Neuropatic Pain - En.id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Akses Publik HHS

Naskah penulis
Nat Rev Dis Primer. Naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29 Maret.
Naskah Penulis
Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:
Nat Rev Dis Primer. ; 3: 1702. doi:10.1038/nrdp.2017.2.
Nyeri neuropatik
Luana Colloca 1, Taylor Ludman 1, Didier Bouhassira 2, Ralf Baron 3, Anthony H. Dickenson 4,
David Yarnitsky 5, Roy Freeman 6, Andrea Truini 7, Nadine Attal 8, Nanna B. Finnerup 9,
Christopher Eccleston 10,11, Eija Kala 12, David L. Bennett 13, Robert H. Dworkin 14, dan
Srinivasa N. Raja 15
1 Department of Pain and Translational Symptom Science, School of Nursing and Department of
Naskah Penulis
Anesthesiology School of Medicine, University of Maryland, 655 West Lombard Street, 21201
Baltimore, Maryland, USA 2 INSERM, Unit 987, Rumah Sakit Ambroise Paré, UVSQ, Boulogne
Billancourt, Prancis 3 Departemen Neurologi, Divisi Penelitian dan Terapi Nyeri Neurologis, Klinik fur
Neurologie Christian-Albrechts-Universitat Kiel, Kiel, Jerman 4 Departemen Ilmu Saraf, Fisiologi dan
Farmakologi, University College London, London, Inggris
5 Departemen Neurologi, Kampus Perawatan Kesehatan Rambam, Fakultas Kedokteran Technion,
Haifa, Israel 6 Departemen Neurologi, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School,
Boston, Massachusetts, AS 7 Departemen Neurologi dan Psikiatri, Universitas Sapienza, Roma, Italia 8
Pusat Evaluasi dan Perawatan Nyeri di Hôpital Ambroise Paré, Paris, Prancis 9 Departemen
Kedokteran Klinis — Pusat Penelitian Nyeri Denmark, Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark 10 Pusat
Penelitian Nyeri, Universitas Bath, Bath, UK 11 Departemen Psikologi Klinis dan Kesehatan, Universitas
Ghent, Ghent, Belgia 12 Divisi Pengobatan Nyeri,
Naskah Penulis
Korespondensi dengan LC Department of Pain and Translational Symptom Science, School of Nursing dan Department of
Anesthesiology School of Medicine, University of Maryland, 655 West Lombard Street, 21201 Baltimore, Maryland, USA.
colloca@son.umaryland.edu .
Kontribusi penulis
Pendahuluan (LC dan TL); Epidemiologi (DB); Mekanisme/ patofisiologi (AHD, LC, DY dan RF); Diagnosis, skrining dan
pencegahan (RB, AT dan RHD); Manajemen (NA, NBF, SNR dan CE); Kualitas hidup (EK); Pandangan (RHD dan
DLB); Ikhtisar Primer (LC).
Kepentingan bersaing
LC telah menerima honorarium kuliah (Georgetown University dan Stanford University) dan telah bertindak sebagai pembicara atau konsultan untuk
Grünenthal dan Emmi Solution. RB adalah anggota industri AstraZeneca, Pfizer, Esteve, UCB Pharma, Sanofi Aventis, Grünenthal, Eli Lilly dan Boehringer
Ingelheim; telah menerima honorarium kuliah dari Pfizer, Genzyme, Grünenthal, Mundipharma, Sanofi Pasteur, Medtronic Inc. Neuromodulation, Eisai,
Lilly, Boehringer Ingelheim, Astellas, Desitin, Teva Pharma, Bayer-Schering, MSD dan Seqirus; dan pernah menjabat sebagai konsultan untuk Pfizer,
Genzyme, Grünenthal, Mundipharma, Sanofi Pasteur, Medtronic Inc. Neuromodulation, Eisai, Lilly, Boehringer Ingelheim Pharma, Astellas, Desitin, Teva
Pharma, BayerSchering, MSD, Novartis, BristolMyers idec, Biogen idec, AstraZeneca, Merck, AbbVie, Daiichi Sankyo, Glenmark Pharmaceuticals, Seqirus,
Naskah Penulis
Genentech, Galapagos NV dan Kyowa Hakko Kirin. AHD telah bertindak sebagai pembicara atau konsultan untuk Seqirus, Grünenthal, Allergan dan
Mundipharma. DB telah bertindak sebagai konsultan untuk Grünenthal, Pfizer dan Indivior. DLB telah bertindak sebagai konsultan untuk Abide, Eli Lilly,
Mundipharma, Pfizer dan Teva. DY menerima honorarium kuliah dari Pfizer dan memegang ekuitas di BrainsGate dan Theranica. RF telah bertindak
sebagai anggota dewan penasihat untuk Abide, Astellas, Biogen, Glenmark, Hydra, Novartis, dan Pfizer. AT telah menerima dana penelitian, honorarium
kuliah dan bertindak sebagai pembicara atau konsultan untuk Mundipharma, Pfizer, Grünenthal dan Angelini Pharma. NA telah menerima honorarium
untuk partisipasi dalam dewan penasihat atau biro pembicara oleh Astellas, Teva, Mundipharma, Johnson dan Johnson, Novartis dan Sanofi Pasteur
MSD. NBF telah menerima honorarium untuk partisipasi dalam dewan penasihat dari Teva Pharmaceuticals, Novartis dan Grünenthal, dan dukungan
penelitian dari EUROPAIN Investigational Medicines Initiative (IMI). EK telah bertugas di dewan penasihat Orion Pharma dan Grünenthal, dan menerima
honorarium kuliah dari Orion Pharma dan AstraZeneca. RHD telah menerima hibah penelitian dan kontrak dari FDA AS dan NIH AS, dan kompensasi
untuk aktivitas yang melibatkan metode penelitian uji klinis dari Abide, Aptinyx, Astellas, Boston Scientific, Centrexion, Dong-A, Eli Lilly, Glenmark, Hope,
Hydra, Immune, Novartis, NsGene, Olatec, Phosphagenics, Quark, Reckitt Benckiser, Relmada, Semnur, Syntrix, Teva, Trevena dan Vertex. SNR telah
menerima hibah penelitian dari Medtronic Inc. dan honorarium untuk partisipasi dalam dewan penasihat Allergan, Daiichi Sankyo, Grünenthal USA Inc.
dan Lexicon Pharmaceuticals. CE dan TL menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
Colloca dkk. Halaman 2
Naskah Penulis
Departemen Anestesiologi, Perawatan Intensif dan Pengobatan Nyeri, Universitas Helsinki dan Rumah
Sakit Universitas Helsinki, Helsinki, Finlandia 13 Nuffield Departemen Ilmu Saraf Klinis, Universitas
Oxford, Oxford, Inggris 14 Departemen Anestesiologi, Fakultas Kedokteran dan Kedokteran Gigi,
Universitas Rochester, Rochester, New York, AS 15 Departemen Anestesiologi dan Kedokteran Perawatan
Kritis, Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, AS
Abstrak
Nyeri neuropatik disebabkan oleh lesi atau penyakit pada sistem somatosensori, termasuk serat perifer
(A .). , A δ dan serat C) dan neuron pusat, dan mempengaruhi 7-10% dari populasi umum. Berbagai
penyebab nyeri neuropatik telah dijelaskan dan insidennya cenderung meningkat karena populasi global
yang menua, peningkatan insiden diabetes mellitus dan peningkatan kelangsungan hidup dari kanker
Naskah Penulis
setelah kemoterapi. Memang, ketidakseimbangan antara sinyal somatosensori rangsang dan

penghambatan, perubahan saluran ion dan variabilitas dalam cara pesan nyeri dimodulasi dalam sistem
saraf pusat semuanya telah terlibat dalam nyeri neuropatik. Beban nyeri neuropatik kronis tampaknya
terkait dengan kompleksitas gejala neuropatik, hasil yang buruk dan keputusan pengobatan yang sulit.
Yang penting, kualitas hidup terganggu pada pasien dengan nyeri neuropatik karena peningkatan resep
obat dan kunjungan ke penyedia layanan kesehatan, serta morbiditas dari rasa sakit itu sendiri dan
penyakit pemicu. Meskipun tantangan, kemajuan dalam pemahaman patofisiologi nyeri neuropatik
memacu pengembangan prosedur diagnostik baru dan intervensi pribadi, yang menekankan perlunya
pendekatan multidisiplin untuk pengelolaan nyeri neuropatik.
Meskipun definisi nyeri neuropatik yang berbeda telah digunakan selama bertahun-tahun, definisi terbaru (2011) dan diterima secara luas adalah nyeri yang disebabkan oleh lesi atau penyakit
Naskah Penulis
pada sistem somatosensori. Sistem somatosensori memungkinkan persepsi sentuhan, tekanan, nyeri, suhu, posisi, gerakan, dan getaran. Saraf somatosensori muncul di kulit, otot, sendi dan
fasia dan termasuk termoreseptor, mekanoreseptor, kemoreseptor, pruriseptor dan nosiseptor yang mengirim sinyal ke sumsum tulang belakang dan akhirnya ke otak untuk diproses lebih lanjut
(BOX 1); sebagian besar proses sensorik melibatkan nukleus talamus yang menerima sinyal sensorik yang kemudian diarahkan ke korteks serebral. Lesi atau penyakit pada sistem saraf
somatosensori dapat menyebabkan transmisi sinyal sensorik yang berubah dan tidak teratur ke dalam sumsum tulang belakang dan otak; kondisi umum yang terkait dengan nyeri neuropatik
meliputi neuralgia pascaherpetik, neuralgia trigeminal, radikulopati nyeri, neuropati diabetik, infeksi HIV, kusta, amputasi, nyeri cedera saraf perifer, dan stroke (dalam bentuk nyeri pasca-stroke
sentral) (Gbr. 1). Tidak semua pasien dengan neuropati perifer atau cedera saraf pusat mengalami nyeri neuropatik; misalnya, sebuah studi kohort besar pasien dengan diabetes mellitus
menunjukkan bahwa prevalensi keseluruhan gejala nyeri neuropatik adalah 21% pada pasien dengan neuropati klinis. Namun, prevalensi nyeri neuropatik meningkat menjadi 60% pada mereka
dengan neuropati klinis yang parah kondisi umum yang terkait dengan nyeri neuropatik meliputi neuralgia pascaherpetik, neuralgia trigeminal, radikulopati nyeri, neuropati diabetik, infeksi HIV,
kusta, amputasi, nyeri cedera saraf perifer, dan stroke (dalam bentuk nyeri pasca-stroke sentral) (Gbr. 1). Tidak semua pasien dengan neuropati perifer atau cedera saraf pusat mengalami nyeri
neuropatik; misalnya, sebuah studi kohort besar pasien dengan diabetes mellitus menunjukkan bahwa prevalensi keseluruhan gejala nyeri neuropatik adalah 21% pada pasien dengan neuropati
klinis. Namun, prevalensi nyeri neuropatik meningkat menjadi 60% pada mereka dengan neuropati klinis yang parah kondisi umum yang terkait dengan nyeri neuropatik meliputi neuralgia
pascaherpetik, neuralgia trigeminal, radikulopati nyeri, neuropati diabetik, infeksi HIV, kusta, amputasi, nyeri cedera saraf perifer dan stroke (dalam bentuk nyeri pasca stroke sentral) (Gbr. 1).
Naskah Penulis
Tidak semua pasien dengan neuropati perifer atau cedera saraf pusat mengalami nyeri neuropatik; misalnya, sebuah studi kohort besar pasien dengan diabetes mellitus menunjukkan bahwa
prevalensi keseluruhan gejala nyeri neuropatik adalah 21% pada pasien dengan neuropati klinis. Namun, prevalensi nyeri neuropatik meningkat menjadi 60% pada mereka dengan neuropati
klinis yang parah nyeri cedera saraf tepi dan stroke (dalam bentuk nyeri pasca stroke sentral) (Gbr. 1). Tidak semua pasien dengan neuropati perifer atau cedera saraf pusat mengalami nyeri
neuropatik; misalnya, sebuah studi kohort besar pasien dengan diabetes mellitus menunjukkan bahwa prevalensi keseluruhan gejala nyeri neuropatik adalah 21% pada pasien dengan neuropati
klinis. Namun, prevalensi nyeri neuropatik meningkat menjadi 60% pada mereka dengan neuropati klinis yang parah nyeri cedera saraf tepi dan stroke (dalam bentuk nyeri pasca stroke sentral)
(Gbr. 1). Tidak semua pasien dengan neuropati perifer atau cedera saraf pusat mengalami nyeri neuropatik; misalnya, sebuah studi kohort besar pasien dengan diabetes mellitus menunjukkan bahwa prevalensi keseluruhan gejala nyeri neuropatik
Colloca dkk. halaman 3
di mana penyebab utamanya adalah peradangan dengan peristiwa kimia yang berubah di tempat
Naskah Penulis
peradangan; rasa sakit seperti itu didiagnosis dan diobati secara berbeda 2.
Nyeri neuropatik dikaitkan dengan peningkatan resep obat dan kunjungan ke penyedia layanan
kesehatan 3,4. Pasien biasanya mengalami serangkaian gejala yang berbeda, seperti sensasi terbakar
dan seperti listrik, dan rasa sakit akibat rangsangan yang tidak menyakitkan (seperti sentuhan ringan);
gejalanya menetap dan cenderung menjadi kronis dan kurang merespon obat pereda nyeri. Gangguan
tidur, kecemasan dan depresi sering terjadi dan parah pada pasien dengan nyeri neuropatik, dan
kualitas hidup lebih terganggu pada pasien dengan nyeri neuropatik kronis dibandingkan pada pasien
dengan nyeri non-neuropatik kronis yang tidak berasal dari saraf yang rusak atau teriritasi. 3,5.
Meskipun ada peningkatan tanggapan plasebo 6,7 yang mengakibatkan kegagalan beberapa obat
baru dalam uji klinis, kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang patofisiologi nyeri
Naskah Penulis
neuropatik memberikan optimisme untuk pengembangan prosedur diagnostik baru dan

intervensi pribadi. Primer ini menyajikan deskripsi terkini dari presentasi, penyebab, diagnosis
dan pengobatan nyeri neuropatik, dengan fokus pada nyeri neuropatik perifer mengingat bahwa
pengetahuan kita lebih besar daripada nyeri neuropatik sentral.
Epidemiologi
Estimasi insiden dan prevalensi nyeri neuropatik menjadi sulit karena kurangnya kriteria
diagnostik sederhana untuk survei epidemiologi besar pada populasi umum. Dengan demikian,
prevalensi nyeri neuropatik pada populasi nyeri kronis terutama diperkirakan berdasarkan
penelitian 8 dilakukan oleh pusat-pusat khusus dengan fokus pada kondisi tertentu, seperti
neuralgia postherpetic 9, 10, polineuropati diabetik yang menyakitkan 1,11–13, nyeri neuropatik
pascaoperasi 14, sklerosis ganda 15, 16, cedera tulang belakang 17, pukulan 18 dan kanker 19, 20.
Naskah Penulis
Perkembangan terkini alat skrining sederhana berupa kuesioner 21 telah membantu

melakukan beberapa survei epidemiologi besar di berbagai negara (Inggris, Amerika
Serikat, Prancis, dan Brasil) dan memberikan informasi baru yang berharga tentang
prevalensi umum nyeri neuropatik 4. Dalam menggunakan alat skrining, seperti pertanyaan
Douleur Neuropathique 4 (DN4) 22 atau skala nyeri Leeds Assessment of Neuroopathic
Gejala dan Tanda (LANSS) 23 ( KOTAK 2), prevalensi nyeri kronis dengan karakteristik
neuropatik diperkirakan berada pada kisaran 7-10% 8,24.
Nyeri neuropatik kronis lebih sering terjadi pada wanita (8% berbanding 5,7% pada pria) dan pada pasien
berusia >50 tahun (8,9% berbanding 5,6% pada mereka yang berusia <49 tahun), dan paling sering
Naskah Penulis
mengenai punggung bawah dan tungkai bawah. , leher dan tungkai atas 24. Radikulopati nyeri lumbal
dan servikal mungkin merupakan penyebab tersering nyeri neuropatik kronis. Konsisten dengan data ini,
survei terhadap >12.000 pasien dengan nyeri kronis dengan jenis nyeri nosiseptif dan neuropatik, yang
dirujuk ke spesialis nyeri di Jerman, mengungkapkan bahwa 40% dari semua pasien mengalami
setidaknya beberapa karakteristik nyeri neuropatik (seperti sensasi terbakar, mati rasa dan kesemutan);
pasien dengan nyeri punggung kronis dan radikulopati sangat terpengaruh 25.
Mekanisme/patofisiologi
Naskah Penulis
Penelitian di bidang nyeri telah difokuskan untuk memahami perubahan plastis pada sistem saraf
setelah cedera saraf, mengidentifikasi target terapi baru dan dalam memfasilitasi transfer pengetahuan
dari model hewan ke praktik klinis. Kami menjelaskan secara singkat beberapa penyebab nyeri
neuropatik dan menyajikan gambaran umum temuan hewan dan manusia yang telah memberikan
wawasan tentang patofisiologi nyeri neuropatik.
Penyebab dan distribusi

Nyeri neuropatik sentral disebabkan oleh lesi atau penyakit pada sumsum tulang belakang dan/atau
otak. Penyakit serebrovaskular yang mempengaruhi jalur somatosensori sentral (nyeri pasca stroke)
dan penyakit neurodegeneratif (terutama penyakit Parkinson) adalah gangguan otak yang sering
menyebabkan nyeri neuropatik sentral. 26. Lesi atau penyakit sumsum tulang belakang yang
menyebabkan nyeri neuropatik termasuk cedera tulang belakang, syringomyelia dan penyakit
Naskah Penulis
demielinasi, seperti multiple sclerosis, myelitis transversal dan neuromyelitis optica 27. Sebaliknya,
patologi gangguan perifer yang menyebabkan nyeri neuropatik terutama melibatkan serabut C kecil
yang tidak bermielin dan serabut A bermielin, yaitu serabut A. β dan A δ serat 5.
Nyeri neuropatik perifer mungkin akan menjadi lebih umum karena populasi global yang
menua, peningkatan insiden diabetes mellitus dan peningkatan angka kanker dan
konsekuensi dari kemoterapi, yang mempengaruhi semua serat sensorik (A , A δ dan serat
C). Gangguan nyeri neuropatik perifer dapat dibagi lagi menjadi yang memiliki distribusi
umum (biasanya simetris) dan yang memiliki distribusi fokal (Gbr. 2). Neuropati perifer
umum yang menyakitkan yang paling penting secara klinis termasuk yang terkait dengan
diabetes mellitus (BOX 3), pra-diabetes dan disfungsi metabolik lainnya, penyakit menular
(terutama infeksi HIV). 28 dan kusta 29), kemoterapi, kekebalan (misalnya, sindrom Guillain-
Barre) dan gangguan inflamasi, neuropati bawaan dan channelopathies (seperti
Naskah Penulis
eritromelalgia bawaan, kelainan di mana pembuluh darah tersumbat secara episodik

kemudian menjadi hiperemis dan meradang).
Topografi nyeri pada gangguan ini biasanya meliputi ekstremitas distal, sering
disebut distribusi 'sarung tangan dan kaus kaki' karena kaki, betis, tangan, dan
lengan paling menonjol terkena. Pola distribusi ini merupakan karakteristik dari
neuropati perifer distal yang mengalami kematian kembali, bergantung pada
panjangnya waktu, yang melibatkan hilangnya sensorik progresif distal-proksimal,
nyeri dan, yang lebih jarang, kelemahan distal. Lebih jarang, nyeri memiliki
distribusi proksimal di mana batang tubuh, paha dan lengan atas sangat
terpengaruh; pola ini terjadi ketika patologi melibatkan ganglia sensorik.
Gangguan perifer fokal yang menyakitkan disebabkan oleh proses patologis yang
Naskah Penulis
melibatkan satu atau lebih saraf perifer atau akar saraf. Gangguan ini termasuk
neuralgia postherpetic, neuropati pasca trauma, neuropati pasca operasi, 30.
Channelopathies warisan langka dapat menunjukkan distribusi nyeri yang khas dan faktor pemicu.
Misalnya, eritromelalgia yang diturunkan disebabkan oleh mutasi pada SCN9A, yang
mengkodekan saluran natrium berpintu tegangan Na v 1.7 (terlibat dalam pembangkitan dan
konduksi potensial aksi), dan ditandai dengan nyeri dan eritema (kemerahan) di
ekstremitas, yang diperburuk oleh panas 31. Gangguan nyeri paroksismal ekstrim disebabkan oleh
Naskah Penulis
serangkaian mutasi yang berbeda pada SCN9A yang menghasilkan distribusi nyeri dan eritema
proksimal yang mempengaruhi sakrum dan mandibula 32; pemicu nyeri pada mereka dengan kondisi ini
dapat mencakup rangsangan mekanis. Pada sekitar 30% pasien dengan serat kecil idiopatik
neuropati, mutasi fungsional dari Na v 1,7 saluran natrium yang menghasilkan neuron ganglion
akar dorsal yang hipereksitasi telah diamati 33.
Perubahan sinyal nyeri

Neuropati perifer mengubah sifat listrik saraf sensorik, yang kemudian menyebabkan
ketidakseimbangan antara sinyal rangsang pusat dan penghambatan sehingga
interneuron penghambat dan sistem kontrol desendens terganggu. Pada gilirannya,
transmisi sinyal sensorik dan mekanisme disinhibisi atau fasilitasi diubah pada tingkat
neuron kornu dorsalis medula spinalis. Memang, studi praklinis telah mengungkapkan
beberapa perubahan anatomi, molekuler dan elektrofisiologis dari perifer hingga ke
Naskah Penulis
sistem saraf pusat (SSP) yang menghasilkan peningkatan fungsi, memberikan wawasan
tentang nyeri neuropatik dan pengobatannya (BOX 4). Di perifer, sumsum tulang
belakang, dan otak, terlihat adanya peningkatan eksitasi dan fasilitasi serta hilangnya
inhibisi. Perubahan ini menggeser jalur sensorik ke keadaan hipereksitabilitas,
Aktivitas ektopik di serat aferen primer mungkin memiliki peran kunci dalam patofisiologi nyeri
neuropatik setelah cedera saraf perifer. Pasien dengan polineuropati diabetik yang menyakitkan dan
cedera saraf perifer traumatis menunjukkan hilangnya nyeri spontan ipsilateral dan membangkitkan
rasa sakit saat diobati dengan blok saraf perifer (dengan lidokain, yang memblokir saluran natrium
bergerbang tegangan) 34. Demikian pula, blokade ganglion akar dorsal dengan pemberian lidokain
epidural intraforaminal menghasilkan pengurangan sensasi nyeri dan tidak nyeri pada pasien dengan
Naskah Penulis
nyeri tungkai hantu. 35. Studi mikroneurografi juga telah mengidentifikasi aktivitas spontan - terutama
pada serat C - yang berhubungan dengan nyeri, menunjukkan mekanisme perifer potensial untuk nyeri
neuropatik. 36, 37.
Secara keseluruhan, hipereksitabilitas yang mendasari nyeri neuropatik dihasilkan dari perubahan
fungsi dan ekspresi saluran ion, perubahan fungsi neuron nosiseptif orde kedua dan perubahan
fungsi interneuronal penghambatan.
Perubahan saluran ion

Neuropati menyebabkan perubahan saluran ion (natrium, kalsium dan kalium) di dalam saraf yang
terkena, yang dapat mencakup semua jenis serat aferen yang kemudian mempengaruhi sinyal sensorik
tulang belakang dan otak. Misalnya, peningkatan ekspresi dan fungsi saluran natrium di ujung saraf
Naskah Penulis
tulang belakang saraf sensorik (dicerminkan oleh peningkatan ekspresi saraf sensorik).
α 2 δ subunit saluran kalsium) menyebabkan peningkatan rangsangan, transduksi sinyal dan pelepasan
neurotransmitter. Memang, peran penting saluran natrium ditunjukkan oleh kehilangan atau
mendapatkan rasa sakit pada manusia dengan channelopathies bawaan 31. Pada saat yang sama,
hilangnya saluran kalium yang biasanya memodulasi aktivitas saraf juga terbukti. Jika serat aferen
terputus dari perifer karena cedera atau lesi, akan ada kehilangan sensorik. Namun, sisa-sisa serat
di lokasi cedera dapat menghasilkan aktivitas ektopik (untuk
misalnya, aferen serat neuroma C), dan rasa sakit dari hasil area 'mati rasa' 38. Serat utuh yang tersisa adalah
Naskah Penulis
hipereksitasi, yang disebut nosiseptor yang mudah tersinggung 39. Akibatnya, pasien dapat mengalami rasa
sakit yang berkelanjutan, mati rasa dan rasa sakit yang ditimbulkan. Masukan yang diubah ke dalam sumsum
tulang belakang ditambah dengan peningkatan fungsi saluran kalsium (melalui ekspresi yang lebih tinggi di
terminal saraf) menghasilkan peningkatan pelepasan neurotransmitter dan peningkatan transmisi sinaptik
rangsang di sirkuit nosiseptif.
Perubahan neuron nosiseptif orde kedua

Peningkatan rangsangan neuron tulang belakang menghasilkan peningkatan respons terhadap banyak
modalitas sensorik, memungkinkan A mekanosensitif ambang rendah. β dan A δ serat aferen untuk
mengaktifkan neuron nosiseptif orde kedua (yang menyampaikan informasi sensorik ke otak) dan
memperluas bidang reseptifnya sehingga stimulus yang diberikan merangsang lebih banyak neuron
nosiseptif orde kedua, menghasilkan apa yang disebut sensitisasi sentral 40,41. Secara khusus, pelepasan
Naskah Penulis
berkelanjutan serat aferen perifer dengan pelepasan asam amino rangsang dan neuropeptida secara
bersamaan menyebabkan perubahan pascasinaps pada neuron nosiseptif orde kedua, seperti kelebihan
pensinyalan karena fosforilasi N- metil-D-aspartat (NMDA) dan -
reseptor asam amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolpropionat (AMPA). Perubahan orde kedua ini
secara masuk akal menjelaskan alodinia fisik dan dicerminkan oleh peningkatan aktivitas saraf
talamus sensorik, sebagaimana didukung oleh data dari hewan. 42 dan studi manusia 43.
Hipereksitabilitas juga dapat disebabkan oleh hilangnya - asam aminobutirat (GABA) - melepaskan interneuron
penghambat yang juga dapat beralih untuk mengerahkan tindakan rangsang akibatnya pada tingkat tulang
belakang 44. Selain itu, ada perubahan fungsional yang kurang dipahami dengan baik pada sel non-saraf di
dalam sumsum tulang belakang, seperti mikroglia dan astrosit, yang berkontribusi pada perkembangan
hipersensitivitas. 45.
Perubahan modulasi penghambatan

Naskah Penulis
Selain perubahan neuron transmisi nyeri, interneuron penghambatan dan sistem kontrol
modulasi menurun tidak berfungsi pada pasien dengan nyeri neuropatik. Disfungsi interneuron
berkontribusi pada keseimbangan yang berubah secara keseluruhan antara inhibisi dan eksitasi
yang menurun; khusus, neuropati menyebabkan pergeseran eksitasi yang sekarang
mendominasi. Akibatnya, otak menerima pesan sensorik yang berubah dan abnormal. Perubahan
proyeksi ke talamus dan korteks dan jalur paralel ke daerah limbik menyebabkan peringkat nyeri
yang tinggi dan kecemasan, depresi dan masalah tidur, yang disampaikan sebagai pesan nyeri
yang mendominasi fungsi limbik.
Area seperti korteks cingulate dan amigdala telah terlibat dalam keadaan nyeri yang sedang
berlangsung dan komorbiditas yang terkait dengan nyeri neuropatik. 46. Proyeksi dari area otak depan
ini memodulasi kontrol desenden yang berjalan dari periaqueductal grey (pusat kontrol utama untuk
Naskah Penulis
modulasi nyeri desendens) ke batang otak dan kemudian bertindak pada pensinyalan tulang belakang.
Memang, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa jalur rangsang batang otak lebih penting dalam
mempertahankan keadaan nyeri daripada induksinya.
Penghambatan noradrenergik, dimediasi melalui α 2- reseptor adrenergik di sumsum tulang

belakang, dilemahkan pada nyeri neuropatik, dan peningkatan pensinyalan serotonin melalui 5-
HT 2 dan 5HT 3 reseptor serotonin menjadi dominan. Sistem noradrenergik memediasi difusi
kontrol penghambatan berbahaya (DNIC), padanan hewan dari modulasi nyeri terkondisi manusia (CPM;
Naskah Penulis
Gambar 3), di mana satu rasa sakit menghambat yang lain melalui jalur menurun. DNIC (dan CPM)
hilang atau setidaknya sebagian terganggu pada mereka dengan neuropati. Hewan yang merekrut
penghambatan noradrenergik telah secara nyata mengurangi hipersensitivitas setelah neuropati
meskipun tingkat kerusakan sarafnya sama. 47, menjelaskan keuntungan penggunaan obat yang
memanipulasi sistem monoamina untuk meningkatkan DNIC pada pasien dengan menghalangi fasilitasi
desendens.
Mekanisme modulasi nyeri

Beberapa pasien dengan nyeri neuropatik cukup terpengaruh, sedangkan yang lain mengalami
nyeri yang melemahkan. Selain itu, pasien menunjukkan variabilitas besar dalam menanggapi
farmakologis yang berbeda (dalam hal jenis dan dosis) dan perawatan non-farmakologis. Faktor
kunci dalam variabilitas ini mungkin cara pesan nyeri dimodulasi dalam SSP. Sinyal rasa sakit
Naskah Penulis
dapat ditambah atau dikurangi saat ia naik dari pintu masuknya (kornu dorsalis), diteruskan ke
SSP dan tiba di korteks serebral (daerah yang penting untuk kesadaran). Berbagai jalur dan
interferensi dapat, dengan demikian, memodifikasi asumsi korelasi antara luasnya patologi perifer
dan luasnya sindrom nyeri. Kebanyakan pasien dengan nyeri neuropatik mengekspresikan profil
modulasi nyeri pro-nosiseptif - yaitu, pesan nyeri ditambah di SSP 48. Dengan demikian, persepsi
nyeri dapat dihambat karena penurunan inhibisi endogen menurun, yang digambarkan oleh CPM
yang kurang efisien (BOX 1), difasilitasi melalui sensitisasi jalur nyeri menaik, yang digambarkan
oleh peningkatan penjumlahan temporal dari stimulasi nyeri, atau keduanya. . Penjumlahan
temporal ditambah pada nyeri neuropatik dan nonneuropatik, tetapi pasien dengan nyeri
neuropatik hadir dengan kemiringan peningkatan yang lebih tinggi. 48. CPM telah terbukti kurang
efisien pada pasien dengan berbagai sindrom nyeri dibandingkan dengan kontrol yang sehat 49.
Naskah Penulis
Prospek memanfaatkan modulasi nyeri tampaknya menjanjikan untuk pendekatan yang lebih individual
untuk manajemen nyeri. Memang, penelitian telah menunjukkan bahwa profil modulasi nyeri dapat
memprediksi perkembangan dan tingkat nyeri pasca operasi kronis 50–52. Jika temuan ini dikonfirmasi
oleh penelitian yang lebih besar, kita dapat berspekulasi bahwa pasien yang mengekspresikan profil
pro-nosiseptif fasilitasi dapat diobati dengan obat yang mengurangi fasilitasi (seperti gabapentinoid)
dan pasien yang mengekspresikan profil pro-nosiseptif penghambat dapat diobati. dengan obat yang
meningkatkan kapasitas penghambatan (misalnya, inhibitor reuptake serotoninnoradrenalin) 50. Pasien
yang mengekspresikan CPM yang kurang efisien dan penjumlahan temporal yang ditingkatkan
mungkin memerlukan kombinasi perawatan. Memang, tingkat CPM memprediksi kemanjuran
duloxetine (penghambat reuptake serotonin-noradrenalin selektif) pada pasien; CPM dipulihkan dengan
duloxetine dan tapentadol (penghambat reuptake noradrenalin). Selain itu, profil modulasi nyeri pasien
Naskah Penulis
yang berubah dapat dibalik ke arah normalitas ketika nyeri diobati, seperti yang dicontohkan dengan
operasi artroplasti pada pasien dengan osteoartritis; ketika sendi yang sakit diganti, sebagian besar
pasien akan bebas dari rasa sakit dan proses sentral dan perifer menjadi normal 34, 53, 54.
Khususnya, modulasi nyeri sangat dipengaruhi oleh analgesia yang diinduksi oleh harapan, di mana perubahan
karena keyakinan dan keinginan pasien dan penyedia layanan. 55 mempengaruhi respon terhadap
pengobatan untuk nyeri neuropatik. Dalam pengaturan laboratorium, analgesia yang diinduksi oleh harapan
Naskah Penulis
mempengaruhi nyeri klinis pada sindrom iritasi usus besar 56–58, nyeri idiopatik dan neuropatik 59.
Misal seperti Petersen dkk. 60, 61 menguji analgesia yang diinduksi harapan pada pasien yang mengalami
nyeri neuropatik setelah torakotomi. Pasien menerima lidokain secara terbuka (yaitu, pasien diberitahu:
"Agen yang baru saja diberikan diketahui sangat mengurangi rasa sakit pada beberapa pasien") atau
tersembunyi ("Ini adalah kondisi kontrol untuk obat aktif") dengan cara sesuai dengan protokol yang
dijelaskan sebelumnya 62; hasilnya menunjukkan pengurangan besar rasa sakit yang berkelanjutan, rasa
sakit seperti angin kencang maksimum dan area hiperalgesia pada mereka yang berada di kelompok
terbuka, rekapitulasi laporan sebelumnya 59,60. Temuan ini menunjukkan mekanisme penghambatan
nyeri endogen yang relevan secara klinis dengan implikasi untuk fenotip pasien dengan nyeri neuropatik
dalam desain dan praktik uji klinis. Efek tersebut harus dikurangi dalam uji klinis dan sengaja
ditingkatkan dalam praktek klinis sehari-hari sebagai strategi untuk mengoptimalkan manajemen nyeri.
Naskah Penulis
Diagnosis, skrining dan pencegahan

Sebuah sistem diusulkan untuk menentukan tingkat kepastian nyeri yang dimaksud adalah neuropatik
sebagai lawan, misalnya, nyeri nosiseptif. 5 ( ARA. 4a). Jika riwayat pasien menunjukkan adanya lesi atau
penyakit neurologis dan nyeri dapat dikaitkan dengan hal tersebut (misalnya, menggunakan alat
skrining yang divalidasi) dan distribusi nyeri secara neuroanatomi masuk akal, nyeri tersebut disebut
nyeri neuropatik 'mungkin'. 'Kemungkinan' nyeri neuropatik memerlukan bukti pendukung yang
diperoleh dengan pemeriksaan klinis tanda-tanda sensorik (misalnya, pengujian di samping tempat tidur
dan pengujian sensorik kuantitatif). Nyeri neuropatik 'pasti' mensyaratkan bahwa tes diagnostik objektif
mengkonfirmasi lesi atau penyakit sistem saraf somatosensori (misalnya, tes neurofisiologis dan biopsi
kulit). Temuan minimum kemungkinan nyeri neuropatik harus mengarah pada pengobatan.
Naskah Penulis
Atas dasar asumsi bahwa kualitas karakteristik yang menunjukkan nyeri neuropatik dalam
persepsi sensorik hadir, beberapa alat skrining telah dikembangkan untuk mengidentifikasi
kondisi nyeri neuropatik atau komponen neuropatik pada sindrom nyeri kronis. 63 ( KOTAK
2). Kuesioner yang dilaporkan pasien ini mudah digunakan, misalnya, DN4 atau painDETECT
22,64, menilai karakteristik gejala nyeri neuropatik (seperti rasa terbakar, kesemutan, sensitif
terhadap sentuhan, nyeri akibat tekanan ringan, nyeri seperti tersengat listrik, nyeri terhadap
dingin atau panas, dan mati rasa) dan dapat membedakan nyeri neuropatik dan nonneuropatik
dengan spesifisitas tinggi dan sensitivitas bila diterapkan pada pasien dengan nyeri kronis. Alat
lain, seperti Inventarisasi Gejala Nyeri Neuropatik (NPSI) 65, telah lebih khusus dikembangkan
untuk kuantifikasi gejala dan dimensi neuropatik dan telah berkontribusi pada fenotipe lebih
lanjut pasien individu terutama untuk uji klinis.
Naskah Penulis
Tes konfirmasi untuk kerusakan saraf
Tes diagnostik psikofisik dan objektif yang berbeda tersedia untuk menyelidiki fungsi jalur
somatosensori, termasuk evaluasi di samping tempat tidur dan penilaian tanda-tanda sensorik
serta teknik neurofisiologis, biopsi kulit dan mikroskop confocal kornea (Gambar 4b). Dari
jumlah tersebut, evaluasi sensorik, teknik neurofisiologis dan pengujian sensorik kuantitatif
secara rutin digunakan.
Penilaian sensorik samping tempat tidur dari tanda-tanda sensorik

Naskah Penulis
Nyeri neuropatik muncul sebagai kombinasi dari gejala dan tanda yang berbeda 66. Sentuhan, tusukan
jarum, tekanan, dingin, panas, getaran, penjumlahan temporal dan sensasi setelah dapat diperiksa di
sisi tempat tidur, dimana pasien menggambarkan sensasi setelah stimulus yang tepat dan direproduksi
diterapkan 67. Untuk menilai baik hilangnya (tanda-tanda sensorik negatif) atau keuntungan (tanda-
tanda sensorik positif) dari fungsi somatosensori, respon dinilai sebagai normal, menurun atau
meningkat. Jenis nyeri yang dibangkitkan stimulus (positif) diklasifikasikan sebagai hiperalgesik
(mengalami peningkatan rasa sakit dari stimulus yang biasanya dianggap kurang menyakitkan) atau
allodynic (mengalami nyeri dari stimulus yang biasanya tidak memicu respons nyeri), dan menurut
karakter dinamis atau statis dari stimulus.
Tes sensorik kuantitatif

Tes sensorik kuantitatif menggunakan rangsangan mekanik dan termal standar untuk menguji sistem
Naskah Penulis
nosiseptif aferen dan non-nosiseptif di perifer dan SSP. Tes sensorik kuantitatif menilai hilangnya dan
bertambahnya fungsi dari seluruh kelas serat aferen yang berbeda (A , A δ dan serat C), yang merupakan
keunggulan tersendiri dibandingkan metode lain 68. Jaringan Penelitian Jerman tentang Nyeri Neuropatik
69 mengusulkan serangkaian tes sensorik kuantitatif yang terdiri dari 13 parameter untuk membantu
mengidentifikasi fenotipe somatosensori pasien dengan nyeri neuropatik. Tes termal dan mekanis ini
mencakup penentuan ambang deteksi untuk sensasi panas dingin, hangat, paradoksikal, serta sentuhan
dan getaran; penentuan ambang nyeri untuk stimulasi dingin dan panas, tusukan jarum dan tekanan
tumpul; dan penentuan alodinia dan penjumlahan nyeri. Baru-baru ini, data normatif dari database
besar individu sehat telah membantu menentukan keuntungan atau kerugian fungsi sensorik pada
pasien dengan nyeri neuropatik yang sesuai dengan usia dan jenis kelamin. 70,71. Dengan demikian, nilai
patologis dari tanda positif dan negatif telah ditentukan untuk sebagian besar variabel (Gbr. 5).
Naskah Penulis
Teknik neurofisiologis
Potensi yang dibangkitkan laser (LEP) secara luas dianggap sebagai alat neurofisiologis yang paling
andal untuk menilai fungsi nosiseptif 67,72. Misalnya, studi konduksi saraf, refleks trigeminal, dan
potensi yang ditimbulkan oleh somatosensori — A β teknik neurofisiologis standar yang dimediasi serat
— tidak memberikan informasi tentang jalur nosiseptif. Namun, mereka masih berguna untuk
mengidentifikasi kerusakan di sepanjang jalur somatosensori dan secara luas digunakan untuk menilai
penyakit perifer dan SSP yang menyebabkan nyeri neuropatik. 73. Stimulasi laser secara selektif
mengaktifkan A δ dan nosiseptor C di lapisan superfisial kulit 74.
LEP terkait dengan A δ aktivasi serat telah distandarisasi untuk aplikasi klinis. Respons terhadap stimulasi
direkam dari kulit kepala dan terdiri dari bentuk gelombang dengan latensi yang berbeda. Pada penyakit yang
Naskah Penulis
berhubungan dengan kerusakan jalur nosiseptif, LEP dapat tidak ada, amplitudonya berkurang, atau latensinya
tertunda. 75–77. Di antara potensi yang ditimbulkan oleh nosiseptif, potensi yang ditimbulkan oleh panas kontak
juga banyak digunakan dalam menilai nyeri neuropatik. 78. Elektroda konsentris juga telah diperkenalkan untuk
mengukur potensi yang ditimbulkan terkait nyeri dan keterlibatan serat kecil dalam nyeri neuropatik. 79. Namun
demikian, beberapa penelitian menunjukkan bahwa elektroda konsentris juga mengaktifkan A non-nosiseptif β
serat; karenanya, rekaman potensial yang ditimbulkan oleh rasa sakit tidak cocok untuk menilai sistem nosiseptif
78.
Biopsi kulit
Naskah Penulis
Biopsi kulit untuk menilai persarafan epidermis dianggap sebagai alat yang paling sensitif untuk
mendiagnosis neuropati serat kecil 80. Teknik ini berguna karena kulit memiliki terminal serat C tak
bermielin yang tersebar luas, dengan sedikit serat A bermielin yang relatif sedikit. δ serat yang
kehilangan selubung mielinnya dan mencapai epidermis sebagai ujung saraf bebas yang tidak
bermielin 81,82. Namun, hubungan antara data biopsi kulit dan nyeri neuropatik masih belum jelas.
Satu studi pada 139 pasien dengan neuropati perifer menunjukkan bahwa sebagian serabut saraf
intraepidermal, seperti yang dinilai dengan biopsi kulit, dikaitkan dengan nyeri yang dipicu. 83.
Mikroskop confocal kornea

Sebagai non-invasif in vivo teknik, mikroskop confocal kornea dapat digunakan untuk mengukur
kerusakan serat saraf kornea (untuk δ dan serat C tidak bermielin) pada pasien dengan neuropati perifer
Naskah Penulis
84, 85. Namun, teknik ini memiliki beberapa keterbatasan, seperti biaya tinggi dan ketersediaan yang
berkurang di sebagian besar pusat klinis. Selanjutnya, apakah beberapa kondisi (seperti sindrom mata
kering dan sindrom Sjögren, penyakit mata atau operasi mata sebelumnya) mempengaruhi variabel
confocal kornea masih belum jelas. 86. Tidak ada penelitian yang secara andal menyelidiki hubungan
antara variabel mikroskopis confocal kornea dan nyeri neuropatik.
Pencegahan
Mengingat bahwa perawatan yang tersedia untuk nyeri neuropatik memiliki manfaat yang bermakna tetapi
sederhana (lihat Manajemen), intervensi yang mencegah nyeri neuropatik dapat memiliki efek yang substansial
pada kesehatan masyarakat. Memang, peningkatan perhatian pada pencegahan berpotensi mengurangi
kecacatan yang dialami oleh banyak pasien dengan nyeri neuropatik kronis. Memimpin gaya hidup sehat dan
Naskah Penulis
pendidikan mengenai kondisi kesehatan penyebab nyeri merupakan komponen penting pencegahan, terutama
pada mereka yang berisiko lebih besar terkena nyeri neuropatik. 87.
Program pencegahan yang menggabungkan intervensi medis dan perilaku yang saling memperkuat
dapat menghasilkan manfaat pencegahan yang lebih besar.
Identifikasi faktor risiko sangat penting untuk mencegah nyeri neuropatik berkembang pada individu
berisiko. Strategi pencegahan primer (pada individu yang umumnya sehat tetapi berisiko) termasuk yang
hidup dilemahkan 88,89 dan subunit adjuvanted 90,91 vaksin herpes zoster, yang keduanya mengurangi
kemungkinan berkembangnya infeksi herpes zoster pada individu 50 tahun 88–91, dan karena itu,
mengurangi kemungkinan neuralgia postherpetik. Pencegahan sekunder melibatkan pemberian
intervensi pencegahan kepada individu yang mengalami penyakit, cedera atau pengobatan yang dapat
menyebabkan nyeri neuropatik kronis. Contoh pendekatan ini termasuk perawatan perioperatif pasien
Naskah Penulis
bedah untuk mencegah nyeri kronis pascaoperasi 92 dan penggunaan pengobatan antivirus atau
analgesik pada pasien dengan infeksi herpes zoster 93. Selain itu, pengelolaan kondisi kesehatan yang
tepat, seperti diabetes mellitus, dapat mencegah nyeri neuropatik bahkan sebelum muncul 94.
Pengelolaan
Naskah Penulis
Penatalaksanaan nyeri neuropatik umumnya berfokus pada pengobatan gejala karena

penyebab nyeri jarang dapat diobati; lebih lanjut, pengelolaan kondisi etiologi, seperti
diabetes mellitus, biasanya tidak cukup untuk meredakan nyeri neuropatik. Pasien
dengan nyeri neuropatik umumnya tidak berespon terhadap analgesik seperti
asetaminofen, NSAID atau opioid lemah seperti kodein. Pendekatan tradisional untuk
pengelolaan pasien dengan nyeri neuropatik adalah untuk memulai pengobatan
dengan terapi farmakologis dan komplementer konservatif sebelum strategi intervensi,
seperti blok saraf dan neuromodulasi, digunakan. Namun, kemanjuran obat yang
terbatas, populasi pasien yang menua, polifarmasi pada pasien usia lanjut dan efek
samping terkait opioid telah mengakibatkan peningkatan penggunaan terapi intervensi.
Naskah Penulis
Intervensi medis
Banyak rekomendasi terapi, dengan kelas obat yang berbeda, untuk nyeri neuropatik telah
diusulkan 95–99. Berdasarkan tinjauan sistematis dan meta-analisis dari semua studi obat
yang dilaporkan sejak 1966, termasuk uji coba yang tidak dipublikasikan 100, pregabalin
(analog GABA), gabapentin (penghambat GABA), duloxetine (penghambat reuptake
serotonin-noradrenalin) dan berbagai antidepresan trisiklik memiliki rekomendasi kuat
untuk digunakan dan direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk nyeri
neuropatik perifer dan sentral. Patch capsaicin (komponen aktif cabai) konsentrasi tinggi,
patch lidokain dan tramadol (opioid dengan efek penghambatan reuptake serotonin dan
noradrenalin) memiliki bukti yang lemah dalam mendukung penggunaannya dan
direkomendasikan sebagai pengobatan lini kedua untuk nyeri neuropatik perifer saja.
Opioid kuat dan toksin botulinum A (diberikan oleh spesialis) memiliki rekomendasi yang
Naskah Penulis
lemah untuk digunakan sebagai pengobatan lini ketiga. Namun, sebagian besar perawatan
ini memiliki kemanjuran sedang berdasarkan jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati
(NNT; yaitu, 101 ( TABEL 1). Selanjutnya, pengobatan farmakologis untuk nyeri neuropatik
kronis efektif pada <50% pasien dan mungkin berhubungan dengan efek samping yang
membatasi kegunaan klinisnya. 101.
Perawatan lini pertama
Antidepresan dan antiepilepsi telah menjadi obat yang paling banyak dipelajari dalam nyeri neuropatik.
Di antara antidepresan, antidepresan trisiklik, seperti amitriptyline, dan inhibitor reuptake
serotoninnoradrenalin, seperti duloxetine, telah mengkonfirmasi kemanjuran dalam berbagai kondisi
nyeri neuropatik. Kemanjuran analgesik mereka tampaknya sebagian besar dimediasi oleh tindakan
mereka pada kontrol penghambatan modulasi menurun, tetapi mekanisme lain telah diusulkan
Naskah Penulis
(termasuk tindakan pada β 2 adrenoseptor) 102. Di antara antiepilepsi, kemanjuran pregabalin

dan gabapentin, termasuk formulasi extended-release, paling baik ditetapkan untuk
pengobatan nyeri neuropatik perifer dan, pada tingkat lebih rendah, nyeri cedera tulang
belakang. Namun, jumlah percobaan negatif telah meningkat selama 5 tahun terakhir. Efek
analgesik obat ini terutama terkait dengan penurunan sensitisasi sentral melalui
mengikat ke α 2 δ subunit saluran berpintu tegangan kalsium 103.
Kombinasi pregabalin atau gabapentin dengan antidepresan trisiklik atau opioid pada dosis yang lebih
Naskah Penulis
rendah telah menghasilkan efek yang menguntungkan dibandingkan dengan monoterapi pada nyeri
neuropatik perifer. 100.101.104. Namun, efikasi dan efek samping monoterapi dosis tinggi serupa dengan
terapi kombinasi dosis sedang pada pasien dengan nyeri neuropatik diabetes yang tidak berespon
terhadap monoterapi pada dosis sedang. 105. Studi-studi ini memberikan alasan untuk penggunaan
kombinasi obat, pada dosis sedang, pada pasien yang tidak dapat mentolerir monoterapi dosis tinggi.
Perawatan lini kedua

Lidokain diperkirakan bekerja pada pelepasan neuron ektopik melalui sifat penghambat saluran
natriumnya. Kemanjuran patch lidokain 5% telah dinilai pada neuralgia postherpetik perifer fokal, tetapi
keuntungan terapeutiknya sederhana dibandingkan dengan plasebo 106.107. Capsaicin awalnya
mengaktifkan reseptor transien potensial saluran kation subfamili V anggota 1 (TRPV1) saluran ligan-
Naskah Penulis
gated pada serat nosiseptif, yang mengarah ke TRPV1 desensitisasi dan defungsionalisasi. Kemanjuran
berkelanjutan dari aplikasi tunggal patch capsaicin konsentrasi tinggi (8%) telah dilaporkan pada
neuralgia postherpetic 108, juga penderita diabetes 104 dan neuropati nyeri non-diabetes 109. Keamanan
jangka panjang dari aplikasi berulang tampaknya menguntungkan berdasarkan studi terbuka, tetapi
tidak ada data jangka panjang tentang efek pada serat saraf epidermal pada pasien dengan nyeri
neuropatik. 101.
Tramadol, agonis opioid dan inhibitor reuptake serotonin-noradrenalin, juga telah terbukti
efektif, terutama pada nyeri neuropatik perifer; kemanjurannya kurang mapan pada nyeri
neuropatik sentral 101.
Perawatan lini ketiga

Toksin botulinum A adalah neurotoksin kuat yang biasa digunakan untuk pengobatan
Naskah Penulis
hiperaktivitas otot fokal dan telah menunjukkan kemanjuran pemberian berulang selama 6
bulan, dengan peningkatan efek injeksi kedua. 110. Toksin memiliki peran yang bermanfaat
dalam pengobatan nyeri neuropatik perifer (misalnya, nyeri neuropatik diabetes, neuralgia
postherpetik dan neuralgia trigeminal) 110-112.
Agonis opioid, seperti oksikodon dan morfin, sedikit efektif 101, tetapi ada kekhawatiran
tentang overdosis resep terkait opioid, kematian, pengalihan, penyalahgunaan dan
morbiditas 113.
Ada rekomendasi yang lemah, negatif atau tidak meyakinkan untuk penggunaan semua obat lain
pengobatan untuk nyeri neuropatik secara umum. Antiepilepsi selain α 2 δ ligan (misalnya,
topiramate, oxcarbazepine, carbamazepine, valproate, zonisamide, lacosamide dan
levetiracetam) termasuk dalam kategori ini, meskipun beberapa agen mungkin efektif pada
Naskah Penulis
subkelompok pasien. Cannabinoid oromucosal telah ditemukan bervariasi efektif dalam nyeri yang
berhubungan dengan multiple sclerosis dan nyeri neuropatik perifer dengan allodynia, tetapi beberapa
percobaan yang tidak dipublikasikan negatif pada hasil utama. Hasil untuk inhibitor reuptake serotonin
selektif, antagonis NMDA, mexiletine (penghambat voltase non-selektif
penghambat saluran natrium) dan klonidin topikal (dan α 2- agonis adrenergik dan agonis
reseptor imidazolin) umumnya tidak konsisten atau negatif kecuali pada subkelompok tertentu.
Perawatan yang muncul

Naskah Penulis
Beberapa obat yang menargetkan mekanisme aksi baru sedang dalam pengembangan klinis
untuk pengobatan nyeri neuropatik perifer. Ini termasuk, khususnya, subtipe selektif
agen penghambat saluran natrium, khususnya Na v 1.7 antagonis 114, dan EMA401,
antagonis angiotensin tipe II baru yang telah ditemukan efektif dalam uji klinis fase II di
neuralgia pascaherpetik 115. Meskipun masih dalam fase praklinis, penelitian menunjukkan hasil yang
menjanjikan dari pengobatan sel induk untuk nyeri neuropatik 116.117.
Terapi intervensi
Perawatan intervensi, seperti blok saraf atau prosedur bedah yang memberikan obat ke area yang
ditargetkan, atau modulasi struktur saraf tertentu, memberikan strategi pengobatan alternatif pada
pasien tertentu dengan nyeri neuropatik refrakter. 118.119 ( ARA. 6). Meskipun umumnya aman (lihat di
bawah), stimulasi sumsum tulang belakang dan stimulasi saraf perifer telah dikaitkan dengan
Naskah Penulis
komplikasi biologis terkait perangkat keras, seperti infeksi dan efek samping terkait pemrograman
atau terkait pengobatan (termasuk parestesia yang menyakitkan) 120.121.
Blokade saraf dan suntikan steroid

Injeksi steroid perineural memberikan bantuan sementara (1–3 bulan) untuk nyeri
neuropatik perifer terkait trauma dan kompresi 122. Tinjauan sistematis dan metaanalisis
injeksi steroid epidural untuk pengobatan radikulopati servikal dan lumbal menunjukkan
pengurangan sederhana dalam rasa sakit dan fungsi durasi <3 bulan, tetapi tidak memiliki
efek pada pengurangan risiko untuk operasi berikutnya. 119.123.124. Anestesi lokal epidural
dan blok saraf steroid diberikan rekomendasi yang lemah untuk pengobatan radikulopati
lumbal dan nyeri neuropatik terkait zoster akut. 119.
Naskah Penulis
Meskipun blok ganglion simpatis telah digunakan untuk mengobati nyeri pada beberapa pasien
dengan sindrom nyeri regional kompleks (juga dikenal sebagai kausalgia dan distrofi refleks
simpatik), bukti untuk manfaat jangka panjang masih lemah. 119.
Stimulasi sumsum tulang belakang
Stimulasi listrik intensitas rendah dari A . bermielin besar β serat diperkenalkan berdasarkan teori
kontrol gerbang 125 sebagai strategi untuk memodulasi sinyal nyeri yang ditransmisikan oleh serat C
yang tidak bermielin. Strategi neuromodulasi yang paling umum digunakan dan dipelajari adalah
stimulasi sumsum tulang belakang, di mana pulsa gelombang persegi monophasic (frekuensi berkisar
30-100 Hz) diterapkan, menghasilkan parestesia di daerah yang menyakitkan. 126.
Parameter stimulasi yang lebih baru, seperti burst (ledakan 40 Hz dengan lima lonjakan pada 500 Hz per ledakan) dan
stimulasi sumsum tulang belakang frekuensi tinggi (10 kHz dengan bentuk gelombang sinusoidal), memberikan
Naskah Penulis
stimulasi bebas parestesia dan pereda nyeri yang setara atau lebih baik dibandingkan dengan monofasik. pulsa
gelombang persegi 127.128.
Keamanan relatif dan reversibilitas stimulasi sumsum tulang belakang, serta efektivitas biaya dalam jangka
panjang telah membuatnya menjadi strategi yang menarik untuk mengelola pasien dengan nyeri neuropatik
kronis refrakter. 129-131. Tinjauan sistematis, uji coba terkontrol secara acak dan beberapa seri kasus
memberikan bukti kemanjuran jangka panjang dari stimulasi sumsum tulang belakang bila dikombinasikan
dengan perawatan medis dibandingkan dengan manajemen medis di
berbagai nyeri neuropati 132–134, dan telah terbukti memberikan hasil yang berkelanjutan pada 24 bulan
Naskah Penulis
pengobatan 135.136. Dua percobaan acak pada individu dengan neuropati diabetik yang menyakitkan
melaporkan pengurangan rasa sakit yang lebih besar dan peningkatan ukuran kualitas hidup dibandingkan
dengan kontrol. 137.138. Pedoman Eropa saat ini memberikan rekomendasi yang lemah untuk stimulasi sumsum
tulang belakang (dikombinasikan dengan perawatan medis), misalnya, nyeri neuropatik diabetes 118.119.139.
Keberhasilan stimulasi sumsum tulang belakang untuk nyeri neuropatik mungkin tergantung pada pemilihan
pasien yang tepat berdasarkan sifat psikologis, fenotipe sensorik, peningkatan sensitisasi sentral, dan
penurunan CPM. 140.141.
Ganglion akar dorsal, saraf perifer dan stimulasi medan saraf perifer
Neurostimulasi serat aferen di luar sumsum tulang belakang (misalnya, ganglion akar dorsal,
yang berisi badan sel neuron sensorik, dan saraf perifer) dan stimulasi medan saraf perifer
subkutan telah dilaporkan memberikan pereda nyeri di berbagai keadaan nyeri neuropatik kronis,
Naskah Penulis
termasuk neuralgia oksipital dan neuralgia postherpetik 142.143. Sebuah studi kohort prospektif
multisenter pada pasien dengan nyeri neuropatik kronis melaporkan bahwa stimulasi ganglion
akar dorsal memberikan pengurangan nyeri 56% dengan tingkat responden 60% (pengurangan
nyeri> 50%) 144. Pengamatan awal ini sedang diperiksa dengan uji coba terkontrol.
Neurostimulasi kortikal epidural dan transkranial

Stimulasi korteks motorik epidural (ECMS), stimulasi magnetik transkranial berulang (RTM) dan stimulasi
arus searah transkranial (tDCS) dari korteks motorik pra-pusat pada tingkat di bawah ambang motorik
telah diusulkan sebagai pilihan pengobatan untuk pasien dengan nyeri neuropatik kronis refrakter
145.147. Neurostimulasi kortikal dapat mengurangi hiperaktivitas thalamus yang berhubungan dengan
nyeri atau mengaktifkan jalur penghambatan desendens. Laporan meta-analisis menunjukkan bahwa
Naskah Penulis
60-65% pasien merespons (>40% pengurangan nyeri) terhadap EMCS 147. ECMS adalah prosedur bedah
saraf yang membutuhkan penempatan elektroda perangsang intraoperatif yang tepat di atas daerah
korteks motorik yang sesuai dengan bagian tubuh yang sakit untuk hasil yang optimal.
rTMS dan tDCS adalah terapi non-invasif yang melibatkan neurostimulasi area otak yang diminati
melalui kumparan magnet atau elektroda di kulit kepala. Sesi berulang (5-10 sesi selama 1-2
minggu) dengan RTM frekuensi tinggi (5-20 Hz) telah menunjukkan manfaat dalam campuran
keadaan nyeri neuropatik pusat, perifer dan wajah, dengan efek yang berlangsung> 2 minggu
setelah stimulasi. tDCS telah dilaporkan bermanfaat dalam mengurangi beberapa kondisi
neuropatik perifer 148. Pedoman Eropa saat ini termasuk rekomendasi yang lemah untuk
penggunaan EMCS dan RTM pada nyeri neuropatik kronis refrakter dan tDCS untuk nyeri
neuropatik perifer. 133. Kontraindikasi RTM termasuk riwayat epilepsi dan adanya klip aneurisma,
Naskah Penulis
elektroda otak dalam, alat pacu jantung dan implan koklea.
Stimulasi otak dalam

Penggunaan stimulasi intrakranial jangka panjang untuk nyeri neuropatik masih kontroversial.
Beberapa situs untuk stimulasi otak dalam, termasuk kapsul internal, berbagai inti di talamus
sensorik, abu-abu periaqueductal dan periventrikular, korteks motorik, septum, nukleus
accumbens, hipotalamus posterior dan korteks cingulate anterior, telah diperiksa sebagai target
otak potensial untuk kontrol nyeri 149. Pedoman National Institute for Health and Care Excellence
Naskah Penulis
(NICE) Inggris mengakui bahwa prosedur ini dapat manjur pada beberapa pasien yang refrakter
terhadap bentuk kontrol nyeri lainnya, tetapi bukti terkini tentang keamanan stimulasi otak
dalam menunjukkan potensi risiko yang signifikan, seperti kejang intraoperatif, fraktur timbal
dan infeksi luka 98. Bertentangan dengan pedoman NICE, pedoman Eropa saat ini memberikan
rekomendasi yang tidak meyakinkan 139.
Terapi intratekal
Terapi intratekal telah dikembangkan untuk memberikan obat ke saraf yang ditargetkan melalui
pompa implan dan isi ulang pada pasien dengan nyeri parah dan kronis yang refrakter terhadap
perawatan konservatif, termasuk terapi psikologis, fisik, farmakologis, dan neuromodulasi 150.151.
Laporan dari Konferensi Konsensus Polianalgesik 2012 menyoroti bahwa terapi ini dikaitkan
Naskah Penulis
dengan risiko morbiditas dan mortalitas yang serius dan membuat rekomendasi untuk
mengurangi kejadian efek samping yang serius ini. 152. Satu-satunya obat yang disetujui FDA AS
untuk digunakan dengan perangkat tersebut adalah morfin dan ziconotide (antagonis saluran
kalsium tipe-N) 153. Efek samping yang paling sering dilaporkan terkait dengan ziconotide
intratekal adalah pusing, mual, kebingungan, gangguan memori, nistagmus (gerakan mata yang
tidak terkontrol) dan peningkatan kadar kreatin kinase serum. Ziconotide merupakan
kontraindikasi pada pasien dengan riwayat psikosis, dan pasien harus dipantau untuk bukti
gangguan kognitif, halusinasi atau perubahan mood dan kesadaran. Tidak ada uji coba acak
berkualitas tinggi yang telah dilakukan untuk menilai kemanjuran ziconotide dan morfin; oleh
karena itu, rekomendasi tersebut merupakan konsensus para ahli berdasarkan pengalaman klinis
atau rangkaian kasus.
Terapi fisik
Naskah Penulis
Terapi fisik, latihan dan teknik representasi gerakan (yaitu, perawatan seperti terapi cermin dan
citra motorik yang menggunakan pengamatan dan / atau imajinasi gerakan bebas rasa sakit
yang normal) telah disarankan untuk bermanfaat dalam manajemen nyeri neuropatik. 154.155.
Misalnya, terapi cermin dan citra motorik efektif dalam pengobatan nyeri dan kecacatan yang
terkait dengan sindrom nyeri regional kompleks tipe I dan tipe II. 156. Kualitas bukti yang
mendukung intervensi ini untuk nyeri neuropatik lemah dan perlu penyelidikan lebih lanjut
154.157.
Terapi psikologis
Orang dengan nyeri kronis tidak pasif; mereka secara aktif berusaha untuk mengubah penyebab rasa sakit dan
mengubah perilaku mereka sendiri dalam menanggapi rasa sakit. Namun, bagi banyak pasien, perubahan seperti itu
Naskah Penulis
tanpa bantuan terapeutik tidak dapat dicapai, dan upaya berulang yang salah arah untuk memecahkan masalah rasa
sakit mendorong mereka lebih jauh ke dalam siklus rasa sakit, depresi, dan kecacatan. 158. Saat ini, tidak ada bukti untuk
mengidentifikasi siapa yang berisiko tidak dapat diobati, sulit untuk mengelola nyeri neuropatik dan siapa yang
mungkin mendapat manfaat dari intervensi psikologis, meskipun penelitian sedang dilakukan pada yang pertama. 159.
Intervensi psikologis dirancang untuk mempromosikan pengelolaan nyeri dan untuk mengurangi
konsekuensi yang merugikan. Perawatan sering diberikan setelah farmakologis atau fisik
intervensi telah gagal, meskipun mereka dapat diperkenalkan lebih awal dan bersamaan dengan
Naskah Penulis
intervensi nonpsikologis. Terapi perilaku-kognitif (CBT) telah menerima perhatian penelitian paling
banyak; namun, CBT bukanlah pengobatan tunggal dan dapat dianggap sebagai keluarga teknik yang
dijalin bersama oleh narasi klinis 'perubahan individu' yang disampaikan oleh terapis yang secara aktif
mengelola pengobatan. Perawatan tersebut mengatasi suasana hati (biasanya kecemasan dan depresi),
fungsi (termasuk kecacatan) dan keterlibatan sosial, serta secara tidak langsung menargetkan analgesia.
Hasil sekunder kadang-kadang dilaporkan karena dianggap penting untuk pemberian pengobatan
(misalnya, aliansi terapeutik dan efikasi diri) atau karena dinilai oleh satu atau lebih pemangku
kepentingan (misalnya, kembali bekerja dan penggunaan analgesik).
A Cochrane tinjauan sistematis intervensi psikologis untuk nyeri kronis menganalisis data dari 35
percobaan, yang menunjukkan efek CBT kecil hingga sedang dibandingkan perbandingan seperti
pendidikan, relaksasi, dan pengobatan seperti biasa 160. Dalam tinjauan pendamping dari 15 percobaan
Naskah Penulis
yang memberikan pengobatan melalui Internet, kesimpulan positif yang serupa muncul, meskipun
kepercayaan pada perkiraan efeknya rendah. 161. Perawatan psikologis selain terapi perilaku dan CBT
dipertimbangkan dalam ulasan ini, tetapi tidak ada kualitas yang cukup untuk dimasukkan. Lain
Cochrane tinjauan uji coba yang secara khusus dilakukan pada pasien dengan nyeri neuropatik tidak
menemukan bukti untuk atau menentang kemanjuran dan keamanan intervensi psikologis untuk nyeri
neuropatik kronis 162, yang tidak mengejutkan mengingat temuan serupa untuk intervensi non-
psikologis 163. Ada kebutuhan mendesak untuk studi perawatan yang dirancang khusus untuk pasien
dengan nyeri neuropatik, khususnya, mereka dengan neuropati diabetik yang menyakitkan, yang
merupakan masalah yang berkembang. 164.
Secara khusus, studi CBT diperlukan dengan konten yang dirancang khusus untuk memenuhi kebutuhan
psikososial pasien dengan neuropati, khususnya, berkaitan dengan tantangan sensorik ganda,
komorbiditas, dan polifarmasi. 165. Pengakuan bahwa nyeri neuropatik meningkat seiring bertambahnya
Naskah Penulis
usia juga berarti bahwa pemahaman tentang akomodasi di kemudian hari terhadap penyakit akan
menjadi penting 166. Selain itu, fokus metodologis pada pengalaman individu dan lintasan perubahan
diperlukan, baik melalui eksperimen kasus tunggal atau melalui penilaian sesaat ekologis. 167. Selain itu,
teknologi komunikasi, khususnya, penggunaan inovasi kesehatan bergerak, kemungkinan akan
memainkan peran penting dalam solusi masa depan. Namun, bagaimana mengelola hubungan
terapeutik yang efektif di kejauhan, dan bagaimana teknologi dapat menambah dan meningkatkan CBT
tatap muka masih harus diklarifikasi. 168. Variabel psikologis teknis — seperti pemikiran bencana,
penerimaan atau kesiapan untuk berubah
— harus diturunkan ke variabel proses. Sebaliknya, fokus pragmatis pada pasien-
hasil yang dilaporkan akan sangat penting untuk mengurangi rasa sakit, memperbaiki suasana hati dan mengurangi
kecacatan, yang pada akhirnya akan meningkatkan kualitas hidup.

Naskah Penulis
Kualitas hidup
Nyeri neuropatik secara substansial dapat mengganggu kualitas hidup karena sering dikaitkan dengan
masalah lain, seperti kehilangan fungsi, kecemasan, depresi, gangguan tidur dan gangguan kognisi. Ukuran
kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan (HRQOL) yang menangkap dimensi kesehatan yang luas
termasuk fungsi fisik, mental, emosional dan sosial semakin banyak digunakan ketika menilai kemanjuran
intervensi yang berbeda untuk mengelola penyakit kronis.
nyeri neuropatik dan non-neuropatik. Hal ini terutama berguna ketika menghitung tahun hidup yang
Naskah Penulis
disesuaikan dengan kualitas, yang diperlukan untuk analisis utilitas biaya.
Instrumen HRQOL yang paling umum digunakan bersifat umum, sedangkan yang lain dirancang
khusus untuk mereka yang mengalami nyeri neuropatik. Meyer-Rosberg dan rekan memvalidasi
baik 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) dan Nottingham Health Profile (NHP) dalam
penilaian HRQOL pada nyeri neuropatik terkait dengan saraf perifer atau lesi akar saraf pada
pasien yang menghadiri klinik nyeri multidisiplin. 169. Skor dari semua delapan dimensi (vitalitas,
fungsi fisik, nyeri tubuh, persepsi kesehatan umum, fungsi peran fisik, fungsi peran emosional,
fungsi peran sosial dan kesehatan mental) di SF-36 secara signifikan lebih rendah pada mereka
dengan nyeri neuropatik daripada di SF-36. populasi umum, yang sejalan dengan penelitian lain
170.
Timbulnya neuropati pada pasien dengan diabetes mellitus telah terbukti secara signifikan
Naskah Penulis
menurunkan semua aspek kualitas hidup 171. Jika polineuropati diabetik disertai dengan rasa
sakit, komponen kualitas hidup fisik dan mental akan lebih terpengaruh 172. Sebuah studi baru-
baru ini juga menunjukkan bahwa kuesioner EuroQol lima dimensi (EQ-5D) dan Short Form-6
dimensi (SF-6D) dapat membedakan antara nyeri kronis dengan atau tanpa nyeri neuropatik. 173.
Selanjutnya, peran faktor psikologis dalam mengganggu kualitas hidup pada nyeri neuropatik
telah dianalisis 174, menunjukkan, misalnya, bahwa bencana nyeri dikaitkan dengan penurunan
HRQOL 174. SF-36 dan EQ-5D telah menjadi instrumen yang paling umum digunakan dalam uji
klinis untuk menilai kemanjuran pengobatan, seperti gabapentin pada neuralgia postherpetik.
175, polineuropati diabetes 176 dan nyeri neuropatik karena cedera saraf perifer 170; kemanjuran
duloxetine pada neuropati perifer diabetik 177; dan kemanjuran stimulasi sumsum tulang
belakang pada polineuropati diabetik 178.
Naskah Penulis
Pandangan
Meskipun mekanisme sistem saraf yang mendasari nyeri neuropatik kronis telah ditemukan
melalui penelitian pada hewan dan manusia, pengembangan intervensi baru dengan
peningkatan kemanjuran dan tolerabilitas berjalan lambat. Pendekatan terapeutik baru serta
peningkatan desain uji klinis, khususnya menangani profil genotipe dan fenotipik, memiliki janji
besar untuk membangun kemajuan terbaru dalam penelitian dasar dan translasi.
Desain uji klinis

Penjelasan untuk kemajuan yang lambat dalam mengidentifikasi pengobatan dengan peningkatan kemanjuran
yang menerima perhatian terbesar adalah sensitivitas uji uji klinis yang tidak memadai dan kebutuhan untuk
menargetkan pengobatan pada pasien yang paling mungkin untuk merespon. 179.180. Sensitivitas uji mengacu
pada kemampuan uji klinis untuk membedakan pengobatan yang manjur dari plasebo (atau pembanding lain).
Naskah Penulis
Kemungkinan bahwa uji klinis nyeri neuropatik baru-baru ini menderita sensitivitas uji terbatas konsisten
dengan pengamatan bahwa sejumlah besar uji coba baru-baru ini pada pasien dengan nyeri neuropatik yang
menyelidiki obat dengan kemanjuran yang mapan telah mengembalikan hasil negatif. 7.181. Misalnya, analisis
baru-baru ini dari uji coba nyeri neuropatik menunjukkan bahwa sensitivitas uji dikompromikan dengan
memasukkan pasien dengan peringkat nyeri awal yang sangat bervariasi. 182, yang menunjukkan bahwa uji
coba mungkin memiliki sensitivitas uji yang lebih besar jika peringkat nyeri awal yang sangat bervariasi adalah
kriteria eksklusi 115.
Hasil uji klinis pada nyeri neuropatik umumnya menunjukkan kemanjuran sederhana, dengan NNT
Naskah Penulis
untuk 50% pereda nyeri mulai dari enam hingga delapan untuk studi positif dalam meta-analisis
terbaru. 101. Beberapa alasan dapat menjelaskan hasil ini 179.181, termasuk tanggapan plasebo tinggi,
variabilitas dalam kriteria diagnostik yang digunakan untuk nyeri neuropatik dalam uji klinis dan
sensitivitas uji terbatas. Dengan demikian, telah diusulkan bahwa pendekatan terapi alternatif untuk
nyeri neuropatik harus memasukkan stratifikasi pasien sesuai dengan fenotipe klinis (tanda dan gejala)
66.77.183.184, sedangkan sebagian besar percobaan hanya mengklasifikasikan pasien menurut etiologi.
Fenotipe
Beberapa uji klinis memberikan dukungan untuk relevansi subkelompok fenotipik pasien, yang
berpotensi mengarah pada terapi nyeri yang lebih personal di masa depan. 107.110.185.186. Secara
khusus, dua fenotipe - adanya alodinia mekanis dan fungsi nosiseptif yang dipertahankan - sering
Naskah Penulis
digabungkan dan tampaknya memprediksi respons terhadap penghambat saluran natrium sistemik
dan topikal, toksin botulinum A, dan gel klonidin dalam uji klinis baru-baru ini. 107.110.185. Memang,
setiap perawatan nyeri yang dipersonalisasi akan bergantung pada kemampuan untuk memilih pasien
yang cenderung merespons 187.
Bukti terkuat menunjukkan bahwa profil tanda dan gejala dapat mengidentifikasi responden
pengobatan berasal dari percobaan di mana pasien yang didefinisikan memiliki fenotipe nosiseptor
yang mudah tersinggung mengalami penurunan rasa sakit yang lebih besar dengan oxcarbazepine
dibandingkan plasebo daripada mereka yang tidak memiliki fenotipe ini. 186. Ini adalah satu-satunya
percobaan di mana analisis primer yang ditentukan sebelumnya menunjukkan perbedaan dalam
pengobatan versus respons plasebo pada subkelompok pasien yang diidentifikasi dengan fenotip. Hasil
ini sangat menjanjikan, tetapi memerlukan replikasi serta penggunaan ukuran fenotip yang akan cocok
untuk uji konfirmasi yang lebih besar dan penggunaan dalam praktik klinis. 188. Fenotipe juga dapat
Naskah Penulis
digunakan untuk menguji apakah pasien tertentu memiliki respons yang lebih kuat terhadap perawatan
non-farmakologis, misalnya, intervensi invasif, psikologis, dan komplementer. 188, serta untuk
mengidentifikasi pasien mana yang paling mungkin merespons kombinasi perawatan. Memang,
mengingat pentingnya harapan dan faktor psikologis dan sosial - termasuk koping adaptif dan bencana -
dalam pengembangan dan pemeliharaan nyeri neuropatik kronis, tidak mengherankan jika fenotip
memiliki peran besar dalam menunjukkan kemanjuran intervensi psikologis sebagai itu untuk obat-
obatan.
Untuk memajukan desain, pelaksanaan, analisis, dan interpretasi uji klinis perawatan nyeri,
beberapa kemitraan publik-swasta telah melakukan upaya sistematis untuk meningkatkan
sensitivitas pengujian dan memberikan pendekatan yang divalidasi untuk fenotip pasien dan
mengidentifikasi mereka yang paling mungkin merespons pengobatan. Upaya ini — yang meliputi
Naskah Penulis
AKSI ( www.action.org ), EuroPain ( www.imieuropain.org ) dan Jaringan Penelitian Jerman tentang

Nyeri Neuropatik ( www.neuro.med.tu-muenchen.de/dfns/ ) — menyediakan basis bukti untuk
desain uji klinis nyeri neuropatik masa depan dan untuk pengembangan pendekatan berbasis
mekanisme untuk perawatan nyeri neuropatik yang dipersonalisasi.
Obat nyeri yang dipersonalisasi

Naskah Penulis
Perawatan medis yang dipersonalisasi mengacu pada prinsip bahwa pasien dapat dikelompokkan sedemikian
rupa sehingga setiap pasien menerima perawatan yang paling efektif dan dapat ditoleransi untuk kebutuhan
individu mereka. Pasien dapat dikelompokkan pada beberapa tingkatan: fenotipe klinis, profil sensorik rinci,
genetika dan berpotensi (di masa depan) menggunakan model seluler untuk memfasilitasi pilihan pengobatan.
Diperlukan konsultasi yang erat dengan pasien dan ini melibatkan diskusi kompleks seputar ketidakpastian
risiko genetik dan keseimbangan antara kemanjuran dan tolerabilitas potensi
perawatan. Studi genetika manusia telah menunjukkan bahwa Na v 1.7 adalah rasa sakit yang krusial
target 189, dan terapi yang ditujukan untuk menargetkan Na v 1.7 memberikan contoh situasi di mana
pengujian untuk mutasi genetik tertentu dapat menginformasikan perawatan pasien. Kehilangan fungsi
mutasi menyebabkan ketidakpekaan bawaan terhadap rasa sakit dan keuntungan-of-fungsi mutasi
menyebabkan kelainan nyeri bawaan yang langka, termasuk eritromelalgia yang diturunkan 31, gangguan
nyeri ekstrim paroksismal 32 dan neuropati serat kecil idiopatik (yang melibatkan nyeri dan degenerasi serat
Naskah Penulis
kecil di ekstremitas) 33.
Oleh karena itu, informasi genetik dapat menginformasikan diagnostik; namun, interpretasi hasil
genetik rumit dan harus disertai dengan analisis fungsional saluran ion mutan jika memungkinkan 190.
Misalnya, dalam konteks neuropati serat kecil, mutasi mungkin tidak sepenuhnya menembus.
Menemukan mutasi pada SCN9A mungkin memiliki implikasi langsung untuk pengobatan dalam
memilih obat dengan aktivitas melawan saluran natrium tegangan-gated (biasanya bukan agen lini
pertama dalam pengobatan nyeri neuropatik), seperti mexiletine, yang tidak direkomendasikan dalam
pengobatan nyeri neuropatik tetapi digunakan pada eritromelalgia yang diturunkan, di mana
mexiletine telah terbukti kemanjuran dalam menormalkan sifat saluran abnormal in vitro 191 dan
kemanjuran klinis dalam kasus individu. Sebuah langkah lebih lanjut telah
telah diambil dalam menggunakan pemodelan struktural Na v 1.7 untuk memprediksi pengobatan apa yang
akan ditanggapi oleh mutasi tertentu 192; hasil pemodelan digunakan untuk memprediksi kemanjuran
Naskah Penulis
carbamazepine (penghambat saluran natrium berpintu tegangan) pada eritromelalgia

bawaan yang terkait dengan SCN9A mutasi S241T 193. Selanjutnya, generasi nosiseptor
in vitro menggunakan sel induk berpotensi majemuk yang diturunkan dari pasien sekarang dimungkinkan. Pada
gangguan nyeri Mendel yang jarang (seperti eritromelalgia yang diturunkan), nosiseptor ini telah
terbukti sangat bersemangat 194. Perawatan yang menargetkan Na v 1.7 dapat disaring dalam model seluler
tersebut dan terkait dengan kemanjuran klinis sebagai bukti konsep sebelum digunakan pada pasien (ini
nosiseptor telah terbukti hipereksitasi pada eritromelalgia yang diturunkan 194).
Stratifikasi genetik lebih menantang pada keadaan nyeri neuropatik umum yang didapat, seperti
neuropati diabetik yang menyakitkan, karena kondisi tersebut bersifat poligenik dan tunduk pada
interaksi lingkungan yang cukup besar. Dengan demikian, relevansi target individu seperti
tidak v 1.7 dalam kondisi ini kurang jelas. Terlepas dari keterbatasan ini, prospek pengobatan yang
Naskah Penulis
dipersonalisasi merupakan langkah maju menuju strategi manajemen nyeri yang menjanjikan.
Materi tambahan
Lihat versi Web di PubMed Central untuk materi tambahan.
Ucapan Terima Kasih

Naskah Penulis
LC mengakui dukungan dari UMB dan Institut Nasional Penelitian Gigi dan Kraniofasial (NIDCR) di NIH AS
(R01DE025946). AHD dan DLB mengakui dukungan dari Wellcome Trust Pain Consortium. RB mengakui
dukungan dari Proyek Uni Eropa No. 633491: DOLRisk, IMI Europain, Kementerian Pendidikan dan
Penelitian Federal Jerman (Proyek ERA_NET NEU-RON/IM-PAIN) dan Jaringan Penelitian Jerman tentang
Nyeri Neuropatik, biologi sistem NoPain dan Yayasan Riset Jerman. RB juga mengakui dukungan dari
Kementerian Pendidikan dan Penelitian Federal Jerman (BMBF), Proyek ERA_NET NEURON/IM-PAIN
(01EW1503), Jaringan Penelitian Jerman untuk Nyeri Neuropatik (01EM0903), biologi sistem NoPain
(0316177C) dan German Research Yayasan (DFG). DY mengakui dukungan dari Israel Science Foundation,
European Horizons 2020 dan Departemen Pertahanan AS. SNR mengakui dukungan dari NIH (NS26363).
Referensi
1. Abbott CA, Malik RA, van Ross ER, Kulkarni J, Boulton AJ. Prevalensi dan karakteristik neuropati
diabetik yang menyakitkan pada populasi diabetes berbasis komunitas yang besar di UK Diabetes
Care. 2011; 34:2220–2224. [PubMed: 21852677]
Naskah Penulis
2. Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Nyeri neuropatik: respons maladaptif sistem saraf terhadap kerusakan.
Annu Rev Neurosci. 2009; 32:1–32. Ulasan ini menyajikan perbedaan dan kesamaan di antara keadaan
nyeri kronis yang berbeda. [PubMed: 19400724]
3. Attal N, Lanteri-Minet M, Laurent B, Fermanian J, Bouhassira D. Beban penyakit spesifik nyeri
neuropatik: hasil survei nasional Prancis. Nyeri. 2011; 152:2836–2843. [PubMed: 22019149]
4. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ. Epidemiologi nyeri kronis yang sebagian besar
berasal dari neuropatik. Hasil dari survei populasi umum. Sakit. 2006; 7:281–289. [PubMed:
16618472]
5. Finnerup NB, dkk. Nyeri neuropatik: sistem penilaian yang diperbarui untuk penelitian dan praktik klinis. Nyeri.
2016; 157:1599–1606. Ini adalah sistem penilaian yang diperbarui untuk memandu diagnosis klinis nyeri
neuropatik dengan menggambarkan pentingnya tes konfirmasi, peran alat skrining dan ketidakpastian
potensial tentang distribusi nyeri anatomis. [PubMed: 27115670]
6. Dolgin E. Fluktuasi nyeri dasar yang berimplikasi pada kegagalan uji klinis. Nat Med. 2010; 16:1053.
Naskah Penulis
7. Tuttle AH, dkk. Meningkatkan tanggapan plasebo dari waktu ke waktu dalam uji klinis AS nyeri neuropatik. Nyeri.
2015; 156:2616–2626. Studi ini mengeksplorasi faktor-faktor yang menjelaskan mengapa analgesik baru yang
dirancang untuk mengobati nyeri neuropatik gagal. [PubMed: 26307858]
8. van Hecke O, Austin SK, Khan RA, Smith BH, Torrance N. Nyeri neuropatik pada populasi umum:
tinjauan sistematis studi epidemiologi. Nyeri. 2014; 155:654–662. Ini adalah salah satu upaya pertama
untuk meninjau studi epidemiologi nyeri neuropatik pada populasi umum; namun, heterogenitas
studi menghalangi meta-analisis, yang menunjukkan perlunya alat standar dan pendekatan
diagnostik. [PubMed: 24291734]
9. Bouhassira D, dkk. Perspektif pasien pada herpes zoster dan komplikasinya: studi prospektif
observasional pada pasien berusia di atas 50 tahun dalam praktik umum. Nyeri. 2012; 153:342–349.
[PubMed: 22138256]
10. Helgason S, Petursson G, Gudmundsson S, Sigurdsson JA. Prevalensi neuralgia postherpetic setelah
episode pertama herpes zoster: studi prospektif dengan tindak lanjut jangka panjang. BMJ. 2000;
321:794–796. [PubMed: 11009518]
11. Daousi C, dkk. Neuropati perifer kronis yang menyakitkan di komunitas perkotaan: perbandingan
Naskah Penulis
terkontrol orang dengan dan tanpa diabetes. Obat Diabetes. 2004; 21:976–982. [PubMed: 15317601]
12. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A. Prevalensi, keparahan, dan dampak neuropati perifer diabetik
yang menyakitkan pada diabetes tipe 2. Perawatan Diabetes. 2006; 29:1518–1522. [PubMed: 16801572]
13. Bouhassira D, Letanoux M, Hartemann A. Nyeri kronis dengan karakteristik neuropatik pada
pasien diabetes: studi cross-sectional Prancis. PLoS SATU. 2013; 8:e74195. [PubMed:
24058527]
14. Jensen MP, Chodroff MJ, Dworkin RH. Dampak nyeri neuropatik pada kualitas hidup terkait kesehatan:
ulasan dan implikasi. Neurologi. 2007; 68:1178–1182. [PubMed: 17420400]
Naskah Penulis
15. Solaro C, dkk. Prevalensi nyeri pada multiple sclerosis: studi cross-sectional multicenter.
Neurologi. 2004; 63:919–921. [PubMed: 15365151]
16. Osterberg A, Boivie J, Thuomas KA. Nyeri sentral pada multiple sclerosis — prevalensi dan
karakteristik klinis. Eur J Sakit. 2005; 9:531–542. [PubMed: 16139182]
17. Siddall PJ, McClelland JM, Rutkowski SB, Sepupu MJA. studi longitudinal prevalensi dan karakteristik
nyeri dalam 5 tahun pertama setelah cedera tulang belakang. Nyeri. 2003; 103:249–257. [PubMed:
12791431]
18. Klit H, Finnerup NB, Andersen G, Jensen TS. Nyeri pasca stroke sentral: studi berbasis populasi.
Nyeri. 2011; 152:818–824. [PubMed: 21272999]
19. Rayment C, dkk. Nyeri kanker neuropatik: prevalensi, keparahan, analgesik, dan dampak dari
studi Penilaian Gejala Kolaborasi-Komputerisasi Penelitian Perawatan Paliatif Eropa Eropa. Palliat
Med. 2013; 27:714–721. [PubMed: 23175513]
20. Bennett MI, dkk. Prevalensi dan etiologi nyeri neuropatik pada pasien kanker: tinjauan
sistematis. Nyeri. 2012; 153:359–365. [PubMed: 22115921]
Naskah Penulis
21. Bouhassira D, Attal N. Diagnosis dan penilaian nyeri neuropatik: saga alat klinis. Nyeri. 2011;
152:S74–S83. Ulasan ini menjelaskan alat klinis utama yang digunakan untuk skrining dan
pengukuran nyeri neuropatik, dengan fokus pada nilai potensial dan keterbatasan masing-masing
alat. [PubMed: 21185120]
22. Bouhassira D, dkk. Perbandingan sindrom nyeri yang terkait dengan lesi saraf atau somatik dan
pengembangan kuesioner diagnostik nyeri neuropatik baru (DN4). Nyeri. 2005; 114:29–36. [PubMed:
15733628]
23. Bennett M. Skala Nyeri LANSS: penilaian Leeds dari gejala dan tanda neuropatik. Nyeri.
2001; 92:147-157. [PubMed: 11323136]
24. Bouhassira D, Lanteri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalensi nyeri kronis dengan
karakteristik neuropatik pada populasi umum. Nyeri. 2008; 136:380–387. [PubMed: 17888574]
25. Freynhagen R, dkk. Skrining komponen nyeri neuropatik pada pasien dengan nyeri punggung kronis yang
terkait dengan kompresi akar saraf: studi percontohan observasional prospektif (MIPORT). Opini Curr Med
Res. 2006; 22:529–537. [PubMed: 16574036]
Naskah Penulis
26. Borsook D. Penyakit dan nyeri saraf. Otak. 2012; 135:320–344. [PubMed: 22067541]
27. Watson JC, Sandroni P. Sindrom nyeri neuropatik sentral. Mayo Clinic Proc. 2016; 91:372–385.
[PubMed: 26944242]
28. Stavros K, Simpson DM. Memahami etiologi dan manajemen neuropati perifer
terkait HIV. Saat ini HIV/AIDS Rep. 2014; 11:195–201. [PubMed: 24969360]
29. Thakur S, Dworkin RH, Haroun OM, Lockwood DN, Rice AS. Nyeri akut dan kronis yang berhubungan
dengan kusta. Nyeri. 2015; 156:998–1002. [PubMed: 25830927]
30. Freeman R. Tidak semua neuropati pada diabetes merupakan etiologi diabetes: diagnosis banding
neuropati diabetik. Curr Diab Rep. 2009; 9:423–431. Artikel ini membahas gangguan umum dalam
diagnosis banding neuropati perifer. [PubMed: 19954686]
31. Yang Y, dkk. Mutasi pada SCN9A, yang mengkodekan subunit alfa saluran natrium, pada pasien dengan
erythermalgia primer. J Med Genet. 2004; 41:171-174. [PubMed: 14985375]
32. Fertleman CR, dkk. Mutasi SCN9A pada gangguan nyeri ekstrem paroksismal: varian alelik
mendasari defek saluran dan fenotipe yang berbeda. saraf. 2006; 52:767–774. [PubMed:
Naskah Penulis
17145499]
33. Faber CG, dkk. Keuntungan dari mutasi fungsi Nav1.7 pada neuropati serat kecil idiopatik. Ann
Neurol. 2012; 71:26–39. [PubMed: 21698661]
34. Haroutounian S, dkk. Input aferen primer penting untuk mempertahankan nyeri spontan pada
neuropati perifer. Nyeri. 2014; 155:1272–1279. [PubMed: 24704366]
35. Vaso A, dkk. Sistem saraf perifer asal nyeri tungkai hantu. Nyeri. 2014; 155:1384–1391.
[PubMed: 24769187]
36. Serra J, dkk. Identifikasi mikroneurografik aktivitas spontan di C-nociceptors di negara nyeri
neuropatik pada manusia dan tikus. Nyeri. 2012; 153:42–55. [PubMed: 21993185]
Naskah Penulis
37. Kleggetveit IP, dkk. Aktivitas spontan yang tinggi dari C-nosiseptor pada polineuropati yang menyakitkan. Nyeri.
2012; 153:2040–2047. [PubMed: 22986070]
38. Tesfaye S, Boulton AJ, Dickenson AH. Mekanisme dan manajemen polineuropati simetris distal
menyakitkan diabetes. Perawatan Diabetes. 2013; 36:2456–2465. [PubMed: 23970715]
39. Fields HL, RowbothamM, Baron R. Neuralgia postherpetik: nosiseptor yang mudah tersinggung dan
deafferentation. Neurobiol Dis. 1998; 5:209–227. [PubMed: 9848092]
40. Serigala CJ. Sensitisasi sentral: implikasi untuk diagnosis dan pengobatan nyeri. Nyeri. 2011;
152:S2–S15. [PubMed: 20961685]
41. Baron R, Hans G, Dickenson AH. Masukan perifer dan pentingnya untuk sensitisasi sentral. Ann Neurol. 2013;
74:630–636. Artikel ini menyajikan mekanisme utama keadaan nyeri yang dimulai dengan kerusakan saraf
di perifer dan mengarah pada peningkatan pelepasan pemancar di dalam sumsum tulang belakang dan
sensitisasi sentral - menekankan perlunya pendekatan multimodal yang menargetkan sensitisasi sentral
dan/atau penggerak perifernya. [PubMed: 24018757]
42. Patel R, Dickenson AH. Hipereksitabilitas neuron di talamus posterior ventral tikus neuropatik:
Naskah Penulis
efek selektif modalitas pregabalin. J. Neurofisiol. 2016; 116:159–170. [PubMed: 27098028]
43. Peyron R. Pencitraan otak fungsional: apa yang dibawanya pada pemahaman kita tentang nyeri neuropatik?
Fokus khusus pada mekanisme nyeri alodinik. Nyeri. 2016; 157:S67–S71. [PubMed: 26785157]
44. Gagnon M, dkk. Enhancer ekstrusi klorida sebagai terapi baru untuk penyakit neurologis. Nat Med.
2013; 19:1524–1528. [PubMed: 24097188]
45. Tsuda M, Beggs S, Salter MW, Inoue K. Microglia dan nyeri kronis yang tak tertahankan. Glia. 2013; 61:55–
61. [PubMed: 22740331]
46. Navratilova E, Atcherley CW, Porreca F. Sirkuit otak yang mengkode hadiah dari penghilang rasa sakit.
Tren Neurosci. 2015; 38:741–750. [PubMed: 26603560]
47. Bannister K, Dickenson AH. Apa yang dikatakan otak ke sumsum tulang belakang. Nyeri. 2016; 157:2148–2151.
[PubMed: 27023423]
48. Yarnitsky D. Peran modulasi nyeri endogen dalam mekanisme dan pengobatan nyeri kronis. Nyeri.
2015; 156:S24–S31. [PubMed: 25789433]
Naskah Penulis
49. Lewis GN, Beras DA, McNair PJ. Modulasi nyeri terkondisi pada populasi dengan nyeri kronis:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. Sakit. 2012; 13:936–944. [PubMed: 22981090]
50. Yarnitsky D, Granot M, Nahman-Averbuch H, Khamaisi M, Granovsky Y. Modulasi nyeri yang dikondisikan
memprediksi kemanjuran duloxetine pada neuropati diabetes yang menyakitkan. Nyeri. 2012; 153:1193–
1198. Artikel ini menyajikan perspektif baru dalam memprediksi respon obat pada pasien dengan neuropati
diabetik yang menyakitkan berdasarkan mekanisme CPM. [PubMed: 22480803]
51. Wilder-Smith OH, Schreyer T, Scheffer GJ, Arendt-Nielsen L. Pasien dengan nyeri kronis setelah operasi perut
menunjukkan lebih sedikit penghambatan nyeri endogen praoperasi dan lebih banyak hiperalgesia
pascaoperasi: studi percontohan. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2010; 24:119–128. [PubMed: 20504133]
52. Petersen KK, Graven-Nielsen T, Simonsen O, Laursen MB, Arendt-Nielsen L. Mekanisme nyeri pra operasi
yang dinilai dengan algometri manset dikaitkan dengan pereda nyeri pasca operasi kronis setelah
penggantian lutut total. Nyeri. 2016; 157:1400–1406. [PubMed: 27331347]
53. Kosek E, Ordeberg G. Kurangnya modulasi nyeri tekanan oleh stimulasi pengkondisian berbahaya heterotopik
pada pasien dengan osteoartritis yang menyakitkan sebelum, tetapi tidak setelah, pereda nyeri bedah. Nyeri.
Naskah Penulis
2000; 88:69–78. [PubMed: 11098101]
54. Graven-Nielsen T, Wodehouse T, Langford RM, Arendt-Nielsen L, Kidd BL. Normalisasi hiperestesia
luas dan memfasilitasi penjumlahan spasial nyeri jaringan dalam pada pasien osteoartritis lutut
setelah penggantian lutut. Rematik Arthritis. 2012; 64:2907–2916. [PubMed: 22421811]
55. Colloca L, Miller FG. Peran harapan dalam kesehatan. Curr Opin Psikiatri. 2011; 24:149–155.
[PubMed: 21248640]
56. Balai KT, dkk. Kesadaran dimodifikasi oleh variasi genetik dalam katekese. HAI- methyltransferase untuk
mengurangi keluhan gejala pada pasien IBS. Perilaku Otak. 2015; 5:39–44. [PubMed: 25722948]
57. Kaptchuk TJ, dkk. Komponen efek plasebo: uji coba terkontrol secara acak pada pasien dengan
sindrom iritasi usus besar. BMJ. 2008; 336:999–1003. [PubMed: 18390493]
Naskah Penulis
58. Vas L, Robinson ME, Verne GN, Harga DD. Kontribusi saran, keinginan, dan harapan untuk efek
plasebo pada pasien sindrom iritasi usus besar. Sebuah penyelidikan empiris. Nyeri. 2003;
105:17–25. [PubMed: 14499416]
59. Vas L, Skyt I, Aula KT. Plasebo, nocebo, dan nyeri neuropatik. Nyeri. 2016; 157:S98–S105.
[PubMed: 26785162]
60. Petersen GL, dkk. Manipulasi plasebo mengurangi hiperalgesia pada nyeri neuropatik. Nyeri. 2012;
153:1292-1300. [PubMed: 22503337]
61. Petersen GL, dkk. Harapan dan perasaan emosional positif menyertai pengurangan nyeri neuropatik yang
sedang berlangsung dan ditimbulkan setelah intervensi plasebo. Nyeri. 2014; 155:2687–2698. [PubMed:
25281929]
62. Colloca L, Lopiano L, Lanotte M, Benedetti F. Perawatan terbuka versus terselubung untuk nyeri, kecemasan,
dan penyakit Parkinson. Lancet Neurol. 2004; 3:679–684. [PubMed: 15488461]
63. Bennett MI, dkk. Menggunakan alat skrining untuk mengidentifikasi nyeri neuropatik. Nyeri. 2007; 127:199–203.
[PubMed: 17182186]
Naskah Penulis
64. Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Tolle TR. painDETECT: kuesioner skrining baru untuk mengidentifikasi
komponen neuropatik pada pasien dengan nyeri punggung. Opini Curr Med Res. 2006; 22:1911–
1920. [PubMed: 17022849]
65. Bouhassira D, dkk. Pengembangan dan validasi Inventarisasi Gejala Nyeri Neuropatik. Nyeri. 2004;
108:248–257. [PubMed: 15030944]
66. Baron R, Forster M, Binder A. Pengelompokan pasien dengan nyeri neuropatik menurut kelainan sensorik yang
berhubungan dengan nyeri: langkah pertama untuk pendekatan pengobatan bertingkat. Lancet Neurol. 2012;
11:999–1005. [PubMed: 23079556]
67. Cruccu G, dkk. Pedoman EFNS tentang penilaian nyeri neuropatik: direvisi 2009. Eur J Neurol.
2010; 17:1010–1018. [PubMed: 20298428]
68. Backonja MM, dkk. Nilai pengujian sensorik kuantitatif pada gangguan neurologis dan nyeri:
konsensus NeuPSIG. Nyeri. 2013; 154:1807–1819. [PubMed: 23742795]
69. Rolke R, dkk. Pengujian sensorik kuantitatif di Jaringan Penelitian Jerman tentang Nyeri Neuropatik
(DFNS): protokol standar dan nilai referensi. Nyeri. 2006; 123:231–243. [PubMed: 16697110]
Naskah Penulis
70. Baron R, dkk. Nyeri neuropatik perifer: prinsip pengorganisasian terkait mekanisme berdasarkan profil
sensorik. Nyeri. 2017; 158:261–272. Studi ini menunjukkan bagaimana pasien dengan nyeri neuropatik
hadir dengan pola ekspresi yang berbeda dari tanda-tanda sensorik, yang menunjukkan berbagai
mekanisme generasi nyeri neuropatik. [PubMed: 27893485]
71. Magerl W, dkk. Data referensi untuk pengujian sensorik kuantitatif (QST): stratifikasi halus untuk usia dan
metode baru untuk perbandingan statistik data kelompok. Nyeri. 2010; 151:598–605. [PubMed: 20965658]
72. Haanpaa M, dkk. Pedoman NeuPSIG tentang penilaian nyeri neuropatik. Nyeri. 2011; 152:14–27.
[PubMed: 20851519]
73. Garcia-Larrea L. Diagnostik nyeri objektif: neurofisiologi klinis. Klinik Neurofisiol. 2012;
42:187–197. [PubMed: 22632867]
74. Truini A, dkk. Patofisiologi nyeri pada neuralgia postherpetik: studi klinis dan neurofisiologis.
Nyeri. 2008; 140:405–410. [PubMed: 18954941]
75. Truini A, dkk. Keterlibatan diferensial serat A-delta dan A-beta dalam nyeri neuropatik terkait dengan
Naskah Penulis
sindrom terowongan karpal. Nyeri. 2009; 145:105–109. [PubMed: 19535205]

76. Truini A, dkk. Mekanisme nyeri pada polineuropati simetris distal: studi klinis dan
neurofisiologis gabungan. Nyeri. 2010; 150:516–521. [PubMed: 20598802]
77. Truini A, Garcia-Larrea L, Cruccu G. Menilai kembali nyeri neuropatik pada manusia - bagaimana gejala membantu
mengungkapkan mekanisme. Nat Rev Neurol. 2013; 9:572–582. [PubMed: 24018479]
78. Truini A, dkk. Fungsi serat kecil trigeminal dinilai dengan potensi yang ditimbulkan oleh panas kontak pada
manusia. Nyeri. 2007; 132:102–107. [PubMed: 17346887]
79. Hansen N, dkk. Amplitudo potensi evoked terkait rasa sakit berguna untuk mendeteksi keterlibatan serat
kecil dalam neuropati serat campuran yang menyakitkan selain pengujian sensorik kuantitatif - sebuah
Naskah Penulis
studi elektrofisiologis. Neurol depan. 2015; 6:244. [PubMed: 26696950]

80. Tesfaye S, dkk. Neuropati diabetik: pembaruan definisi, kriteria diagnostik, perkiraan keparahan,
dan perawatan. Perawatan Diabetes. 2010; 33:2285–2293. [PubMed: 20876709]
81. Lauria G, dkk. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Pedoman
penggunaan biopsi kulit dalam diagnosis neuropati serat kecil. Laporan satuan tugas gabungan dari
Federasi Eropa Masyarakat Neurologis dan Periferal Nerve Society. Eur J Neurol. 2010; 17:903–912.
[PubMed: 20642627]
82. Nolano M, dkk. Persarafan kulit wajah manusia yang dinilai dengan biopsi kulit. J Anat. 2013;
222:161–169. [PubMed: 23078075]
83. Truini A, dkk. Apakah kepadatan serat saraf epidermis yang diukur dengan biopsi kulit pada pasien
dengan neuropati perifer berkorelasi dengan nyeri neuropatik? Nyeri. 2014; 155:828–832. Penelitian ini
menyajikan keuntungan dan keterbatasan menggunakan biopsi kulit dan pengukuran kepadatan serat
saraf epidermal untuk diagnosis nyeri neuropatik. [PubMed: 24486884]
84. Papanas N, Ziegler D. Mikroskop confocal kornea: kemajuan terbaru dalam evaluasi neuropati
Naskah Penulis
diabetik. J Diabetes Investigasi. 2015; 6:381–389.

85. Ziegler D, dkk. Deteksi dini hilangnya serat saraf dengan mikroskop confocal kornea dan biopsi kulit pada
diabetes tipe 2 yang baru didiagnosis. Diabetes. 2014; 63:2454–2463. [PubMed: 24574045]
86. Tavakoli M, dkk. Mikroskop confocal kornea: tes non-invasif baru untuk mendiagnosis dan menstratifikasi
tingkat keparahan neuropati diabetik manusia. Exp Neurol. 2010; 223:245–250. [PubMed: 19748505]
87. Smith BH, Torrance N. Epidemiologi nyeri neuropatik dan dampaknya terhadap kualitas hidup. Curr Sakit
Sakit Kepala Rep. 2012; 16:191–198. [PubMed: 22395856]
88. Oxman MN, dkk. Vaksin untuk mencegah herpes zoster dan neuralgia postherpetik pada orang dewasa yang lebih
tua. N Engl J Med. 2005; 352:2271–2284. [PubMed: 15930418]
89. Schmader KE, dkk. Khasiat, keamanan, dan tolerabilitas vaksin herpes zoster pada orang berusia 50- 59
tahun. Clin Menginfeksi Dis. 2012; 54:922–928. [PubMed: 22291101]
90. Lal H, dkk. Kemanjuran vaksin subunit herpes zoster adjuvanted pada orang dewasa yang lebih tua. N Engl J
Med. 2015; 372:2087–2096. Studi fase III acak, terkontrol plasebo ini mengevaluasi kemanjuran dan
keamanan vaksin subunit virus herpes zoster; vaksin mengurangi risiko infeksi herpes zoster dengan cara
yang sama pada orang dewasa di beberapa kelompok usia. [PubMed: 25916341]
Naskah Penulis
91. Cunningham AL, dkk. Kemanjuran vaksin subunit herpes zoster pada orang dewasa berusia 70 tahun
atau lebih. N Engl J Med. 2016; 375:1019–1032. [PubMed: 27626517]
92. Gewandter JS, dkk. Pertimbangan desain penelitian untuk uji klinis pencegahan nyeri kronis:
Rekomendasi IMMPACT. Nyeri. 2015; 156:1184–1197. [PubMed: 25887465]
93. Dworkin RH, dkk. Rekomendasi untuk pengelolaan herpes zoster. Clin Menginfeksi Dis. 2007; 44:S1–
S26. [PubMed: 17143845]
94. Smith AG, dkk. Intervensi gaya hidup untuk neuropati prediabetik. Perawatan Diabetes. 2006; 29:1294–
1299. [PubMed: 16732011]
95. Attal N, dkk. Pedoman EFNS tentang pengobatan farmakologis nyeri neuropatik. Eur J Neurol.
2006; 13:1153–1169. [PubMed: 17038030]
96. Dworkin RH, dkk. Manajemen farmakologis nyeri neuropatik: rekomendasi
berbasis bukti. Nyeri. 2007; 132:237–251. [PubMed: 17920770]
97. Moulin D, dkk. Manajemen farmakologis nyeri neuropatik kronis: pernyataan konsensus yang
direvisi dari Canadian Pain Society. Manajemen Res Sakit. 2014; 19:328–335. [PubMed:
Naskah Penulis
25479151]
98. Tan T, Barry P, Reken S, Baker M, Kelompok Pengembangan Pedoman. Manajemen farmakologis
nyeri neuropatik dalam pengaturan non-spesialis: ringkasan panduan NICE. BMJ. 2010; 340:c1079.
[PubMed: 20335333]
99. Attal N, dkk. Pedoman EFNS tentang pengobatan farmakologis nyeri neuropatik: revisi
2010. Eur J Neurol. 2010; 17:1113–e88. [PubMed: 20402746]
100. Finnerup NB, Attal N. Farmakoterapi nyeri neuropatik: waktu untuk menulis ulang buku aturan?
Manajemen Nyeri. 2016; 6:1–3. [PubMed: 26678278]
101. Finnerup NB, dkk. Farmakoterapi untuk nyeri neuropatik pada orang dewasa: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. Lancet Neurol. 2015; 14:162-173. Tinjauan sistematis ini memperbarui rekomendasi
Naskah Penulis
untuk manajemen farmakologis nyeri neuropatik, menekankan bahwa kemanjuran sederhana,

tanggapan plasebo yang cukup besar, kriteria diagnostik heterogen dan akun profil fenotipik yang
buruk untuk hasil percobaan moderat dan kebutuhan pasien yang tidak terpenuhi. [PubMed:
25575710]
102. Yalcin I, dkk. β 2-Adrenoseptor sangat penting untuk pengobatan antidepresan nyeri neuropatik. Ann
Neurol. 2009; 65:218–225. [PubMed: 19259968]
103. Luo ZD, dkk. Upregulasi ganglion akar dorsal α 2 δ subunit saluran kalsium dan korelasinya dengan
alodinia pada tikus yang mengalami cedera saraf tulang belakang. J Neurosci. 2001; 21:1868–1875.
[PubMed: 11245671]
104. Vinik AI, dkk. Capsaicin 8% patch repeat treatment plus standard of care (SOC) versus SOC saja pada
neuropati perifer diabetik yang menyakitkan: studi keamanan acak, 52 minggu, label terbuka. Neurol
BMC. 2016; 16:251. [PubMed: 27919222]
105. Tesfaye S, dkk. Duloxetine dan pregabalin: monoterapi dosis tinggi atau kombinasinya? The
"COMBO-DN studi" - studi kelompok paralel multinasional, acak, double-blind, pada pasien
dengan nyeri neuropatik perifer diabetik. Nyeri. 2013; 154:2616–2625. [PubMed: 23732189]
Naskah Penulis
106. Pengikat A, dkk. Lidokain 5% topikal (lignokain) pengobatan plester pengobatan untuk neuralgia pasca-
herpes: hasil double-blind, terkontrol plasebo, kemanjuran multinasional dan percobaan keamanan.
Investigasi Obat Klinik. 2009; 29:393–408.
107. Tuntutan DT, dkk. Pereda nyeri dengan lidokain 5% patch pada nyeri neuropatik perifer lokal dalam
kaitannya dengan fenotipe nyeri: studi panel fenotipe acak, tersamar ganda, dan terkontrol
plasebo. Nyeri. 2015; 156:2234–2244. [PubMed: 26090758]
108. Backonja M, dkk. NGX-4010, patch capsaicin konsentrasi tinggi, untuk pengobatan
neuralgia postherpetic: studi acak, double-blind. Lancet Neurol. 2008; 7:106–1112.
[PubMed: 18977178]
109. Burnness CB, McCormack PL. Capsaicin 8% patch: review nyeri neuropatik perifer.
Narkoba. 2016; 76:123–134. [PubMed: 26666418]
110. Attal N, dkk. Keamanan dan kemanjuran injeksi berulang toksin botulinum A pada nyeri neuropatik perifer
(BOTNEP): uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lancet Neurol. 2016; 15:555–565. Percobaan
Naskah Penulis
acak, double-blind, terkontrol plasebo pada nyeri neuropatik perifer ini menunjukkan bahwa toksin
botulinum A mengurangi intensitas nyeri selama 24 minggu dibandingkan dengan pengobatan plasebo.
[PubMed: 26947719]
111. Shackleton T, dkk. Kemanjuran toksin botulinum untuk pengobatan neuralgia trigeminal dan
postherpetic: tinjauan sistematis dengan meta-analisis. Bedah Mulut Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol. 2016; 122:61–71. [PubMed: 27260275]
112. Lakhan SE, Velasco DN, Tepper D. Botulinum toxin-A untuk neuropati diabetik yang menyakitkan: sebuah
metaanalisis. Obat Sakit. 2015; 16:1773–1780. [PubMed: 25800040]
113. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Resep opioid long-acting dan kematian
pada pasien dengan nyeri nonkanker kronis. JAMA. 2016; 315:2415–2423. [PubMed:
27299617]
114. Emery EC, Luiz AP, Wood JN. Nav1.7 dan saluran natrium berpintu tegangan lainnya sebagai target obat untuk
menghilangkan rasa sakit. Pakar Opini Ada Target. 2016; 20:975–983. [PubMed: 26941184]
115. Beras AS, dkk. EMA401, antagonis reseptor angiotensin II tipe 2 yang sangat selektif diberikan
Naskah Penulis
secara oral, sebagai pengobatan baru untuk neuralgia pascaherpetik: uji klinis fase 2 acak,
tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lanset. 2014; 383:1637–1647. [PubMed: 24507377]
116. Chen G, Park CK, Xie RG, Ji RR. Sel stroma sumsum tulang intratekal menghambat nyeri neuropatik
melalui sekresi TGF-beta. J Clin Invest. 2015; 125:3226–3240. [PubMed: 26168219]
117. Braz JM, dkk. Prekursor neuron GABAergik otak depan berintegrasi ke dalam sumsum tulang belakang
dewasa dan mengurangi nyeri neuropatik akibat cedera. saraf. 2012; 74:663–675. [PubMed: 22632725]
118. Cruccu G, dkk. Pedoman EFNS tentang terapi neurostimulasi untuk nyeri neuropatik. Eur J Neurol.
2007; 14:952–970. [PubMed: 17718686]
119. Dworkin RH, dkk. Manajemen intervensi nyeri neuropatik: rekomendasi NeuPSIG. Nyeri.
2013; 154:2249–2261. [PubMed: 23748119]
Naskah Penulis
120. Mekhail NA, dkk. Tinjauan retrospektif dari 707 kasus stimulasi sumsum tulang belakang: indikasi dan
komplikasi. Praktek Sakit. 2011; 11:148-153. [PubMed: 21371254]
121. Eldabe S, Buchser E, Duarte R. V Komplikasi stimulasi sumsum tulang belakang dan teknik
stimulasi saraf perifer: tinjauan literatur. Obat Sakit. 2016; 17:325–336. [PubMed: 26814260]
122. Bhatia A, Flamer D, Syah PS. Steroid perineural untuk trauma dan nyeri neuropatik perifer terkait
kompresi: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Bisakah J Anaesth. 2015; 62:650–662. [PubMed:
25744141]
123. Cohen SP, Bicket MC, Jamison D, Wilkinson I, Rathmell JP. Steroid epidural: tinjauan komprehensif
berbasis bukti. Reg Anesth Pain Med. 2013; 38:175–200. [PubMed: 23598728]
124. Chou R, dkk. Suntikan kortikosteroid epidural untuk radikulopati dan stenosis tulang belakang: tinjauan
sistematis dan meta-analisis. Ann Intern Med. 2015; 163:373–381. [PubMed: 26302454]
125. Melzack R, Dinding PD. Mekanisme nyeri: teori baru. Sains. 1965; 150:971–979. [PubMed:
5320816]
Naskah Penulis
126. Yearwood TL, Hershey B, Bradley K, Lee D. Pemrograman lebar pulsa dalam stimulasi sumsum
tulang belakang: studi klinis. Dokter Sakit. 2010; 13:321–335. [PubMed: 20648201]
127. De Ridder D, Plazier M, Kamerling N, Menovsky T, Vanneste S. Stimulasi sumsum tulang belakang meledak untuk
nyeri tungkai dan punggung. Bedah Saraf Dunia. 2013; 80:642–649.e1. [PubMed: 23321375]
128. Russo M, Van Buyten JP. Terapi SCS frekuensi tinggi 10-kHz: ringkasan klinis. Obat Sakit. 2015;
16:934–942. [PubMed: 25377278]
129. Manca A, dkk. Kualitas hidup, konsumsi sumber daya dan biaya stimulasi sumsum tulang belakang versus
manajemen medis konvensional pada pasien nyeri neuropatik dengan sindrom operasi punggung yang gagal
(percobaan PROCESS). Eur J Sakit. 2008; 12:1047–1058. [PubMed: 18359255]
130. Kumar K, Rizvi S. Efektivitas biaya terapi stimulasi sumsum tulang belakang dalam pengelolaan
nyeri kronis. Obat Sakit. 2013; 14:1631–1649. [PubMed: 23710759]
131. Rusa TR, dkk. Penggunaan neurostimulasi yang tepat: terapi neurostimulasi baru dan berkembang serta
pengobatan yang dapat diterapkan untuk nyeri kronis dan kondisi penyakit tertentu. Komite Konsensus
Kesesuaian Neuromodulasi. Neuromodulasi. 2014; 17:599–615. [PubMed: 25112892]
Naskah Penulis
132. RB Utara, dkk. Stimulasi sumsum tulang belakang versus operasi ulang pada pasien dengan sindrom
operasi punggung yang gagal: uji coba terkontrol acak multicenter internasional (studi BUKTI).
Neuromodulasi. 2011; 14:330–335. [PubMed: 21992427]
133. Kumar K, dkk. Stimulasi sumsum tulang belakang versus manajemen medis konvensional untuk nyeri
neuropatik: uji coba terkontrol acak multisenter pada pasien dengan sindrom operasi punggung yang
gagal. Nyeri. 2007; 132:179–188. [PubMed: 17845835]
134. Simpson EL, Duenas A, Holmes MW, Papaioannou D, Chilcott J. Stimulasi sumsum tulang belakang
untuk nyeri kronis asal neuropatik atau iskemik: tinjauan sistematis dan evaluasi ekonomi. Penilaian
Teknologi Kesehatan. 2009; 13:1-154.
135. Kumar K, dkk. Efek stimulasi sumsum tulang belakang pada nyeri neuropatik dipertahankan: tindak lanjut
24 bulan dari uji coba multisenter terkontrol acak prospektif tentang efektivitas stimulasi sumsum tulang
belakang. Bedah saraf. 2008; 63:762–770. [PubMed: 18981888]
136. Kemler MA, De Vet HC, Barendse GA, Van Den Wildenberg FA, Van Kleef M. Pengaruh stimulasi sumsum
tulang belakang pada pasien dengan distrofi simpatik refleks kronis: dua tahun tindak lanjut dari uji coba
Naskah Penulis
terkontrol secara acak. Ann Neurol. 2004; 55:13–18. [PubMed: 14705107]

137. de Vos CC, dkk. Stimulasi sumsum tulang belakang pada pasien dengan neuropati diabetik yang
menyakitkan: uji klinis acak multisenter. Nyeri. 2014; 155:2426–2431. [PubMed: 25180016]
138. Slangen R, dkk. Stimulasi sumsum tulang belakang dan pereda nyeri pada neuropati perifer diabetes yang
menyakitkan: uji coba terkontrol acak dua pusat prospektif. Perawatan Diabetes. 2014; 37:3016–3024. [PubMed:
25216508]
139. Cruccu G, dkk. Pedoman EAN tentang terapi neurostimulasi sentral dalam kondisi nyeri kronis. Eur
J Neurol. 2016; 23:1489–1499. Pedoman terbaru tentang neurostimulasi ini untuk
nyeri neuropatik oleh European Academy of Neurology menunjukkan kualitas bukti yang buruk hingga
sedang untuk neurostimulasi non-invasif dan invasif. [PubMed: 27511815]
Naskah Penulis
140. Campbell CM, Jamison RN, Edwards RR. Skrining psikologis / fenotip sebagai prediktor untuk stimulasi
sumsum tulang belakang. Curr Sakit Sakit Kepala Perwakilan 2013; 17:307. [PubMed: 23247806]
141. Campbell CM, dkk. Fenotipe nyeri dinamis dikaitkan dengan stimulasi sumsum tulang belakang yang
diinduksi pengurangan rasa sakit: studi percontohan observasional tindakan berulang. Obat Sakit. 2015;
16:1349-1360. [PubMed: 25800088]
142. Krames ES. Peran ganglion akar dorsal dalam perkembangan nyeri neuropatik. Obat
Sakit. 2014; 15:1669–1685. [PubMed: 24641192]
143. Petersen EA, Slavin KV. Stimulasi saraf perifer/bidang untuk nyeri kronis. Ahli Bedah Saraf Klinik N Am.
2014; 25:789–797. [PubMed: 25240665]
144. Liem L, dkk. Hasil satu tahun stimulasi sumsum tulang belakang ganglion akar dorsal dalam
pengobatan nyeri neuropatik kronis. Neuromodulasi. 2015; 18:41–48. [PubMed: 25145467]
145. Sukul VV, Slavin KV. Stimulasi otak dalam dan korteks motorik. Curr Sakit Sakit Kepala Rep. 2014;
18:427. [PubMed: 24817154]
146. Moore NZ, Lempka SF, Machado A. Neuromodulasi sentral untuk nyeri refrakter. Ahli Bedah Saraf Klinik N
Naskah Penulis
Am. 2014; 25:77–83. [PubMed: 24262901]

147. Lefaucheur JP. Neurostimulasi kortikal untuk nyeri neuropatik: keadaan seni dan perspektif. Nyeri.
2016; 157:S81–S89. Dalam makalah ini, berbagai jenis stimulasi, termasuk EMCS, rTMS dan anodal
tDCS, dibahas sebagai strategi terapeutik ketika nyeri neuropatik dilateralisasi dan stimulasi
diterapkan pada korteks motorik kontralateral ke sisi nyeri. [PubMed: 26785160]
148. Lefaucheur JP, dkk. Pedoman berbasis bukti tentang penggunaan terapi stimulasi arus
searah transkranial (tDCS). Klin Neurofisiol. 2016; 128:56–92. [PubMed: 27866120]
149. Keifer OP Jr, Riley JP, Boulis NM. Stimulasi otak dalam untuk nyeri kronis: target intrakranial, hasil
klinis, dan pertimbangan desain percobaan. Ahli Bedah Saraf Klinik N Am. 2014; 25:671–692.
[PubMed: 25240656]
150. Prager J, dkk. Praktik terbaik untuk pemberian obat intratekal untuk nyeri. Neuromodulasi. 2014;
17:354–372. [PubMed: 24446870]
151. Bolash R, Mekhail N. Pompa nyeri intratekal: indikasi, pemilihan pasien, teknik, dan hasil. Ahli
Bedah Saraf Klinik N Am. 2014; 25:735–742. [PubMed: 25240660]
Naskah Penulis
152. Rusa TR, dkk. Konferensi Konsensus Polianalgesik — 2012: rekomendasi untuk mengurangi
morbiditas dan mortalitas dalam pemberian obat intratekal dalam pengobatan nyeri kronis.
Neuromodulasi. 2012; 15:467–482. [PubMed: 22849581]
153. Paus JE, Deer TR, Bruel BM, Falowski S. Penggunaan klinis terapi intratekal dan penempatannya dalam
algoritma perawatan nyeri. Praktek Sakit. 2016; 16:1092-1106.
154. Dobson JL, McMillan J, Li L. Manfaat intervensi olahraga dalam mengurangi nyeri neuropatik.
Neurosci Sel Depan. 2014; 8:102. [PubMed: 24772065]
155. Kluding PM, dkk. Pengaruh olahraga pada gejala neuropati, fungsi saraf, dan persarafan
kulit pada orang dengan neuropati perifer diabetik. J Diabetes Kompl. 2012; 26:424–429.
156. KM Cerdas, Tongkat BM, O'Connell NE. Fisioterapi untuk nyeri dan kecacatan pada orang dewasa
dengan sindrom nyeri regional kompleks (CRPS) tipe I dan II. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2016;
2: CD010853. [PubMed: 26905470]
157. Thieme H, Morkisch N, Rietz C, Dohle C, Borgetto B. Kemanjuran teknik representasi gerakan
untuk pengobatan nyeri tungkai — tinjauan sistematis dan meta-analisis. Sakit. 2016; 17:167–180.
Naskah Penulis
[PubMed: 26552501]
158. Eccleston C, Crombez G. Kekhawatiran dan rasa sakit kronis: model pemecahan masalah yang salah arah. Nyeri.
2007; 132:233–236. [PubMed: 17961924]
159. Risiko DOLO. Tujuan. DOLORisiko. 2015. http://dolorisk.eu/project/objectives

160. Williams AC, Eccleston C, Morley S. Terapi psikologis untuk pengelolaan nyeri kronis (tidak termasuk sakit
kepala) pada orang dewasa. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2012; 11:CD007407. [PubMed: 23152245]
161. Eccleston C, dkk. Terapi psikologis (internet-delivered) untuk pengelolaan nyeri kronis pada
orang dewasa. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2014; 2: CD010152.
Naskah Penulis
162. Eccleston C, Hearn L, Williams AC. Terapi psikologis untuk pengelolaan nyeri neuropatik kronis pada
orang dewasa. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2015; 10:CD011259. Tinjauan sistematis ini
menunjukkan kurangnya bukti tentang kemanjuran dan keamanan intervensi psikologis untuk nyeri
neuropatik kronis.
163. Moore A, Derry S, Eccleston C, Kalso E. Harapkan kegagalan analgesik; mengejar keberhasilan
analgesik. BMJ. 2013; 346:f2690. [PubMed: 23645858]
164. Otis JD, dkk. Sebuah studi percontohan terkontrol secara acak dari pendekatan terapi kognitif-perilaku
untuk neuropati perifer diabetik yang menyakitkan. Sakit. 2013; 14:475–482. [PubMed: 23452825]
165. Eccleston, C. Terwujud: Psikologi Sensasi Fisik. Universitas Oxford Tekan; 2016.
166. Eccleston C, Tabor A, Edwards RT, Keogh E. Pendekatan psikologis untuk mengatasi rasa sakit di
kemudian hari. Klinik Geriatr Med. 2016; 32:763–771. [PubMed: 27741968]
167. Morley S, Williams A, Eccleston C. Memeriksa bukti tentang perawatan psikologis untuk nyeri
kronis: waktu untuk perubahan paradigma? Nyeri. 2013; 154:1929–1931. [PubMed: 23742793]
168. Duggan GB, dkk. Evaluasi kualitatif sistem manajemen diri SMART2 untuk orang yang menderita sakit
Naskah Penulis
kronis. Cacat Rehabilitasi Membantu Technol. 2015; 10:53–60. [PubMed: 24112276]

169. Meyer-Rosberg K, dkk. Nyeri neuropatik perifer — beban multidimensi bagi pasien. Eur J
Sakit. 2001; 5:379–389. [PubMed: 11743704]
170. Gordh TE, dkk. Gabapentin pada nyeri cedera saraf traumatis: studi acak, double-blind,
plasebo, cross-over, multi-pusat. Nyeri. 2008; 138:255–266. [PubMed: 18258368]
171. Ahroni JH, Boyko EJ. Responsivitas SF-36 di antara veteran dengan diabetes mellitus. J
Diabetes Kompl. 2000; 14:31–39.
172. Van Acker K, dkk. Prevalensi dan dampak terhadap kualitas hidup neuropati perifer dengan atau tanpa nyeri
neuropatik pada pasien diabetes tipe 1 dan tipe 2 yang datang ke poliklinik rawat jalan rumah sakit.
Metabolisme Diabetes. 2009; 35:206–213. [PubMed: 19297223]
173. Torrance N, dkk. Memperkirakan beban penyakit pada nyeri kronis dengan dan tanpa
karakteristik neuropatik: apakah pilihan antara EQ-5D dan SF-6D penting? Nyeri. 2014; 155:1996–
2004. Penelitian ini menyajikan keuntungan menggunakan EQ-5D dibandingkan SF-6D untuk memperkirakan
beban nyeri kronis pada mereka dengan atau tanpa karakteristik klinis neuropatik. [PubMed: 25020004]
Naskah Penulis
174. Geelen, CC., Kindermans, HP., van den Bergh, JP., Verbunt, JA. Penurunan aktivitas fisik yang dirasakan
sebagai mediator dalam hubungan antara bencana nyeri, kecacatan, dan kualitas hidup pada pasien
dengan neuropati diabetik yang menyakitkan. Praktek Sakit. 2016. http://dx.doi.org/10.1111/papr. 12449
175. Backonja M, dkk. Gabapentin untuk pengobatan simtomatik neuropati yang menyakitkan pada pasien
dengan diabetes mellitus: uji coba terkontrol secara acak. JAMA. 1998; 280:1831–1836. [PubMed:
9846777]
176. RowbothamM, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin untuk pengobatan
neuralgia postherpetic: uji coba terkontrol secara acak. JAMA. 1998; 280:1837–1842. [PubMed:
9846778]
177. Ogawa K, Fujikoshi S, Montgomery W, Alev L. Korelasi antara respon nyeri dan peningkatan hasil yang
dilaporkan pasien dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan pada pasien yang diobati
dengan duloxetin dengan nyeri neuropatik perifer diabetes. Neuropsikiatri Dis Treat. 2015; 11:2101–2107.
[PubMed: 26316756]
178. Duarte RV, Andronis L, Pemberi Pinjaman MW, de Vos CC. Kualitas hidup meningkat pada pasien dengan neuropati diabetik
Naskah Penulis
yang menyakitkan setelah pengobatan dengan stimulasi sumsum tulang belakang. Kualitas Hidup Res. 2016; 25:1771–1777.
[PubMed: 26694963]
179. Dworkin RH, dkk. Pertimbangan untuk meningkatkan sensitivitas uji dalam uji klinis nyeri kronis:
Rekomendasi IMMPACT. Nyeri. 2012; 153:1148–1158. [PubMed: 22494920]
180. Gewandter JS, dkk. Desain penelitian untuk uji klinis nyeri kronis bukti konsep: Rekomendasi
IMMPACT. Nyeri. 2014; 155:1683–1695. [PubMed: 24865794]
181. Dworkin RH, dkk. Uji sensitivitas dan fitur studi dalam uji coba nyeri neuropatik: meta-
analisis AKSI. Neurologi. 2013; 81:67–75. [PubMed: 23700332]
182. Farrar JT, dkk. Pengaruh variabilitas dalam buku harian nyeri 7 hari pada sensitivitas uji uji
klinis acak nyeri neuropatik: studi ACTTION. Nyeri. 2014; 155:1622–1631. [PubMed:
Naskah Penulis
24831421]
183. Attal N, dkk. Menilai profil gejala dalam uji klinis nyeri neuropatik: dapatkah itu meningkatkan
hasil? Eur J Sakit. 2011; 15:441–443. [PubMed: 21458336]
184. Finnerup NB, Jensen TS. Mekanisme penyakit: klasifikasi berbasis mekanisme nyeri
neuropatik — analisis kritis. Nat Clin Praktek Neurol. 2006; 2:107–115. [PubMed: 16932532]
185. Campbell CM, dkk. Uji coba kontrol acak dari clonidine topikal untuk pengobatan neuropati
diabetik yang menyakitkan. Nyeri. 2012; 153:1815–1823. [PubMed: 22683276]
186. Tuntutan DT, dkk. Efek oxcarbazepine pada nyeri neuropatik perifer tergantung pada
fenotipe nyeri: studi stratifikasi fenotipe terkontrol plasebo, acak, double-blind. Nyeri.
2014; 155:2263–2273. [PubMed: 25139589]
187. Dworkin RH, McDermott MP, Farrar JT, O'Connor AB, Senn S. Menafsirkan respon pengobatan pasien dalam
uji klinis analgesik: implikasi untuk genotipe, fenotipe, dan pengobatan nyeri pribadi. Nyeri. 2014;
155:457–460. Artikel ini menunjukkan variasi dalam-pasien dan interaksi pengobatan-oleh-pasien sebagai
dua sumber varians yang berkontribusi terhadap perbedaan antara pasien dalam menanggapi
Naskah Penulis
pengobatan analgesik yang manjur. [PubMed: 24071599]

188. Edwards RR, dkk. Fenotip pasien dalam uji klinis perawatan nyeri kronis: Rekomendasi IMMPACT.
Nyeri. 2016; 157:1851–1871. Artikel ini mengusulkan domain fenotip inti untuk memperkirakan
kemungkinan mengalami pereda nyeri. Tindakan yang direkomendasikan untuk setiap domain
meliputi faktor psikososial, karakteristik gejala, pola tidur, respons terhadap rangsangan
berbahaya, proses modulasi nyeri endogen, dan respons terhadap tantangan farmakologis.
[PubMed: 27152687]
189. Bennett DL, Woods CG. Channelopathies yang menyakitkan dan tidak menyakitkan. Lancet Neurol. 2014; 13:587–
599. Makalah ini memberikan pengantar penemuan varian genetik yang dapat mengubah persepsi individu
tentang rasa sakit, termasuk mutasi yang menonaktifkan SCN9A, yang mengakibatkan ketidakpekaan bawaan
terhadap rasa sakit. Selanjutnya, variasi genetik lain yang berkontribusi terhadap risiko atau keparahan fenotipe
nyeri yang lebih kompleks disajikan. [PubMed: 24813307]
190. Waxman SG, dkk. Gen saluran natrium pada gangguan terkait nyeri: asosiasi fenotipe-
genotipe dan rekomendasi untuk penggunaan klinis. Lancet Neurol. 2014; 13:1152–1160.
[PubMed: 25316021]
Naskah Penulis
191. Cregg R, Cox JJ, Bennett DL, Wood JN, Werdehausen R. Mexiletine sebagai pengobatan
untuk eritromelalgia primer: normalisasi sifat biofisik saluran natrium L858F NaV1.7
mutan. Br J Pharmacol. 2014; 171:4455–4463. [PubMed: 24866741]
192. Yang Y, dkk. Pemodelan struktural dan analisis siklus mutan memprediksi farmakoresponsif
saluran mutan Nav 1.7. Komunitas Nat. 2012; 3:1186. [PubMed: 23149731]
193. Geha P, dkk. Farmakoterapi untuk nyeri dalam keluarga dengan eritromelalgia yang diturunkan
dipandu oleh analisis genomik dan profil fungsional. JAMA Neurol. 2016; 73:659–667. [PubMed:
27088781]
194. Cao L, dkk. Pembalikan farmakologis dari fenotipe nyeri pada neuron sensorik yang diturunkan dari iPSC dan
pasien dengan eritromelalgia yang diturunkan. Sci Transl Med. 2016; 8:335ra56.
195. Krause SJ, Backonja MM. Pengembangan kuesioner nyeri neuropatik. Clin J Pain. 2003;
19:306–314. [PubMed: 12966256]
196. Portenoy R. Pengembangan dan pengujian kuesioner skrining nyeri neuropatik: ID Pain. Opini
Curr Med Res. 2006; 22:1555–1565. [PubMed: 16870080]
Naskah Penulis
197. Bierhaus A, dkk. Modifikasi metilglioksal dari Nav1.8 memfasilitasi penembakan neuron nosiseptif dan
menyebabkan hiperalgesia pada neuropati diabetik. Nat Med. 2012; 18:926–933. [PubMed: 22581285]
198. Burma, NE., Leduc-Pessah, H., Fan, CY., Trang, T. Model hewan nyeri kronis: kemajuan dan
tantangan untuk terjemahan klinis. J Neurosci Res. 2016. http://dx.doi.org/10.1002/jnr.23768
199. Okun A, dkk. Respons hedonis dan motivasi terhadap hadiah makanan tidak berubah pada tikus
dengan nyeri neuropatik. Nyeri. 2016; 157:2731–2738. [PubMed: 27548047]
200. Patel R, Dickenson AH. Mekanisme gabapentinoid dan subunit saluran kalsium alfa 2 delta-1 pada
nyeri neuropatik. Perspektif Pharmacol Res. 2016; 4:e00205. [PubMed: 27069626]
201. Dias QM, dkk. Efek gabapentin intratekal pada nyeri neuropatik tidak tergantung pada integritas
funiculus dorsolateral pada tikus. Ilmu Kehidupan. 2012; 91:837–842. [PubMed: 22982419]
Naskah Penulis
202. Rauck R, dkk. Gabapentin intratekal untuk mengobati nyeri nonkanker kronis yang tidak dapat diobati.
Anestesiologi. 2013; 119:675–686. [PubMed: 23835590]
203. Nir RR, Yarnitsky D. Modulasi nyeri terkondisi. Curr Opin Mendukung Perawatan Palliat. 2015; 9:131–
137. [PubMed: 25699686]
204. Valeriani M, Pazzaglia C, Cruccu G, Truini A. Kegunaan klinis potensi yang ditimbulkan laser.
Klinik Neurofisiol. 2012; 42:345–353. [PubMed: 23040705]
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Kotak 1
Naskah Penulis
Istilah kunci
Potensial aksi
Peristiwa listrik di mana potensial membran sel dalam sistem saraf dengan cepat
naik dan turun untuk mengirimkan sinyal listrik dari sel ke sel.
alodinia
Nyeri yang disebabkan oleh stimulus yang biasanya tidak menimbulkan nyeri.
A β serat
Serabut saraf sensorik dengan selubung mielin tebal, yang menyekat akson sel dan
biasanya meningkatkan konduksi sinyal sentuhan, tekanan, proprioseptif dan getaran
Naskah Penulis
(35-90 meter per detik).
A δ serat
Serabut saraf sensorik dengan selubung mielin, yang menyekat akson sel dan meningkatkan
konduksi sinyal dingin, tekanan dan nyeri (5-30 meter per detik), yang menghasilkan
pengalaman nyeri yang akut dan tajam.
serat C
Serabut saraf nyeri tidak bermielin yang merespons kehangatan dan berbagai rangsangan nyeri dengan
menghasilkan sensasi terbakar yang bertahan lama karena kecepatan konduksi yang lambat (0,5-2 meter
per detik).
Kemoreseptor
Naskah Penulis
Reseptor yang mentransduksi sinyal kimia.
Sindrom nyeri regional kompleks
Juga dikenal sebagai kausalgia dan distrofi simpatik refleks, sindrom nyeri regional kompleks
adalah kondisi yang ditandai dengan adanya nyeri kronis dan intens (sering di satu lengan,
kaki, tangan atau kaki) yang memburuk dari waktu ke waktu dan menyebar di daerah yang
terkena. Kondisi ini biasanya disertai dengan perubahan warna atau suhu kulit di mana rasa
sakit dirasakan.
Modulasi rasa sakit yang dikondisikan
Pengurangan stimulus tes yang menyakitkan di bawah pengaruh stimulus pengkondisian.
Allodynia mekanik dinamis

Naskah Penulis
Jenis alodinia mekanis yang terjadi ketika rasa sakit ditimbulkan dengan mengelus ringan
kulit.
Analgesia yang diinduksi oleh harapan
Pengurangan pengalaman nyeri karena antisipasi, keinginan dan keyakinan hipoalgesia atau
analgesia.
Hiperalgesia
Naskah Penulis
Pengalaman nyeri yang meningkat yang disebabkan oleh stimulus berbahaya.
Hipoalgesia
Penurunan persepsi nyeri yang disebabkan oleh stimulus berbahaya.
Mekanoreseptor
Sebuah reseptor sensorik yang mentransduksi rangsangan mekanik.
Nosiseptor
Reseptor sistem saraf perifer yang bertanggung jawab untuk mentransduksi dan mengkodekan
rangsangan nyeri.
Sensasi panas paradoks

Naskah Penulis
Sensasi panas yang dialami yang dipicu oleh stimulus dingin.
Rasa sakit yang diprovokasi
Nyeri diprovokasi dengan menerapkan stimulus.
pruriceptor
Reseptor sensorik yang mentransduksi sensasi gatal.
Neuron nosiseptif orde kedua
Neuron nosiseptif di sistem saraf pusat yang diaktifkan oleh A , A δ dan serat aferen C dan
menyampaikan informasi sensorik dari sumsum tulang belakang ke sirkuit tulang belakang
lainnya dan otak.
Naskah Penulis
Nyeri statis
Jenis lain dari hiperalgesia mekanik pada mereka dengan nyeri neuropatik ketika rasa sakit
dipicu setelah tekanan lembut diterapkan pada daerah gejala.
Penjumlahan sementara
Fenomena di mana peningkatan progresif dalam intensitas nyeri dialami selama

pengulangan rangsangan nosiseptif yang identik.
Termoreseptor
Reseptor sensorik yang merespon perubahan suhu.

Naskah Penulis
Kotak 2
Naskah Penulis
Alat skrining yang divalidasi untuk nyeri neuropatik
Gejala dan item pemeriksaan klinis dapat dinilai menggunakan alat skrining tervalidasi
yang berbeda. Alat yang paling umum tercantum di bawah ini.
Penilaian Leeds tentang Gejala dan Tanda Neuropatik*
• Empat item gejala (tertusuk, kesemutan, kesemutan; sengatan listrik; sensasi panas atau
terbakar; dan rasa sakit yang ditimbulkan oleh sentuhan ringan)
• Satu item yang berkaitan dengan penampilan kulit (berbintik-bintik atau merah)
• Dua item pemeriksaan klinis (alodynia yang ditimbulkan oleh sentuhan dan sensasi tusukan jarum yang
berubah)
Naskah Penulis
Douleur Neuropathique 4 pertanyaan kan
• Tujuh item gejala (terbakar, dingin yang menyakitkan, sengatan listrik, kesemutan,
kesemutan, mati rasa dan gatal)
• Tiga item pemeriksaan klinis (hipoestesia sentuhan (pengurangan indra), hipoestesia
tusukan jarum dan alodinia yang ditimbulkan oleh sikat)
Kuesioner Nyeri Neuropatik kan
• Tujuh deskriptor sensorik (nyeri terbakar, nyeri tembak, mati rasa, sensasi
seperti listrik, nyeri kesemutan, nyeri meremas dan nyeri beku)
• Tiga item yang berhubungan dengan faktor pemicu (terlalu sensitif terhadap sentuhan, rasa sakit yang
ditimbulkan oleh sentuhan, dan peningkatan rasa sakit karena perubahan cuaca)
Naskah Penulis
• Dua item yang menggambarkan pengaruh (tidak menyenangkan dan berlebihan)
sakitDETEKSI||
• Tujuh item gejala berbobot (terbakar, kesemutan atau tertusuk, nyeri akibat
sentuhan, sengatan listrik, nyeri akibat suhu, mati rasa dan nyeri akibat
tekanan)
• Dua item yang terkait dengan karakteristik spasial (nyeri yang memancar) dan temporal
ID Sakit kan
• Lima item gejala (kesemutan, panas atau terbakar, mati rasa, sengatan listrik, dan rasa
sakit yang ditimbulkan oleh sentuhan)

Naskah Penulis
• Satu item yang terkait dengan lokasi (sendi)
Inventarisasi Gejala Nyeri Neuropatik#
• Sepuluh deskriptor (terbakar, ditekan, diremas, tersengat listrik, tersengat,

nyeri akibat menyikat, nyeri akibat tekanan, nyeri akibat rangsangan dingin,
kesemutan, dan kesemutan)
• Dua item temporal (urutan temporal nyeri berkelanjutan spontan dan nyeri
paroksismal)
Naskah Penulis
• Lima dimensi yang relevan secara klinis (nyeri yang ditimbulkan, nyeri paroksismal, sensasi
abnormal, komponen superfisial dan dalam dari nyeri spontan yang berkelanjutan)
* Lihat REF 23. Lihat REF. 22. Lihat REF 195. ||Lihat REF 64. Lihat REF 196. #Lihat REF 65.
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Kotak 3
Naskah Penulis
Nyeri neuropatik dan diabetes mellitus
Neuropati kronis yang menyakitkan pada pasien diabetes mellitus berkisar antara 10% hingga 26% 38.
Meskipun faktor risiko dan mekanisme potensial yang mendasari neuropati telah dipelajari
secara ekstensif, etiologi neuropati diabetik yang menyakitkan tidak sepenuhnya diketahui.
Namun, temuan dari studi epidemiologi menunjukkan bahwa pasien dengan diabetes mellitus
yang mengembangkan neuropati, dibandingkan dengan pasien yang tidak, tampaknya
memiliki fungsi kardiovaskular yang berbeda, kontrol glikemik, berat badan, tingkat obesitas,
lingkar pinggang, risiko penyakit arteri perifer dan kadar trigliserida plasmid. Memang, pasien
dengan diabetes mellitus memiliki perubahan pada jalur nyeri perifer dan sentral; kontributor
mekanistik lainnya termasuk ketidakstabilan glukosa darah, peningkatan aliran darah
epineural saraf perifer, mikrosirkulasi kulit kaki, perubahan kepadatan serat saraf
Naskah Penulis
intraepidermal, peningkatan vaskularisasi talamus dan disfungsi otonom. Selanjutnya, kadar

metilglioksal (produk sampingan dari glikolisis) plasma meningkat pada pasien dengan
diabetes mellitus karena glikolisis yang berlebihan dan penurunan degradasi oleh sistem
glioksalase. 197. Metabolit ini mengaktifkan saraf perifer dengan
mengubah fungsi Na v 1.7 dan Na v 1,8 saluran natrium berpintu tegangan 197 dan mungkin, oleh karena itu,
memiliki peran dalam neuropati yang menyakitkan. Studi pada hewan telah menunjukkan bahwa
methylglyoxal memperlambat konduksi saraf, meningkatkan pelepasan peptida terkait gen

kalsitonin dari saraf dan menyebabkan hiperalgesia termal dan mekanik 197. Khususnya, modifikasi
saluran natrium yang bergantung pada metilglioksal menginduksi hiperalgesia terkait diabetes
yang tidak hanya karena perubahan serat perifer. 197.
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Kotak 4
Naskah Penulis
Tantangan dalam menerjemahkan studi hewan ke terapi farmakologis

target pada manusia
Menerjemahkan pengetahuan dari pengamatan praklinis pada model hewan ke terapi obat
bertarget baru di klinik telah menjadi tantangan. Perbedaan antara tes perilaku hewan dan fitur nyeri
neuropatik manusia, kurangnya data kemanjuran jangka panjang pada model hewan dan
homogenitas strain genetik hewan mungkin berkontribusi terhadap tantangan ini. Meskipun
demikian, sebagian besar pengetahuan kita tentang mekanisme nyeri neuropatik berasal dari
penelitian pada hewan. Model hewan nyeri neuropatik menggunakan lesi bedah sumsum tulang
belakang, saraf sensorik kranial dan perifer, seperti ligasi, konstriksi atau transeksi bagian atau
cabang saraf 198. Model hewan ini menunjukkan hipersensitivitas terhadap rangsangan eksternal,
umumnya terhadap rangsangan mekanis seperti yang dinilai dengan rambut von Frey (untuk
Naskah Penulis
mengukur sensitivitas sentuhan), tetapi mungkin juga termasuk hipersensitivitas terhadap

rangsangan termal (terutama dingin). Pengukuran hasil tingkat yang lebih tinggi yang menunjukkan
penghargaan dari penghilang rasa sakit dan mencerminkan rasa sakit spontan yang dialami oleh
pasien baru-baru ini diperkenalkan dalam berbagai model hewan dari nyeri neuropatik. 199. Model
neuropati diabetik juga telah dipengaruhi oleh kesehatan hewan yang buruk, tetapi aspek ini mulai
dibahas dalam penelitian terbaru. 38.
Khususnya, temuan penelitian dasar sering mengarah pada pengembangan target terapeutik
tertentu. Misalnya, perubahan fungsi saluran natrium di dalam saraf perifer yang rusak
memberikan wawasan tentang penggunaan blokade saluran natrium berpintu tegangan
topikal (seperti lidokain 107 dan karbamazepin 186) untuk nyeri neuropatik. Selain itu, asumsi
aktivitas saluran natrium abnormal telah menyebabkan penggunaan oxcarbazepine, yang
Naskah Penulis
telah terbukti lebih efektif pada pasien dengan fenotipe 'irritable nociceptor'. 186. Obat-obatan
seperti gabapentin dan pregabalin 200 ( lihat Manajemen) menargetkan
α 2 δ subunit dari saluran kalsium yang bergantung pada tegangan yang diekspresikan secara berlebihan pada
pasien dengan nyeri neuropatik. Ketika diberikan secara intratekal, gabapentin menghambat hipersensitivitas dalam
model hewan 201 tetapi gagal menunjukkan hasil positif pada manusia 202.
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Gambar 1. Perubahan perifer dan sentral yang disebabkan oleh cedera saraf atau neuropati perifer
Penelitian hewan praklinis telah menunjukkan bahwa kerusakan pada semua serat perifer
sensorik (yaitu, A , A δ dan serat C; KOTAK 1) mengubah transduksi dan transmisi karena
Naskah Penulis
perubahan fungsi saluran ion. Perubahan ini mempengaruhi aktivitas sumsum tulang belakang,
menyebabkan kelebihan eksitasi ditambah dengan hilangnya inhibisi. Dalam jalur aferen asenden,
komponen sensorik nyeri melalui jalur spinotalamikus ke daerah medial dan lateral ventrobasal
(1), yang kemudian diproyeksikan ke korteks somatosensori yang memungkinkan lokasi dan
intensitas nyeri dirasakan (2). Sumsum tulang belakang juga memiliki tonjolan spinoreticular dan
jalur kolumna dorsalis ke nukleus cuneatus dan nukleus gracilis (3). Proyeksi limbik lainnya
diteruskan di nukleus parabrakial (4) sebelum menghubungi hipotalamus dan amigdala, di mana
fungsi otonom pusat, ketakutan, dan "kecemasan diubah (5). Jalur eferen menurun dari amigdala
dan hipotalamus (6) mendorong abu-abu periaqueductal, lokus coeruleus, inti A5 dan A7 dan
medula medial rostroventral. Area batang otak ini kemudian diproyeksikan ke sumsum tulang
belakang melalui noradrenalin yang menurun (penghambatan).
melalui α 2 adrenoseptor), dan, pada neuropati, ada kehilangan kontrol ini dan peningkatan
Naskah Penulis
eksitasi penurunan serotonin melalui 5-HT 3 reseptor (7). Perubahan yang disebabkan oleh
neuropati perifer pada fungsi perifer dan sentral ditunjukkan. Diadaptasi dengan izin dari
REF. 38, Mekanisme dan manajemen polineuropati simetris distal menyakitkan diabetes,
American Diabetes Association, 2013. Hak cipta dan semua hak dilindungi undang-undang.
Materi dari publikasi ini telah digunakan dengan izin dari American Diabetes Association.
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Gambar 2. Distribusi neuroanatomi gejala nyeri dan tanda sensorik pada kondisi nyeri
neuropatik
Distribusi nyeri dan tanda sensorik pada kondisi nyeri neuropatik perifer dan sentral yang umum.
* Kadang-kadang dapat dikaitkan dengan nyeri neuropatik sentral. kan Kadang-kadang dapat
dikaitkan dengan nyeri neuropatik perifer.
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Gambar 3. Representasi skema modulasi nyeri terkondisi

Paradigma modulasi nyeri terkondisi (CPM) digunakan dalam pengaturan penelitian untuk
menilai perubahan nyeri yang dirasakan oleh stimulus tes di bawah pengaruh stimulus
pengkondisian 203. Stimulus uji dapat berupa stimulasi kontak termal (1), tekanan mekanis
(2), stimulus listrik (3) — untuk masing-masing, baik ambang nyeri atau perkiraan besarnya
suprathreshold dapat digunakan — atau refleks penarikan nosiseptif (4). Stimulus pengkondisian yang
khas terdiri dari stimulasi kontak termal (5), atau perendaman dalam bak air dingin (6) atau panas (7).
Naskah Penulis
Modalitas lain juga dapat digunakan. Selama penilaian CPM, stimulus tes diberikan terlebih dahulu,
kemudian stimulus pengkondisian diberikan, dan tes diulang selama atau segera setelah
pengkondisian.
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Gambar 4. Mendiagnosis nyeri neuropatik, a

Flowchart merangkum langkah-langkah klinis dalam mendiagnosis nyeri neuropatik, yang
melibatkan pengambilan riwayat pasien, pemeriksaan pasien dan tindak lanjut dengan tes
konfirmasi. Jika jawabannya 'tidak' setelah pemeriksaan, pasien mungkin masih memiliki
Naskah Penulis
kemungkinan nyeri neuropatik. Dalam kasus tersebut, tes konfirmasi dapat dilakukan jika
kelainan sensorik tidak ditemukan; misalnya, pada beberapa kondisi herediter, kelainan
sensorik tidak ditemukan pada saat pemeriksaan. *Riwayat lesi neurologis atau penyakit
yang relevan dengan terjadinya nyeri neuropatik. kan Distribusi nyeri pasien mencerminkan
lesi atau penyakit yang dicurigai. kan Tanda-tanda kehilangan sensorik umumnya diperlukan.
Namun, alodinia yang ditimbulkan oleh sentuhan atau termal mungkin merupakan satu-
satunya temuan pada pemeriksaan samping tempat tidur. ||Nyeri neuropatik 'pasti'
mengacu pada nyeri yang sesuai dengan ciri-ciri nyeri neuropatik dan tes konfirmasi
konsisten dengan lokasi dan sifat lesi atau penyakit, meskipun hal ini mungkin tidak
menyiratkan kausalitas apa pun. b | Tes konfirmasi untuk nyeri neuropatik meliputi
pengujian sensorik kuantitatif (di mana pasien memberikan laporan subjektif tentang
stimulus yang tepat dan dapat direproduksi), pengujian refleks berkedip (di mana sistem
Naskah Penulis
aferen trigeminal diselidiki dengan merekam respons refleks R1 dan R2 yang direkam dari
orbicularis). otot okuli) dan studi konduksi saraf (yang menilai fungsi serat non-nosiseptif
dari saraf perifer). Potensi yang dibangkitkan somatosensori (N9 dihasilkan oleh pleksus
brakialis dan N20 oleh korteks somatosensori) dan potensi yang dibangkitkan laser (LEP),
keduanya direkam dari kulit kepala, adalah alat neurofisiologis yang menyelidiki fungsi serat
aferen besar dan kecil. Gelombang N1 LEP adalah komponen lateral dan dihasilkan oleh
korteks somatosensori sekunder,
korteks 204. Biopsi kulit memungkinkan kuantifikasi serat saraf intraepidermal, yang
memberikan ukuran hilangnya serat kecil 77. Akhirnya, mikroskop confocal kornea
Naskah Penulis
menilai persarafan kornea, yang terdiri dari serabut saraf kecil. Pada kebanyakan
pasien dengan nyeri neuropatik, tes neurofisiologis standar, seperti refleks berkedip,
studi konduksi saraf dan potensi somatosensori, cukup untuk menunjukkan kerusakan
sistem somatosensori. Namun, pada pasien dengan kerusakan selektif dari sistem
nosiseptif, alat khusus nosiseptif, seperti LEP, biopsi kulit atau mikroskop confocal
kornea, diperlukan. Biasanya, tes dilakukan dalam urutan peningkatan invasi; yaitu,
pengujian sensorik kuantitatif, refleks berkedip, studi konduksi saraf, potensi
somatosensori, LEP, biopsi kulit dan mikroskop confocal kornea. SNAP, potensial aksi
saraf sensorik. Diadaptasi dengan izin dari REF 77, Macmillan Publishers Limited. B (
panel kiri) direproduksi dengan izin dari REF 86, Elsevier.
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Gambar 5. Mengelompokkan pasien dengan nyeri neuropatik perifer berdasarkan tanda sensorik
Atas dasar dua pengujian mapan ( n = 902) (bagian A) dan kontrol (n=233) (bagian B)
kumpulan data 69, tiga kategori fenotipe pasien untuk nyeri neuropatik telah diusulkan:
kehilangan sensorik, hiperalgesia termal dan hiperalgesia mekanik. Skor positif
Naskah Penulis
menunjukkan tanda sensorik positif (hiperalgesia), dan skor negatif menunjukkan tanda
sensorik negatif (hipoestesia atau hipoalgesia). Nilai yang diamati pada mereka dengan
nyeri neuropatik berbeda secara signifikan dari peserta sehat ketika 95% CI tidak melewati
garis nol, yang mendefinisikan rata-rata data dari subjek normal. Sisipan (kanan)
menunjukkan nilai skala peringkat numerik (NRS; 0–10) untuk alodinia mekanis dinamis
(DMA) pada skala logaritmik dan frekuensi sensasi panas paradoks (PHS) pada skala 0–3.
Temuan ini menunjukkan bahwa pasien dengan nyeri neuropatik memiliki pola ekspresi
tanda sensorik yang berbeda. Hasil subkelompok ini menunjukkan bahwa mekanisme yang
berbeda dari generasi nyeri terlibat dalam kondisi nyeri. Selanjutnya, uji klinis pertama yang
menunjukkan stratifikasi fenotipe berdasarkan profil sensorik ini memiliki kekuatan prediktif
untuk respons pengobatan 186. Error bar adalah representasi grafis dari variabilitas data
yang ada dalam database. CDT, ambang deteksi dingin; CPT, ambang nyeri dingin; HPT,
Naskah Penulis
ambang nyeri panas; MDT, ambang deteksi mekanis; MPS, sensitivitas nyeri mekanis; MPT,
ambang nyeri mekanis; PPT, ambang nyeri tekan; QST, tes sensorik kuantitatif; TSL, kapur
sensorik termal; VDT, ambang deteksi getaran; WDT, ambang deteksi hangat; WUR, rasio
putaran. Direproduksi dengan izin dari REF 70, Baron, R. dkk.,
Nyeri neuropatik perifer: prinsip pengorganisasian terkait mekanisme berdasarkan profil
sensorik, Nyeri, 158, 2, 261–272, http://journals.lww.com/pain/Fulltext/2017/02000/
Peripheral_neuropathic_pain___a_mechanism_related.10.aspx
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Gambar 6. Contoh perawatan intervensi untuk nyeri neuropatik. A

Naskah Penulis
Stimulasi sumsum tulang belakang secara tradisional menerapkan pulsa gelombang persegi monofasik
(pada frekuensi dalam kisaran 30-100 Hz) yang menghasilkan parestesia di daerah yang menyakitkan. b |
Stimulasi kortikal melibatkan stimulasi korteks motorik pra-sentral di bawah ambang motorik
menggunakan teknik non-invasif epidural atau transkranial invasif (seperti stimulasi magnetik
transkranial berulang (TMS) dan stimulasi arus searah transkranial). c | Stimulasi otak dalam
menggunakan stimulasi intrakranial kronis frekuensi tinggi dari kapsul internal, berbagai inti di talamus
sensorik, abu-abu periaqueductal dan periventrikular, korteks motorik, septum, nukleus accumbens,
hipotalamus posterior dan korteks cingulate anterior sebagai target otak potensial untuk kontrol nyeri. d
| Perawatan intratekal memberikan pilihan pengiriman obat yang ditargetkan pada pasien dengan nyeri
kronis yang parah dan refrakter. Pompa dapat diisi ulang melalui lubang di permukaan kulit.
Naskah Penulis
Tabel 1
Farmakoterapi yang tersedia untuk nyeri neuropatik

Naskah Penulis
Obat Mekanisme aksi NNT* (kisaran) Dampak buruk Kewaspadaan dan kontraindikasi
Antidepresan trisiklik
nortriptilin, Pengambilan kembali monoamina 3.6 (3–4.4) Sifat tidur, • Penyakit jantung, glaukoma, adenoma
desipramin, penghambatan, saluran natrium antikolinergik prostat, dan kejang
amitriptilin, blokade dan efek efek dan berat • Dosis tinggi harus dihindari pada orang
clomipramine dan antikolinergik memperoleh dewasa >65 tahun dan pada mereka yang
imipramine menderita amiloidosis
Inhibitor reuptake serotonin-noradrenalin
Duloxetin Penghambatan reuptake 6.4 (5.2–8.2) Mual, • Gangguan hati dan hipertensi
serotonin dan noradrenalin sakit perut • Penggunaan tramadol
dan sembelit
Venlafaxine Penghambatan reuptake 6.4 (5.2–8.2) mual dan • Penyakit jantung dan hipertensi
Naskah Penulis
serotonin dan noradrenalin hipertensi pada • Penggunaan tramadol

dosis tinggi
saluran kalsium α 2 δ ligan
Gabapentin, diperpanjang- Bertindak atas α 2 δ subunit • 6.3 (5–8.4 untuk Sedasi, Kurangi dosis pada pasien dengan
melepaskan gabapentin dan kalsium bergerbang tegangan gabapentin) pusing, insufisiensi ginjal
enacarbil, dan pregabalin saluran, yang menurunkan • 8.3 (6.2–13 edema perifer
sensitisasi sentral untuk diperpanjang- dan penambahan berat badan
dilepaskan
gabapentin dan
encarbil)
• 7,7 (6,5–9,4
untuk pregabalin)
Lidokain topikal
Lidokain 5% plester Blokade saluran natrium Tidak dilaporkan Eritema lokal, Tidak ada
gatal dan ruam

Naskah Penulis
Capsaicin tinggi- reseptor transien potensial 10.6 (7.4–19) Nyeri, eritema, Tidak ada gangguan evaluasi sensorik
patch konsentrasi (8%) kation saluran subfamili V gatal dan jarang secara keseluruhan setelah aplikasi
anggota 1 agonis kasus tinggi berulang dan hati-hati harus diambil pada
tekanan darah neuropati progresif
(peningkatan awal
nyeri)
Opioid
tramadol -Reseptor agonis dan 4.7 (3.6–6.7) Mual, muntah, Riwayat penyalahgunaan zat, risiko bunuh diri
pengambilan kembali monoamina sembelit, dan penggunaan antidepresan pada pasien usia
inhibisi pusing dan lanjut
sifat tidur
Morfin dan oksikodon Agonis reseptor -opioid; oksikodon 4.3 (3.4–5.8) Mual, muntah, Riwayat penyalahgunaan zat, risiko bunuh diri dan
juga dapat menyebabkan sembelit, risiko penyalahgunaan dalam jangka panjang
- reseptor opioid pusing dan
Naskah Penulis
antagonisme sifat tidur
Neurotoksin
Toksin botulinum A Pelepasan asetilkolin 1,9 (1,5–2,4) Sakit saat disuntik Diketahui hipersensitivitas dan infeksi pada
penghambat dan lokasi area yang nyeri
pemblokiran neuromuskular
Obat Mekanisme aksi NNT* (kisaran) Dampak buruk Kewaspadaan dan kontraindikasi
agen; efek potensial pada

mekanotransduksi dan
Naskah Penulis
efek sentral dalam

nyeri neuropatik
*
Jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati (NNT) untuk pengurangan rasa sakit 50% mewakili jumlah pasien yang perlu diobati untuk mendapatkan satu responden lebih banyak
daripada pengobatan pembanding, biasanya plasebo101.

Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis

Neuropatic Pain - En.id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Neuropatic Pain - En.id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Akses Publik HHS

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

Nat Rev Dis Primer. ; 3: 1702. doi:10.1038/nrdp.2017.2.

setelah kemoterapi. Memang, ketidakseimbangan antara sinyal somatosensori rangsang dan

neuropatik memberikan optimisme untuk pengembangan prosedur diagnostik baru dan

Perkembangan terkini alat skrining sederhana berupa kuesioner 21 telah membantu

Penyebab dan distribusi

eritromelalgia bawaan, kelainan di mana pembuluh darah tersumbat secara episodik

Perubahan sinyal nyeri

Perubahan saluran ion

rangsang di sirkuit nosiseptif.

Perubahan neuron nosiseptif orde kedua

Perubahan modulasi penghambatan

Penghambatan noradrenergik, dimediasi melalui α 2- reseptor adrenergik di sumsum tulang

Mekanisme modulasi nyeri

Diagnosis, skrining dan pencegahan

Tes konfirmasi untuk kerusakan saraf

Penilaian sensorik samping tempat tidur dari tanda-tanda sensorik

Tes sensorik kuantitatif

Mikroskop confocal kornea

dapat menghasilkan manfaat pencegahan yang lebih besar.

Penatalaksanaan nyeri neuropatik umumnya berfokus pada pengobatan gejala karena

Perawatan lini pertama

(termasuk tindakan pada β 2 adrenoseptor) 102. Di antara antiepilepsi, kemanjuran pregabalin

Perawatan lini kedua

Perawatan lini ketiga

Perawatan yang muncul

menjanjikan dari pengobatan sel induk untuk nyeri neuropatik 116.117.

Blokade saraf dan suntikan steroid

Stimulasi sumsum tulang belakang

gelombang persegi 127.128.

dengan perawatan medis dibandingkan dengan manajemen medis di

penurunan CPM. 140.141.

Neurostimulasi kortikal epidural dan transkranial

elektroda otak dalam, alat pacu jantung dan implan koklea.

Stimulasi otak dalam

kecacatan, yang pada akhirnya akan meningkatkan kualitas hidup.

intervensi yang berbeda untuk mengelola penyakit kronis.

disesuaikan dengan kualitas, yang diperlukan untuk analisis utilitas biaya.

Desain uji klinis

kriteria eksklusi 115.

AKSI ( www.action.org ), EuroPain ( www.imieuropain.org ) dan Jaringan Penelitian Jerman tentang

Obat nyeri yang dipersonalisasi

risiko genetik dan keseimbangan antara kemanjuran dan tolerabilitas potensi

kecil di ekstremitas) 33.

carbamazepine (penghambat saluran natrium berpintu tegangan) pada eritromelalgia

nosiseptor telah terbukti hipereksitasi pada eritromelalgia yang diturunkan 194).

Ucapan Terima Kasih

efek selektif modalitas pregabalin. J. Neurofisiol. 2016; 116:159–170. [PubMed: 27098028]

2000; 88:69–78. [PubMed: 11098101]

sindrom terowongan karpal. Nyeri. 2009; 145:105–109. [PubMed: 19535205]

studi elektrofisiologis. Neurol depan. 2015; 6:244. [PubMed: 26696950]

diabetik. J Diabetes Investigasi. 2015; 6:381–389.

untuk manajemen farmakologis nyeri neuropatik, menekankan bahwa kemanjuran sederhana,

terkontrol secara acak. Ann Neurol. 2004; 55:13–18. [PubMed: 14705107]

Am. 2014; 25:77–83. [PubMed: 24262901]

159. Risiko DOLO. Tujuan. DOLORisiko. 2015. http://dolorisk.eu/project/objectives

kronis. Cacat Rehabilitasi Membantu Technol. 2015; 10:53–60. [PubMed: 24112276]

pengobatan analgesik yang manjur. [PubMed: 24071599]

(35-90 meter per detik).

Reseptor yang mentransduksi sinyal kimia.