Machine Translated by Google

NIH Akses Publik Penulis

Naskah Cancer
Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Diterbitkan dalam bentuk edit akhir sebagai:
Kanker Sebelumnya Res (Phila) . Agustus 2011 ; 4(8): 1158–1171. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-10-0006.

Sistem Penghantaran Obat Canggih dari Kurkumin untuk Kanker

Kemoprevensi
Shyam S. Bansal1, Mehak Goel2, Farrukh Aqil3, Manicka V. Vadhanam3, and Ramesh C.
Gupta1,3,*
1Departemen Farmakologi dan Toksikologi, Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Louisville, Louisville, KY 40202, AS

2Departemen Fisiologi dan Biofisika, Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Louisville,

Louisville, KY 40202, AS

3Pusat Kanker James Graham Brown, Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Louisville, Louisville,
KY 40202, AS

Abstrak
Sejak zaman dahulu, agen kemopreventif telah digunakan untuk mengobati/mencegah beberapa
penyakit, termasuk kanker. Mereka ditemukan untuk memperoleh spektrum respon kuat
termasuk aktivitas anti inflamasi, anti-oksidan, anti-proliferasi, anti-karsinogenik, dan anti-angiogenik
dalam berbagai kultur sel dan beberapa penelitian pada hewan. Penelitian selama empat dekade terakhir
telah menunjukkan bahwa kemopreventif memengaruhi sejumlah protein yang terlibat dalam
berbagai jalur molekuler yang mengatur respons inflamasi dan karsinogenik dalam sel. Berbagai
enzim, faktor transkripsi, reseptor, dan protein adhesi juga dipengaruhi oleh kemopreventif. Meskipun,
senyawa alami ini telah menunjukkan kemanjuran yang signifikan dalam studi kultur sel, mereka
menimbulkan kemanjuran yang terbatas dalam berbagai studi klinis. Pengenalan mereka ke dalam
pengaturan klinis sebagian besar terhalang oleh kelarutan mereka yang buruk, metabolisme yang cepat,
atau kombinasi keduanya, yang pada akhirnya menghasilkan bioavailabilitas yang buruk pada pemberian
oral. Oleh karena itu, untuk menghindari keterbatasan ini dan untuk memudahkan transisi mereka ke
klinik, strategi alternatif harus dieksplorasi. Sistem pengiriman obat seperti nanopartikel, liposom, mikroemulsi,
dan perangkat implan polimer muncul sebagai salah satu alternatif yang layak yang telah ditunjukkan
untuk memberikan konsentrasi terapeutik dari berbagai kemopreventif kuat seperti kurkumin, asam
ellagic, polifenol teh hijau, dan resveratrol ke dalam jaringan. sirkulasi sistemik. Dalam artikel ulasan ini,
kami telah berusaha untuk memberikan pandangan yang komprehensif untuk pendekatan pengiriman
ini, menggunakan kurkumin sebagai agen model, dan mendiskusikan strategi masa depan untuk
memungkinkan pengenalan kemopreventif yang sangat kuat ini ke dalam armamentarium dokter.

Kata kunci
Kemoprevensi; Kurkumin; Pengantar obat; Ketersediaan hayati; Antioksidan

1. Perkenalan
Saat ini, penelitian klinis dan dasar didorong oleh tujuan penyembuhan penyakit lanjut. Tujuan ini
sangat sulit untuk kanker karena heterogenitas genetik dari jenis sel yang terlibat. Lesi kanker
biasanya terdiri dari keluarga secara genetik / fenotip

*Penulis koresponden 580 S Preston St, Kamar # 304E, Louisville, KY-40202, AS, rcgupta@louisville.edu, Telp: +1-502-852-3682,
Faks: +1-502-852-3842.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 2

jenis sel yang berbeda yang berasal selama beberapa tahun dan ketika lesi ini menjadi invasif,
heterogenitas sel akhirnya mempersulit pengobatan penyakit (1).
Oleh karena itu, upaya telah dilakukan untuk menumpulkan, jika tidak membalikkan, kaskade
karsinogenik ini melalui intervensi dengan agen; sebuah pendekatan yang diciptakan lebih dari 30
tahun yang lalu oleh Dr. Michael Sporn sebagai kemoprevensi (2). Karena proses karsinogenesis tipikal
melibatkan banyak faktor lingkungan, makanan, pekerjaan, dan epigenetik yang menentukan
periode latennya yang panjang, intervensi dengan fitokimia yang memiliki sedikit atau tanpa toksisitas
dapat memberikan strategi alternatif untuk mengendalikan inisiasi dan perkembangan penyakit ini.
Akibatnya, studi yang diprakarsai oleh National Cancer Institute telah mengarah pada skrining dan
identifikasi ribuan senyawa tersebut, yang beberapa di antaranya telah menunjukkan potensi
pencegahan/terapeutik yang signifikan (1). Meskipun, sebagian besar senyawa alami ini seperti
kurkumin, resveratrol, epigallocatechin gallate (EGCG), dan indole-3-carbinol, menunjukkan
aktivitas kemopreventif/anti-tumor yang kuat dalam kultur sel serta dalam beberapa penelitian pada
hewan, mereka hanya menghasilkan rendah aktivitas dalam berbagai studi klinis (diulas dalam ref. 3).

Kemanjuran terbatas dari beberapa kemopreventif dalam studi pra-klinis dan klinis sebagian
besar disebabkan oleh bioavailabilitasnya yang rendah, yang menghasilkan konsentrasi sub-terapi di
lokasi target. Untuk mengatasi masalah bioavailabilitas, sistem penghantaran obat yang canggih,
yang dirancang untuk memberikan penghantaran agen ini secara lokal atau tertarget, dapat mewakili
pilihan terapi yang lebih layak. Berbagai sistem penghantaran obat seperti nanopartikel (4, 5), liposom
(6, 7), mikropartikel (8, 9), dan implan (10) telah terbukti secara signifikan meningkatkan
kemanjuran pencegahan/terapi dari banyak kemopreventif dengan meningkatkan bioavailabilitasnya.
dan targetabilitas. Oleh karena itu, kami memilih kurkumin sebagai senyawa model untuk mengenalkan
pembaca dengan berbagai strategi pengiriman obat canggih yang dapat berhasil digunakan untuk
senyawa alami dan untuk membantu mengeksplorasi jalan lain yang belum tersentuh dalam
kemoprevensi dan pencegahan terapeutik (penghambatan perkembangan penyakit menjadi
keganasan lanjut). 11)). Meskipun, beberapa sistem penghantaran obat telah dikembangkan untuk
memanfaatkan berbagai aktivitas kurkumin dan senyawa alami lainnya, kami telah membatasi diskusi
kami terutama pada nanopartikel (NP), mikropartikel, liposom, mikroemulsi, dan implan polimer
karena pemahaman yang relatif rinci tentang penghantaran ini. sistem dan potensi mereka untuk
masuk ke berbagai studi praklinis dan klinis.

2.0. Curcumin: Sebuah kemopreventif ampuh

Meskipun, sejumlah kemopreventif ampuh telah diidentifikasi dari sumber tanaman, kurkumin
(komponen bioaktif utama dari Curcuma longa (kunyit)), merupakan salah satu fitokimia yang paling
banyak diselidiki dengan lebih dari 3.770 hit menggunakan kurkumin sebagai string pencarian di
Pubmed with ~ 1.200 hit dalam 2 tahun terakhir saja. Ada 3 kurkuminoid utama yang membentuk
kurkumin: kurkumin (kurkumin I, 75%), demetoksikurkumin (kurkumin II, 20%) dan bisdemetoksikurkumin
(kurkumin III, 5%) (12 dan analisis kami sendiri) (Gbr. 1.).
Penelitian selama dua dekade terakhir telah menunjukkan curcumin menjadi antioksidan kuat, anti
inflamasi, anti-proliferatif, anti-metastatik, anti-angiogenik, anti-diabetes, hepatoprotektif,
anti-aterosklerotik, anti-trombotik, dan agen anti-rematik di kultur sel dan studi hewan (13). Berbagai studi
kultur sel telah menunjukkan bahwa itu menginduksi apoptosis pada sel onkogenik dengan menghambat
berbagai faktor transkripsi intraseluler dan messenger sekunder seperti NF-kB, AP-1, c-Jun, jalur
Jak-STAT dan berbagai lainnya (13-15).
Ini menunjukkan aktivitas anti-inflamasi yang kuat, karena penghambatan IÿB kinase yang diperlukan
untuk aktivasi NF-kB, pengatur transkripsi penting dari jalur inflamasi yang terlibat dalam
karsinogenesis dan berbagai kondisi patologis lainnya (16-18). Curcumin terkenal dengan potensinya
untuk menghambat karsinogenesis yang diinduksi oleh karsinogen kimiawi, baik pada tahap inisiasi
maupun progresi dalam berbagai studi praklinis (19). Diketahui dapat menghambat enzim sitokrom
P450 (CYP) yang dimediasi bioaktivasi karsinogen lingkungan seperti benzo[a]pyrene
(B[a]P) (20). Sebagai substrat metabolik dan penginduksi

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 3

CYP1A1, curcumin didalilkan untuk bertindak sebagai penghambat kompetitif metabolisme

B[a]P , menumpulkan bioaktivasi melalui CYP1A1 (20). Kurkumin juga meningkatkan kadar
antioksidan endogen lainnya melalui jalur Nrf2 untuk memperkuat pertahanan tubuh terhadap
spesies oksigen reaktif (ROS) (21).

Terlepas dari keunggulan ini, kurkumin memiliki kelarutan air yang buruk; sebagai
konsekuensinya, ia menunjukkan ketersediaan hayati terbatas kelarutan, yang
membuatnya menjadi obat kelas II dalam Sistem Klasifikasi Biofarmasi (22). Selain itu, karena
metabolisme usus dan hati yang cepat, sekitar 60-70% dari dosis oral kurkumin dihilangkan melalui
feses (23). Pada tikus, kurkumin yang diberikan sebagai suspensi berair (2g/kg) memberikan
konsentrasi plasma maksimum 1 µg/ml dalam waktu 1 jam, dan turun dengan cepat ke tingkat yang
tidak terdeteksi dalam waktu 5 jam (24). Studi oleh Pan et al., menunjukkan bahwa setelah pemberian
0,1g/kg kurkumin intra-peritoneal pada tikus, hanya sekitar 2,25 µg/ml yang mencapai plasma dalam
waktu 15 menit yang dengan cepat turun menjadi 0,35 µg/ml setelah 1 jam (23) . Ketika
kurkumin diberikan melalui rute parenteral seperti iv, ~50% ditemukan tereliminasi dalam empedu
dalam waktu 5 jam (25). Bahkan dalam studi klinis, dosis tinggi kurkumin yang diberikan secara oral
(8-12 g setiap hari) menghasilkan konsentrasi kurkumin yang sangat rendah dalam plasma (<1 µg/
ml), tingkat yang tidak cukup tinggi untuk mengerahkan aktivitas farmakologis atau terapeutik yang
signifikan. 26). Dalam berbagai studi klinis, hanya sedikit pasien yang menanggapi kurkumin
meskipun menggunakan dosis tinggi (Tabel I). Sebuah studi klinis terbaru oleh Carroll et al. (27)
melaporkan efikasi kurkumin yang signifikan dalam mengurangi kolorektal aberrant crypt foci
(ACF) pada dosis 4 g/hari dimana dosis 2 g tidak efektif. Tidak ada kurkumin yang terdeteksi
dalam sampel plasma atau biopsi dari pasien ketika dianalisis dengan UFLC-UV (kromatografi
cair aliran ultra), meskipun tingkat konjugat kurkumin yang signifikan ditemukan. Para penulis
mengimplikasikan kemanjuran mungkin karena konjugat sulfat dan glukuronida dari kurkumin,
gagasan yang akan membutuhkan dukungan dari studi pra-klinis. Jika sampel dikumpulkan
beberapa jam setelah asupan kurkumin, kemungkinan besar kurkumin (bebas) tersedia di lokasi target setidaknya untuk jam-jam
Oleh karena itu, sangat mungkin bahwa pada saat biopsi jaringan dan plasma dikumpulkan, sebagian
besar kurkumin mungkin telah dimetabolisme sehingga hanya menghasilkan konjugat glukuronida
dan sulfat dalam plasma. Telah ditemukan bahwa kurkumin mengalami metabolisme yang cepat di
usus (28) dan hati untuk membentuk berbagai produk metabolisme aktif dan tidak aktif yang
selanjutnya diubah menjadi konjugat glukuronida dan sulfat yang dapat diekskresikan. Kurkumin
menyediakan situs –OH dan -OCH3 yang mudah diakses (Gbr. 1) untuk membentuk konjugat
dengan glukuronida dan sulfat masing-masing oleh glukuronidase dan sulfatase (29).
Telah dikemukakan bahwa biotransformasi kurkumin ini terjadi di usus selama penyerapan (30)
atau di hati (31) ditambah dengan resirkulasi enterohepatik (32). Studi oleh Shoba et al (24),
menunjukkan bahwa pemberian bersama piperine (20 mg / kg), penghambat glukuronidasi yang
kuat di hati dan saluran pencernaan, secara signifikan meningkatkan bioavailabilitas kurkumin
sebesar 20 kali lipat pada manusia. Keterbatasan kelarutan yang rendah, metabolisme yang cepat
dan karenanya bioavailabilitas yang rendah telah membatasi keberhasilan terapi kurkumin dalam
sistem kultur sel dan hanya menimbulkan keberhasilan yang terbatas dalam berbagai studi
hewan dan klinis. Dalam dua dekade terakhir, beberapa sistem pengiriman obat baru seperti misel
(33), vesikel liposomal (34), nanopartikel (35-37), nanoemulsi (38), dan kompleks fosfolipid (39)
telah dirancang untuk meningkatkan bioavailabilitas kurkumin. dan untuk memungkinkan penggunaan
senyawa ini untuk pencegahan terapeutik atau pengurangan risiko pada tahap pra-kanker, yang dibahas di bawah ini.

2.1.1 Nanopartikel
Baru-baru ini, pengembangan sistem penghantaran obat baru untuk senyawa lipofilik telah membuat
peningkatan luar biasa untuk meningkatkan bioavailabilitasnya. Munculnya nanoteknologi
telah dimanfaatkan untuk pengembangan berbagai sistem penghantaran obat nano-partikulat
yang dapat memungkinkan formulasi dan penghantaran kurkumin (Tabel II) dan obat hidrofobik
lainnya yang sebelumnya merupakan teka-teki bagi ilmuwan formulasi (47). Ini

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 4

sistem pengiriman telah mendapatkan popularitas besar dalam dekade terakhir karena potensi mereka
untuk meningkatkan indeks terapi obat dikemas baik dengan melindungi mereka dari degradasi
enzimatik (48), dengan mengubah farmakokinetik mereka (49), dengan menumpulkan toksisitas
mereka (50) atau dengan memberikan pelepasan terkontrol selama periode waktu yang lama (51).
Menurut National Nanotechnology Initiative (NNI), sistem pengiriman nanopartikulat (NP) mengandung
obat yang dienkapsulasi, terdispersi, terserap, atau terkonjugasi dalam kisaran ukuran partikel 1–100 nm
(52).

Setelah pemberian oral, partikel koloid seperti partikel nano/mikro, diserap dalam bentuk utuhnya melalui
sel M limfo-epitel patch peyer. Partikel-partikel ini berikatan dengan sisi apikal (menuju lumen) sel
M yang terinternalisasi, dan kemudian dipindahkan ke limfosit (53). Pembawa koloid ini transit perlahan
di usus yang meningkatkan gradien konsentrasi lokal melintasi segmen penyerapan usus, selanjutnya
meningkatkan tingkat penyerapan (54). NP sebagai kendaraan pengiriman obat juga memungkinkan
penargetan pasif pada tumor dan jaringan yang meradang lainnya karena peningkatan kebocoran
pembuluh darah yang diakibatkan oleh peningkatan produksi sitokin dan kaskade angiogenesis
di lokasi ini. Pada sebagian besar tumor padat, ukuran pori cut-off vaskular berkisar antara 380-780
nm (55, 56) sedangkan pembuluh darah normal tidak dapat ditembus oleh partikel yang lebih besar
dari 2-4 nm (57, 58). Perbedaan besar dalam permeabilitas vaskular memungkinkan penargetan
pasif tumor dan jaringan yang meradang oleh NP dan menyebabkan akumulasi mereka
menghasilkan efek permeasi dan retensi (EPR) yang ditingkatkan (55). Sebagai konsekuensi dari
akumulasi pasif ini di tempat target, konsentrasi obat pada jaringan sehat juga lebih rendah, sehingga
mengurangi intensitas efek samping. Namun, perlu dicatat bahwa untuk pasien dengan kondisi
patofisiologis lain yang berhubungan dengan kebocoran pembuluh darah, penghantaran
obat oleh NP dapat mengakibatkan distribusi ke banyak tempat, sehingga menumpulkan (sampai
batas tertentu) selektivitas untuk jaringan tumor. Sistem pengiriman tersebut sangat efektif dalam menguji
dan mengembangkan entitas kimia baru termasuk senyawa alami seperti kurkumin yang memiliki sifat
fisikokimia dan farmakokinetik yang kurang optimal untuk dikembangkan sebagai kandidat obat
baru.

Menjadi partisi kurkumin lipofilik / enkapsulasi ke dalam inti hidrofobik polimer amfifilik atau fosfolipid
NP yang tidak hanya meningkatkan bioavailabilitasnya tetapi juga meningkatkan stabilitasnya
dengan melindunginya dari pengaruh lingkungan luar (51). Salah satu metode yang paling banyak diteliti
untuk membuat formulasi NP tersebut adalah metode penguapan emulsi-difusi yang melibatkan
pelarutan obat dan/atau polimer (Poli(asam laktat-koglikolat)) dalam pelarut organik seperti etil
asetat, diikuti dengan penambahan tetes demi tetes. menjadi fase berair yang mengandung zat
penstabil yang cocok untuk menghasilkan emulsi. Emulsi kemudian dapat dihomogenkan dan
diencerkan dengan air dalam jumlah besar sehingga difusi pelarut dapat menghasilkan pengendapan
nano. Metode ini memberikan NP bulat kurkumin berukuran seragam (120-240 nm) (Gbr. 2), dan
karena kelarutan obat yang dimasukkan memainkan peran penting dalam menentukan efisiensi
enkapsulasi, penstabil dengan kelarutan obat yang lebih rendah ditemukan sebagai kandidat yang
lebih baik untuk mencapai enkapsulasi obat yang tinggi (37). Studi in vivo pada tikus menunjukkan
bahwa NP kurkumin meningkatkan bioavailabilitas kurkumin sebesar 26 kali lipat dibandingkan dengan
suspensi kurkumin oral dan 9 kali lipat dibandingkan dengan suspensi kurkumin yang diberikan
bersamaan dengan piperin (37). Selanjutnya, TN PLGA serupa, disiapkan oleh Anand et al. (35)
menggunakan F-68 sebagai pelarut, ditemukan memiliki kemanjuran yang sama dengan kurkumin
bebas dalam membunuh sel tumor tetapi potensi yang lebih tinggi dalam menghambat aktivasi NF-kB
dalam kultur sel, dibandingkan dengan kurkumin bebas. Penulis penelitian ini juga mengklaim
bioavailabilitas superior dari curcumin NPs; klaim ini, bagaimanapun, sulit untuk dinilai karena
kurkumin diberikan kepada tikus melalui rute iv di mana bioavailabilitas tidak berperan.
Meskipun demikian, peningkatan waktu paruh kurkumin dalam plasma terbukti (35). NP Curcumin
juga dapat dibuat menggunakan kopolimer lain seperti N-isopropylacrylamide (NIPAAM), N-vinyl-2-
pyrrolidone (VP) dan poly(ethyleneglycol) monoacrylate (NIPAAM (VP/PEG A)) (36). NP ini memiliki
polidispersitas yang sangat rendah dengan ukuran partikel rata-rata 50 nm

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 5

yang memungkinkan mereka untuk dengan bebas menembus ke dalam jalur sel kanker pankreas
yang berbeda. Meskipun, NP kurkumin ini ditemukan sama manjurnya dengan kurkumin bebas dalam
kultur sel tetapi memiliki keuntungan tambahan dari injeksi langsungnya ke dalam sirkulasi sistemik,
sehingga melewati rute oral (36).

Metode lain untuk menyiapkan NP kurkumin adalah dengan metode penguapan-pelarut-polimerisasi

anionik (59). Metode ini melibatkan penambahan tetes demi tetes larutan monomer butilsianoakrilat
ke dalam larutan etanol asam yang diaduk secara konstan yang mengandung surfaktan dan natrium
sulfat yang sesuai. Pada konsentrasi misel kritis (CMC), molekul surfaktan berkumpul bersama untuk
membentuk struktur misel bengkak yang mengandung banyak unit monomer.
Polimerisasi unit monomer terjadi di dalam misel ini, membentuk partikel polimer primer yang
bertambah besar untuk membentuk NP. Curcumin atau kemopreventif lainnya dapat ditambahkan
selama atau setelah penambahan larutan monomer untuk mencapai enkapsulasi yang efisien selama
fase pertumbuhan. Metode ini memberikan NP seragam (PDI 0,23-0,27) dari 160-240 nm, dengan ukuran
partikel yang berhubungan langsung dengan konsentrasi monomer dan berbanding terbalik dengan
konsentrasi surfaktan (59). Selain itu, juga menghasilkan pembentukan struktur yang sangat berpori
dengan luas permukaan yang sangat tinggi yang dapat diisi dengan obat hidrofobik seperti
kurkumin (60). NP ini ditemukan memberikan pelepasan obat yang lebih tinggi dalam kondisi
in vitro pada pH asam dibandingkan dengan pH fisiologis, menunjukkan kemampuan mereka
untuk secara efisien mengirimkan muatannya ke dalam sel setelah degradasi oleh lisosom, di
mana kondisinya lebih asam (59) .

Keuntungan lain menggunakan NP polimerik adalah kemampuannya untuk mengubah sifat

permukaan. Gugus fungsi yang berbeda seperti tiol dapat terkonjugasi secara kovalen atau non-
kovalen dengan rantai polimer untuk menambah atau mengurangi waktu tinggal rata-rata nanopartikel
di mukosa gastrointestinal. Grabovac dkk. menyiapkan NP PLGA yang dimodifikasi di permukaan
dengan chitosan thiolated (51). Thiolated chitosans karena gugus –SH mereka berinteraksi dengan
lendir untuk membentuk ikatan disulfida yang memberi mereka sifat perekat muco yang tinggi dan
karenanya meningkatkan waktu tinggal (61). Selanjutnya, karena berbagai ikatan disulfida antar dan
intra-molekul antara molekul kitosan, hasil struktur 3D yang ketat memberikan pelepasan terkontrol
(61). Mekanisme lain seperti pembukaan reversibel persimpangan ketat dan penghambatan pompa
eflux P-gp juga telah dibuktikan terkait dengan kitosan thiolated ini (62). Meskipun tiolasi
meningkatkan rata-rata waktu tinggal NP yang dilapisi pada mukosa, tiolasi juga meningkatkan
ukuran partikel dengan penurunan efisiensi enkapsulasi obat dibandingkan dengan NP yang tidak
dimodifikasi (51). Ukuran NP kurkumin ditemukan meningkat dari 284-420 nm menjadi 817-960 nm
pada lapisan kitosan dengan setengah efisiensi penjebakan yang membatasi kapasitas pemuatan
obat dari NP thiolated (51).

Varian lain dari NP yang dimodifikasi adalah perumusan cangkang poliionik/polimer berlapis banyak
yang mengenkapsulasi NP yang mengandung obat. Cangkang polielektrolit ini dibentuk sebagai lapisan
di atas permukaan NP untuk mengubah pengambilan selnya, untuk menempelkan agen penargetan
tumor, untuk meningkatkan stabilitas, dan/atau untuk mengontrol karakteristik pemuatan/pelepasannya
(63). Lapisan NP ini telah didemonstrasikan menggunakan gelatin sebagai polimer dan dapat
dibuat dengan metode desolvasi dua langkah yang diikuti dengan pembentukan cangkang
poliionik berlapis (64). Pertama, NP gelatin dibuat dengan mengendapkan gelatin dari larutan asam
dengan menambahkan aseton secara perlahan dan kemudian mengikat silang gelatin dengan
glutaraldehida. Kemudian, larutan berair dari NP ini dapat dilapisi dengan cangkang poliionik
dengan penambahan polianion secara berurutan (polistirena sulfonat, asam poli-L-glutamat
atau dekstran sulfat) dan polikation (polialilamina HCl, poli-L-lisin, atau protamin sulfat) pada
pH 6. Karena gelatin bermuatan positif pada pH asam, lapisan polianionik terbentuk terlebih dahulu
diikuti oleh lapisan polikation. Setelah disiapkan, NP ini selanjutnya dapat ditambahkan ke larutan kurkumin untuk diserap

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 6

kurkumin pada permukaannya melalui interaksi hidrofobik yang berkembang antara gugus fenol
kurkumin dan asam amino gelatin seperti prolin (63).

NP berlapis-lapis seperti itu juga dapat dimodifikasi untuk pengiriman kemopreventif yang ditargetkan.
Dalam struktur nano seperti itu, lapisan polimer dengan kemopreventif yang terperangkap membungkus
inti besi magnetik yang bertindak sebagai sistem penargetan (65). Kemanjuran NP kurkumin berlapis-
lapis seperti itu ditunjukkan oleh Koppolu et al, (65) menggunakan poli (NIPAAM) dan PLGA sebagai
polimer. Dalam pendekatan ini, NIPAAM mengalami polimerisasi radikal bebas ke inti magnetik
melalui kopling kovalen dengan reagen silan. NP yang dihasilkan kemudian dapat dilapisi dengan
PLGA menggunakan metode penguapan pelarut emulsi ganda, menghasilkan NP berukuran 500-1000
nm yang dapat digunakan untuk mengirimkan senyawa kemopreventif hidrofilik dan
hidrofobik secara bersamaan. Senyawa hidrofilik dapat dimuat ke dalam lapisan poli (NIPAAM), dan
obat hidrofobik dapat dimuat ke dalam lapisan PLGA luar (65). Namun, pelekatan partikel poli ganda
(NIPAAM) pada permukaan partikel PLGA serta enkapsulasi partikel poli ganda (NIPAAM) pada
lapisan PLGA (berlawanan dengan enkapsulasi partikel tunggal) menimbulkan beberapa kekhawatiran
mengenai kontrol dan keberhasilan. dari metode formulasi.

Pengiriman kemopreventif yang ditargetkan juga dapat dicapai dengan konjugasi NP atau obat dengan
ligan seperti asam folat yang dapat mengenali beberapa atribut permukaan spesifik dari jenis sel target.
Jenis kanker yang berbeda sering mengekspresikan beberapa epitop atau reseptor tertentu secara
berlebihan (66) dan bio-konjugasi kemopreventif ke ligan yang memiliki spesifisitas tinggi untuk
reseptor permukaan unik ini dapat membantu dalam mencapai pengiriman yang ditargetkan ke semua
jenis kanker. Salmaso dkk. (67) menunjukkan pengiriman kurkumin yang ditargetkan dengan
melampirkan asam folat (sebagai ligan) ke pembawa polimer. Kehadiran asam folat
memungkinkan NP ini untuk menjalani endositosis independen clathrin ke dalam sel yang secara
khusus mengekspresikan reseptor asam folat secara berlebihan. Formulasi ini melibatkan konjugasi
PEG, yang secara kovalen berikatan dengan asam folat di satu ujung dengan gugus isosianat
heksametilena yang selanjutnya berikatan dengan kompleks kurkumin siklodekstrin di ujung lainnya.
Heksametilena digunakan sebagai penghubung untuk mengurangi halangan sterik rantai PEG besar
dengan kompleks siklodekstrin kurkumin dimana siklodekstrin digunakan untuk mengikat kurkumin ke
dalam rongganya dan untuk meningkatkan kelarutannya. Kompleks kurkumin terkonjugasi ini
ditemukan i) 3.200 kali lebih larut, ii) ~12 kali lebih stabil, iii) 2 kali lebih spesifik, dan iv) 45 kali
lebih sedikit terdegradasi pada pH 7,2 (konstanta laju degradasi menurun dari 321× 10ÿ4 minÿ1
hingga 7×10ÿ4 minÿ1 ) dibandingkan dengan kurkumin saja (67). Namun, serapan sel yang
tidak mencukupi menyebabkan efek menguntungkan yang terbatas dari konjugat bio ini dan
penyelidikan biologis lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan pelepasan obat yang efisien dari konjugat ke dalam sel tumor.

2.1.2 Nanopartikel Lipid Padat

Partikelnano lipid padat (SLNs) juga telah menunjukkan potensi yang signifikan untuk pengiriman
senyawa lipofilik seperti kurkumin (68). SLN pertama kali diperkenalkan pada pertengahan 1990-an
sebagai sistem penghantaran obat baru (69) yang mampu melindungi obat labil dari degradasi
yang dimediasi oleh cahaya/pH/panas, pelepasan terkontrol dan biokompatibilitas/toleransi yang sangat baik (70).
Ini adalah NP lipid bulat dengan luas permukaan spesifik tinggi yang dapat dengan mudah dimodifikasi
untuk i) mencapai potensi zeta yang menguntungkan, ii) kinetika orde-nol semu, iii) internalisasi cepat
oleh sel kanker dan iv) memberikan sifat siluman untuk mengurangi serapan oleh sistem retikulo-
endotelial (RES). Sifat-sifat ini membuatnya menjadi sistem penghantaran obat yang sangat
serbaguna untuk berbagai senyawa dengan sifat fisikokimia dan farmakologis yang berbeda (68).
Karakter lipofilik mereka memungkinkan mereka untuk melintasi penghalang darah otak (BBB),
menyediakan kendaraan alternatif yang layak untuk pengiriman obat lipofilik kurang yang tidak dapat
melewati BBB (47). Selain itu, asal biologis komponen lipid dari SLN ini membuat mereka kurang
beracun dibandingkan dengan NP polimer (71). Pembawa pengiriman obat ini tidak hanya melindungi
obat yang terperangkap dari degradasi fotokimia atau pH yang dimediasi tetapi juga memungkinkan obat

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 7

penargetan dan produksi skala besar yang mudah (72, 73). Karakteristik seperti itu menjadikan
SLN sebagai pembawa pengiriman obat yang cocok untuk kurkumin dan kemopreventif lainnya seperti
resveratrol, dan ÿ-karoten yang karena kelarutan lemaknya terlokalisasi dalam membran bilayer dari
vesikel lipid / NP dan menghasilkan peningkatan bioavailabilitas. Awalnya, teknik homogenisasi panas
dan mikroemulsi hangat digunakan untuk pembuatan SLN tetapi kemudian teknik lanjutan lainnya
seperti homogenisasi tekanan tinggi, penguapan / difusi emulsifikasi pelarut, pengadukan kecepatan
tinggi, metode emulsi ganda dan ultrasonikasi diperkenalkan (47).

SLNs Curcumin dapat diformulasikan menggunakan dimyristoyl phophatidylcholine (DMPC)

melalui ekstrusi melalui filter 0,2 µm (74). Vesikel ini permukaannya dimodifikasi oleh asam L-glutamat,
N-(3-karboksi-1-oksopropil)-1, 5-dihexadecyl ester, dan PEG untuk meningkatkan penyerapannya
oleh makrofag. Karena, makrofag menghasilkan ROS yang mengarah pada kerusakan oksidatif
dan respons inflamasi, pengiriman kurkumin ke makrofag ini dapat menghasilkan tindakan antiinflamasi
maksimal. Sou et al. (74), telah melaporkan lokalisasi SLNs kurkumin di situs kaya makrofag
seperti sumsum tulang, limpa, dan hati bahkan pada 6 jam setelah injeksi, menunjukkan pengambilan
preferensial mereka oleh makrofag dan potensi pemulungan ROS yang cukup besar setara
dengan 160 hingga 1.050 unit SOD ketika dianalisis dengan sistem hipoksantin dan
xantin oksidase (74). Meskipun penurunan awal sel darah putih, sel darah merah, dan trombosit diamati
dengan NP vesikular ini, kadar komponen darah ini pulih dalam waktu 3 jam menunjukkan tidak adanya
respons toksik akut tubuh terhadap kendaraan pengiriman ini. Potensi sistem ini untuk mengirimkan
kurkumin ke jaringan yang berbeda lebih lanjut ditunjukkan dengan adanya fluoresensi kuning
kurkumin dalam sampel jaringan hewan, seperti yang terdeteksi oleh mikroskop confocal (Gbr.
3) (74).
Satu perhatian dengan pendekatan ini, bagaimanapun, melibatkan peningkatan pelepasan kurkumin
dari vesikel ini pada suhu kamar (20-30 ° C), menunjukkan kemungkinan masalah dengan retensi
kurkumin yang terperangkap selama penyimpanan lama.

2.2. Liposom

Liposom adalah vesikel bilayer bulat dengan interior berair yang dibentuk oleh perilaku asosiasi diri
fosfolipid amfifilik dengan molekul kolesterol. Perilaku mengasosiasikan diri fosfolipid ini berasal
dari kecenderungan mereka untuk melindungi gugus hidrofobiknya dari lingkungan berair
saat berinteraksi dengan fase berair dengan gugus hidrofiliknya. Bergantung pada struktur dan
ukurannya bilayer, liposom dapat dikategorikan sebagai multilamellar, unilamellar besar, atau
unilamellar kecil. Sebagai alternatif, tergantung pada kekuatan pendorong untuk pelepasan obat,
mereka dapat diklasifikasikan sebagai liposom konvensional, liposom sensitif pH, liposom kationik,
imuno-liposom dan liposom sirkulasi panjang (ditinjau dalam ref (47). Pembawa partikulat
berbasis lipid ini dapat secara signifikan meningkatkan kelarutan kemopreventif yang sukar larut
dalam air. Obat yang berbeda berdasarkan karakter lipofiliknya dapat terdistribusi baik dalam
lapisan ganda fosfolipid, dalam fase berair interior, atau pada antarmuka air bilayer. Sifat lipofilik dari
banyak kemopreventif termasuk kurkumin (Tabel III), resveratrol ( 7, 75), oryzanol (76), dan N acetyl
cysteine (77), menjadikannya kandidat yang cocok untuk penghantaran obat liposom di mana inti
lipofilik dari liposom ini menyediakan lingkungan optimal untuk penjeratan obat (78).

Sebuah sistem liposomal untuk pengiriman yang ditargetkan (dengan melapisi dengan antibodi
spesifik antigen membran prostat (PSA)) kurkumin juga dilaporkan untuk mempelajari potensi
partisinya (34). Telah diamati bahwa liposom berbasis DMPC memiliki efisiensi enkapsulasi
yang lebih besar dengan ukuran partikel yang lebih diinginkan 100-150 nm dibandingkan dengan
liposom yang dibuat dengan dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC) dan egg phosphatidylcholine (PC).
Selain itu, liposom DMPC ditemukan menghambat (70–80%) proliferasi sel sel kanker LNCaP dan
C4-2B prostat manusia pada konsentrasi 5–10 µM dibandingkan dengan

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 8

kurkumin bebas yang membutuhkan dosis 10 kali lipat lebih tinggi untuk mendapatkan penghambatan
serupa. Baik penelitian in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa kurkumin liposomal jauh
lebih efektif daripada kurkumin bebas pada konsentrasi equimolar yang menekankan bahwa pengiriman
kurkumin liposom dapat meningkatkan penyerapannya dan karenanya bioavailabilitas / aktivitas ke
dalam sel (34). Formulasi kurkumin liposom menggunakan dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine juga
diuji efeknya pada modulasi jalur pensinyalan yang melibatkan proliferasi, apoptosis dan angiogenesis
sel karsinoma pankreas manusia (79). Ketika diberikan pada 40 mg/kg (3 kali/minggu), formulasi
liposomal ini menekan pertumbuhan tumor BXPC3 dan MiaPaCa2 dalam model murine xenograft
yang menunjukkan efikasi in vivo dari liposom ini (79).

Kemopreventif sebagai formulasi liposom juga dapat diberikan secara transkutaneus melalui folikel
rambut (83) yang menyediakan reservoir untuk zat yang dioleskan secara lokal dan memungkinkan
pemberian topikal. Jung dkk. (83) menyelidiki kedalaman penetrasi kelas baru liposom amfoter yang
memiliki titik iso-listrik pada pH sedikit asam untuk mengukur efisiensi pengiriman kurkumin
trans-folikuler. Mereka menemukan bahwa liposom ini dapat menembus ~ 35 hingga 69% dari
panjang folikel tergantung pada muatan pada liposom, menunjukkan kemampuan mereka untuk
pengiriman topikal kemopreventif lipofilik untuk tujuan terapeutik maupun kemopreventif. Namun,
eliminasi cepat vesikel liposom ini dengan opsonisasi aktif diketahui membatasi kemanjurannya
secara keseluruhan yang dapat dihindari dengan memodifikasi permukaan liposom dengan polimer
seperti PEG untuk memberikan sifat siluman kepada mereka. Sistem pengiriman liposom serupa juga
dilaporkan untuk metabolit kurkumin aktif seperti tetrahydrocurcumin (THC). Organisasi Farmasi Pemerintah
Thailand mengembangkan formulasi krim tetrahydrocurcumin menggunakan liposom THC turunan
fosfolipid (84). Tes dermatologi untuk iritasi, dilakukan oleh Wattanakrai et al. (84) pada sukarelawan
wanita manusia, menunjukkan bahwa liposom ini tidak hanya aman tetapi juga memiliki potensi iritasi
yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan bahan referensi.

Selain itu, analisis corneometer kulit di atas fossa antecubital mengungkapkan efek pelembab yang lebih
tinggi, yang selanjutnya menunjukkan bahwa pemberian kurkumin liposom secara topikal dapat digunakan
dalam berbagai penyakit kulit. Namun, beberapa masalah utama dari sistem pengiriman ini meliputi
stabilitas, reproduktifitas batch ke batch yang buruk, kesulitan sterilisasi, dan pemuatan obat yang rendah
(85).

2.3. Mikroemulsi/Mikroenkapsulasi

Mikroemulsi adalah salah satu sistem penghantaran obat yang paling banyak digunakan yang mampu
memberikan efisiensi penjeratan obat yang tinggi dengan stabilitas molekul hidrofobik jangka panjang (82).
Formulasi yang stabil secara termodinamika, isotropik optik, transparan ini dicirikan oleh
struktur mikro dinamis yang dihasilkan secara spontan dengan mencampur eksipien lipofilik dan hidrofilik
dengan adanya surfaktan yang sesuai (86). Struktur mikro ini menghasilkan kapasitas solubilisasi
obat yang tinggi bersama dengan difusi obat yang bebas dan cepat (87) yang ditambah dengan sifat
lipofilik memberikan potensi tinggi untuk mengantarkan senyawa lipofilik seperti kurkumin tidak hanya
melintasi membran sel lipofilik tetapi juga melalui kulit.
Studi oleh Teichmann et al. (87), menunjukkan bahwa kurkumin dapat dengan mudah disampaikan
melalui stratum korneum dan ke dalam infundibula folikel lengkap melalui mikro-emulsi o/w (minyak
dalam air). Mikro-emulsi ini dapat diformulasikan lebih lanjut ke dalam patch hidrogel kitosan atau
campuran pati kitosan untuk melindungi obat dari efek merugikan dari degradasi yang dimediasi oleh pH,
cahaya dan/atau oksigen (88). Setelah agen ini diemulsi mikro dan terperangkap ke dalam
matriks seperti hidrogel, stabilitasnya meningkat secara signifikan dan pelepasan terkontrol di tempat
yang diinginkan dapat diperoleh. Studi telah menunjukkan bahwa bahkan setelah 2 bulan penyimpanan
pada suhu kamar berarti diameter hidrodinamik dari fase internal berminyak sedikit meningkat,
menunjukkan stabilitas dan efisiensi yang tinggi dari hidrogel tersebut (88). Selain itu, fase berair
eksternal dari emulsi ini memberikan hidrasi ke stratum korneum dan melembabkan kulit (88).
Pelepasan obat dari tetesan mikro-emulsi

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 9

dapat lebih ditambah dengan menggunakan sumber energi eksternal seperti gelombang ultrasonik.
Telah diamati bahwa penerapan energi eksternal tetesan ini mengalami reorganisasi struktural
yang menghasilkan pemisahan fase tetesan minyak dari pembawa berair yang melepaskan senyawa
(82). Demikian pula, formulasi krim mikroemsulsi SLN kurkumin juga dijelaskan oleh Tiyaboonchai et
al. (89). Efisiensi jebakan 35-70% ditunjukkan untuk kurkumin dalam SLN dengan pola pelepasan
terkontrol yang dimediasi difusi. Selain itu, formulasi ditemukan untuk meningkatkan stabilitas
foto kurkumin dimana setelah 6 bulan penyimpanan, dengan tidak ada perubahan viskositas atau
warna formulasi yang signifikan (89). Meskipun pendekatan ini tampaknya menjanjikan dalam
meningkatkan penyampaian terapi yang kuat, kegunaannya untuk kemopreventif belum ditetapkan
dalam studi klinis pada hewan dan manusia.

Azis dkk. (90) menyiapkan mikrokapsul kurkumin dengan gelatin menggunakan etanol/aseton
sebagai agen koaservasi untuk memisahkan dua fase yang menghasilkan pengendapan obat
dalam mikrokapsul berbentuk bola. Mereka menyiapkan dispersi kurkumin dalam larutan gelatin diikuti
dengan penambahan etanol. Larutan Formaldehida (37% v/v) kemudian ditambahkan untuk
memberikan kekakuan pada lapisan gelatin. Dilaporkan bahwa hasil mikro-enkapsulasi, pemuatan
obat, dan efisiensi penjeratan secara signifikan dipengaruhi oleh kelarutan kurkumin dalam pelarut
koaservasi. Mereka lebih tinggi ketika aseton digunakan untuk melarutkan kurkumin dibandingkan
dengan etanol di mana kurkumin cenderung menyebar pada konsentrasi tinggi yang digunakan
untuk memuat ke dalam emulsi mikro. Selain itu, mikrokapsul yang dibuat dengan menggunakan
aseton ditemukan memiliki kemampuan mengalir yang lebih baik dan stabilitas yang tinggi dengan
retensi bentuk bulatnya (90). Formulasi mikropartikel kurkumin yang dapat disuntikkan serupa
menggunakan polimer PLGA disiapkan dan digunakan dalam studi kemoprevensi kanker
payudara (91). Mikropartikel ini ditemukan untuk memberikan tingkat darah dan jaringan yang
berkelanjutan selama sekitar 1 bulan dengan injeksi subkutan tunggal dengan tingkat jaringan 10-30
kali lipat lebih tinggi di otak dan paru-paru dibandingkan dengan plasma yang menunjukkan potensi
mereka untuk mempertahankan tingkat obat pada pemberian subkutan (Tabel IV).

2.4. Sistem Penghantaran Obat Implan

Selama beberapa dekade terakhir, sistem penghantaran obat implan polimer telah menunjukkan
potensi yang luar biasa untuk penghantaran sistemik berbagai agen terapeutik, termasuk
carmustine dan leuprolide pada tingkat yang terkendali (92, 93). Implan ini dengan penjeratan obat
yang homogen dalam matriks polimerik mencapai penghantaran lokal yang berkelanjutan ditambah
dengan bioavailabilitas lengkap ke dalam sirkulasi sistemik dengan melepaskan obat yang dienkapsulasi
secara perlahan di tempat implantasi (94). Selain itu, karena kinetika pelepasannya yang lambat, implan
dapat memberikan pelepasan obat mulai dari bulan hingga tahun yang meningkatkan kepatuhan
pasien, terutama untuk senyawa bioavailabilitas yang buruk dan metabolisme yang cepat seperti kurkumin (95).

Ada 2 jenis sistem penghantaran obat implan; tipe reservoir dan tipe matriks. Pada implan tipe
reservoir, inti obat dilapisi oleh membran polimer semipermeabel yang mengontrol laju pelepasan
obat dan bergantung pada laju masuknya air ke dalam sistem (96). Tetapi implan tipe reservoir
sering tidak disarankan karena kemungkinan pembuangan dosisnya. Implan tipe matriks di
sisi lain mengandung obat yang terdistribusi secara merata ke dalam matriks polimer (96).
Tergantung pada karakteristik degradasi polimer, mereka dapat berupa tipe erosi permukaan
(degradasi hanya di permukaan) atau tipe erosi massal (degradasi seragam lambat di sebagian besar
implan) (93). Implan tipe matriks tidak memiliki fenomena dumping dosis apa pun dan memberikan
pelepasan obat bifasik yang diinginkan yang dimediasi oleh difusi. Rilis biphasic ini terdiri dari
rilis burst yang diikuti oleh rilis terkontrol lambat. Pelepasan semburan awal memberikan obat untuk
distribusi ke volume besar, untuk mencapai konsentrasi terapeutik dengan cepat dan pelepasan yang
lambat dan terkontrol mempertahankan konsentrasi terapeutik untuk jangka waktu yang lama (97).

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 10

Baru-baru ini, kami mengembangkan implan poli(ÿ-kaprolakton) (PCL) menggunakan penguapan

pelarut ditambah dengan teknik ekstrusi lelehan untuk banyak senyawa alami, termasuk kurkumin
(98). Implan dibuat dengan melarutkan PCL bersama dengan F68 (PCL:F68, 9:1) dalam
diklorometana (DCM) dan obat dalam etanol dan mencampurkan kedua larutan tersebut dengan
pengadukan untuk mendapatkan larutan yang homogen. Pelarut kemudian diuapkan pada
penangas air yang dipertahankan pada suhu 65 ° C selama 1-2 jam. Residu setengah padat kemudian
dipekatkan semalaman di bawah vakum untuk memastikan penghilangan pelarut sepenuhnya.
Bahan polimer kering dilelehkan dan diekstrusi pada suhu 70°C ke dalam tabung silastic (diameter
dalam 3,4 mm) yang dipasang pada semprit dan kemudian dipotong sesuai panjang yang diinginkan
(Gbr. 4a). Implan ini dioptimalkan dalam kondisi in vitro untuk kinetika pelepasan obat dengan
menginkubasinya dalam PBS yang dilengkapi dengan (10% v/v) BCS (untuk mensimulasikan kondisi
cairan ekstraseluler) dan dengan mengubah media setiap hari untuk mengukur pelepasan obat. Studi
pelepasan in vitro menunjukkan pola pelepasan bifasik untuk kurkumin di mana pelepasan ledakan
awal diamati untuk minggu pertama dari obat yang terikat permukaan diikuti oleh pelepasan terkontrol
difusi dari lapisan dalam matriks polimer (Gbr. 4b) (10). Pengukuran sisa kurkumin dalam implan
(implan 2 cm; 200 mg; 10 atau 20% beban obat) yang diperoleh dari tikus Sprague Dawley pada saat
eutanasia menunjukkan ~1,8– 2 kali lipat pelepasan obat kumulatif lebih tinggi selama periode 5
minggu dibandingkan untuk pelepasan in vitro tetapi dengan kinetika pelepasan yang serupa
(Gambar 4c) (10). Implan ini (2 cm, 200 mg, 10% muatan obat) melepaskan ~2,64 mg (13,2%) kurkumin
pada minggu pertama dengan rata-rata pelepasan harian ~370 µg/hari yang turun perlahan menjadi
sekitar 240 µg/hari setelah 35 hari implantasi (10). Studi lain yang dilakukan di laboratorium ini
menunjukkan bahwa implan ini stabil dan dapat melepaskan hingga ~0,2 mg kurkumin per minggu bahkan setelah 42 minggu imp

Sistem pengiriman implan polimerik ini tidak hanya memberikan konsentrasi kurkumin lokal yang
tinggi tetapi juga memungkinkan pengiriman kurkumin dan fitokimia lainnya secara sistemik seperti
polifenol teh hijau, punicalagins, dan diindolylmethane ke berbagai organ tubuh lainnya (98). Implan
ini ditemukan memberikan kadar kurkumin yang jauh lebih tinggi dalam plasma, hati, dan jaringan
otak dibandingkan dengan pemberian kurkumin secara oral (data tidak dipublikasikan). Analisis
jaringan hati dari tikus Sprague Dawley yang ditanam dengan dua implan kurkumin berukuran 2 cm
(200 mg implan dengan 10% beban obat) menunjukkan adanya 60 ± 20 ng/g kurkumin setelah
4 hari implantasi yang turun menjadi 8–15 ng/ g setelah 7 hari dan tetap hampir konstan selama 5
minggu (10). Selain itu, kurkumin yang disampaikan melalui rute implan ditemukan untuk
menghambat adisi DNA jaringan yang diinduksi benzo[a]pyrene, menunjukkan kemanjuran
biologis dari pengiriman sistemik kemopreventif ini pada dosis yang dikurangi secara substansial
(25 hingga 50 kali lipat) dibandingkan dengan rute oral tradisional (99 ). Singkatnya, novel ini,
konsep pengiriman implan pelepasan berkelanjutan ("24/7") telah ditemukan untuk 1) dapat diterapkan
untuk banyak agen kemopreventif yang umum digunakan dari berbagai lipofilisitas; 2) menghindari
masalah bioavailabilitas untuk banyak agen ini dibandingkan dengan pemberiannya
melalui rute oral tradisional; dan 3) memungkinkan komponen minor yang berasal dari tumbuhan untuk
diuji secara in vivo untuk potensi kemopreventif/kemoterapinya, yang sebaliknya tetap tidak diselidiki
karena jumlah yang tinggi diperlukan untuk pemberian oral.

3. Masalah bioavailabilitas untuk kemopreventif lainnya

Meskipun dalam ulasan ini kami telah berfokus pada masalah bioavailabilitas oral untuk kurkumin dan
sistem penghantaran lanjutan yang dapat meningkatkan bioavailabilitasnya, masalah
bioavailabilitas oral juga telah ditemui pada banyak kemopreventif alami, misalnya EGCG, resveratrol
dan asam ellagic, dan pengiriman sistem yang dijelaskan untuk kurkumin dapat dengan mudah
diadopsi untuk ini dan senyawa lainnya. Senyawa alami seperti EGCG, asam ellagic, resveratrol yang
menunjukkan kemanjuran dalam studi kultur sel menimbulkan aktivitas terbatas pada beberapa
penelitian pada hewan. Senyawa ini memiliki sifat biofarmasi yang buruk dengan bioavailabilitas oral
yang rendah, dibatasi baik oleh kelarutan air yang buruk dan/atau permeabilitas untuk penyerapan
ke dalam sirkulasi sistemik. Akibatnya, sistem penghantaran obat yang canggih seperti

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 11

nanopartikel (asam ellagic (5), resveratrol (100), EGCG (4) dan quercetin (101)), liposom (resveratrol (7),
EGCG (6), quercetin (102), ÿ karoten (103)), mikropartikel ( quercetin (8), EGCG (9) dan resveratrol (104))
dan implan polimer (EGCG, resveratrol, punicalagans, di-indoylmethane, withaferin A, tanshinone II, dll.)
(data kami yang tidak dipublikasikan) telah dikembangkan untuk menghindari bioavailabilitasnya
masalah.

Kesimpulan

Sejak zaman kuno, senyawa turunan tumbuhan yang diketahui memiliki banyak aktivitas telah
digunakan dalam pengobatan dan pencegahan banyak penyakit, termasuk kanker. Namun, bahkan
setelah setengah abad penelitian, tidak ada senyawa alami (termasuk yang paling banyak diteliti
seperti kurkumin dan EGCG) yang berhasil menemukan tempat di armamentarium dokter untuk
perawatan profilaksis. Alasan utama untuk keberhasilan mereka yang terbatas dalam pengaturan klinis
adalah bioavailabilitas mereka yang buruk, laju metabolisme yang cepat, atau keduanya. Pencarian untuk
memanfaatkan senyawa alami tradisional untuk potensi kemoterapi dan kemopreventifnya dalam pengaturan
klinis telah memotivasi para ilmuwan pengiriman obat untuk merancang sistem pengiriman obat yang
canggih seperti nanopartikel, liposom, mikroemulsi, dan implan. Meskipun penelitian pada
sebagian besar sistem penghantaran ini telah menunjukkan potensi peningkatan bioavailabilitas, dua
aspek penting perlu diperhatikan: 1) terjadinya metabolisme obat yang cepat (misalnya untuk kurkumin),
yang dapat dikurangi dengan penerapan terapi kombinasi seperti dengan penghambat enzim seperti piperin;
dan 2) perlunya pemberian dosis parenteral yang sering, untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik yang
efektif dalam darah. Sekarang jelas bahwa pengembangan lebih lanjut dari senyawa alami dengan potensi
kemopreventif/kemoterapi akan ditentukan oleh pengembangan formulasi yang dapat mem-bypass
bioavailabilitas oral yang buruk bersama dengan menghilangkan metabolisme lintas pertama hati sementara
tidak berkompromi dengan penerimaan pasien.

Terima kasih
Dukungan Keuangan

Pekerjaan ini didukung oleh hibah USPHS CA-118114, CA-125152, Program Penelitian Kanker Paru Kentucky dan
Endowment Agnes Brown Duggan. RCG memegang Agnes Brown Duggan Chair dalam Penelitian Onkologi.

Singkatan

AFM Mikroskop gaya atom

BBB sawar darah otak

BCS serum anak sapi

Roti Skotlandia benzo[a]pirena

CMC konsentrasi misel kritis

DMPC dimyristoyl phohatidylcholine

DPPC dipalmitoil fosfatidilkolin
EGCG epigallo katekin galat
EPR peningkatan permeasi dan retensi
NIPAAM N-isopropilakrilamida
NNI Inisiatif Nanoteknologi Nasional
NP nanopartikel

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 12

PC fosfatidilkolin
PCL poli(ÿ-kaprolakton)
PLGA poli(asam laktat-ko-glikolat
PASAK polietilen glikol
RES sistem retikulo-endotelial
ROS spesies oksigen reaktif
SLN Nanopartikel lipid padat
THC tetrahidrokurkumin
VP N-vinil-2-pirolidon

Referensi
1. Sporn MB, Suh N. Kemoprevensi kanker. Karsinogenesis. 2000; 21:525–530. [PubMed:
10688873]
2. Sporn MB. Pendekatan pencegahan kanker epitel selama periode preneoplastik. Kanker Res. 1976;
36:2699–2702. [PubMed: 1277177]
3. Shureiqi I, Reddy P, Brenner DE. Chemoprevention: perspektif umum. Crit Rev Oncol Hematol.
2000; 33:157–167. [PubMed: 10789490]
4. Siddiqui IA, Adhami VM, Bharali DJ, Hafeez BB, Asim M, Khwaja SI, dkk. Memperkenalkan
nanochemoprevention sebagai pendekatan baru untuk pengendalian kanker: bukti prinsip dengan
polifenol teh hijau epigallocatechin-3-gallate. Kanker Res. 2009; 69:1712–1716. [PubMed: 19223530]
5. Sonaje K, Italia JL, Sharma G, Bhardwaj V, Tikoo K, Kumar MN. Pengembangan nanopartikel
biodegradable untuk pengiriman asam ellagic secara oral dan evaluasi kemanjuran antioksidannya
terhadap nefrotoksisitas yang diinduksi siklosporin A pada tikus. Res Farmasi. 2007; 24:899–908. [PubMed: 17377747]
6. Fang JY, Hung CF, Hwang TL, Huang YL. Karakteristik fisikokimia dan deposisi in vivo katekin teh yang
dienkapsulasi liposom dengan pemberian topikal dan intratumor. Sasaran Obat J.
2005; 13:19–27. [PubMed: 15848951]
7. Narayanan NK, Nargi D, Randolph C, Narayanan BA. Enkapsulasi liposom dari kurkumin dan
resveratrol dalam kombinasi mengurangi kejadian kanker prostat pada tikus knockout PTEN. Kanker Int J.
2009; 125:1–8. [PubMed: 19326431]
8. Scalia S, Mezzena M. Penggabungan quercetin dalam mikropartikel lipid: efek pada stabilitas foto
dan kimia. J Pharm Biomed Anal. 2009; 49:90–94. [PubMed: 19042102]
9. Shutava TG, Balkundi SS, Lvov YM. (ÿ)ÿEpigallocatechin gallate/gelatin lapis demi lapis film rakitan dan
mikrokapsul. J Colloid Interface Sci. 2009; 330:276–283. [PubMed: 19027120]
10. Bansal SS, Vadhanam MV, Gupta RC. Pengembangan dan Evaluasi In Vitro-In Vivo Implan Polimerik
untuk Pengiriman Kurkumin Sistemik Berkelanjutan. Res Farmasi. 2011 [Epub sebelum cetak].
11. Meyskens FL Jr, McLaren CE. Kemoprevensi, pengurangan risiko, pencegahan terapeutik, atau
terapi pencegahan? Institut Kanker J Natl. 2010; 102:1815–1817. [PubMed: 21115881]
12. Aggarwal BB, Sung B. Dasar farmakologis untuk peran kurkumin dalam penyakit kronis: bumbu kuno
dengan target modern. Tren Pharmacol Sci. 2009; 30:85–94. [PubMed: 19110321]
13. Anand P, Thomas SG, Kunnumakkara AB, Sundaram C, Harikumar KB, Sung B, dkk. Aktivitas biologis
kurkumin dan analognya (Congeners) dibuat oleh manusia dan Ibu Pertiwi. Farmasi Biokimia. 2008;
76:1590–1611. [PubMed: 18775680]
14. Aggarwal BB, Harikumar KB. Potensi efek terapeutik kurkumin, agen anti-inflamasi, terhadap penyakit
neurodegeneratif, kardiovaskular, paru, metabolik, autoimun, dan neoplastik. Biol Sel Int J
Biochem. 2009; 41:40–59. [PubMed: 18662800]
15. Aggarwal BB, Kumar A, Bharti AC. Potensi antikanker kurkumin: praklinis dan klinis
studi. Antikanker Res. 2003; 23:363–398. [PubMed: 12680238]

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 13

16. Agarwal BB. Apoptosis dan faktor nuklir-kappa B: kisah asosiasi dan disosiasi.
Farmasi Biokimia. 2000; 60:1033–1039. [PubMed: 11007939]
17. Bierhaus A, Zhang Y, Quehenberger P, Luther T, Haase M, Muller M, dkk. Kurkumin pigmen diet mengurangi
ekspresi gen faktor jaringan endotel dengan menghambat pengikatan AP-1 ke DNA dan aktivasi NF-kappa
B. Thromb Haemost. 1997; 77:772–782. [PubMed: 9134658]
18. Brennan P, O'Neill LA. Penghambatan faktor nuklir kappaB dengan modifikasi langsung di seluruh sel -
mekanisme kerja asam nordihydroguaiaritic, kurkumin dan pengubah tiol. Farmasi Biokimia. 1998;
55:965–973. [PubMed: 9605420]
19. Thangapazham RL, Sharma A, Maheshwari RK. Berbagai target molekuler dalam kemoprevensi
kanker oleh kurkumin. AAPS J. 2006; 8:E443–E449. [PubMed: 17025261]
20. Singh SV, Hu X, Srivastava SK, Singh M, Xia H, Orchard JL, dkk. Mekanisme penghambatan kanker
lambung yang diinduksi benzo[a]pyrene pada tikus dengan diet kurkumin. Karsinogenesis. 1998; 19:1357–
1360. [PubMed: 9744529]
21. Balogun E, Hoque M, Gong P, Killeen E, Green CJ, Foresti R, dkk. Curcumin mengaktifkan hem
gen oxygenase-1 melalui regulasi Nrf2 dan elemen responsif antioksidan. Biochem J. 2003; 371:887–895.
[PubMed: 12570874]
22. Kasim NA, Whitehouse M, Ramachandran C, Bermejo M, Lennernas H, Hussain AS, dkk.
Sifat molekuler obat esensial WHO dan klasifikasi biofarmasi sementara.
Farmasi Mol. 2004; 1:85–96. [PubMed: 15832504]
23. Pan MH, Huang TM, Lin JK. Biotransformasi kurkumin melalui reduksi dan
glukuronidasi pada tikus. Dispos Metab Obat. 1999; 27:486–494. [PubMed: 10101144]
24. Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS. Pengaruh piperin pada
farmakokinetik kurkumin pada hewan dan relawan manusia. Planta Med. 1998; 64:353–356.
[PubMed: 9619120]
25. Ravindranath V, Chandrasekhara N. Metabolisme kurkumin--studi dengan kurkumin [3H].
Toksikologi. 1981; 22:337–344. [PubMed: 7342372]
26. Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Ketersediaan hayati kurkumin: masalah
dan janji. Farmasi Mol. 2007; 4:807–818. [PubMed: 17999464]
27. Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S, Neuman M, Rodriguez L, dkk. Uji Klinis Curcumin Tahap IIa
untuk Pencegahan Neoplasia Kolorektal. Kanker Sebelumnya Res. 2011; 4:354–364.
28. Wahlang B, Pawar YB, Bansal AK. Identifikasi rintangan terkait permeabilitas dalam pengiriman oral kurkumin
menggunakan model sel Caco-2. Eur J Pharm Biofarm. 2011; 77:275–282. [PubMed: 21147222]

29. Ireson CR, Jones DJ, Orr S, Coughtrie MW, Boocock DJ, Williams ML, dkk. Metabolisme dari
kurkumin agen kemopreventif kanker pada usus manusia dan tikus. Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya.
2002; 11:105–111. [PubMed: 11815407]
30. Ravindranath V, Chandrasekhara N. Studi in vitro tentang penyerapan kurkumin di usus
tikus. Toksikologi. 1981; 20:251–257. [PubMed: 7256789]
31. Ravindranath V, Chandrasekhara N. Penyerapan dan distribusi jaringan kurkumin pada tikus.
Toksikologi. 1980; 16:259–265. [PubMed: 7423534]
32. Pemegang GM, Plummer JL, Ryan AJ. Metabolisme dan ekskresi kurkumin (1,7-bis-(4-
hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadiena-3,5-dione) pada tikus. Xenobiotika. 1978; 8:761–768.
[PubMed: 726520]
33. Ma Z, Haddadi A, Molavi O, Lavasanifar A, Lai R, Samuel J. Micelles of poly(ethylene oxide)-b poly(epsilon-
caprolactone) sebagai kendaraan untuk solubilisasi, stabilisasi, dan pengiriman curcumin yang terkontrol. J
Biomed Mater Res A. 2008; 86:300–310. [PubMed: 17957721]
34. Thangapazham RL, Puri A, Tele S, Blumenthal R, Maheshwari RK. Evaluasi a
pembawa berbasis nanoteknologi untuk pengiriman kurkumin dalam sel kanker prostat. Int J Oncol. 2008;
32:1119–1123. [PubMed: 18425340]
35. Anand P, Nair HB, Sung B, Kunnumakkara AB, Yadav VR, Tekmal RR, dkk. Desain dari
formulasi nanopartikel PLGA yang mengandung kurkumin dengan serapan seluler yang ditingkatkan, dan
peningkatan bioaktivitas in vitro dan bioavailabilitas superior in vivo. Farmasi Biokimia. 2009

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 14

36. Bisht S, Feldmann G, Soni S, Ravi R, Karikar C, Maitra A. Kurkumin enkapsulasi nanopartikel polimer
("nanokurkumin"): strategi baru untuk terapi kanker manusia. J Nanobioteknologi.
2007; 5:3. [PubMed: 17439648]
37. Syaikh J, Ankola DD, Beniwal V, Singh D, Kumar MN. Enkapsulasi partikel nano meningkatkan
bioavailabilitas kurkumin oral setidaknya 9 kali lipat bila dibandingkan dengan kurkumin yang
diberikan dengan piperin sebagai penambah penyerapan. Eur J Pharm Sci. 2009; 37:223–230. [PubMed: 19491009]
38. Ganta S, Amiji M. Koadministrasi Paclitaxel dan kurkumin dalam formulasi nanoemulsi untuk
mengatasi resistensi multidrug pada sel tumor. Farmasi Mol. 2009; 6:928–939. [PubMed: 19278222]
39. Maiti K, Mukherjee K, Gantait A, Saha BP, Mukherjee PK. Kompleks kurkumin-fosfolipid:
Persiapan, evaluasi terapi dan studi farmakokinetik pada tikus. Farmasi Int J. 2007; 330:155– 163. [PubMed:
17112692]
40. Wahlstrom B, Blennow G. Sebuah studi tentang nasib kurkumin pada tikus. Acta Pharmacol Toksikol
(Kopenh). 1978; 43:86–92. [PubMed: 696348]
41. Sharma RA, Ireson CR, Verschoyle RD, Hill KA, Williams ML, Leuratti C, dkk. Efek dari
curcumin diet pada glutathione S-transferase dan adduct malondialdehyde-DNA di hati tikus dan mukosa
usus besar: hubungan dengan tingkat obat. Klinik Kanker Res. 2001; 7:1452–1458. [PubMed:
11350917]
42. Ireson C, Orr S, Jones DJ, Verschoyle R, Lim CK, Luo JL, dkk. Karakterisasi metabolit agen kemopreventif
kurkumin pada hepatosit manusia dan tikus dan pada tikus in vivo, dan evaluasi kemampuan mereka
untuk menghambat produksi prostaglandin E2 yang diinduksi phorbol ester. Kanker Res. 2001; 61:1058–
1064. [PubMed: 11221833]
43. Baum L, Lam CW, Cheung SK, Kwok T, Lui V, Tsoh J, dkk. Enam bulan acak, plasebo
terkontrol, double-blind, uji klinis percontohan kurkumin pada pasien dengan penyakit Alzheimer. J Clinic
Psychopharmacol. 2008; 28:110–113. [PubMed: 18204357]
44. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, dkk.
Uji coba kurkumin fase II pada pasien kanker pankreas stadium lanjut. Klinik Kanker Res. 2008;
14:4491–4499. [PubMed: 18628464]
45. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, dkk. Uji klinis fase I kurkumin, agen kemopreventif,
pada pasien dengan lesi berisiko tinggi atau pra-ganas. Antikanker Res. 2001; 21:2895–2900. [PubMed:
11712783]
46. Garcea G, Jones DJ, Singh R, Dennison AR, Petani PB, Sharma RA, dkk. Deteksi kurkumin dan
metabolitnya di jaringan hati dan darah portal pasien setelah pemberian oral. Br J Cancer. 2004; 90:1011–
1015. [PubMed: 14997198]
47. Bawarski WE, Chidlowski E, Bharali DJ, Mousa SA. Munculnya nanofarmasi.
Pengobatan nano. 2008; 4:273–282. [PubMed: 18640076]
48. Khan JA, Kainthan RK, Ganguli M, Kizhakkedathu JN, Singh Y, Maiti S. Larut dalam air
nanopartikel dari polimer hipercabang kationik berbasis PEG dan RNA yang melindungi RNA dari
degradasi enzimatik. Biomakromolekul. 2006; 7:1386–1388. [PubMed: 16677017]
49. Schluep T, Hwang J, Hildebrandt IJ, Czernin J, Choi CH, Alabi CA, dkk. Farmakokinetik dan dinamika
tumor nanopartikel IT-101 dari pencitraan PET dan pengukuran histologis tumor. Proc Natl
Acad Sci US A. 2009; 106:11394–11399. [PubMed: 19564622]
50. Italia JL, Bhatt DK, Bhardwaj V, Tikoo K, Kumar MN. Nanopartikel PLGA untuk pengiriman oral
siklosporin: studi nefrotoksisitas dan farmakokinetik dibandingkan dengan Sandimmune Neoral. Pelepasan
Kontrol J. 2007; 119:197–206. [PubMed: 17399839]
51. Grabovac V, Bernkop-Schnurch A. Pengembangan dan evaluasi in vitro dari modifikasi permukaan
nanopartikel poli(laktida-ko-glikolida) dengan kitosan-4-tiobutilamidin. Obat Dev Ind Farmasi.
2007; 33:767–774. [PubMed: 17654025]
52. Koo OM, Rubinstein I, Onyuksel H. Peran nanoteknologi dalam pemberian obat dan pencitraan
yang ditargetkan: tinjauan singkat. Pengobatan nano. 2005; 1:193–212. [PubMed: 17292079]
53. Volkheimer G, Schulz FH, Lehmann H, Aurich I, Hubner R, Hubner M, dkk. Transportasi portal primer
butiran pati yang terserap dari dinding usus. Med Exp Int J Exp Med. 1968; 18:103–108. [PubMed:
5755028]

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 15

54. Hussain N, Jaitley V, Florence AT. Kemajuan terbaru dalam pemahaman tentang penyerapan
mikropartikel melintasi limfatik gastrointestinal. Adv Drug Deliv Rev. 2001; 50:107–142.
[PubMed: 11489336]
55. Hobbs SK, Monsky WL, Yuan F, Roberts WG, Griffith L, Torchilin VP, dkk. Peraturan dari
jalur transportasi dalam pembuluh tumor: peran jenis tumor dan lingkungan mikro. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;
95:4607–4612. [PubMed: 9539785]
56. Yuan F, Dellian M, Fukumura D, Leunig M, Berk DA, Torchilin VP, dkk. Permeabilitas vaskular dalam xenograft
tumor manusia: ketergantungan ukuran molekul dan ukuran batas. Kanker Res. 1995; 55:3752–3756.
[PubMed: 7641188]
57. Gerlowski LE, Jain RK. Permeabilitas mikrovaskuler jaringan normal dan neoplastik. Mikrovasc Res. 1986;
31:288–305. [PubMed: 2423854]
58. Siflinger-Birnboim A, Del Vecchio PJ, Cooper JA, Blumenstock FA, Shepard JM, Malik AB.
Karakteristik pengayakan molekuler dari monolayer endotel yang dikultur. Fisiol Sel J. 1987; 132:111–117.
[PubMed: 3597548]
59. Mulik R, Mahadik K, Paradkar A. Pengembangan kurkuminoid yang memuat nanopartikel poli(butil) sianoakrilat:
Karakterisasi fisikokimia dan studi stabilitas. Eur J Pharm Sci. 2009; 37:395–404. [PubMed: 19491031]

60. Petri B, Bootz A, Khalansky A, Hekmatara T, Muller R, Uhl R, dkk. Kemoterapi tumor otak menggunakan
doxorubicin terikat pada nanopartikel poli(butil sianoakrilat) berlapis surfaktan: meninjau kembali peran
surfaktan. Pelepasan Kontrol J. 2007; 117:51–58. [PubMed: 17150277]
61. Werle M, Takeuchi H, Bernkop-Schnurch A. Kitosan yang dimodifikasi untuk pemberian obat oral. Farmasi J
Sains. 2009; 98:1643–1656. [PubMed: 18781621]
62. Werle M, Hoffer M. Glutathione dan chitosan thiolated menghambat aktivitas P-glikoprotein yang resistan terhadap
berbagai obat dalam usus kecil yang dipotong. Pelepasan Kontrol J. 2006; 111:41–46. [PubMed: 16377016]
63. Ai H, Jones SA, Lvov YM. Aplikasi biomedis perakitan nano lapis demi lapis elektrostatik dari polimer, enzim, dan
partikel nano. Biokimia Sel Biofisis. 2003; 39:23–43. [PubMed: 12835527]

64. Shutava TG, Balkundi SS, Vangala P, Steffan JJ, Bigelow RL, Cardelli JA, dkk. Nanopartikel Gelatin Lapis demi
Lapis sebagai Kendaraan untuk Pengiriman Polifenol Alami. ACS nano. 2009
65. Koppolu BP, Rahimi M, Nattama SP, Wadajkar A, Nguyen K. Pengembangan partikel polimer multi-layer
untuk penghantaran obat yang ditargetkan dan dikendalikan. Pengobatan nano. 2009
66. Willis M, liposom yang ditargetkan oleh Forssen E. Ligand. Adv Drug Deliv Rev. 1998; 29:249–271.
[PubMed: 10837594]
67. Salmaso S, Bersani S, Semenzato A, Caliceti P. Biokonjugat siklodekstrin baru untuk tumor aktif
penargetan. Sasaran Obat J. 2007; 15:379–390. [PubMed: 17613656]
68.Gasco MR. Nanopartikel lipid: perspektif dan tantangan. Adv Drug Deliv Rev. 2007; 59:377–
378. [PubMed: 17582649]
69. Siekmann B, Westesen K. Sistem pembawa parenteral berukuran sub-mikron berdasarkan lipid padat.
Farmasi Lett. 1992; 1:123–126.
70. Muller RH, Mader K, Gohla S. Solid lipid nanoparticles (SLN) untuk penghantaran obat terkontrol - tinjauan
mutakhir. Eur J Pharm Biofarm. 2000; 50:161–177. [PubMed: 10840199]
71. Kaur IP, Bhandari R, Bhandari S, Kakkar V. Potensi nanopartikel lipid padat di otak
penargetan. Pelepasan Kontrol J. 2008; 127:97–109. [PubMed: 18313785]
72. Marengo E, Cavalli R, Caputo O, Rodriguez L, Gasco MR. Peningkatan proses persiapan dari
nanosfer lipid padat. Bagian I. Farmasi Int J. 2000; 205:3–13.
73. Mehnert W, Mader K. Nanopartikel lipid padat: produksi, karakterisasi dan aplikasi. Lanjut
Drug Deliv Rev. 2001; 47:165–196. [PubMed: 11311991]
74. Sou K, Inenaga S, Takeoka S, Tsuchida E. Memuat kurkumin ke dalam makrofag menggunakan nanopartikel
berbasis lipid. Farmasi Int J. 2008; 352:287–293. [PubMed: 18063327]
75. Kristl J, Teskac K, Caddeo C, Abramovic Z, Sentjurc M. Peningkatan respons stres seluler pada resveratrol dalam
liposom. Eur J Pharm Biofarm. 2009; 73:253–259. [PubMed: 19527785]

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 16

76. Viriyaroj A, Ngawhirunpat T, Sukma M, Akkaramongkolporn P, Ruktanonchai U, Opanasopit P.

Sifat fisikokimia dan aktivitas antioksidan formulasi liposom yang mengandung gamma-oryzanol untuk
penggunaan topikal. Pharm Dev Technol. 2009; 14:665–671. [PubMed: 19883256]
77. Mitsopoulos P, Omri A, Alipour M, Vermeulen N, Smith MG, Suntres ZE. Efektivitas liposomal-N-acetylcysteine
terhadap cedera paru-paru yang diinduksi LPS pada hewan pengerat. Farmasi Int J. 2008; 363:106–111.
[PubMed: 18694812]
78. Kunwar A, Barik A, Pandey R, Priyadarsini KI. Transportasi liposomal dan albumin dimuat
curcumin ke sel hidup: studi spektroskopi penyerapan dan fluoresensi. Biochim Biophys Acta. 2006; 1760:1513–
1520. [PubMed: 16904830]
79. Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumin yang dienkapsulasi liposom: efek in vitro dan in vivo pada proliferasi,
apoptosis, pensinyalan, dan angiogenesis. Kanker. 2005; 104:1322–1331. [PubMed: 16092118]

80. Chen C, Johnston TD, Jeon H, Gedaly R, McHugh PP, Burke TG, dkk. Sebuah studi in vitro dari
kurkumin liposomal: stabilitas, toksisitas, dan aktivitas biologis dalam limfosit manusia dan sel B manusia yang diubah
oleh virus Epstein Barr. Farmasi Int J. 2009; 366:133–139. [PubMed: 18840516]
81. Wang D, Veena MS, Stevenson K, Tang C, Ho B, Suh JD, dkk. Curcumin yang dienkapsulasi liposom menekan
pertumbuhan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher secara in vitro dan dalam xenografts melalui penghambatan
faktor kappaB nuklir melalui jalur independen AKT. Klinik Kanker Res. 2008; 14:6228–6236. [PubMed: 18829502]

82. Lee MH, Lin HY, Chen HC, Thomas JL. USG memediasi pelepasan kurkumin dari
mikroemulsi. Langmuir. 2008; 24:1707–1713. [PubMed: 18205414]
83. Jung S, Otberg N, Thiede G, Richter H, Sterry W, Panzner S, dkk. Liposom inovatif sebagai sistem penghantaran
obat transfollicular: penetrasi ke dalam folikel rambut babi. J Investasikan Dermatol.
2006; 126:1728–1732. [PubMed: 16645589]
84. Wattanakrai P, Suwanachote S, Kulkollakarn S, Rajatanavin N. Studi tentang iritasi kulit manusia terhadap produk dan
bahan perawatan kulit herbal baru dengan uji tempel tertutup tunggal manusia. J Med Assoc Thailand. 2007; 90:1116–
1122. [PubMed: 17624205]
85. Campbell RB, Ying B, Kuesters GM, Hemphill R. Melawan kanker: dari bangku ke samping tempat tidur
menggunakan terapi liposomal kationik generasi kedua. Ilmu Farmasi J. 2009; 98:411–429.
[PubMed: 18563780]
86. Santos P, Watkinson AC, Hadgraft J, Lane ME. Penerapan mikroemulsi dalam pengiriman obat dermal dan
transdermal. Physiol Farmakol Kulit. 2008; 21:246–259. [PubMed: 18562799]
87. Teichmann A, Heuschkel S, Jacobi U, Presse G, Neubert RH, Sterry W, dkk. Perbandingan penetrasi stratum
korneum dan lokalisasi obat model lipofilik yang diaplikasikan dalam mikroemulsi m/a dan krim amfifilik. Eur J
Pharm Biofarm. 2007; 67:699–706. [PubMed: 17537622]

88. Boriwanwattanarak P, Ingkaninan K, Khorana N, Viyoch J. Pengembangan kurkuminoid

tambalan hidrogel menggunakan kitosan dari berbagai sumber sebagai matriks pelepasan terkontrol. Int J Kosmetik Sci.
2008; 30:205–218. [PubMed: 18452437]
89. Tiyaboonchai W, Tungpradit W, Plianbangchang P. Formulasi dan karakterisasi
kurkuminoid memuat nanopartikel lipid padat. Farmasi Int J. 2007; 337:299–306. [PubMed: 17287099]

90. Aziz HA, Peh KK, Tan YT. Kelarutan bahan inti dalam larutan polimer berair berpengaruh pada mikroenkapsulasi
kurkumin. Obat Dev Ind Farmasi. 2007; 33:1263–1272. [PubMed: 18058323]

91. Shahani K, Swaminathan SK, Freeman D, Blum A, Ma L, Panyam J. Mikropartikel kurkumin rilis berkelanjutan yang
dapat disuntikkan: konsep baru untuk kemoprevensi kanker. Kanker Res. 2010; 70:4443–4452. [PubMed:
20460537]
92. Domb AJ, Israel ZH, Elmalak O, Teomim D, Bentolila A. Persiapan dan karakterisasi
wafer polianhidrida bermuatan carmustine untuk mengobati tumor otak. Res Farmasi. 1999; 16:762–765.
[PubMed: 10350022]
93. Jain JP, Modi S, Domb AJ, Kumar N. Peran polianhidrida sebagai pembawa obat lokal. Kontrol J
Melepaskan. 2005; 103:541–563. [PubMed: 15820403]
94. Langer R. Pengiriman dan penargetan obat. Alam. 1998; 392:5–10. [PubMed: 9579855]

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 17

95. Dash AK, Cudworth GC 2nd. Aplikasi terapeutik dari sistem penghantaran obat implan. J
Metode Toksikol Farmakol. 1998; 40:1–12. [PubMed: 9920528]
96. Saltzman WM, Fung LK. Implan polimer untuk kemoterapi kanker. Adv Drug Deliv Pdt.
1997; 26:209–230. [PubMed: 10837544]
97. Implan Weinberg BD, Blanco E, Gao J. Polymer untuk pengiriman obat intratumoral dan kanker
terapi. Ilmu Farmasi J. 2008; 97:1681–1702. [PubMed: 17847077]
98. Gupta, RC.; Bansal, SS.; Aqil, F.; Cao, P.; Jeyabalan, J.; Russel, GK., dkk. Konsep baru dalam
memberikan senyawa kemopreventif. Pertemuan Tahunan ke-100 American Association for Cancer
Research; 18–22 April 2009; Denver, CO.Philadelphia.
99. Bansal, SS.; Jeyabalan, J.; Vadhanam, MV.; Gupta, RC. Efek Curcumin Dosis Rendah yang Berkelanjutan
pada Adisi DNA Jaringan yang Diinduksi Benzo[a]Pyrene pada Model Tikus. Pertemuan Tahunan
ke-99 Asosiasi Penelitian Kanker Amerika; 12–16 April 2008; San Diego, California.
100. Teskac K, Kristl J. Bukti nanopartikel lipid padat memediasi penyerapan sel resveratrol.
Farmasi Int J. 2010; 390:61–69. [PubMed: 19833178]
101. Wu TH, Yen FL, Lin LT, Tsai TR, Lin CC, Cham TM. Persiapan, fisikokimia
karakterisasi, dan efek antioksidan nanopartikel quercetin. Farmasi Int J. 2008; 346:160– 168. [PubMed:
17689897]
102. Yuan ZP, Chen LJ, Fan LY, Tang MH, Yang GL, Yang HS, dkk. Quercetin liposom secara efisien menekan
pertumbuhan tumor padat pada model murine. Klinik Kanker Res. 2006; 12:3193–3199.
[PubMed: 16707620]
103. Hentschel A, Gramdorf S, Muller RH, Kurz T. Pembawa lipid berstrukturnano bermuatan beta-karoten.
Ilmu Makanan J. 2008; 73:N1–N6. [PubMed: 18298743]
104. Das S, Ng KY, Ho PC. Desain formulasi mikropartikel berbasis pektin menggunakan ion seng sebagai
agen pengikat silang dan glutaraldehida sebagai agen pengerasan untuk pengiriman resveratrol
spesifik kolon: Evaluasi in vitro dan in vivo. Sasaran Obat J. 2010

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 18

Gambar 1.
Struktur ketiga kurkuminoid sebagai komponen kurkumin.

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 19

Gambar 2.
Gambar mikroskop kekuatan atom (AFM) dari nanopartikel PLGA bermuatan kurkumin
yang dibuat dengan metode emulsi-difusi-evaporasi (Dari shaikh et al., Direproduksi dengan
izin) (37).

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 20

Gambar 3.
Gambar pemindaian confocal dari sumsum tulang, limpa dan jaringan hati tikus
setelah 6 jam pemberian intravena vesikel kurkumin (CmVe) dan nanosfer lipid
kurkumin (CmLn). Tepung kuning menunjukkan adanya kurkumin dalam jaringan
(Dari Sou et al., Direproduksi dengan izin) (74).

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. Halaman 21

Gambar
4. (a) menunjukkan foto implan kosong dan implan kurkumin. (b) Pelepasan kurkumin secara
In Vitro dari implan 2 cm (diameter 3,4 mm; 200 mg) dengan muatan kurkumin 10% (n=3). (c)
Pelepasan kurkumin in vivo dari implan 2 cm yang diformulasikan baik dengan beban
kurkumin 10% atau 20% (n = 3). Implan dicangkokkan secara subkutan di belakang tikus
Sprague-Dawley dan ditemukan pada saat eutanasia pada waktu yang ditentukan untuk
mengukur kandungan sisa kurkumin. Pelepasan kumulatif dihitung dengan mengurangkan
jumlah residu pada setiap interval dari jumlah awal obat yang ada dalam implan (direproduksi
dengan izin dari data yang diterbitkan oleh Bansal et al.) (10).

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Machine Translated by Google

Bansal et al. halaman 22

Tabel I
Contoh beberapa studi pra-klinis (A) dan klinis (B) yang dilaporkan dengan kurkumin.

A: Studi Praklinis

Rute Hewan Dosis Temuan Referensi

Tikus lisan 1g/kg • Diserap dengan buruk (40)

• 75% diekskresikan dalam feses

Tikus lisan diet 2%.

• 12 nM dalam plasma (41)

Tikus aku p 100 mg/kg • 2,25 µg/ml dalam 15 menit (23)

• Hilang dalam 3 jam

Tikus saya/v
40 mg/kg • Hilang dalam 1 jam (42)

B: Studi Klinis

Rute Dosis Temuan Referensi

Oral (n=34*) 1–4 g/hari selama 6 bulan • Tidak ada pengurangan biomarker inflamasi perifer (43)

• Tidak ada peningkatan kinerja kognitif pada pasien alzheimer.

Oral (n=21*) 8 g/hari sampai perkembangan penyakit • 1 pasien menunjukkan penyakit yang stabil (<18 bulan) dan satu pasien (44)
menunjukkan regresi tumor dengan peningkatan sitokin serum 22–41 ng/ml kadar
plasma puncak

Oral (n=25*) 8000 mg/hari selama 3 bulan • ~1,77 µM konsentrasi plasma. Memuncak pada 1-2 jam dan menurun dalam 12 jam (45)

Oral (n=12*) 450–3600 mg/hari selama 1 minggu sebelum • Ketersediaan yang buruk, tingkat hati yang tidak mencukupi untuk (46)
operasi menghambat metastasis hati dari kanker kolorektal

*
menunjukkan jumlah pasien dalam percobaan

Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
 Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
Formulasi
nanopartikel
lipid
polimer
dan
padat
dari
kurkumin.
Permukaan
SLN
DMPC
yang
dimodifikasi
untuk
pemberian
parenteral. berlapis-
lapis
dengan NP
kurkumin
PLGA. NIPAAM Butylcyanoacrylate
NPs
dari
kurkumin
yang
dilapisi
dengan
poloxamer
188. PLGA
NP
kurkumin
dilapisi
dengan
kitosan
thiolated. NIPAAM
NP
kurkumin
mengandung
PEG
monoakrilat. PLGA
dan
PEG
NP
kurkumin
untuk
pemberian
parenteral. PLGA
NP
kurkumin
untuk
pemberian
oral. Perumusan
Ekstrusi
melalui
filter
0,2
µM Pelarut
Emulsi
Penguapan Radikal
Bebas
-asi
GandaPolimerisasi Pelarut
Polimerisasi
Anionik
Penguapan Penguapan
Pelarut
Emulsi Agregasi
Misel Curah
hujan
nano Difusi
Penguapan
Pelarut metode
160–
240
(PDI
~0,25) 120–
240
(PDI
=
0,31)
578±67
(pH
7,4)
500–
1000 Ukuran
(nm)
Partikel
187±53
80–
90
~50
Tabel
II
Efisiensi
(%) Enkapsulasi
49.5 >90 97.5
97 78 28 77
Keuntungan
•
• • • • • • • • •
Peningkatan
serapan
oleh
makrofag
untuk
aktivitas
anti
inflamasi
maksimal. Berpotensi
untuk
mengantarkan
obat
hidrofilik
dan
hidrofobik
secara
bersamaan. Pelepasan
obat
lebih
tinggi
pada
pH
asam
untuk
pengiriman
intraseluler
ke
lisosom. Struktur
berpori
tinggi. ~3,3
kali
lipat
peningkatan
waktu
tinggal
pada
mukosa
lambung. Pemberian
Meningkatkan
kemanjuran
pada
dosis
yang
lebih
rendah. sistemik
langsung. Peningkatan
penghambatan
aktivasi
NFkB
yang
diinduksi
TNF
dibandingkan
dengan
kurkumin
bebas. Meningkatkan
waktu
paruh
biologis
kurkumin. 26
kali
lipat
peningkatan
bioavailabilitas
oral
dibandingkan
dengan
suspensi
kurkumin
oral.
Kekurangan
• • •
Tidak
dapat
disimpan
untuk
waktu
yang
lama. Probabilitas
enkapsulasi
beberapa
partikel
di
dalam
lapisan
PLGA. ukuran. Thiolation
menyebabkan
peningkatan
partikel
Referensi
74 65 59 51 36 35 37
halaman 23 Bansal et al.
Machine Translated by Google
 Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
NR:
Tidak
Dilaporkan Formulasi
liposom
kurkumin
untuk
pemberian
parenteral.
Liposom
DMPC
dilapisi
dengan
antobodi
spesifik
PSA. DMPC:DMPG
(9:1)
liposom
kurkumin
untuk
pemberian
parenteral. DMPC
pegilasi,
Kolesterol,
DMPG
liposom
kurkumin
untuk
pemberian
parenteral. DMPC:DMPG:Kolesterol
(7:1:8)
liposom
kurkumin
untuk
pemberian
parenteral. Perumusan
Sonikasi
SUV Ekstrusi
melalui
filter
0,22
µm Ekstrusi
melalui
filter
0,22
µm Vortexing
SML metode
Ukuran
(nm)
100–
150 Partikel
NR NR NR
Tabel
III
Efisiensi
(%) Enkapsulasi
NR NR NR NR
Keuntungan
• • • • •
Peningkatan
penghambatan
sel
LNCaP
dan
C4-2B
pada
dosis
kurkumin
10
kali
lipat
lebih
rendah Penghambatan
pertumbuhan
yang
signifikan
dari
sel
CAL27
pada
tikus
telanjang
xenograft. Penghambatan
pertumbuhan
sel
Colo205
dan
LoVo
yang
signifikan
pada
tikus
xenograft
telanjang. Peningkatan
kemanjuran
dalam
menghambat
ConA
merangsang
limfosit
manusia
dan
EBV
mengubah
sel
B. Peningkatan
stabilitas
kurkumin
dalam
PBS.
Referensi
34 81 79 80
halaman 24 Bansal et al.
Machine Translated by Google
 Cancer Prev Res (Phila). Naskah penulis; tersedia di PMC 2012 1 Agustus.
NR:
Tidak
Dilaporkan Formulasi
mikropartikel/
mikroemulsi
kurkumin.
Kurkumin
mikroemulsi
memuat
SLN
untuk
aplikasi
topikal. Mikroemulsi
kurkumin
(o/
w)
diformulasikan
menjadi
matriks
hidrogel
untuk
aplikasi
topikal. Mikropartikel
PLGA
kurkumin
untuk
pemberian
parenteral. Makrokapsul
kurkumin
disiapkan
dengan
gelatin. Perumusan
Mikroemulsifikasi Mikroemulsifikasi
yang
dimediasi
surfaktan Penguapan
Pelarut
Emulsi Metode
koaservasi metode
0,4)
450nm
(PDI
45–
50
nm 80–
90
µm
22±9
µm
Partikel
Ukuran
Tabel
IV
Efisiensi
(%) Enkapsulasi
NR 75.5
70 75
Keuntungan
• • • • • •
Peningkatan
fotostabilitas. Meningkatkan
hidrasi
kulit. Jaringan
polimer
berpori
memberikan
pelepasan
terkontrol. Kemanjuran
yang
ditingkatkan
dibandingkan
dengan
kurkumin
bubuk. Mempertahankan
kadar
kurkumin
plasma
hingga
sebulan
setelah
injeksi
s/
ctunggal. Peningkatan
stabilitas
ditambah
dengan
rilis
terkontrol.
Referensi
89 88 91 90
halaman 25 Bansal et al.
Machine Translated by Google