
2013;5(9):3367–87.
195. Olthof MR, Hollman PC, Vree TB, dkk. Ketersediaan hayati quercetin-3-
glucoside dan quercetin-4-glukosida tidak berbeda pada manusia [J]. J
Nutr. 2000;130(5):1200–3.
196. VTatiraju D, Bagade VB, JKarambelkar P, dkk. Bioenhancers alami:
gambaran umum [J]. J Pharmacogn Phytochem. 2013;2(3).
197. Rinwa P, Kumar A. Quercetin bersama dengan piperin mencegah disfungsi
kognitif, stres oksidatif dan peradangan saraf yang terkait dengan model
tikus stres kronis tak terduga. Arch Farm Res. 2013. doi:10.1007/
s12272-013-0205-4.
198. Lambert JD, Hong J, KimDH, dkk. Piperine meningkatkan
bioavailabilitas teh polifenol (-)-epigallocatechin-3-gallate pada tikus
[J]. J Nutr. 2004;134(8):1948–52.
199. Shoba G, Joy D, Joseph T, dkk. Pengaruh piperin pada
farmakokinetik kurkumin pada hewan dan sukarelawan manusia
[J]. Planta Med. 1998;64(4):353–6.
200. Vaidyanathan JB, Walle T. Serapan seluler dan penghabisan teh flavonoid
(-)epicatechin-3-gallate dalam garis sel usus manusia caco-2 [J]. J
Pharmacol Exp Ada. 2003;307(2):745–52.
201. Gao S, Hu M. Bioavailabilitas tantangan yang terkait dengan pengembangan
fenolat anti-kanker [J]. Mini Rev Med Chem. 2010;10(6):550–67.
202. Vue B, Zhang S, Zhang X, dkk. Turunan silibinin sebagai agen anti kanker
prostat: sintesis dan evaluasi berbasis sel [J]. Eur J Med Chem. 2016;109:36–
46.
203. Sy-Cordero AA, Graf TN, Runyon SP, dkk. Peningkatan bioaktivitas
produk metilasi silybin b [J]. Bioorg Med Chem. 2013;21(3):742–7.
204. Džubák P, Hajdúch M, Gažák R, dkk. Turunan baru dari silybin dan
2,3-dehydrosilybin dan aktivitas modulasi sitotoksik dan p-
glikoproteinnya [J]. Bioorg Med Chem. 2006;14(11):3793–810.
205. Althagafy HS, Graf TN, Sy-Cordero AA, dkk. Semisintesis, sitotoksisitas,
aktivitas antivirus, dan tanggung jawab interaksi obat dari analog
flavonolignan 7-o-metilasi dari milk thistle [J]. Bioorg Med Chem.
2013;21(13):3919–26.
Halaman 13 dari 13
206. Grande F, Parisi OI, Mordocco RA, dkk. Derivatif quercetin sebagai
agen antihipertensi baru: sintesis dan karakterisasi fisiologis
[J]. Eur J Pharm Sci. 2016;82:161–70.
207. KimMK, Park KS, Lee C, dkk. Peningkatan stabilitas dan akumulasi
intraseluler quercetin dengan perlindungan gugus hidroksil yang rentan
secara kimiawi atau metabolik dengan promosi pivaloxymethyl (pom)
[J]. J Med Chem. 2010;53(24):8597–607.
208. Patra N, De U, Kang JA, dkk. Sebuah turunan baru epoxypropoxy flavonoid
dan inhibitor topoisomerase ii, mhy336, menginduksi apoptosis pada sel
kanker prostat [J]. Eur J Pharmacol. 2011;658(2–3):98–107.
209. Kumar P, Sharma G, Kumar R, dkk. Janji nanocarrier
biokompatibel dalam peningkatan pengiriman otak quercetin:
bukti biokimia, farmakokinetik dan biodistribusi [J]. Int J
Farmasi. 2016;515(1–2):307–14.
210. Balakrishnan S, Bhat FA, Raja Singh P, dkk. Kuersetin terkonjugasi
nanopartikel emas menghambat transisi epitel-mesenkimal,
angiogenesis, dan invasi melalui jalur yang dimediasi egfr/vegfr-2 pada
kanker payudara [J]. Proliferasi Sel. 2016;49:678–97.
211. Kumar RP, Abraham A. nanopartikel naringenin dilapisi Pvp untuk
aplikasi biomedis-in vivo evaluasi toksikologi [J]. Interaksi Kimia-Biol.
2016;257:110–8.
212. Chen LC, Chen YC, Su CY, dkk. Pengembangan dan karakterisasi misel
polimer campuran berbasis lesitin yang dirakit sendiri yang mengandung
quercetin dalam pengobatan kanker dan studi farmakokinetik in vivo [J]. Int
J Nanomed. 2016;11:1557–66.
213. Macedo AS, Quelhas S, Silva AM, dkk. Nanoemulsi untuk pengiriman flavonoid:
formulasi dan pelepasan rutin secara in vitro sebagai obat model [J]. Teknologi
PharmDev. 2014;19(6):677–80.
214. Yi T, Liu C, Zhang J, dkk. Sebuah obat baru nanocrystal self-stabilized
picker emulsi untuk pengiriman oral silybin [J]. Eur J Pharm Sci.
2017;96:420–7.
215. Zhu Y, Wang M, Zhang Y, dkk. Pelepasan in vitro dan bioavailabilitas
silybin dari mikropartikel kalsium fosfat berpori berpola misel
[J]. AAPS PharmSciTech. 2016;17(5):1232–9.
216. Penalva R, Gonzalez-Navarro CJ, Gamazo C, dkk. Nanopartikel Zein
untuk pengiriman quercetin oral: studi farmakokinetik dan efek
antiinflamasi preventif pada model tikus endotoksemia [J]. Nanomed
Nanotechnol Biol Med. 2016;13(1):103–10.
217. Filippi A, Petrussa E, Rajcevic U, dkk. Interaksi flavonoid dengan
kitinase dari kulit buah anggur: identifikasi protein dan modulasi
aktivitas enzimatik [J]. Molekul (Basel, Swiss). 2016;21(10)::1300.
218. Tang L, Li S, Bi H, dkk. Interaksi cyanidin-3-o-glucoside dengan tiga protein
[J]. Kimia Makanan. 2016;196:550–9.
219. Arroyo-Maya IJ, Campos-Teran J, Hernandez-Arana A, dkk. Karakterisasi
interaksi flavonoid-protein menggunakan spektroskopi fluoresensi:
pengikatan pelargonidin ke protein susu [J]. Kimia Makanan.
2016;213:431–9.
220. Kanakis CD, Tarantilis PA, Polissiou MG, dkk. Menyelidiki situs pengikatan
resveratrol, genistein, dan kurkumin dengan susu beta-laktoglobulin [J]. J
Biomol Struktur Dyn. 2013;31(12):1455–66.
221. He Z, Xu M, Zeng M, dkk. Interaksi susu alfa- dan beta-kasein dengan
malvidin-3-o-glukosida dan efeknya pada stabilitas ekstrak
antosianin kulit anggur [J]. Kimia Makanan. 2016;199:314–22.
222. Devendra S, Mohan SMR, Ajay S, dkk. Kompleks quercetin-fosfolipid:
sistem farmasi amorf dalam pengiriman obat herbal [J]. Curr Obat
Discov Technol. 2012;9(1):17–24.
223. Semalty A, Semalty M, Rawat BS, dkk. Farmakosom: sistem
penghantaran obat baru berbasis lipid [J]. Opini Ahli Pengiriman
Obat. 2009;6(6)::599–612.
224. Zhang K, Zhang M, Liu Z, dkk. Pengembangan kompleks quercetin-fosfolipid untuk
meningkatkan bioavailabilitas dan efek perlindungan terhadap hepatotoksisitas
yang diinduksi karbon tetraklorida pada tikus sd [J]. Fitoterapi. 2016;113:102–9.