Pain Neuropat Translet-Dikonversi

Machine Translated by Google
Akses Publik HHS

Naskah penulis
Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29 Maret.
Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:
Nat Rev Primer .

; 3: 1702. doi: 10.1038 / nrdp.2017.2.
Mengatakan
Nyeri neuropatik
Luana Colloca1, Taylor Ludman1, Didier Bouhassira2, Ralf Baron3, Anthony H. Dickenson4, David
Yarnitsky5, Roy Freeman6, Andrea Truini7, Nadine Attal8, Nanna B. Finnerup9, Christopher
Eccleston10,11, Eija Kalso12, David L. Bennett13, Robert H. Dworkin14, dan Srinivasa N. Raja15
1Departemen Ilmu Nyeri dan Gejala Translasi, Fakultas Keperawatan dan Jurusan
Fakultas Kedokteran Anestesiologi, Universitas Maryland, 655 West Lombard Street, 21201
Baltimore, Maryland, AS 2 INSERM, Unit 987, Rumah Sakit Ambroise Paré, UVSQ, Boulogne
Billancourt, Prancis 3Department of Neurology, Division of Neurological Pain Research and
Terapi, Klinik fur Neurologie Christian-Albrechts-Universitat Kiel, Kiel, Jerman 4Department of
Ilmu Saraf, Fisiologi dan Farmakologi, University College London, London, Inggris
5Departemen Neurologi, Kampus Perawatan Kesehatan Rambam, Fakultas Kedokteran Technion, Haifa,
Israel 6Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical
School, Boston, Massachusetts, AS 7Departemen Neurologi dan Psikiatri, Sapienza
Universitas, Roma, Italia 8Pusat Evaluasi dan Perawatan Nyeri Hôpital Ambroise Paré, Paris,
Prancis 9Departemen Kedokteran Klinis — Pusat Penelitian Nyeri Denmark, Universitas Aarhus,
Aarhus, Denmark 10Centre for Pain Research, University of Bath, Bath, UK 11Department of
Psikologi Klinis dan Kesehatan, Universitas Ghent, Ghent, Belgia 12Division of Pain Medicine,
Korespondensi dengan LC Department of Pain and Translational Symptom Science, School of Nursing and Department of Anesthesiology School
of Medicine, University of Maryland, 655 West Lombard Street, 21201 Baltimore, Maryland, USA. colloca@son.umaryland.edu.
Kontribusi penulis
Pendahuluan (LC dan TL); Epidemiologi (DB); Mekanisme/ patofisiologi (AHD, LC, DY dan RF); Diagnosis, skrining dan pencegahan (RB, AT dan RHD);
Manajemen (NA, NBF, SNR dan CE); Kualitas hidup (EK); Outlook (RHD dan DLB); Ikhtisar Primer (LC).
Kepentingan yang bersaing

LC telah menerima honorarium kuliah (Georgetown University dan Stanford University) dan telah bertindak sebagai pembicara atau konsultan untuk
Grünenthal dan Emmi Solution. RB adalah anggota industri AstraZeneca, Pfizer, Esteve, UCB Pharma, Sanofi Aventis, Grünenthal, Eli Lilly dan Boehringer
Ingelheim; telah menerima honorarium kuliah dari Pfizer, Genzyme, Grünenthal, Mundipharma, Sanofi Pasteur, Medtronic Inc. Neuromodulation, Eisai, Lilly,
Boehringer Ingelheim, Astellas, Desitin, Teva Pharma, Bayer-Schering, MSD dan Seqirus; dan pernah menjabat sebagai konsultan untuk Pfizer, Genzyme,
Grünenthal, Mundipharma, Sanofi Pasteur, Medtronic Inc.
Neuromodulasi, Eisai, Lilly, Boehringer Ingelheim Pharma, Astellas, Desitin, Teva Pharma, BayerSchering, MSD, Novartis, Bristol Myers Squibb, Biogen idec,
AstraZeneca, Merck, AbbVie, Daiichi Sankyo, Glenmark Pharmaceuticals, Seqirus, Genentech, dan Kyowagos NV Hakko Kirin. AHD telah bertindak sebagai
pembicara atau konsultan untuk Seqirus, Grünenthal, Allergan dan Mundipharma. DB telah bertindak sebagai konsultan untuk Grünenthal, Pfizer dan Indivior.
DLB telah bertindak sebagai konsultan untuk Abide, Eli Lilly, Mundipharma, Pfizer dan Teva. DY menerima honorarium kuliah dari Pfizer dan memegang ekuitas
di BrainsGate dan Theranica. RF telah bertindak sebagai anggota dewan penasihat untuk Abide, Astellas, Biogen, Glenmark, Hydra, Novartis, dan Pfizer. AT
telah menerima dana penelitian, honorarium kuliah dan bertindak sebagai pembicara atau konsultan untuk Mundipharma, Pfizer, Grünenthal dan Angelini
Pharma. NA telah menerima honorarium untuk partisipasi dalam dewan penasihat atau biro pembicara oleh Astellas, Teva, Mundipharma, Johnson dan Johnson,
Novartis dan Sanofi Pasteur MSD. NBF telah menerima honorarium untuk partisipasi dalam dewan penasihat dari Teva Pharmaceuticals, Novartis dan
Grünenthal, dan
dukungan penelitian dari EUROPAIN Investigational Medicines Initiative (IMI). EK telah bertugas di dewan penasihat Orion Pharma dan Grünenthal, dan menerima
honorarium kuliah dari Orion Pharma dan AstraZeneca. RHD telah menerima hibah penelitian dan kontrak dari FDA AS dan NIH AS, dan kompensasi untuk
aktivitas yang melibatkan metode penelitian uji klinis dari Abide, Aptinyx, Astellas, Boston Scientific, Centrexion, Dong-A, Eli Lilly, Glenmark, Hope, Hydra, Immune,
Novartis, NsGene, Olatec, Phosphagenics, Quark, Reckitt Benckiser, Relmada, Semnur, Syntrix, Teva, Trevena dan Vertex. SNR telah menerima hibah penelitian
dari Medtronic Inc. dan honorarium untuk partisipasi dalam dewan penasihat Allergan, Daiichi Sankyo, Grünenthal USA Inc. dan Lexicon Pharmaceuticals. CE dan
TL menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
Colloca dkk.
Halaman 2
Departemen Anestesiologi, Perawatan Intensif dan Pengobatan Nyeri, Universitas Helsinki dan
Rumah Sakit Universitas Helsinki, Helsinki, Finlandia 13Nuffield Department of Clinical
Neuroscience, University of Oxford, Oxford, UK 14Department of Anesthesiology, School of
Medicine and Kedokteran Gigi, Universitas Rochester, Rochester, New York, AS 15Departemen
Anestesiologi dan Kedokteran Perawatan Kritis, Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins,
Baltimore, Maryland,
Amerika Serikat
Abstrak
Nyeri neuropatik disebabkan oleh lesi atau penyakit pada sistem somatosensori,
termasuk serat perifer (serat Aÿ, Aÿ, dan C) dan neuron pusat, dan mengenai 7-10%
populasi umum.
Berbagai penyebab nyeri neuropatik telah dijelaskan dan insidennya cenderung meningkat karena
populasi global yang menua, peningkatan insiden diabetes mellitus dan peningkatan
kelangsungan hidup dari kanker setelah kemoterapi. Memang, ketidakseimbangan antara sinyal
somatosensori rangsang dan penghambatan, perubahan saluran ion dan variabilitas dalam cara
pesan nyeri dimodulasi dalam sistem saraf pusat semuanya telah terlibat dalam nyeri neuropatik.
Beban nyeri neuropatik kronis tampaknya terkait dengan kompleksitas gejala neuropatik, hasil
yang buruk dan keputusan pengobatan yang sulit. Yang penting, kualitas hidup terganggu pada
pasien dengan nyeri neuropatik karena peningkatan resep obat dan kunjungan ke penyedia
layanan kesehatan, serta morbiditas dari rasa sakit itu sendiri dan penyakit pemicu. Meskipun
tantangan, kemajuan dalam pemahaman patofisiologi nyeri neuropatik memacu pengembangan
prosedur diagnostik baru dan intervensi pribadi, yang menekankan perlunya pendekatan
multidisiplin untuk pengelolaan nyeri neuropatik.
Meskipun definisi nyeri neuropatik yang berbeda telah digunakan selama bertahun-
tahun, definisi terbaru (2011) dan diterima secara luas adalah nyeri yang disebabkan
oleh lesi atau penyakit pada sistem somatosensori. Sistem somatosensori
memungkinkan persepsi sentuhan, tekanan, nyeri, suhu, posisi, gerakan, dan getaran.
Saraf somatosensori muncul di kulit, otot, sendi dan fasia dan termasuk termoreseptor,
mekanoreseptor, kemoreseptor,
pruriseptor dan nosiseptor yang mengirim sinyal ke sumsum tulang belakang dan akhirnya
ke otak untuk diproses lebih lanjut (BOX 1); sebagian besar proses sensorik melibatkan
nukleus talamus yang menerima sinyal sensorik yang kemudian diarahkan ke korteks
serebral.
Lesi atau penyakit pada sistem saraf somatosensori dapat menyebabkan transmisi sinyal
sensorik yang berubah dan tidak teratur ke dalam sumsum tulang belakang dan otak; kondisi
umum yang terkait dengan nyeri neuropatik termasuk neuralgia pascaherpetik, neuralgia
trigeminal, radikulopati nyeri, neuropati diabetik, infeksi HIV, kusta, amputasi, nyeri cedera
saraf perifer, dan stroke (dalam bentuk nyeri pasca stroke sentral) (Gbr. 1). Tidak semua
pasien dengan neuropati perifer atau cedera saraf pusat mengalami nyeri neuropatik;
misalnya, sebuah studi kohort besar pasien dengan diabetes mellitus menunjukkan bahwa
prevalensi keseluruhan gejala nyeri neuropatik adalah 21% pada pasien dengan neuropati
klinis.
Namun, prevalensi nyeri neuropatik meningkat menjadi 60% pada mereka dengan
neuropati klinis berat1 . Yang penting, nyeri neuropatik secara mekanis berbeda dengan
kondisi nyeri kronis lainnya seperti nyeri inflamasi yang terjadi, misalnya, pada rheumatoid
arthritis,
Machine Translated by
Colloca dkk.
halaman 3
di mana penyebab utamanya adalah peradangan dengan peristiwa kimia yang berubah di tempat
peradangan; rasa sakit tersebut didiagnosis dan diperlakukan secara berbeda2 .
Nyeri neuropatik dikaitkan dengan peningkatan resep obat dan kunjungan ke penyedia layanan
kesehatan3,4 . Pasien biasanya mengalami serangkaian gejala yang berbeda, seperti sensasi terbakar dan
seperti listrik, dan rasa sakit akibat rangsangan yang tidak menyakitkan (seperti sentuhan ringan); gejalanya
menetap dan cenderung menjadi kronis dan kurang merespon obat pereda nyeri. Gangguan tidur, kecemasan
dan depresi sering dan parah pada pasien dengan nyeri neuropatik, dan kualitas hidup lebih terganggu pada
pasien dengan nyeri neuropatik kronis dibandingkan dengan nyeri non-neuropatik kronis yang tidak berasal
dari saraf yang rusak atau teriritasi3,5 .
Meskipun peningkatan tanggapan plasebo6,7 yang mengakibatkan kegagalan beberapa obat baru dalam uji
klinis, kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang patofisiologi nyeri neuropatik memberikan optimisme
untuk pengembangan prosedur diagnostik baru dan intervensi pribadi. Primer ini menyajikan deskripsi terkini
dari presentasi, penyebab, diagnosis dan pengobatan nyeri neuropatik, dengan fokus pada nyeri neuropatik
perifer mengingat bahwa pengetahuan kita lebih besar daripada nyeri neuropatik sentral.
Epidemiologi
Estimasi insiden dan prevalensi nyeri neuropatik menjadi sulit karena kurangnya kriteria diagnostik
sederhana untuk survei epidemiologi besar pada populasi umum. Dengan demikian, prevalensi nyeri
neuropatik pada populasi nyeri kronis terutama telah diperkirakan berdasarkan studi8 yang dilakukan oleh
pusat-pusat khusus dengan fokus pada kondisi tertentu, seperti neuralgia pascaherpetik9,10, polineuropati
diabetes yang menyakitkan1,11-13 , nyeri neuropatik pascaoperasi14 , multiple sclerosis15, 16, cedera tulang
belakang17, stroke18 dan kanker19, 20
.
Perkembangan terkini dari alat skrining sederhana dalam bentuk kuesioner21 telah membantu
melakukan beberapa survei epidemiologi besar di berbagai negara (Inggris, Amerika Serikat, Prancis dan
Brasil) dan memberikan informasi baru yang berharga tentang prevalensi umum nyeri neuropatik4 .
Dalam menggunakan alat skrining, seperti pertanyaan
Douleur Neuropathique 4 (DN4)22 atau skala nyeri Leeds Assessment of Neuropathic Gejala dan Tanda
(LANSS)23 (BOX 2), prevalensi nyeri kronis dengan karakteristik neuropatik telah diperkirakan berada di kisaran
7-10%8,24 .
Nyeri neuropatik kronis lebih sering terjadi pada wanita (8% berbanding 5,7% pada pria) dan pada
pasien berusia >50 tahun (8,9% berbanding 5,6% pada mereka yang berusia <49 tahun), dan paling sering
mengenai punggung bawah dan tungkai bawah. , leher dan tungkai atas24. Radikulopati nyeri lumbal dan
servikal mungkin merupakan penyebab tersering nyeri neuropatik kronis. Konsisten dengan data ini, survei
terhadap >12.000 pasien dengan nyeri kronis dengan jenis nyeri nosiseptif dan neuropatik, yang dirujuk ke
spesialis nyeri di Jerman, mengungkapkan bahwa 40% dari semua pasien mengalami setidaknya beberapa
karakteristik nyeri neuropatik (seperti sensasi terbakar, mati rasa dan kesemutan); pasien dengan nyeri
punggung kronis dan radikulopati sangat terpengaruh25 .
Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Colloca dkk.
halaman 4
Mekanisme/patofisiologi
Penelitian di bidang nyeri telah difokuskan untuk memahami perubahan plastis pada sistem
saraf setelah cedera saraf, mengidentifikasi target terapi baru dan dalam memfasilitasi transfer
pengetahuan dari model hewan ke praktik klinis. Kami menjelaskan secara singkat beberapa
penyebab nyeri neuropatik dan menyajikan gambaran umum temuan hewan dan manusia yang
telah memberikan wawasan tentang patofisiologi nyeri neuropatik.
Penyebab dan distribusi
Nyeri neuropatik sentral disebabkan oleh lesi atau penyakit pada sumsum tulang belakang dan/atau otak.
Penyakit serebrovaskular yang mempengaruhi jalur somatosensori sentral (nyeri pasca stroke)
dan penyakit neurodegeneratif (terutama penyakit Parkinson) merupakan gangguan otak yang
sering menyebabkan nyeri neuropatik sentral26. Lesi atau penyakit medula spinalis yang
menyebabkan nyeri neuropatik termasuk cedera medula spinalis, siringomielia, dan penyakit
demielinasi, seperti sklerosis multipel, mielitis transversa, dan neuromielitis optica27. Sebaliknya,
patologi gangguan perifer yang menyebabkan nyeri neuropatik terutama melibatkan serat C kecil
yang tidak bermielin dan serat A bermielin, yaitu serat Aÿ dan Aÿ5 .
Nyeri neuropatik perifer mungkin akan menjadi lebih umum karena populasi global yang
menua, peningkatan insiden diabetes mellitus dan peningkatan angka kanker dan konsekuensi
kemoterapi, yang mempengaruhi semua serat sensorik (serat Aÿ, Aÿ dan C).
Gangguan nyeri neuropatik perifer dapat dibagi lagi menjadi yang memiliki distribusi umum
(biasanya simetris) dan yang memiliki distribusi fokal (Gbr. 2). Neuropati perifer umum yang
menyakitkan yang paling penting secara klinis termasuk yang terkait dengan diabetes mellitus
(BOX 3), pra-diabetes dan disfungsi metabolik lainnya, penyakit menular (terutama infeksi HIV28
dan kusta29), kemoterapi, kekebalan (misalnya, sindrom Guillain-Barre) dan gangguan inflamasi,
neuropati yang diturunkan dan channelopathies (seperti eritromelalgia yang diturunkan, suatu
kelainan di mana pembuluh darah tersumbat secara episodik kemudian menjadi hiperemis dan
meradang).
Topografi nyeri pada gangguan ini biasanya meliputi ekstremitas distal, sering disebut distribusi
'sarung tangan dan kaus kaki' karena kaki, betis, tangan, dan lengan paling menonjol terkena.
Pola distribusi ini merupakan karakteristik dari neuropati perifer distal yang tergantung pada
panjangnya kematian yang melibatkan kehilangan sensorik progresif distal-proksimal, nyeri dan,
yang lebih jarang, kelemahan distal. Lebih jarang, nyeri memiliki distribusi proksimal di mana
batang tubuh, paha dan lengan atas sangat terpengaruh; pola ini terjadi ketika patologi melibatkan
ganglia sensorik. Gangguan perifer fokal yang menyakitkan disebabkan oleh proses patologis
yang melibatkan satu atau lebih saraf perifer atau akar saraf. Gangguan tersebut termasuk
postherpetic neuralgia, post-traumatic neuropathy, postsurgical neuropathy, cervical and lumbar
polyradiculopathies, pain yang berhubungan dengan infeksi HIV, lepra dan diabetes mellitus,
complex regional pain syndrome tipe 2 dan trigeminal neuralgia30 .
Channelopathies bawaan yang langka dapat menunjukkan distribusi nyeri yang khas dan
faktor pemicu. Misalnya, eritromelalgia yang diturunkan disebabkan oleh mSuCtaNs9i
Apa,dyaang pengkodean saluran natrium berpintu tegangan Nav1.7 (terlibat dalam
pembentukan dan konduksi potensial aksi), dan ditandai dengan nyeri dan eritema
(kemerahan) pada
Colloca dkk.
halaman 5
ekstremitas, yang diperburuk oleh panas31. Gangguan nyeri paroksismal ekstrim disebabkan oleh
satu set mutasi yang berbeda dalam SCN9A
yang menghasilkan distribusi nyeri proksimal dan
eritema yang mempengaruhi sakrum dan mandibula32; pemicu nyeri pada mereka dengan kondisi
ini dapat mencakup rangsangan mekanis. Pada sekitar 30% pasien dengan neuropati serat kecil
idiopatik, mutasi fungsional saluran natrium Nav1.7 yang menghasilkan neuron ganglion akar dorsal
yang hipereksitasi telah diamati33 .
Perubahan sinyal nyeri
Neuropati perifer mengubah sifat listrik saraf sensorik, yang kemudian menyebabkan
ketidakseimbangan antara sinyal rangsang pusat dan penghambatan sehingga interneuron
penghambat dan sistem kontrol desendens terganggu. Pada gilirannya, transmisi sinyal sensorik
dan mekanisme disinhibisi atau fasilitasi diubah pada tingkat neuron kornu dorsalis medula spinalis.
Memang, studi praklinis telah mengungkapkan beberapa perubahan anatomi, molekuler dan
elektrofisiologis dari perifer hingga ke sistem saraf pusat (SSP) yang menghasilkan peningkatan
fungsi, memberikan wawasan tentang nyeri neuropatik dan pengobatannya (BOX 4). Di perifer,
sumsum tulang belakang, dan otak, terlihat adanya peningkatan eksitasi dan fasilitasi serta
hilangnya inhibisi. Perubahan ini menggeser jalur sensorik ke keadaan hipereksitabilitas, dan urutan
perubahan dari waktu ke waktu dari perifer ke otak mungkin berkontribusi pada keadaan nyeri
neuropatik menjadi kronis.
Aktivitas ektopik dalam serat aferen primer mungkin memiliki peran kunci dalam patofisiologi
nyeri neuropatik setelah cedera saraf perifer. Pasien dengan polineuropati diabetik yang
menyakitkan dan cedera saraf perifer traumatis menunjukkan hilangnya rasa sakit spontan dan
evoked ipsilateral yang lengkap ketika diobati dengan blok saraf perifer (dengan lidokain, yang
memblokir saluran natrium berpintu tegangan)34. Demikian pula, blokade ganglion akar dorsal
dengan pemberian lidokain epidural intraforaminal menghasilkan pengurangan sensasi nyeri dan
non-nyeri pada pasien dengan nyeri tungkai hantu35. Studi mikroneurografi juga telah
mengidentifikasi aktivitas spontan — terutama pada serat C — yang berhubungan dengan nyeri,
menunjukkan mekanisme perifer yang potensial untuk nyeri neuropatik36, 37.
Secara keseluruhan, hipereksitabilitas yang mendasari nyeri neuropatik dihasilkan dari

perubahan fungsi dan ekspresi saluran ion, perubahan fungsi neuron nosiseptif orde kedua, dan
perubahan fungsi interneuronal penghambatan.
Perubahan saluran ion
Neuropati menyebabkan perubahan saluran ion (natrium, kalsium dan kalium) di dalam saraf
yang terkena, yang dapat mencakup semua jenis serat aferen yang kemudian mempengaruhi
sinyal sensorik tulang belakang dan otak. Misalnya, peningkatan ekspresi dan fungsi saluran natrium
di ujung saraf sensorik sumsum tulang belakang (dicerminkan oleh peningkatan ekspresi subunit
2ÿ saluran kalsium) menyebabkan peningkatan rangsangan, transduksi sinyal, dan pelepasan
neurotransmitter. Memang, peran penting dari saluran natrium ditunjukkan oleh hilangnya atau
bertambahnya rasa sakit pada manusia dengan saluran yang diturunkan31. Pada saat yang sama,
hilangnya saluran kalium yang biasanya memodulasi aktivitas saraf juga terbukti. Jika serat aferen
terputus dari perifer karena cedera atau lesi, akan ada kehilangan sensorik.
Namun, sisa-sisa serat di lokasi cedera dapat menghasilkan aktivitas ektopik (untuk

Colloca dkk.
halaman 6
misalnya, serat aferen neuroma C), dan rasa sakit dari hasil daerah 'mati rasa'38. Serat utuh
yang tersisa adalah hipereksitasi, yang disebut nosiseptor yang mudah tersinggung39. Akibatnya,
pasien dapat mengalami rasa sakit yang berkelanjutan, mati rasa dan rasa sakit yang ditimbulkan.
Masukan yang diubah ke dalam sumsum tulang belakang ditambah dengan peningkatan fungsi saluran
kalsium (melalui ekspresi yang lebih tinggi di terminal saraf) menghasilkan peningkatan pelepasan
neurotransmitter dan peningkatan transmisi sinaptik rangsang di sirkuit nosiseptif.
Perubahan neuron nosiseptif orde kedua
Peningkatan rangsangan neuron tulang belakang menghasilkan peningkatan respons terhadap

banyak modalitas sensorik, memungkinkan serat aferen Aÿ dan Aÿ mekanosensitif ambang rendah
untuk mengaktifkan neuron nosiseptif orde kedua (yang menyampaikan informasi sensorik ke
otak) dan memperluas bidang reseptifnya sehingga stimulus yang diberikan lebih menggairahkan
neuron nosiseptif orde kedua, menghasilkan apa yang disebut sensitisasi sentral40,41. Secara
khusus, pelepasan berkelanjutan serat aferen perifer dengan pelepasan asam amino rangsang dan
neuropeptida secara bersamaan menyebabkan perubahan pascasinaps pada neuron nosiseptif orde
kedua, seperti kelebihan pensinyalan karena fosforilnasaim-mineot-il3-D-h-iadsropkasrtia-5t-(mNeMtiDl-
4A-)isdoaknsarezoselpprtooprioansatm
(AMPA). Perubahan urutan kedua ini secara masuk akal menjelaskan alodinia fisik dan dicerminkan
oleh peningkatan aktivitas saraf talamus sensorik, sebagaimana didukung oleh data dari penelitian
pada hewan42 dan manusia43 .
Hipereksitabilitas juga dapat disebabkan oleh hilangnya -aminobutyric acid (GABA)-releasing
interneuron penghambat yang juga dapat beralih untuk mengerahkan tindakan rangsang akibatnya di
tingkat tulang belakang44. Selain itu, ada perubahan fungsional yang kurang dipahami dengan baik pada
sel non-saraf di dalam sumsum tulang belakang, seperti mikroglia dan astrosit, yang berkontribusi pada
perkembangan hipersensitivitas45 .
Perubahan modulasi penghambatan
Selain perubahan neuron transmisi nyeri, interneuron penghambatan dan sistem kontrol modulasi
menurun tidak berfungsi pada pasien dengan nyeri neuropatik. Disfungsi interneuron berkontribusi
pada keseimbangan yang berubah secara keseluruhan antara inhibisi dan eksitasi yang menurun;
khusus, neuropati menyebabkan pergeseran eksitasi yang sekarang mendominasi.
Akibatnya, otak menerima pesan sensorik yang berubah dan abnormal. Perubahan proyeksi ke
talamus dan korteks dan jalur paralel ke daerah limbik menyebabkan peringkat nyeri yang tinggi dan
kecemasan, depresi dan masalah tidur, yang disampaikan sebagai pesan nyeri yang mendominasi
fungsi limbik.
Area seperti korteks cingulate dan amigdala telah terlibat dalam keadaan nyeri yang sedang
berlangsung dan komorbiditas yang terkait dengan nyeri neuropatik46. Proyeksi dari area otak depan
ini memodulasi kontrol desendens yang berjalan dari periaqueductal grey (pusat kontrol utama untuk
modulasi nyeri desendens) ke batang otak dan kemudian bertindak atas sinyal tulang belakang.
Memang, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa jalur rangsang batang otak lebih penting dalam
mempertahankan keadaan nyeri daripada induksinya.
Inhibisi noradrenergik, dimediasi melalui reseptor 2-adrenergik di sumsum tulang belakang,

dilemahkan pada nyeri neuropatik, dan peningkatan pensinyalan serotonin melalui 5-HT2 dan 5-
Reseptor serotonin HT3 menjadi dominan. Sistem noradrenergik memediasi difusi

Colloca dkk.
halaman 7
kontrol penghambatan berbahaya (DNIC), padanan hewan dari modulasi nyeri terkondisi manusia (CPM;
Gambar 3), di mana satu rasa sakit menghambat yang lain melalui jalur menurun. DNIC (dan CPM) hilang
atau setidaknya sebagian terganggu pada mereka dengan neuropati.
Hewan yang merekrut penghambatan noradrenergik telah secara nyata mengurangi hipersensitivitas
setelah neuropati meskipun tingkat kerusakan saraf yang sama47, menjelaskan keuntungan penggunaan
obat yang memanipulasi sistem monoamina untuk meningkatkan DNIC pada pasien dengan menghalangi
fasilitasi desendens.
Mekanisme modulasi nyeri
Beberapa pasien dengan nyeri neuropatik cukup terpengaruh, sedangkan yang lain mengalami nyeri
yang melemahkan. Selain itu, pasien menunjukkan variabilitas yang besar dalam menanggapi
pengobatan farmakologis yang berbeda (dalam hal jenis dan dosis) dan non-farmakologis. Faktor kunci
dalam variabilitas ini mungkin cara pesan nyeri dimodulasi di SSP.
Sinyal rasa sakit dapat ditambah atau dikurangi saat ia naik dari pintu masuknya (kornu dorsalis),
diteruskan ke SSP dan tiba di korteks serebral (daerah yang penting untuk kesadaran). Berbagai jalur
dan interferensi dapat, karenanya, mengubah asumsi korelasi antara luasnya patologi perifer dan
luasnya sindrom nyeri. Kebanyakan pasien dengan nyeri neuropatik mengekspresikan profil modulasi
nyeri pro-nosiseptif — yaitu, pesan nyeri ditambah di CNS48. Dengan demikian, persepsi nyeri dapat
dihambat karena penurunan inhibisi endogen menurun, yang digambarkan oleh CPM kurang efisien
(BOX 1), difasilitasi melalui sensitisasi jalur nyeri ascending, yang digambarkan oleh peningkatan penjumlahan
temporal dari stimulasi nyeri, atau keduanya. . Penjumlahan temporal ditambah pada nyeri neuropatik dan
non neuropatik, tetapi pasien dengan nyeri neuropatik hadir dengan kemiringan peningkatan yang lebih
tinggi48. CPM telah terbukti kurang efisien pada pasien dengan berbagai sindrom nyeri dibandingkan dengan
kontrol yang sehat49 .
Prospek memanfaatkan modulasi nyeri tampaknya menjanjikan untuk pendekatan yang lebih individual
untuk manajemen nyeri. Memang, penelitian telah menunjukkan bahwa profil modulasi nyeri dapat
memprediksi perkembangan dan tingkat nyeri pasca operasi kronis50-52. Jika temuan ini dikonfirmasi oleh
penelitian yang lebih besar, kita dapat berspekulasi bahwa pasien yang mengekspresikan profil pro-
nosiseptif fasilitasi dapat diobati dengan obat yang mengurangi fasilitasi (seperti gabapentinoid) dan pasien
yang mengekspresikan profil pro-nosiseptif penghambat dapat diobati. dengan obat yang meningkatkan
kapasitas penghambatan (misalnya, serotonin noradrenalin reuptake inhibitor)50. Pasien yang
mengekspresikan CPM yang kurang efisien dan penjumlahan temporal yang ditingkatkan mungkin
memerlukan kombinasi perawatan. Memang, tingkat CPM memprediksi kemanjuran duloxetine (penghambat
reuptake serotonin-noradrenalin selektif) pada pasien; CPM dipulihkan dengan duloxetine dan tapentadol
(penghambat reuptake noradrenalin). Selain itu, profil modulasi nyeri pasien yang berubah dapat dibalik ke
arah normalitas ketika nyeri diobati, seperti yang dicontohkan dengan operasi artroplasti pada pasien
dengan osteoartritis; ketika sendi yang sakit diganti, sebagian besar pasien akan bebas dari rasa sakit dan
proses sentral dan perifer menjadi normal34, 53, 54
.
Khususnya, modulasi nyeri sangat dipengaruhi oleh analgesia yang diinduksi oleh harapan, di mana
perubahan karena keyakinan dan keinginan pasien dan penyedia 55 mempengaruhi respons terhadap

Colloca dkk.
halaman 8
pengobatan untuk nyeri neuropatik. Dalam pengaturan laboratorium, analgesia yang diinduksi
oleh harapan mempengaruhi nyeri klinis pada sindrom iritasi usus besar56-58, nyeri idiopatik dan
pasien yang Misalnya, Petaelrasten.nmeuernogpaaltaikm5i9n.y6e0ri,
n6e1umroepnagtiukjisaenteallaghestoiaraykaontogmdi.inPdauskiseinhmareanpearnimpaada
lidokain secara terbuka (yaitu, pasien diberi tahu: "Agen yang baru saja diberikan diketahui sangat
mengurangi rasa sakit pada beberapa pasien") atau tersembunyi ("Ini adalah kondisi kontrol untuk obat
aktif") dengan cara sesuai dengan protokol yang dijelaskan sebelumnya62; hasilnya menunjukkan
pengurangan besar rasa sakit yang sedang berlangsung, rasa sakit seperti angin kencang maksimum
dan area hiperalgesia pada mereka yang berada dalam kelompok terbuka, merekapitulasi laporan
sebelumnya59,60. Temuan ini menunjukkan mekanisme penghambatan nyeri endogen yang relevan
secara klinis dengan implikasi untuk fenotip pasien dengan nyeri neuropatik dalam desain dan praktik uji
klinis. Efek tersebut harus dikurangi dalam uji klinis dan sengaja ditingkatkan dalam praktek klinis sehari-
hari sebagai strategi untuk mengoptimalkan manajemen nyeri.
Diagnosis, skrining dan pencegahan

Sebuah sistem diusulkan untuk menentukan tingkat kepastian nyeri yang dimaksud adalah neuropatik
sebagai lawan, misalnya, nyeri nosiseptif5 (Gbr. 4a). Jika riwayat pasien menunjukkan adanya lesi atau
penyakit neurologis dan nyeri dapat terkait dengannya (misalnya, menggunakan alat skrining yang
divalidasi) dan distribusi nyeri secara neuroanatomi masuk akal, nyeri disebut nyeri neuropatik 'mungkin'.
'Kemungkinan' nyeri neuropatik memerlukan bukti pendukung yang diperoleh dengan pemeriksaan klinis
tanda-tanda sensorik (misalnya, pengujian di samping tempat tidur dan pengujian sensorik kuantitatif).
Nyeri neuropatik 'pasti' mensyaratkan bahwa tes diagnostik objektif memastikan lesi atau penyakit
sistem saraf somatosensori (misalnya, tes neurofisiologis dan biopsi kulit). Temuan minimum
kemungkinan nyeri neuropatik harus mengarah pada pengobatan.
Atas dasar asumsi bahwa kualitas karakteristik yang menunjukkan nyeri neuropatik dalam persepsi
sensorik hadir, beberapa alat skrining telah dikembangkan untuk mengidentifikasi kondisi nyeri
neuropatik atau komponen neuropatik pada sindrom nyeri kronis63 (BOX 2). Kuesioner yang dilaporkan
pasien yang mudah digunakan ini, misalnya, DN4 atau painDETECT22,64, menilai gejala nyeri
neuropatik yang khas (seperti rasa terbakar, kesemutan, kepekaan terhadap sentuhan, nyeri yang
disebabkan oleh tekanan ringan, nyeri seperti sengatan listrik, nyeri dingin). atau panas, dan mati rasa)
dan dapat membedakan antara nyeri neuropatik dan non-neuropatik dengan spesifisitas dan sensitivitas
tinggi bila diterapkan pada pasien dengan nyeri kronis. Alat lain, seperti Inventarisasi Gejala Nyeri
Neuropatik (NPSI)65, telah dikembangkan secara lebih khusus untuk kuantifikasi gejala dan dimensi
neuropatik dan telah berkontribusi pada fenotipe lebih lanjut pasien individu terutama untuk uji klinis.
Tes konfirmasi untuk kerusakan saraf
Tes diagnostik psikofisik dan objektif yang berbeda tersedia untuk menyelidiki fungsi jalur
somatosensori, termasuk evaluasi di samping tempat tidur dan penilaian tanda-tanda sensorik serta
teknik neurofisiologis, biopsi kulit dan mikroskop confocal kornea (Gbr. 4b). Dari jumlah tersebut,
evaluasi sensorik, teknik neurofisiologis dan pengujian sensorik kuantitatif secara rutin digunakan.

Colloca dkk.
halaman 9
Penilaian sensorik samping tempat tidur dari tanda-tanda sensorik
Nyeri neuropatik muncul sebagai kombinasi dari gejala dan tanda yang berbeda66. Sentuhan,
tusukan jarum, tekanan, dingin, panas, getaran, penjumlahan temporal dan sensasi setelah dapat
diperiksa di sisi tempat tidur, dimana pasien menggambarkan sensasi setelah stimulus yang tepat
dan direproduksi diterapkan67. Untuk menilai baik hilangnya (tanda-tanda sensorik negatif) atau
keuntungan (tanda-tanda sensorik positif) dari fungsi somatosensori, respon dinilai sebagai normal,
menurun atau meningkat. Jenis nyeri yang dibangkitkan stimulus (positif) diklasifikasikan sebagai
hiperalgesik (mengalami peningkatan rasa sakit dari stimulus yang biasanya dianggap kurang
menyakitkan) atau allodynic (mengalami nyeri dari stimulus yang biasanya tidak memicu respons nyeri),
dan menurut karakter dinamis atau statis dari stimulus.
Tes sensorik kuantitatif
Tes sensorik kuantitatif menggunakan rangsangan mekanik dan termal standar untuk menguji
sistem nosiseptif aferen dan non-nosiseptif di perifer dan SSP. Tes sensorik kuantitatif menilai hilangnya
dan bertambahnya fungsi dari seluruh kelas serat aferen yang berbeda (serat Aÿ, Aÿ dan C), yang
merupakan keunggulan tersendiri dibandingkan metode lain68. Jaringan Penelitian Jerman tentang Nyeri
Neuropatik69 mengusulkan serangkaian tes sensorik kuantitatif yang terdiri dari 13 parameter untuk
membantu mengidentifikasi fenotipe somatosensori pasien dengan nyeri neuropatik. Tes termal dan
mekanis ini mencakup penentuan ambang deteksi untuk sensasi panas dingin, hangat, paradoksikal,
serta sentuhan dan getaran; penentuan ambang nyeri untuk stimulasi dingin dan panas, tusukan jarum
dan tekanan tumpul; dan penentuan alodinia dan penjumlahan nyeri. Baru-baru ini, data normatif dari
database besar individu yang sehat telah membantu untuk menentukan keuntungan atau kerugian dari
fungsi sensorik pada pasien dengan nyeri neuropatik yang sesuai dengan usia dan jenis kelamin 70,71.
Dengan demikian, nilai patologis dari tanda positif dan negatif telah ditentukan untuk sebagian besar
variabel (Gbr. 5).
Teknik neurofisiologis
Potensi yang dibangkitkan laser (LEP) secara luas dianggap sebagai alat neurofisiologis yang paling
dapat diandalkan untuk menilai fungsi nosiseptif67,72. Misalnya, studi konduksi saraf, refleks trigeminal,
dan potensi yang ditimbulkan oleh somatosensori — teknik neurofisiologis standar yang dimediasi serat
Aÿ — tidak memberikan informasi tentang jalur nosiseptif.
Namun, mereka masih berguna untuk mengidentifikasi kerusakan di sepanjang jalur somatosensori dan
secara luas digunakan untuk menilai penyakit perifer dan SSP yang menyebabkan nyeri neuropatik73.
Stimulasi laser secara selektif mengaktifkan nosiseptor Aÿ dan C di lapisan superfisial kulit74 .
LEP yang terkait dengan aktivasi serat Aÿ telah distandarisasi untuk aplikasi klinis. Respons
terhadap stimulasi direkam dari kulit kepala dan terdiri dari bentuk gelombang dengan latensi yang
berbeda. Pada penyakit yang berhubungan dengan kerusakan jalur nosiseptif, LEP dapat tidak ada,
amplitudonya berkurang atau tertunda dalam latensi75-77. Di antara potensi yang ditimbulkan oleh
nosiseptif, potensi yang ditimbulkan oleh panas kontak juga banyak digunakan dalam menilai nyeri
neuropatik78. Elektroda konsentris juga telah diperkenalkan untuk mengukur potensi yang ditimbulkan
oleh nyeri dan keterlibatan serat kecil dalam nyeri neuropatik79. Namun demikian, beberapa penelitian
menunjukkan bahwa elektroda konsentris juga mengaktifkan serat Aÿ non-nosiseptif; oleh karena itu,
rekaman potensial yang dibangkitkan terkait nyeri tidak cocok untuk menilai sistem nosiseptif78 .

Colloca dkk.
halaman 10
Biopsi kulit
Biopsi kulit untuk menilai persarafan epidermis dianggap sebagai alat yang paling sensitif untuk
mendiagnosis neuropati serat kecil80. Teknik ini berguna karena kulit memiliki terminal serat C
tak bermielin yang tersebar luas, dengan relatif sedikit serat Aÿ bermielin kecil yang kehilangan selubung
mielinnya dan mencapai epidermis sebagai ujung saraf bebas tak bermielin81,82. Namun, hubungan
antara data biopsi kulit dan nyeri neuropatik masih belum jelas. Satu studi pada 139 pasien dengan
neuropati perifer menunjukkan bahwa sebagian serabut saraf intraepidermal, seperti yang dinilai dengan
biopsi kulit, dikaitkan dengan nyeri yang dipicu83 .
Mikroskop confocal kornea
Sebagai non-invasif
in vivo teknik mikroskopis confocal kornea dapat digunakan untuk mengukur
kerusakan serat saraf kornea (untuk serat Aÿ kecil bermielin dan serat C tidak bermielin) pada pasien
dengan neuropati perifer84, 85. Namun, teknik ini memiliki beberapa keterbatasan, seperti biaya tinggi
dan ketersediaan yang berkurang dalam sebagian besar pusat klinis. Selanjutnya, apakah beberapa
kondisi (seperti sindrom mata kering dan sindrom Sjögren, penyakit mata atau operasi mata sebelumnya)
mempengaruhi variabel confocal kornea masih belum jelas86. Tidak ada penelitian yang secara andal
menyelidiki hubungan antara variabel mikroskopis confocal kornea dan nyeri neuropatik.
Pencegahan
Mengingat bahwa perawatan yang tersedia untuk nyeri neuropatik memiliki manfaat yang bermakna tetapi
sederhana (lihat Manajemen), intervensi yang mencegah nyeri neuropatik dapat memiliki efek yang
substansial pada kesehatan masyarakat. Memang, peningkatan perhatian pada pencegahan berpotensi
mengurangi kecacatan yang dialami oleh banyak pasien dengan nyeri neuropatik kronis. Memimpin gaya
hidup sehat dan pendidikan mengenai kondisi kesehatan penyebab nyeri merupakan komponen penting
pencegahan, terutama pada mereka yang berisiko lebih besar terkena nyeri neuropatik87 .
Program pencegahan yang menggabungkan intervensi medis dan perilaku yang saling
memperkuat dapat menghasilkan manfaat pencegahan yang lebih besar.
Identifikasi faktor risiko sangat penting untuk mencegah nyeri neuropatik berkembang pada individu yang
berisiko. Strategi pencegahan primer (pada umumnya sehat tetapi individu berisiko) termasuk vaksin herpes
zoster hidup yang dilemahkan88,89 dan subunit 90,91, yang keduanya mengurangi kemungkinan
berkembangnya infeksi herpes zoster pada individu 50 tahun 88-91, dan oleh karena itu , mengurangi
kemungkinan neuralgia postherpetic. Pencegahan sekunder melibatkan pemberian intervensi pencegahan
kepada individu yang mengalami penyakit, cedera atau pengobatan yang dapat menyebabkan nyeri
neuropatik kronis.
Contoh dari pendekatan ini termasuk pengobatan perioperatif pasien bedah untuk mencegah nyeri pasca
bedah kronis92 dan penggunaan pengobatan antivirus atau analgesik pada pasien dengan infeksi herpes
zoster93. Selain itu, pengelolaan kondisi kesehatan yang tepat, seperti diabetes mellitus, dapat mencegah
nyeri neuropatik bahkan sebelum timbul94 .

Colloca dkk.
halaman 11
Pengelolaan
Penatalaksanaan nyeri neuropatik umumnya berfokus pada pengobatan gejala karena penyebab nyeri
jarang dapat diobati; lebih lanjut, pengelolaan kondisi etiologis, seperti diabetes mellitus, biasanya tidak
cukup untuk meredakan nyeri neuropatik.
Pasien dengan nyeri neuropatik umumnya tidak berespon terhadap analgesik seperti
asetaminofen, NSAID atau opioid lemah seperti kodein. Pendekatan tradisional untuk pengelolaan
pasien dengan nyeri neuropatik adalah memulai pengobatan dengan terapi farmakologis dan
komplementer konservatif sebelum strategi intervensi, seperti blok saraf dan neuromodulasi, digunakan.
Namun, kemanjuran obat yang terbatas, populasi pasien yang menua, polifarmasi pada pasien usia lanjut
dan efek samping terkait opioid telah mengakibatkan peningkatan penggunaan terapi intervensi. Studi klinis
kurang untuk membantu memandu dokter dalam urutan terapi yang optimal pada pasien tertentu.
Intervensi medis
Banyak rekomendasi terapeutik, dengan kelas obat yang berbeda, untuk nyeri neuropatik telah
diusulkan95-99. Berdasarkan tinjauan sistematis dan meta-analisis dari semua studi obat yang dilaporkan
sejak 1966, termasuk percobaan yang tidak dipublikasikan100, pregabalin (analog GABA), gabapentin
(penghambat GABA), duloxetine (penghambat reuptake serotonin-noradrenalin) dan berbagai trisiklik
antidepresan memiliki rekomendasi kuat untuk digunakan dan direkomendasikan sebagai pengobatan lini
pertama untuk nyeri neuropatik perifer dan sentral. Patch capsaicin (komponen aktif cabai) konsentrasi
tinggi, patch lidokain dan tramadol (opioid dengan efek penghambatan reuptake serotonin dan noradrenalin)
memiliki bukti yang lemah dalam mendukung penggunaannya dan direkomendasikan sebagai pengobatan
lini kedua untuk nyeri neuropatik perifer saja. Opioid kuat dan toksin botulinum A (diberikan oleh spesialis)
memiliki rekomendasi yang lemah untuk digunakan sebagai pengobatan lini ketiga. Namun, sebagian besar
perawatan ini memiliki kemanjuran sedang berdasarkan jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati (NNT;
yaitu, jumlah pasien yang perlu dirawat untuk mendapatkan satu responden lebih banyak daripada
pengobatan pembanding, biasanya plasebo) untuk mendapatkan 50% pereda nyeri101 ( TABEL 1). Lebih
lanjut, pengobatan farmakologis untuk nyeri neuropatik kronis efektif pada <50% pasien dan mungkin
berhubungan dengan efek samping yang membatasi kegunaan klinisnya101 .
Perawatan lini pertama
Antidepresan dan antiepilepsi telah menjadi obat yang paling banyak dipelajari dalam nyeri neuropatik.
Di antara antidepresan, antidepresan trisiklik, seperti amitriptyline, dan inhibitor reuptake serotonin
noradrenalin, seperti duloxetine, telah mengkonfirmasi kemanjuran dalam berbagai kondisi nyeri
neuropatik. Kemanjuran analgesik mereka tampaknya sebagian besar dimediasi oleh tindakan mereka
pada kontrol penghambatan modulasi turun, tetapi mekanisme lain telah diusulkan (termasuk tindakan
pada 2 adrenoseptor )102. Di antara antiepilepsi, kemanjuran pregabalin dan gabapentin, termasuk
formulasi extended-release, paling baik ditetapkan untuk pengobatan nyeri neuropatik perifer dan, pada
tingkat lebih rendah, nyeri cedera tulang belakang.
Namun, jumlah percobaan negatif telah meningkat selama 5 tahun terakhir. Efek analgesik obat ini
terutama terkait dengan penurunan sensitisasi sentral melalui pengikatan pada subunit 2ÿ dari kanal
bergerbang tegangan kalsium103 .

Colloca dkk.
halaman 12
Kombinasi pregabalin atau gabapentin dengan antidepresan trisiklik atau opioid pada dosis yang
lebih rendah telah menghasilkan efek yang menguntungkan dibandingkan dengan monoterapi
pada nyeri neuropatik perifer100.101.104. Namun, efikasi dan efek samping dari monoterapi
dosis tinggi serupa dengan terapi kombinasi dosis sedang pada pasien dengan nyeri neuropatik
diabetes yang tidak merespon monoterapi pada dosis sedang105. Studi ini memberikan alasan
untuk penggunaan kombinasi obat, pada dosis sedang, pada pasien yang tidak dapat mentolerir
monoterapi dosis tinggi.
Perawatan lini kedua
Lidokain diperkirakan bekerja pada pelepasan neuron ektopik melalui sifat pemblokiran
saluran natriumnya. Kemanjuran patch lidokain 5% telah dinilai pada neuralgia postherpetik
perifer fokal, tetapi keuntungan terapeutiknya sederhana dibandingkan dengan
plasebo106,107. Capsaicin awalnya mengaktifkan reseptor transien potensial saluran kation
subfamili V anggota 1 (TRPV1) saluran ligan-gated pada serat nosiseptif, yang mengarah ke
TRPV1 desensitisasi dan defungsionalisasi. Kemanjuran berkelanjutan dari aplikasi tunggal
patch capsaicin konsentrasi tinggi (8%) telah dilaporkan pada neuralgia pascaherpetik108, serta
neuropati nyeri diabetes104 dan non-diabetes109. Keamanan jangka panjang dari aplikasi
berulang tampaknya menguntungkan berdasarkan studi terbuka, tetapi tidak ada data jangka
panjang tentang efek pada serat saraf epidermal pada pasien dengan nyeri neuropatik101 .
Tramadol, agonis opioid dan inhibitor reuptake serotonin-noradrenalin, juga telah terbukti
efektif, terutama pada nyeri neuropatik perifer; kemanjurannya kurang ditetapkan pada nyeri
neuropatik sentral101 .
Perawatan lini ketiga
Toksin botulinum A adalah neurotoksin kuat yang biasa digunakan untuk pengobatan
hiperaktivitas otot fokal dan telah menunjukkan kemanjuran pemberian berulang selama 6 bulan,
dengan peningkatan efek injeksi kedua110. Toksin memiliki peran yang bermanfaat dalam
pengobatan nyeri neuropatik perifer (misalnya, nyeri neuropatik diabetes, neuralgia postherpetik
dan neuralgia trigeminal)110-112 .
Agonis opioid, seperti oksikodon dan morfin, sedikit efektif101, tetapi ada kekhawatiran
tentang overdosis terkait opioid yang diresepkan, kematian, pengalihan,
penyalahgunaan dan morbiditas113 .
Ada rekomendasi yang lemah, negatif atau tidak meyakinkan untuk penggunaan semua
perawatan obat lain untuk nyeri neuropatik secara umum. Antiepilepsi selain ligan 2ÿ
(misalnya, topiramate, oxcarbazepine, carbamazepine, valproate, zonisamide, lacosamide dan
levetiracetam) termasuk dalam kategori ini, meskipun beberapa agen mungkin efektif pada
subkelompok pasien. Cannabinoid oromucosal telah ditemukan bervariasi efektif dalam nyeri yang
berhubungan dengan multiple sclerosis dan nyeri neuropatik perifer dengan allodynia, tetapi
beberapa percobaan yang tidak dipublikasikan negatif pada hasil utama. Hasil untuk inhibitor
reuptake serotonin selektif, antagonis NMDA, mexiletine (penghambat saluran natrium gerbang
tegangan non-selektif) dan clonidine topikal ( agonis 2-adrenergik dan agonis reseptor imidazolin)
umumnya tidak konsisten atau negatif kecuali pada subkelompok tertentu.

Colloca dkk.
halaman 13
Perawatan yang muncul
Beberapa obat yang menargetkan mekanisme aksi baru sedang dalam pengembangan klinis untuk
pengobatan nyeri neuropatik perifer. Ini termasuk, khususnya, agen penghambat saluran natrium
selektif subtipe, khususnya antagonis Nav1.7114, dan EMA401, antagonis angiotensin tipe II baru
yang telah ditemukan efektif dalam uji klinis fase II pada neuralgia postherpetik115. Meskipun masih
dalam tahap praklinis, penelitian menunjukkan hasil pengobatan sel induk yang menjanjikan untuk nyeri
neuropatik116.117 .
Terapi intervensi
Perawatan intervensi, seperti blok saraf atau prosedur bedah yang memberikan obat ke area yang
ditargetkan, atau modulasi struktur saraf tertentu, memberikan strategi pengobatan alternatif pada
pasien tertentu dengan nyeri neuropatik refrakter118.119 (Gbr. 6). Meskipun umumnya aman (lihat
di bawah), stimulasi sumsum tulang belakang dan stimulasi saraf perifer telah dikaitkan dengan
komplikasi biologis terkait perangkat keras, seperti infeksi dan efek samping terkait pemrograman
atau terkait pengobatan (termasuk parestesia yang menyakitkan)120.121 .
Blokade saraf dan suntikan steroid
Injeksi steroid perineural memberikan bantuan sementara (1–3 bulan) untuk nyeri neuropatik perifer
terkait trauma dan kompresi122 . Tinjauan sistematis dan analisis meta injeksi steroid epidural untuk
pengobatan radikulopati servikal dan lumbal menunjukkan pengurangan sederhana langsung pada
nyeri dan fungsi durasi <3 bulan, tetapi tidak memiliki efek pada pengurangan risiko untuk operasi
berikutnya119,123,124 . Anestesi lokal epidural dan blok saraf steroid diberikan rekomendasi yang
lemah untuk pengobatan radikulopati lumbal dan nyeri neuropatik terkait zoster119 .
Meskipun blok ganglion simpatis telah digunakan untuk mengobati nyeri pada beberapa pasien
dengan sindrom nyeri regional kompleks (juga dikenal sebagai kausalgia dan distrofi refleks
simpatik), bukti untuk manfaat jangka panjangnya masih lemah119 .
Stimulasi sumsum tulang belakang
Stimulasi listrik intensitas rendah serat Aÿ besar bermielin diperkenalkan berdasarkan teori kontrol
gerbang125 sebagai strategi untuk memodulasi sinyal nyeri yang ditransmisikan oleh serat C tidak
bermielin. Strategi neuromodulasi yang paling umum digunakan dan dipelajari adalah stimulasi
sumsum tulang belakang, di mana pulsa gelombang persegi monophasic (frekuensi berkisar 30-100
Hz) diterapkan, menghasilkan parestesia di daerah yang menyakitkan126 .
Parameter stimulasi yang lebih baru, seperti burst (ledakan 40 Hz dengan lima lonjakan pada 500 Hz per
ledakan) dan stimulasi sumsum tulang belakang frekuensi tinggi (10 kHz dengan bentuk gelombang
sinusoidal), memberikan stimulasi bebas parestesia dan penghilang rasa sakit yang setara atau lebih baik
dibandingkan dengan monophasic. pulsa gelombang persegi127.128 .
Keamanan relatif dan reversibilitas stimulasi sumsum tulang belakang, serta efektivitas
biaya dalam jangka panjang telah membuat strategi yang menarik untuk mengelola pasien dengan
nyeri neuropatik kronis refrakter129-131 . Tinjauan sistematis, uji coba terkontrol secara acak dan
beberapa seri kasus memberikan bukti kemanjuran jangka panjang dari stimulasi sumsum tulang
belakang bila dikombinasikan dengan perawatan medis dibandingkan dengan manajemen medis di

Colloca
berbagai nyeri neuropati132-134, dan telah terbukti menawarkan hasil yang berkelanjutan pada 24
bulan pengobatan135,136. Dua percobaan acak pada individu dengan neuropati diabetik yang
menyakitkan melaporkan pengurangan rasa sakit yang lebih besar dan peningkatan ukuran kualitas
hidup dibandingkan dengan kontrol137.138. Pedoman Eropa saat ini memberikan rekomendasi yang
lemah untuk stimulasi sumsum tulang belakang (dikombinasikan dengan perawatan medis), misalnya,
nyeri neuropatik diabetes118.119.139 . Keberhasilan stimulasi sumsum tulang belakang untuk nyeri
neuropatik mungkin tergantung pada pemilihan pasien yang tepat berdasarkan sifat psikologis, fenotipe
sensorik, peningkatan sensitisasi sentral dan penurunan CPM140,141 .
Ganglion akar dorsal, saraf perifer dan stimulasi medan saraf perifer
Neurostimulasi serat aferen di luar sumsum tulang belakang (misalnya, ganglion akar dorsal, yang
berisi badan sel neuron sensorik, dan saraf perifer) dan stimulasi medan saraf perifer subkutan
telah dilaporkan memberikan pereda nyeri di berbagai keadaan nyeri neuropatik kronis, termasuk
neuralgia oksipital dan neuralgia postherpetik142.143. Sebuah studi kohort prospektif multisenter pada
pasien dengan nyeri neuropatik kronis melaporkan bahwa stimulasi ganglion akar dorsal memberikan
pengurangan nyeri 56% dengan tingkat responden 60% (> 50% pengurangan nyeri)144. Pengamatan
awal ini sedang
diperiksa dengan uji coba terkontrol.
Neurostimulasi kortikal epidural dan transkranial
Stimulasi korteks motorik epidural (ECMS), stimulasi magnetik transkranial berulang (RTM) dan
stimulasi arus searah transkranial (tDCS) dari korteks motorik pra-pusat pada tingkat di bawah ambang
motorik telah diusulkan sebagai pilihan pengobatan untuk pasien dengan nyeri neuropatik kronis
refrakter145 , 147. Neurostimulasi kortikal dapat mengurangi hiperaktivitas thalamus terkait nyeri atau
mengaktifkan jalur penghambatan desendens. Laporan meta-analisis menunjukkan bahwa 60-65%
pasien merespons (>40% pengurangan nyeri) terhadap EMCS147. ECMS adalah prosedur bedah saraf
yang membutuhkan penempatan elektroda perangsang intraoperatif yang tepat di atas daerah korteks
motorik yang sesuai dengan bagian tubuh yang sakit untuk hasil yang optimal.
rTMS dan tDCS adalah terapi non-invasif yang melibatkan neurostimulasi area otak yang diminati
melalui kumparan magnet atau elektroda di kulit kepala. Sesi berulang (5-10 sesi selama 1-2 minggu)
dengan RTM frekuensi tinggi (5-20 Hz) telah menunjukkan manfaat dalam campuran keadaan nyeri
neuropatik pusat, perifer dan wajah, dengan efek yang berlangsung> 2 minggu setelah stimulasi. tDCS
telah dilaporkan bermanfaat dalam mengurangi beberapa kondisi neuropati perifer148. Pedoman Eropa
saat ini termasuk rekomendasi yang lemah untuk penggunaan EMCS dan RTM pada nyeri neuropatik
kronis refrakter dan tDCS untuk nyeri neuropatik perifer133. Kontraindikasi RTM termasuk riwayat
epilepsi dan adanya klip aneurisma, elektroda otak dalam, alat pacu jantung dan implan koklea.
Stimulasi otak dalam
Penggunaan stimulasi intrakranial jangka panjang untuk nyeri neuropatik masih kontroversial.
Beberapa situs untuk stimulasi otak dalam, termasuk kapsul internal, berbagai inti di talamus sensorik,
abu-abu periaqueductal dan periventrikular, korteks motorik, septum, nukleus

Colloca
accumbens, hipotalamus posterior dan korteks cingulate anterior, telah diperiksa sebagai
target otak potensial untuk kontrol nyeri149. Pedoman National Institute for Health and Care
Excellence (NICE) Inggris mengakui bahwa prosedur ini dapat manjur pada beberapa pasien
yang refrakter terhadap bentuk pengendalian nyeri lainnya, tetapi bukti terkini tentang keamanan
stimulasi otak dalam menunjukkan potensi risiko yang signifikan, seperti kejang intra-operatif,
fraktur timbal dan infeksi luka98. Bertentangan dengan pedoman NICE, pedoman Eropa saat ini
memberikan rekomendasi yang tidak meyakinkan139 .
Terapi intratekal
Terapi intratekal telah dikembangkan untuk memberikan obat ke saraf yang ditargetkan
melalui pompa implan dan isi ulang pada pasien dengan nyeri parah dan kronis yang
refrakter terhadap perawatan konservatif, termasuk terapi psikologis, fisik, farmakologis dan
neuromodulasi150,151. Laporan dari Konferensi Konsensus Polianalgesik 2012 menyoroti
bahwa terapi ini dikaitkan dengan risiko morbiditas dan mortalitas yang serius dan membuat
rekomendasi untuk mengurangi kejadian efek samping yang serius ini152. Satu-satunya
obat yang disetujui FDA AS untuk digunakan dengan perangkat tersebut adalah morfin dan
ziconotide (antagonis saluran kalsium tipe-N)153. Efek samping yang paling sering dilaporkan
terkait dengan ziconotide intratekal adalah pusing, mual, kebingungan, gangguan memori,
nistagmus (gerakan mata yang tidak terkontrol) dan peningkatan kadar kreatin kinase serum.
Ziconotide merupakan kontraindikasi pada pasien dengan riwayat psikosis, dan pasien harus
dipantau untuk bukti gangguan kognitif, halusinasi atau perubahan mood dan kesadaran.
Tidak ada uji coba acak berkualitas tinggi yang dilakukan untuk menilai kemanjuran ziconotide
dan morfin; oleh karena itu, rekomendasi tersebut merupakan konsensus para ahli berdasarkan
pengalaman klinis atau rangkaian kasus.
Terapi fisik
Terapi fisik, latihan dan teknik representasi gerakan (yaitu, perawatan seperti terapi cermin
dan citra motorik yang menggunakan pengamatan dan / atau imajinasi gerakan bebas rasa
sakit yang normal) telah disarankan untuk bermanfaat dalam manajemen nyeri
neuropatik154,155. Misalnya, terapi cermin dan citra motorik efektif dalam pengobatan nyeri
dan kecacatan yang terkait dengan sindrom nyeri regional kompleks tipe I dan tipe II156.
Kualitas bukti yang mendukung intervensi ini untuk nyeri neuropatik lemah dan membutuhkan
penyelidikan lebih lanjut154.157 .
Terapi psikologis
Orang dengan nyeri kronis tidak pasif; mereka secara aktif berusaha untuk mengubah penyebab rasa sakit
dan mengubah perilaku mereka sendiri dalam menanggapi rasa sakit. Namun, bagi banyak pasien,
perubahan seperti itu tanpa bantuan terapeutik tidak dapat dicapai, dan upaya berulang yang salah arah
untuk memecahkan masalah nyeri mendorong mereka lebih jauh ke dalam siklus nyeri, depresi, dan
disabilitas158. Saat ini, tidak ada bukti untuk mengidentifikasi siapa yang berisiko mengalami nyeri neuropatik
yang sulit diobati dan siapa yang mungkin mendapat manfaat dari intervensi psikologis, meskipun penelitian
sedang dilakukan pada yang pertama159 .
Intervensi psikologis dirancang untuk mempromosikan pengelolaan nyeri dan untuk

mengurangi konsekuensi yang merugikan. Perawatan sering diberikan setelah farmakologis atau fisik

Colloca
intervensi telah gagal, meskipun mereka dapat diperkenalkan lebih awal dan bersamaan dengan
intervensi non psikologis. Terapi perilaku-kognitif (CBT) telah menerima perhatian penelitian paling
banyak; Namun, CBT bukanlah pengobatan tunggal dan dapat dianggap sebagai keluarga teknik yang
dijalin bersama oleh narasi klinis 'perubahan individu' yang disampaikan oleh terapis yang secara aktif
mengelola pengobatan. Perawatan tersebut mengatasi suasana hati (biasanya kecemasan dan
depresi), fungsi (termasuk kecacatan) dan keterlibatan sosial, serta secara tidak langsung menargetkan
analgesia. Hasil sekunder kadang-kadang dilaporkan karena dianggap penting untuk pemberian
pengobatan (misalnya, aliansi terapeutik dan efikasi diri) atau karena dinilai oleh satu atau lebih
pemangku kepentingan (misalnya, kembali bekerja dan penggunaan analgesik).
SEBUAH Cochrane tinjauan sistematis intervensi psikologis untuk data yang dianalisis nyeri kronis
dari 35 percobaan, yang menunjukkan efek CBT kecil hingga sedang dibandingkan perbandingan
seperti pendidikan, relaksasi, dan pengobatan seperti biasa160. Dalam tinjauan pendamping dari
15 percobaan yang memberikan pengobatan melalui Internet, kesimpulan positif yang sama muncul,
meskipun kepercayaan pada perkiraan efeknya rendah161. Perawatan psikologis selain terapi
perilaku dan CBT dipertimbangkan dalam ulasan ini, tetapi tidak ada kualitas yang cukup untuk
dimasukkan. Tinjauan lain dari uji coba yaCngocshercaanrea
knheuusruospadtiliakktuidkaaknmpeandeampuaksaiennbduekntigyaannngyeri
mendukung atau menentang kemanjuran dan keamanan intervensi psikologis untuk nyeri neuropatik
kronis162, yang tidak mengejutkan mengingat temuan serupa untuk intervensi non-psikologis163.
Kebutuhan mendesak untuk studi perawatan yang dirancang khusus untuk pasien dengan nyeri
neuropatik ada, khususnya, mereka dengan neuropati diabetik yang menyakitkan, yang merupakan
masalah yang berkembang164 .
Secara khusus, studi CBT diperlukan dengan konten yang dirancang khusus untuk memenuhi
kebutuhan psikososial pasien dengan neuropati, khususnya, berkaitan dengan tantangan sensorik
ganda, komorbiditas, dan polifarmasi165. Pengakuan bahwa nyeri neuropatik meningkat seiring
bertambahnya usia juga berarti bahwa pemahaman tentang akomodasi di kemudian hari terhadap
penyakit akan menjadi penting166. Selain itu, fokus metodologis pada pengalaman individu dan lintasan
perubahan diperlukan, baik melalui eksperimen kasus tunggal atau melalui penilaian sesaat ekologis167.
Lebih lanjut, teknologi komunikasi, khususnya, penggunaan inovasi kesehatan bergerak, kemungkinan
akan memainkan peran penting dalam solusi masa depan. Namun, bagaimana mengelola hubungan
terapeutik yang efektif di kejauhan, dan bagaimana teknologi dapat menambah dan meningkatkan CBT
tatap muka masih harus diklarifikasi168. Variabel psikologis teknis - seperti pemikiran bencana,
penerimaan atau kesiapan untuk berubah - harus diturunkan ke variabel proses. Sebaliknya, fokus
pragmatis pada hasil yang dilaporkan pasien akan sangat penting untuk mengurangi rasa sakit,
memperbaiki suasana hati dan mengurangi kecacatan, yang pada akhirnya akan meningkatkan kualitas
hidup.
Kualitas hidup
Nyeri neuropatik secara substansial dapat mengganggu kualitas hidup karena sering dikaitkan
dengan masalah lain, seperti kehilangan fungsi, kecemasan, depresi, gangguan tidur dan
gangguan kognisi. Ukuran kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan (HRQOL) yang
menangkap dimensi kesehatan yang luas termasuk fungsi fisik, mental, emosional dan sosial
semakin banyak digunakan ketika menilai kemanjuran intervensi yang berbeda untuk mengelola kronis.

Colloca
nyeri neuropatik dan non-neuropatik. Hal ini terutama berguna ketika menghitung tahun hidup yang
disesuaikan dengan kualitas, yang diperlukan untuk analisis biaya-utilitas.
Instrumen HRQOL yang paling umum digunakan bersifat umum, sedangkan yang lain dirancang
khusus untuk mereka yang mengalami nyeri neuropatik. Meyer-Rosberg dan rekan memvalidasi baik
36-Item Short Form Health Survey (SF-36) dan Nottingham Health Profile (NHP) dalam penilaian HRQOL
pada nyeri neuropatik terkait dengan saraf perifer atau lesi akar saraf pada pasien yang menghadiri klinik
nyeri multidisiplin169 . Skor dari semua delapan dimensi (vitalitas, fungsi fisik, nyeri tubuh, persepsi
kesehatan umum, fungsi peran fisik, fungsi peran emosional, fungsi peran sosial dan kesehatan mental) di
SF-36 secara signifikan lebih rendah pada mereka dengan nyeri neuropatik daripada di SF-36. populasi
umum, yang sejalan dengan studi lain170 .
Timbulnya neuropati pada pasien dengan diabetes mellitus telah terbukti secara signifikan menurunkan
semua aspek kualitas hidup171. Jika polineuropati diabetik disertai dengan nyeri, komponen kualitas hidup
fisik dan mental akan lebih terpengaruh172. Sebuah studi baru-baru ini juga menunjukkan bahwa kuesioner
EuroQol lima dimensi (EQ-5D) dan Short Form-6 dimensi (SF-6D) dapat membedakan antara nyeri kronis
dengan atau tanpa nyeri neuropatik173 . Selanjutnya, peran faktor psikologis dalam mengganggu kualitas
hidup pada nyeri neuropatik telah dianalisis174, menunjukkan, misalnya, bahwa bencana nyeri dikaitkan
dengan penurunan HRQOL174. SF-36 dan EQ-5D telah menjadi instrumen yang paling umum digunakan
dalam uji klinis untuk menilai kemanjuran pengobatan, seperti gabapentin pada neuralgia pascaherpetik175,
polineuropati diabetik176 dan nyeri neuropatik karena cedera saraf perifer170; kemanjuran duloxetine pada
neuropati perifer diabetik177; dan kemanjuran stimulasi medula spinalis pada polineuropati diabetik178 .
Pandangan
Meskipun mekanisme sistem saraf yang mendasari nyeri neuropatik kronis telah ditemukan melalui
penelitian pada hewan dan manusia, pengembangan intervensi baru dengan peningkatan kemanjuran dan
tolerabilitas berjalan lambat. Pendekatan terapeutik baru serta peningkatan desain uji klinis, khususnya
menangani profil genotipe dan fenotipik, memiliki janji besar untuk membangun kemajuan terbaru dalam
penelitian dasar dan translasi.
Desain uji klinis
Penjelasan untuk kemajuan yang lambat dalam mengidentifikasi pengobatan dengan peningkatan kemanjuran
yang menerima perhatian terbesar adalah sensitivitas uji uji klinis yang tidak memadai dan kebutuhan untuk
menargetkan pengobatan pada pasien yang paling mungkin merespons179.180. Sensitivitas uji mengacu
pada kemampuan uji klinis untuk membedakan pengobatan yang manjur dari plasebo (atau pembanding
lain). Kemungkinan bahwa uji klinis nyeri neuropatik baru-baru ini menderita sensitivitas uji terbatas konsisten
dengan pengamatan bahwa sejumlah besar uji coba baru-baru ini pada pasien dengan nyeri neuropatik yang
menyelidiki obat dengan kemanjuran yang mapan telah mengembalikan hasil negatif7.181. Sebagai contoh,
analisis terbaru dari uji coba nyeri neuropatik menunjukkan bahwa sensitivitas uji dikompromikan dengan
memasukkan pasien dengan peringkat nyeri awal yang sangat bervariasi182, yang menunjukkan bahwa uji
coba mungkin memiliki sensitivitas uji yang lebih besar jika peringkat nyeri awal yang sangat bervariasi
merupakan kriteria eksklusi115 .

Colloca
Hasil uji klinis pada nyeri neuropatik umumnya menunjukkan kemanjuran sederhana, dengan NNT
untuk 50% pereda nyeri mulai dari enam hingga delapan untuk studi positif dalam meta-analisis
terbaru101. Beberapa alasan dapat menjelaskan hasil ini179.181, termasuk tanggapan plasebo yang
tinggi, variabilitas dalam kriteria diagnostik yang digunakan untuk nyeri neuropatik dalam uji klinis dan
sensitivitas uji yang terbatas. Dengan demikian, telah diusulkan bahwa pendekatan terapi alternatif
untuk nyeri neuropatik harus memasukkan stratifikasi pasien menurut fenotipe klinis (tanda dan gejala)
66.77.183.184, sedangkan sebagian besar percobaan hanya mengklasifikasikan pasien menurut
etiologi.
fenotipe
Beberapa uji klinis memberikan dukungan untuk relevansi subkelompok fenotipik pasien, yang
berpotensi mengarah pada terapi nyeri yang lebih personal di masa depan107.110.185.186.
Secara khusus, dua fenotipe - adanya alodinia mekanis dan fungsi nosiseptif yang dipertahankan -
sering digabungkan dan tampaknya memprediksi respons terhadap penghambat saluran natrium
sistemik dan topikal, toksin botulinum A, dan gel klonidin dalam uji klinis baru-baru ini107.110.185.
Memang, setiap perawatan nyeri yang dipersonalisasi akan bergantung pada kemampuan untuk
memilih pasien yang kemungkinan besar akan merespons187 .
Bukti terkuat yang menunjukkan bahwa profil tanda dan gejala dapat mengidentifikasi responden
pengobatan berasal dari percobaan di mana pasien yang didefinisikan memiliki fenotipe nosiseptor
yang mudah tersinggung mengalami penurunan rasa sakit yang lebih besar dengan oxcarbazepine
dibandingkan plasebo dibandingkan mereka yang tidak memiliki fenotipe ini186. Ini adalah satu-
satunya percobaan di mana analisis primer yang ditentukan sebelumnya menunjukkan perbedaan
dalam pengobatan versus respons plasebo pada subkelompok pasien yang diidentifikasi dengan
fenotipe. Hasil ini sangat menjanjikan, tetapi memerlukan replikasi serta penggunaan ukuran fenotip
yang akan cocok untuk uji konfirmasi yang lebih besar dan penggunaan dalam praktik klinis188.
Fenotipe juga dapat digunakan untuk menguji apakah pasien tertentu memiliki respons yang lebih kuat
terhadap perawatan non-farmakologis, misalnya, intervensi invasif, psikologis dan komplementer188,
serta untuk mengidentifikasi pasien mana yang paling mungkin merespons kombinasi perawatan.
Memang, mengingat pentingnya harapan dan faktor psikologis dan sosial - termasuk koping adaptif
dan bencana - dalam pengembangan dan pemeliharaan nyeri neuropatik kronis, tidak mengherankan
jika fenotip memiliki peran besar dalam menunjukkan kemanjuran intervensi psikologis sebagai itu
untuk obat-obatan.
Untuk memajukan desain, pelaksanaan, analisis, dan interpretasi uji klinis perawatan nyeri,
beberapa kemitraan publik-swasta telah melakukan upaya sistematis untuk meningkatkan sensitivitas
pengujian dan memberikan pendekatan yang divalidasi untuk fenotip pasien dan mengidentifikasi
mereka yang paling mungkin merespons pengobatan. Upaya ini — yang meliputi ACTTION
(www.acttion.org), EuroPain (www.imieuropain.org) dan Jaringan Penelitian Jerman tentang Nyeri
Neuropatik (www.neuro.med.tu-muenchen.de/dfns/) — menyediakan basis bukti untuk desain uji klinis
nyeri neuropatik masa depan dan untuk pengembangan pendekatan berbasis mekanisme untuk
perawatan nyeri neuropatik yang dipersonalisasi.

Colloca
Obat nyeri yang dipersonalisasi
Perawatan medis yang dipersonalisasi mengacu pada prinsip bahwa pasien dapat dikelompokkan
sedemikian rupa sehingga setiap pasien menerima perawatan yang paling efektif dan dapat ditoleransi
untuk kebutuhan individu mereka. Pasien dapat dikelompokkan pada beberapa tingkatan: fenotipe klinis,
profil sensorik rinci, genetika dan berpotensi (di masa depan) menggunakan model seluler untuk
memfasilitasi pilihan pengobatan. Konsultasi dekat dengan pasien diperlukan dan ini melibatkan diskusi
kompleks seputar ketidakpastian risiko genetik dan keseimbangan antara kemanjuran dan tolerabilitas
pengobatan potensial. Studi genetika manusia telah menunjukkan bahwa Nav1.7 adalah target nyeri
yang penting189, dan terapi yang ditujukan untuk menargetkan Nav1.7 memberikan contoh situasi di
mana pengujian untuk mutasi genetik tertentu dapat menginformasikan perawatan pasien. Mutasi
kehilangan fungsi menyebabkan ketidakpekaan bawaan terhadap rasa sakit dan mutasi gain-of-fungsi
menyebabkan gangguan nyeri bawaan yang jarang, termasuk eritromelalgia yang diturunkan31,
gangguan nyeri ekstrem paroksismal32 dan neuropati serat kecil idiopatik (yang melibatkan nyeri dan
degenerasi serat kecil di ekstremitas)33 .
Oleh karena itu, informasi genetik dapat menginformasikan diagnostik; namun, interpretasi hasil
genetik rumit dan harus disertai dengan analisis fungsional saluran ion mutan jika
memungkinkan190. Misalnya, dalam konteks neuropati serat kecil, mutasi mungkin tidak
sepenuhnya menembus.
Menemukan mutasi mungkin memiliki implikasi langsung untuk pengobSatCaNn 9dAalamakmtiveitmasilimh
eolbaawt adnengan
saluran natrium tegangan-gated (biasanya tidak agen lini pertama dalam pengobatan nyeri
neuropatik), seperti mexiletine, yang tidak dianjurkan dalam pengobatan neuropatik. nyeri tetapi
digunakan pada eritromelalgia yang diturunkan, di mana mexiletine telah membuktikan kemanjuran
dalam menormalkan 191 abnormal dan kemanjuran klinis dalam kasus-kasus individual. Langkah
selanjutnya adalah
Nav1.7 untuk mempreidnikvsitiropermlaeknugaanmabpial pyraonpgeratiksaanludriatanndgaglaapmi
omleehnmgguutansaiktaenrtepnetmu1o9d2ela; nhasstrilupketumraoldelan
digunakan untuk memprediksi kemanjuran carbamazepine (pemblokir saluran natrium bergerbang
tegangan) pada mutasi eritromelalgia S241T yang diturunkan193. Selanjutnya, generasi nosiseptor yang
terkait dengan
SCN9A
in vitro menggunakan sel induk berpotensi majemuk yang diturunkan dari pasien sekarang
dimungkinkan. Pada gangguan nyeri Mendel yang jarang (seperti eritromelalgia yang diturunkan),
nosiseptor ini telah terbukti hipereksitabilitas194. Perawatan yang menargetkan Nav1.7 dapat disaring
dalam model seluler tersebut dan terkait dengan kemanjuran klinis sebagai bukti konsep sebelum
digunakan pada pasien (nosiseptor ini telah terbukti hipereksitasi pada eritromelalgia194) yang
diturunkan.
Stratifikasi genetik lebih menantang pada keadaan nyeri neuropatik umum yang didapat, seperti
neuropati diabetik yang menyakitkan, karena kondisi tersebut bersifat poligenik dan tunduk pada
interaksi lingkungan yang cukup besar. Dengan demikian, relevansi target individu seperti Nav1.7 dalam
kondisi
ini kurang jelas. Terlepas dari keterbatasan ini, prospek pengobatan yang dipersonalisasi
merupakan langkah maju menuju strategi manajemen nyeri yang menjanjikan.
Materi tambahan
Colloca
Lihat versi Web di PubMed Central untuk materi tambahan.

Colloca
ucapan terima kasih

LC mengakui dukungan dari UMB dan Institut Nasional Penelitian Gigi dan Kraniofasial (NIDCR) di NIH AS
(R01DE025946). AHD dan DLB mengakui dukungan dari Wellcome Trust Pain Consortium. RB mengakui
dukungan dari Proyek Uni Eropa No. 633491: DOLORisk, IMI Europain, Kementerian Pendidikan dan Penelitian
Federal Jerman (Proyek ERA_NET NEU-RON/IM-PAIN) dan Jaringan Penelitian Jerman tentang Nyeri Neuropatik,
biologi sistem NoPain dan Yayasan Riset Jerman. RB juga mengakui dukungan dari Kementerian Pendidikan dan
Penelitian Federal Jerman (BMBF), Proyek ERA_NET NEURON/IM-PAIN (01EW1503), Jaringan Penelitian
Jerman tentang Nyeri Neuropatik (01EM0903), biologi sistem NoPain (0316177C) dan German Research Yayasan
(DFG). DY mengakui dukungan dari Israel Science Foundation, European Horizons 2020, dan Departemen
Pertahanan AS. SNR mengakui dukungan dari NIH (NS26363).
Referensi
1. Abbott CA, Malik RA, van Ross ER, Kulkarni J, Boulton AJ. Prevalensi dan karakteristik
neuropati diabetes yang menyakitkan pada populasi diabetes berbasis komunitas yang besar di UK Diabetes Care.
2011; 34:2220–2224. [PubMed: 21852677]
2. Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Nyeri neuropatik: respons maladaptif sistem saraf terhadap kerusakan. Annu Rev
Neurosci. 2009; 32:1–32. Ulasan ini menyajikan perbedaan dan kesamaan di antara keadaan nyeri kronis yang
berbeda. [PubMed: 19400724]
3. Attal N, Lanteri-Minet M, Laurent B, Fermanian J, Bouhassira D. Beban penyakit spesifik nyeri neuropatik: hasil
survei nasional Prancis. Rasa sakit. 2011; 152:2836–2843. [PubMed: 22019149]
4. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ. Epidemiologi nyeri kronis yang sebagian besar berasal dari
neuropatik. Hasil dari survei populasi umum. Sakit. 2006; 7:281–289. [PubMed: 16618472]
5. Finnerup NB, dkk. Nyeri neuropatik: sistem penilaian yang diperbarui untuk penelitian dan praktik klinis.
Rasa sakit. 2016; 157:1599–1606. Ini adalah sistem penilaian yang diperbarui untuk memandu diagnosis klinis
nyeri neuropatik dengan menggambarkan pentingnya tes konfirmasi, peran alat skrining dan ketidakpastian
potensial tentang distribusi nyeri anatomis. [PubMed: 27115670]
6. Dolgin E. Fluktuasi nyeri dasar yang berimplikasi pada kegagalan uji klinis. Nat Med. 2010; 16:1053.
7. Tuttle AH, dkk. Meningkatkan tanggapan plasebo dari waktu ke waktu dalam uji klinis AS nyeri neuropatik.
Rasa sakit. 2015; 156:2616–2626. Studi ini mengeksplorasi faktor-faktor yang menjelaskan mengapa analgesik baru
yang dirancang untuk mengobati nyeri neuropatik gagal. [PubMed: 26307858]
8. van Hecke O, Austin SK, Khan RA, Smith BH, Torrance N. Nyeri neuropatik secara umum
populasi: tinjauan sistematis studi epidemiologi. Rasa sakit. 2014; 155:654–662. Ini adalah salah satu upaya pertama
untuk meninjau studi epidemiologi nyeri neuropatik pada populasi umum; namun, heterogenitas studi menghalangi meta-
analisis, yang menunjukkan perlunya alat standar dan pendekatan diagnostik. [PubMed: 24291734]
9. Bouhassira D, dkk. Perspektif pasien pada herpes zoster dan komplikasinya: studi prospektif observasional
pada pasien berusia di atas 50 tahun dalam praktik umum. Rasa sakit. 2012; 153:342–349.
[PubMed: 22138256]
10. Helgason S, Petursson G, Gudmundsson S, Sigurdsson JA. Prevalensi neuralgia postherpetic setelah episode
pertama herpes zoster: studi prospektif dengan tindak lanjut jangka panjang. BMJ. 2000; 321:794–796.
[PubMed: 11009518]
11. Daousi C, dkk. Neuropati perifer menyakitkan kronis di komunitas perkotaan: perbandingan terkontrol
orang dengan dan tanpa diabetes. Obat Diabetes. 2004; 21:976–982. [PubMed: 15317601]
12. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A. Prevalensi, keparahan, dan dampak nyeri
neuropati perifer diabetik pada diabetes tipe 2. Perawatan Diabetes. 2006; 29:1518–1522. [PubMed: 16801572]
13. Bouhassira D, Letanoux M, Hartemann A. Nyeri kronis dengan karakteristik neuropatik pada pasien
diabetes: studi cross-sectional Prancis. PLoS SATU. 2013; 8:e74195. [PubMed: 24058527]

Colloca
14. Jensen MP, Chodroff MJ, Dworkin RH. Dampak nyeri neuropatik pada kualitas hidup yang berhubungan
dengan kesehatan: tinjauan dan implikasi. Neurologi. 2007; 68:1178–1182. [PubMed: 17420400]
15. Solaro C, dkk. Prevalensi nyeri pada multiple sclerosis: studi cross-sectional
multicenter. Neurologi. 2004; 63:919–921. [PubMed: 15365151]
16. Osterberg A, Boivie J, Thuomas KA. Nyeri sentral pada multiple sclerosis — prevalensi dan
klinis karakteristik. Sakit Eur J. 2005; 9:531–542. [PubMed: 16139182]
17. Siddall PJ, McClelland JM, Rutkowski SB, Sepupu MJA. studi longitudinal prevalensi dan karakteristik
nyeri dalam 5 tahun pertama setelah cedera tulang belakang. Rasa sakit. 2003; 103:249–257.
[PubMed: 12791431]
18. Klit H, Finnerup NB, Andersen G, Jensen TS. Nyeri pasca stroke sentral: studi berbasis
populasi. Rasa sakit. 2011; 152:818–824. [PubMed: 21272999]
19. Rayment C, dkk. Nyeri kanker neuropatik: prevalensi, keparahan, analgesik, dan dampak dari studi
Penilaian Gejala Kolaborasi-Komputerisasi Penelitian Perawatan Paliatif Eropa Eropa.
Med Palliat. 2013; 27: 714–721. [PubMed: 23175513]
20. Bennett MI, dkk. Prevalensi dan etiologi nyeri neuropatik pada pasien kanker:
sistematis tinjauan. Rasa sakit. 2012; 153:359–365. [PubMed: 22115921]
21. Bouhassira D, Attal N. Diagnosis dan penilaian nyeri neuropatik: saga alat klinis.
Rasa sakit. 2011; 152:S74–S83. Ulasan ini menjelaskan alat klinis utama yang digunakan untuk skrining
dan pengukuran nyeri neuropatik, dengan fokus pada nilai potensial dan keterbatasan masing-masing
alat. [PubMed: 21185120]
22. Bouhassira D, dkk. Perbandingan sindrom nyeri yang terkait dengan lesi saraf atau somatik dan
pengembangan kuesioner diagnostik nyeri neuropatik baru (DN4). Rasa sakit. 2005; 114:29–36.
[PubMed: 15733628]
23. Bennett M. Skala Nyeri LANSS: penilaian Leeds tentang gejala dan tanda
neuropatik. Rasa sakit. 2001; 92:147-157. [PubMed: 11323136]
24. Bouhassira D, Lanteri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalensi nyeri kronis dengan
karakteristik neuropatik pada populasi umum. Rasa sakit. 2008; 136:380–387. [PubMed: 17888574]
25. Freynhagen R, dkk. Skrining komponen nyeri neuropatik pada pasien dengan nyeri punggung kronis
yang terkait dengan kompresi akar saraf: studi percontohan observasional prospektif (MIPORT). Opini
Curr Med Res. 2006; 22:529–537. [PubMed: 16574036]
26. Borsook D. Penyakit dan nyeri saraf. Otak. 2012; 135:320–344. [PubMed: 22067541]
27. Watson JC, Sandroni P. Sindrom nyeri neuropatik sentral. Mayo Clinic Proc. 2016; 91:372–
385. [PubMed: 26944242]
28. Stavros K, Simpson DM. Memahami etiologi dan manajemen neuropati perifer terkait HIV. Saat
ini HIV/AIDS Rep. 2014; 11:195–201. [PubMed: 24969360]
29. Thakur S, Dworkin RH, Haroun OM, Lockwood DN, Beras AS. Nyeri akut dan kronis yang berhubungan
dengan kusta. Rasa sakit. 2015; 156:998–1002. [PubMed: 25830927]
30. Freeman R. Tidak semua neuropati pada diabetes merupakan etiologi diabetes: diagnosis banding
neuropati diabetik. Curr Diab Rep. 2009; 9:423–431. Artikel ini membahas gangguan umum dalam
diagnosis banding neuropati perifer. [PubMed: 19954686]
31. Yang Y, dkk. Mutasi pada SCN9A, yang mengkodekan subunit alfa saluran natrium, pada pasien
dengan erythermalgia primer. J Med Genet. 2004; 41:171-174. [PubMed: 14985375]
32. Fertleman CR, dkk. Mutasi SCN9A pada gangguan nyeri ekstrem paroksismal: varian alelik
mendasari cacat saluran dan fenotipe yang berbeda. saraf. 2006; 52:767–774. [PubMed:
17145499]
33. Faber CG, dkk. Keuntungan dari mutasi fungsi Nav1.7 pada neuropati serat kecil idiopatik.
Ann saraf. 2012; 71:26–39. [PubMed: 21698661]
34. Haroutounian S, dkk. Input aferen primer penting untuk mempertahankan nyeri spontan pada neuropati
perifer. Rasa sakit. 2014; 155:1272–1279. [PubMed: 24704366]
35. Vaso A, dkk. Sistem saraf perifer asal nyeri tungkai hantu. Rasa sakit. 2014; 155:1384–
1391. [PubMed: 24769187]

Colloca
36. Serra J, dkk. Identifikasi mikroneurografis aktivitas spontan di C-nosiseptor dalam keadaan nyeri neuropatik
pada manusia dan tikus. Rasa sakit. 2012; 153:42–55. [PubMed: 21993185]
37. Kleggetveit IP, dkk. Aktivitas spontan yang tinggi dari C-nosiseptor pada polineuropati yang menyakitkan. Rasa
sakit. 2012; 153:2040–2047. [PubMed: 22986070]
38. Tesfaye S, Boulton AJ, Dickenson AH. Mekanisme dan manajemen polineuropati simetris distal menyakitkan
diabetes. Perawatan Diabetes. 2013; 36:2456–2465. [PubMed: 23970715]
39. Fields HL, Rowbotham M, Baron R. Neuralgia postherpetik: nosiseptor yang mudah tersinggung
dan deafferentation. Neurobiol Dis. 1998; 5:209–227. [PubMed: 9848092]
40. Serigala CJ. Sensitisasi sentral: implikasi untuk diagnosis dan pengobatan nyeri. Rasa sakit.
2011; 152:S2–S15. [PubMed: 20961685]
41. Baron R, Hans G, Dickenson AH. Masukan perifer dan pentingnya untuk sensitisasi sentral. Ann Neurol. 2013; 74:630–
636. Artikel ini menyajikan mekanisme utama keadaan nyeri yang dimulai dengan kerusakan saraf di perifer dan
mengarah pada peningkatan pelepasan pemancar di dalam sumsum tulang belakang dan sensitisasi sentral -
menekankan perlunya pendekatan multimodal yang menargetkan sensitisasi sentral dan/atau penggerak perifernya.
[PubMed: 24018757]
42. Patel R, Dickenson AH. Hipereksitabilitas neuron di talamus posterior ventral tikus neuropatik: efek selektif modalitas
pregabalin. J. Neurofisiol. 2016; 116:159–170. [PubMed: 27098028]
43. Peyron R. Pencitraan otak fungsional: apa yang dibawanya ke pemahaman kita tentang nyeri
neuropatik? Fokus khusus pada mekanisme nyeri alodinik. Rasa sakit. 2016; 157:S67–S71. [PubMed:
26785157]
44. Gagnon M, dkk. Enhancer ekstrusi klorida sebagai terapi baru untuk penyakit neurologis.
Nat Dengan. 2013; 19: 1524–1528. [PubMed: 24097188]
45. Tsuda M, Beggs S, Salter MW, Inoue K. Microglia dan nyeri kronis yang tak tertahankan. glia. 2013;
61:55– 61. [PubMed: 22740331]
46. Navratilova E, Atcherley CW, Porreca F. Sirkuit otak yang mengkode hadiah dari penghilang rasa sakit.
Tren ilmu saraf. 2015; 38:741–750. [PubMed: 26603560]
47. Bannister K, Dickenson AH. Apa yang dikatakan otak ke sumsum tulang belakang. Rasa sakit. 2016; 157:2148–
2151. [PubMed: 27023423]
48. Yarnitsky D. Peran modulasi nyeri endogen dalam mekanisme dan pengobatan nyeri kronis. Rasa
sakit. 2015; 156:S24–S31. [PubMed: 25789433]
49. Lewis GN, Beras DA, McNair PJ. Modulasi nyeri terkondisi pada populasi dengan nyeri kronis: tinjauan sistematis dan
meta- analisis. Sakit. 2012; 13:936–944. [PubMed: 22981090]
50. Yarnitsky D, Granot M, Nahman-Averbuch H, Khamaisi M, Granovsky Y. Nyeri yang dikondisikan
modulasi memprediksi kemanjuran duloxetine pada neuropati diabetes yang menyakitkan. Rasa sakit. 2012; 153:1193–
1198. Artikel ini menyajikan perspektif baru dalam memprediksi respon obat pada pasien dengan nyeri neuropati
diabetik berdasarkan mekanisme CPM. [PubMed: 22480803]
51. Wilder-Smith OH, Schreyer T, Scheffer GJ, Arendt-Nielsen L. Pasien dengan nyeri kronis setelah operasi perut
menunjukkan lebih sedikit penghambatan nyeri endogen praoperasi dan lebih banyak hiperalgesia pascaoperasi:
studi percontohan. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2010; 24:119–128. [PubMed: 20504133]
52. Petersen KK, Graven-Nielsen T, Simonsen O, Laursen MB, Arendt-Nielsen L. Mekanisme nyeri pra operasi yang dinilai
dengan algometri manset dikaitkan dengan pereda nyeri pasca operasi kronis setelah penggantian lutut total. Rasa
sakit. 2016; 157:1400–1406. [PubMed: 27331347]
53. Kosek E, Ordeberg G. Kurangnya modulasi nyeri tekanan oleh pengkondisian berbahaya heterotopik
stimulasi pada pasien dengan osteoarthritis yang menyakitkan sebelum, tetapi tidak setelah, pereda nyeri
bedah. Rasa sakit. 2000; 88:69–78. [PubMed: 11098101]
54. Graven-Nielsen T, Wodehouse T, Langford RM, Arendt-Nielsen L, Kidd BL. Normalisasi hiperestesia luas dan
memfasilitasi penjumlahan spasial nyeri jaringan dalam pada pasien osteoartritis lutut setelah penggantian lutut.
Rematik Arthritis. 2012; 64:2907–2916. [PubMed: 22421811]
55. Colloca L, Miller FG. Peran harapan dalam kesehatan. Curr Opin Psikiatri. 2011; 24:149–
155. [PubMed: 21248640]
56. Balai KT, dkk. Kesadaran dimodifikasi oleh variasi genetik dalam katekisasi. HA-Imethyltransferase

Colloca
untuk mengurangi keluhan gejala pada pasien IBS. Perilaku Otak 2015; 5:39–44. [PubMed: 25722948]

Colloca
57. Kaptchuk TJ, dkk. Komponen efek plasebo: uji coba terkontrol secara acak pada pasien dengan sindrom
iritasi usus besar. BMJ. 2008; 336:999–1003. [PubMed: 18390493]
58. Vas L, Robinson ME, Verne GN, Harga DD. Kontribusi saran, keinginan, dan
harapan untuk efek plasebo pada pasien sindrom iritasi usus besar. Sebuah penyelidikan
empiris. Rasa sakit. 2003; 105:17–25. [PubMed: 14499416]
59. Vas L, Skyt I, Aula KT. Plasebo, nocebo, dan nyeri neuropatik. Rasa sakit. 2016; 157:S98–
S105. [PubMed: 26785162]
60. Petersen GL, dkk. Manipulasi plasebo mengurangi hiperalgesia pada nyeri neuropatik. Rasa sakit.
2012; 153:1292-1300. [PubMed: 22503337]
61. Petersen GL, dkk. Harapan dan perasaan emosional positif menyertai pengurangan nyeri neuropatik yang
sedang berlangsung dan ditimbulkan setelah intervensi plasebo. Rasa sakit. 2014; 155:2687–2698.
[PubMed: 25281929]
62. Colloca L, Lopiano L, Lanotte M, Benedetti F. Perawatan terbuka versus terselubung untuk rasa sakit, kecemasan,
dan Penyakit Parkinson. Lancet Neurol. 2004; 3:679–684. [PubMed: 15488461]
63. Bennett MI, dkk. Menggunakan alat skrining untuk mengidentifikasi nyeri neuropatik. Rasa sakit. 2007; 127:199–
203. [PubMed: 17182186]
64. Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Tolle TR. painDETECT: kuesioner penyaringan baru untuk
mengidentifikasi komponen neuropatik pada pasien dengan nyeri punggung. Opini Curr Med Res. 2006;
22:1911– 1920. [PubMed: 17022849]
65. Bouhassira D, dkk. Pengembangan dan validasi Inventarisasi Gejala Nyeri Neuropatik. Rasa
sakit. 2004; 108:248–257. [PubMed: 15030944]
66. Baron R, Forster M, Binder A. Pengelompokan pasien dengan nyeri neuropatik menurut nyeri
kelainan sensorik terkait: langkah pertama untuk pendekatan pengobatan bertingkat. Lancet Neurol. 2012;
11:999– 1005. [PubMed: 23079556]
67. Cruccu G, dkk. Pedoman EFNS tentang penilaian nyeri neuropatik: direvisi 2009. Eur J
Neurol. 2010; 17:1010–1018. [PubMed: 20298428]
68. Backonja MM, dkk. Nilai pengujian sensorik kuantitatif pada gangguan neurologis dan
nyeri: konsensus NeuPSIG. Rasa sakit. 2013; 154:1807–1819. [PubMed: 23742795]
69. Rolke R, dkk. Pengujian sensorik kuantitatif di Jaringan Penelitian Jerman tentang Nyeri Neuropatik (DFNS):
protokol standar dan nilai referensi. Rasa sakit. 2006; 123:231–243. [PubMed: 16697110]
70. Baron R, dkk. Nyeri neuropatik perifer: prinsip pengorganisasian terkait mekanisme berdasarkan
profil sensorik. Rasa sakit. 2017; 158:261–272. Studi ini menunjukkan bagaimana pasien dengan nyeri neuropatik
hadir dengan pola ekspresi yang berbeda dari tanda-tanda sensorik, yang menunjukkan berbagai mekanisme
generasi nyeri neuropatik. [PubMed: 27893485]
71. Magerl W, dkk. Data referensi untuk pengujian sensorik kuantitatif (QST): stratifikasi halus untuk usia dan metode
baru untuk perbandingan statistik data kelompok. Rasa sakit. 2010; 151:598–605. [PubMed: 20965658]
72. Haanpaa M, dkk. Pedoman NeuPSIG tentang penilaian nyeri neuropatik. Rasa sakit. 2011; 152:14–
27. [PubMed: 20851519]
73. Garcia-Larrea L. Diagnostik nyeri objektif: neurofisiologi klinis. Klinik Neurofisiol.

2012; 42:187–197. [PubMed: 22632867]
74. Truini A, dkk. Patofisiologi nyeri pada neuralgia postherpetik: klinis dan
neurofisiologis belajar. Rasa sakit. 2008; 140:405–410. [PubMed: 18954941]
75. Truini A, dkk. Keterlibatan diferensial serat A-delta dan A-beta pada nyeri neuropatik terkait dengan sindrom
terowongan karpal. Rasa sakit. 2009; 145:105–109. [PubMed: 19535205]
76. Truini A, dkk. Mekanisme nyeri pada polineuropati simetris distal: kombinasi klinis
dan studi neurofisiologis. Rasa sakit. 2010; 150:516–521. [PubMed: 20598802]
77. Truini A, Garcia-Larrea L, Cruccu G. Menilai kembali nyeri neuropatik pada manusia - bagaimana gejala
membantu mengungkapkan mekanisme. Nat Rev Neurol. 2013; 9:572–582. [PubMed: 24018479]
78. Truini A, dkk. Fungsi serat kecil trigeminal dinilai dengan panas kontak yang menimbulkan potensi
di manusia. Rasa sakit. 2007; 132:102–107. [PubMed: 17346887]

Colloca
79. Hansen N, dkk. Amplitudo potensi yang ditimbulkan terkait rasa sakit berguna untuk mendeteksi serat kecil
keterlibatan dalam neuropati serat campuran yang menyakitkan selain pengujian sensorik kuantitatif - sebuah studi
elektrofisiologis. Neurol depan. 2015; 6:244. [PubMed: 26696950]
80. Tesfaye S, dkk. Neuropati diabetik: pembaruan definisi, kriteria diagnostik, perkiraan keparahan, dan perawatan.
Perawatan Diabetes. 2010; 33:2285–2293. [PubMed: 20876709]
81. Lauria G, dkk. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Pedoman penggunaan biopsi kulit
dalam diagnosis neuropati serat kecil. Laporan gugus tugas gabungan dari Federasi Eropa Masyarakat Neurologis dan
Periferal Nerve Society. Eur J Neurol.
2010; 17:903–912. [PubMed: 20642627]
82. Nolano M, dkk. Persarafan kulit wajah manusia yang dinilai dengan biopsi kulit. J Anat. 2013;
222:161–169. [PubMed: 23078075]
83. Truini A, dkk. Apakah kepadatan serat saraf epidermis yang diukur dengan biopsi kulit pada pasien dengan neuropati
perifer berkorelasi dengan nyeri neuropatik? Rasa sakit. 2014; 155:828–832. Penelitian ini menyajikan keuntungan
dan keterbatasan menggunakan biopsi kulit dan pengukuran kepadatan serat saraf epidermal untuk diagnosis nyeri
neuropatik. [PubMed: 24486884]
84. Papanas N, Ziegler D. Mikroskop confocal kornea: kemajuan terbaru dalam evaluasi diabetes
sakit saraf. J Diabetes Investigasi. 2015; 6:381–389.
85. Ziegler D, dkk. Deteksi dini hilangnya serat saraf dengan mikroskop confocal kornea dan biopsi kulit pada diabetes tipe 2
yang baru didiagnosis. Diabetes. 2014; 63:2454–2463. [PubMed: 24574045]
86. Tavakoli M, dkk. Mikroskop confocal kornea: tes non-invasif baru untuk mendiagnosis dan membuat stratifikasi
keparahan neuropati diabetik manusia. Exp Neurol. 2010; 223:245–250. [PubMed: 19748505]
87. Smith BH, Torrance N. Epidemiologi nyeri neuropatik dan dampaknya terhadap kualitas hidup. Curr Sakit Sakit Kepala
Rep. 2012; 16:191–198. [PubMed: 22395856]
88. Oxman MN, dkk. Vaksin untuk mencegah herpes zoster dan neuralgia postherpetik pada orang dewasa yang lebih tua. n
Inggris J Med. 2005; 352: 2271–2284. [PubMed: 15930418]
89. Schmader KE, dkk. Khasiat, keamanan, dan tolerabilitas vaksin herpes zoster pada orang berusia 50-
59 tahun. Clin Menginfeksi Dis. 2012; 54:922–928. [PubMed: 22291101]
90. Lal H, dkk. Kemanjuran vaksin subunit herpes zoster ajuvan pada orang dewasa yang lebih tua. N Engl J Med.
2015; 372:2087–2096. Studi fase III acak, terkontrol plasebo ini mengevaluasi kemanjuran dan keamanan vaksin subunit
virus herpes zoster; vaksin mengurangi risiko infeksi herpes zoster dengan cara yang sama pada orang dewasa di
beberapa kelompok usia. [PubMed: 25916341]
91. Cunningham AL, dkk. Kemanjuran vaksin subunit herpes zoster pada orang dewasa berusia 70 tahun atau
lebih tua. N Engl J Med. 2016; 375: 1019–1032. [PubMed: 27626517]
92. Gewandter JS, dkk. Pertimbangan desain penelitian untuk uji klinis pencegahan nyeri kronis: Rekomendasi
IMMPACT. Rasa sakit. 2015; 156:1184–1197. [PubMed: 25887465]
93. Dworkin RH, dkk. Rekomendasi untuk pengelolaan herpes zoster. Clin Menginfeksi Dis. 2007;
44:S1–S26. [PubMed: 17143845]
94. Smith AG, dkk. Intervensi gaya hidup untuk neuropati prediabetik. Perawatan Diabetes. 2006; 29:1294–
1299. [PubMed: 16732011]
95. Attal N, dkk. Pedoman EFNS tentang pengobatan farmakologis nyeri neuropatik. Eur J Neurol.
2006; 13:1153–1169. [PubMed: 17038030]
96. Dworkin RH, dkk. Manajemen farmakologis nyeri neuropatik: rekomendasi berbasis bukti. Rasa sakit.
2007; 132:237–251. [PubMed: 17920770]
97. Moulin D, dkk. Manajemen farmakologis nyeri neuropatik kronis: pernyataan konsensus yang direvisi dari Canadian
Pain Society. Manajemen Res Sakit. 2014; 19:328–335. [PubMed: 25479151]
98. Tan T, Barry P, Reken S, Baker M, Kelompok Pengembangan Pedoman. Manajemen farmakologis
nyeri neuropatik dalam pengaturan non-spesialis: ringkasan panduan NICE. BMJ. 2010; 340:c1079.
[PubMed: 20335333]
99. Attal N, dkk. Pedoman EFNS tentang pengobatan farmakologis nyeri neuropatik: 2010
revisi. Eur J Neurol. 2010; 17:1113–e88. [PubMed: 20402746]
100. Finnerup NB, Attal N. Farmakoterapi nyeri neuropatik: waktu untuk menulis ulang buku aturan? Manajemen Sakit.
2016; 6:1–3. [PubMed: 26678278]

Colloca
101. Finnerup NB, dkk. Farmakoterapi untuk nyeri neuropatik pada orang dewasa: tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Lancet Neurol. 2015; 14:162-173. Tinjauan sistematis ini memperbarui rekomendasi untuk
manajemen farmakologis nyeri neuropatik, menekankan bahwa kemanjuran sederhana, tanggapan plasebo
yang cukup besar, kriteria diagnostik heterogen dan akun profil fenotipik yang buruk untuk hasil percobaan
moderat dan kebutuhan pasien yang tidak terpenuhi.
[PubMed: 25575710]
102. Yalcin I, dkk. 2-Adrenoseptor sangat penting untuk pengobatan antidepresan nyeri neuropatik. Ann
saraf. 2009; 65:218–225. [PubMed: 19259968]
103. Luo ZD, dkk. Upregulasi subunit saluran kalsium ganglion akar dorsal 2ÿ dan korelasinya dengan alodinia
pada tikus yang cedera saraf tulang belakang. J Neurosci. 2001; 21:1868–1875.
[PubMed: 11245671]
104. Vinik AI, dkk. Capsaicin 8% patch repeat treatment plus standard of care (SOC) versus SOC
sendirian di neuropati perifer diabetes yang menyakitkan: studi keamanan acak, 52 minggu, label terbuka.
Neurol BMC. 2016; 16:251. [PubMed: 27919222]
105. Tesfaye S, dkk. Duloxetine dan pregabalin: monoterapi dosis tinggi atau kombinasinya? The "COMBO-DN studi"
- studi kelompok paralel multinasional, acak, double-blind, pada pasien dengan nyeri neuropatik perifer diabetik.
Rasa sakit. 2013; 154:2616–2625. [PubMed: 23732189]
106. Pengikat A, dkk. Perawatan plester obat lidokain (lignokain) topikal 5% untuk neuralgia pascaherpes: hasil uji
coba kemanjuran dan keamanan multinasional double-blind, terkontrol plasebo.
Investigasi Obat Klinik. 2009; 29: 393–408.
107. Tuntutan DT, dkk. Pereda nyeri dengan lidokain 5% patch pada nyeri neuropatik perifer lokal dalam kaitannya
dengan fenotipe nyeri: studi panel fenotipe acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. Rasa sakit. 2015;
156:2234–2244. [PubMed: 26090758]
108. Backonja M, dkk. NGX-4010, patch capsaicin konsentrasi tinggi, untuk pengobatan
neuralgia postherpetic: studi acak, double-blind. Lancet Neurol. 2008; 7:106–1112.
[PubMed: 18977178]
109. Burnness CB, McCormack PL. Capsaicin 8% patch: review nyeri neuropatik perifer.
Narkoba. 2016; 76:123–134. [PubMed: 26666418]
110. Attal N, dkk. Keamanan dan kemanjuran injeksi berulang toksin botulinum A pada nyeri neuropatik perifer
(BOTNEP): uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lancet Neurol. 2016; 15:555–565. Percobaan
acak, double-blind, terkontrol plasebo pada nyeri neuropatik perifer ini menunjukkan bahwa toksin botulinum A
mengurangi intensitas nyeri selama 24 minggu dibandingkan dengan pengobatan plasebo. [PubMed: 26947719]
111. Shackleton T, dkk. Khasiat toksin botulinum untuk pengobatan trigeminal dan
neuralgia postherpetic: tinjauan sistematis dengan meta-analisis. Bedah Mulut Oral Med Oral Pathol Oral Radiol.
2016; 122:61–71. [PubMed: 27260275]
112. Lakhan SE, Velasco DN, Tepper D. Botulinum toxin-A untuk neuropati diabetik yang menyakitkan: sebuah meta
analisis. Obat Sakit 2015; 16:1773–1780. [PubMed: 25800040]
113. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Resep opioid long-acting dan kematian pada pasien
dengan nyeri nonkanker kronis. JAMA. 2016; 315:2415–2423. [PubMed: 27299617]
114. Emery EC, Luiz AP, Wood JN. Nav1.7 dan saluran natrium berpintu tegangan lainnya sebagai target obat untuk
menghilangkan rasa sakit. Pakar Berpendapat Ada Target. 2016; 20:975–983. [PubMed: 26941184]
115. Beras AS, dkk. EMA401, reseptor angiotensin II tipe 2 yang sangat selektif diberikan secara oral
antagonis, sebagai pengobatan baru untuk neuralgia postherpetic: uji klinis fase 2 acak, tersamar ganda,
terkontrol plasebo. Lanset. 2014; 383:1637–1647. [PubMed: 24507377]
116. Chen G, Park CK, Xie RG, Ji RR. Sel stroma sumsum tulang intratekal menghambat nyeri neuropatik melalui sekresi
TGF-beta. J Clin Invest. 2015; 125:3226–3240. [PubMed: 26168219]
117. Braz JM, dkk. Prekursor neuron GABAergik otak depan berintegrasi ke dalam sumsum tulang belakang
dewasa dan mengurangi nyeri neuropatik akibat cedera. saraf. 2012; 74:663–675. [PubMed: 22632725]
118. Cruccu G, dkk. Pedoman EFNS tentang terapi neurostimulasi untuk nyeri neuropatik. Eur J Neurol.
2007; 14:952–970. [PubMed: 17718686]

Colloca
119. Dworkin RH, dkk. Manajemen intervensi nyeri neuropatik: rekomendasi NeuPSIG.
120. Mekhail NA, dkk. Tinjauan retrospektif dari 707 kasus stimulasi sumsum tulang belakang: indikasi dan
komplikasi. Praktek Sakit. 2011; 11:148-153. [PubMed: 21371254]
121. Eldabe S, Buchser E, Duarte R. V Komplikasi stimulasi sumsum tulang belakang dan teknik stimulasi saraf perifer:
tinjauan literatur. Obat Sakit 2016; 17:325–336. [PubMed: 26814260]
122. Bhatia A, Flamer D, Syah PS. Steroid perineural untuk trauma dan nyeri neuropatik perifer terkait kompresi: tinjauan
sistematis dan meta-analisis. Bisakah J Anaesth. 2015; 62:650–662.
[PubMed: 25744141]
123. Cohen SP, Bicket MC, Jamison D, Wilkinson I, Rathmell JP. Steroid epidural: komprehensif,
tinjauan berbasis bukti. Reg Anesth Pain Med. 2013; 38:175–200. [PubMed: 23598728]
124. Chou R, dkk. Suntikan kortikosteroid epidural untuk radikulopati dan stenosis tulang belakang: a
tinjauan sistematis dan meta-analisis. Ann Intern Med. 2015; 163:373–381. [PubMed: 26302454]
125. Melzack R, Dinding PD. Mekanisme nyeri: teori baru. Sains. 1965; 150:971–979. [PubMed:
5320816]
126. Yearwood TL, Hershey B, Bradley K, Lee D. Pemrograman lebar pulsa dalam stimulasi sumsum tulang
belakang: studi klinis. Dokter Sakit. 2010; 13:321–335. [PubMed: 20648201]
127. De Ridder D, Plazier M, Kamerling N, Menovsky T, Vanneste S. Stimulasi sumsum tulang belakang meledak untuk
nyeri tungkai dan punggung. Bedah Saraf Dunia. 2013; 80:642–649.e1. [PubMed: 23321375]
128. Russo M, Van Buyten JP. Terapi SCS frekuensi tinggi 10-kHz: ringkasan klinis. Obat Sakit
2015; 16:934–942. [PubMed: 25377278]
129. Manca A, dkk. Kualitas hidup, konsumsi sumber daya dan biaya stimulasi sumsum tulang belakang versus
manajemen medis konvensional pada pasien nyeri neuropatik dengan sindrom operasi punggung yang gagal
(percobaan PROCESS). Sakit Eur J. 2008; 12:1047–1058. [PubMed: 18359255]
130. Kumar K, Rizvi S. Efektivitas biaya terapi stimulasi sumsum tulang belakang dalam pengelolaan nyeri kronis.
Obat Sakit 2013; 14:1631–1649. [PubMed: 23710759]
131. Rusa TR, dkk. Penggunaan neurostimulasi yang tepat: neurostimulasi baru dan berkembang
terapi dan pengobatan yang berlaku untuk nyeri kronis dan keadaan penyakit tertentu. Komite Konsensus
Kesesuaian Neuromodulasi. Neuromodulasi. 2014; 17:599–615. [PubMed: 25112892]
132. RB Utara, dkk. Stimulasi sumsum tulang belakang versus operasi ulang pada pasien dengan sindrom operasi
punggung yang gagal: uji coba terkontrol acak multisenter internasional (studi BUKTI).
Neuromodulasi. 2011; 14:330–335. [PubMed: 21992427]
133. Kumar K, dkk. Stimulasi sumsum tulang belakang versus manajemen medis konvensional untuk nyeri neuropatik: uji
coba terkontrol acak multisenter pada pasien dengan sindrom operasi punggung yang gagal.
134. Simpson EL, Duenas A, Holmes MW, Papaioannou D, Chilcott J. Stimulasi sumsum tulang belakang untuk nyeri
kronis asal neuropatik atau iskemik: tinjauan sistematis dan evaluasi ekonomi.
Penilaian Teknologi Kesehatan. 2009; 13:1-154.
135. Kumar K, dkk. Efek stimulasi sumsum tulang belakang pada nyeri neuropatik dipertahankan: 24
bulan tindak lanjut dari percobaan multicenter terkontrol acak prospektif efektivitas stimulasi sumsum tulang belakang.
Bedah saraf. 2008; 63:762–770. [PubMed: 18981888]
136. Kemler MA, De Vet HC, Barendse GA, Van Den Wildenberg FA, Van Kleef M. Pengaruh
stimulasi sumsum tulang belakang pada pasien dengan distrofi refleks simpatik kronis: dua tahun tindak lanjut
dari uji coba terkontrol secara acak. Ann Neurol. 2004; 55:13–18. [PubMed: 14705107]
137. de Vos CC, dkk. Stimulasi sumsum tulang belakang pada pasien dengan neuropati diabetik yang
menyakitkan: uji klinis acak multisenter. Rasa sakit. 2014; 155:2426–2431. [PubMed: 25180016]
138. Slangen R, dkk. Stimulasi sumsum tulang belakang dan pereda nyeri pada neuropati perifer diabetes yang
menyakitkan: uji coba terkontrol acak dua pusat prospektif. Perawatan Diabetes. 2014; 37:3016–3024.
[PubMed: 25216508]
139. Cruccu G, dkk. Pedoman EAN tentang terapi neurostimulasi sentral dalam kondisi nyeri kronis.
Eur J Neurol. 2016; 23:1489–1499. Pedoman terkini tentang neurostimulasi untuk

Colloca
nyeri neuropatik oleh European Academy of Neurology menunjukkan kualitas bukti yang buruk hingga sedang untuk
neurostimulasi non-invasif dan invasif. [PubMed: 27511815]
140. Campbell CM, Jamison RN, Edwards RR. Skrining / fenotip psikologis sebagai prediktor untuk stimulasi sumsum tulang
belakang. Curr Sakit Sakit Kepala Perwakilan 2013; 17:307. [PubMed: 23247806]
141. Campbell CM, dkk. Fenotipe nyeri dinamis dikaitkan dengan stimulasi sumsum tulang belakang yang diinduksi
pengurangan rasa sakit: studi percontohan observasional tindakan berulang. Obat Sakit 2015; 16:1349-1360.
[PubMed: 25800088]
142. Krames ES. Peran ganglion akar dorsal dalam perkembangan nyeri neuropatik. Rasa sakit
Dengan. 2014; 15: 1669–1685. [PubMed: 24641192]
143. Petersen EA, Slavin KV. Stimulasi saraf perifer/bidang untuk nyeri kronis. Ahli Bedah Saraf Klinik N Am. 2014; 25:789–
797. [PubMed: 25240665]
144. Liem L, dkk. Hasil satu tahun dari stimulasi sumsum tulang belakang ganglion akar dorsal di
pengobatan nyeri neuropatik kronis. Neuromodulasi. 2015; 18:41–48. [PubMed: 25145467]
145. Sukul VV, Slavin KV. Stimulasi otak dalam dan korteks motorik. Curr Sakit Sakit Kepala Rep. 2014;
18:427. [PubMed: 24817154]
146. Moore NZ, Lempka SF, Machado A. Neuromodulasi sentral untuk nyeri refrakter. Ahli Bedah Saraf Klinik N Am. 2014; 25:77–
83. [PubMed: 24262901]
147. Lefaucheur JP. Neurostimulasi kortikal untuk nyeri neuropatik: keadaan seni dan perspektif.
Rasa sakit. 2016; 157:S81–S89. Dalam makalah ini, berbagai jenis stimulasi, termasuk EMCS, rTMS dan tDCS anodal,
dibahas sebagai strategi terapeutik ketika nyeri neuropatik dilateralisasi dan stimulasi diterapkan pada korteks motorik
kontralateral ke sisi nyeri. [PubMed: 26785160]
148. Lefaucheur JP, dkk. Pedoman berbasis bukti tentang penggunaan terapi stimulasi arus searah transkranial (tDCS).
Klin Neurofisiol. 2016; 128:56–92. [PubMed: 27866120]
149. Keifer OP Jr, Riley JP, Boulis NM. Stimulasi otak dalam untuk nyeri kronis: target intrakranial, hasil klinis, dan
pertimbangan desain percobaan. Ahli Bedah Saraf Klinik N Am. 2014; 25:671–692.
[PubMed: 25240656]
150. Prager J, dkk. Praktik terbaik untuk pemberian obat intratekal untuk nyeri. Neuromodulasi. 2014; 17:354–372.
[PubMed: 24446870]
151. Bolash R, Mekhail N. Pompa nyeri intratekal: indikasi, pemilihan pasien, teknik, dan hasil. Ahli Bedah Saraf Klinik N
Am. 2014; 25:735–742. [PubMed: 25240660]
152. Rusa TR, dkk. Konferensi Konsensus Polianalgesik — 2012: rekomendasi untuk mengurangi morbiditas dan
mortalitas dalam pemberian obat intratekal dalam pengobatan nyeri kronis.
Neuromodulasi. 2012; 15:467–482. [PubMed: 22849581]
153. Paus JE, Deer TR, Bruel BM, Falowski S. Penggunaan klinis terapi intratekal dan penempatannya dalam algoritma
perawatan nyeri. Praktek Sakit. 2016; 16:1092-1106.
154. Dobson JL, McMillan J, Li L. Manfaat intervensi olahraga dalam mengurangi nyeri neuropatik.
Neurosci Sel Depan. 2014; 8:102. [PubMed: 24772065]
155. Kluding PM, dkk. Efek olahraga pada gejala neuropatik, fungsi saraf, dan
persarafan kulit pada orang dengan neuropati perifer diabetik. J Diabetes Kompl. 2012; 26:424–429.
156. KM Cerdas, Tongkat BM, O'Connell NE. Fisioterapi untuk rasa sakit dan kecacatan pada orang dewasa dengan
kompleks sindrom nyeri regional (CRPS) tipe I dan II. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2016; 2: CD010853.
[PubMed: 26905470]
157. Thieme H, Morkisch N, Rietz C, Dohle C, Borgetto B. Kemanjuran teknik representasi gerakan untuk pengobatan nyeri
tungkai — tinjauan sistematis dan meta-analisis. Sakit. 2016; 17:167–180. [PubMed: 26552501]
158. Eccleston C, Crombez G. Kekhawatiran dan rasa sakit kronis: model pemecahan masalah yang salah arah. Rasa sakit.
2007; 132:233–236. [PubMed: 17961924]
159. DOLORISK. Tujuan. DOLORISK. 2015. http://dolorisk.eu/project/objectives

160. Williams AC, Eccleston C, Morley S. Terapi psikologis untuk pengelolaan nyeri kronis (tidak termasuk sakit kepala) pada
orang dewasa. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2012; 11:CD007407. [PubMed: 23152245]

Colloca
161. Eccleston C, dkk. Terapi psikologis (internet-delivered) untuk pengelolaan kronis

nyeri pada orang dewasa. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2014; 2:
CD010152.
162. Eccleston C, Hearn L, Williams AC. Terapi psikologis untuk pengelolaan kronis
nyeri neuropatik pada orang dewasa. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2015; 10:CD011259. Tinjauan sistematis ini
menunjukkan kurangnya bukti tentang kemanjuran dan keamanan intervensi psikologis untuk nyeri neuropatik kronis.
163. Moore A, Derry S, Eccleston C, Kalso E. Harapkan kegagalan analgesik; mengejar keberhasilan
analgesik. BMJ. 2013; 346:f2690. [PubMed: 23645858]
164. Otis JD, dkk. Sebuah studi percontohan terkontrol secara acak dari pendekatan terapi kognitif-perilaku untuk
neuropati perifer diabetik yang menyakitkan. Sakit. 2013; 14:475–482. [PubMed: 23452825]
165. Eccleston, C. Terwujud: Psikologi Sensasi Fisik. Universitas Oxford Tekan; 2016.
166. Eccleston C, Tabor A, Edwards RT, Keogh E. Pendekatan psikologis untuk mengatasi rasa sakit di kemudian hari.
Klinik Geriatr Med. 2016; 32:763–771. [PubMed: 27741968]
167. Morley S, Williams A, Eccleston C. Memeriksa bukti tentang perawatan psikologis untuk nyeri kronis: waktu
untuk perubahan paradigma? Rasa sakit. 2013; 154:1929–1931. [PubMed: 23742793]
168. Duggan GB, dkk. Evaluasi kualitatif sistem manajemen diri SMART2 untuk orang yang menderita sakit kronis.
Cacat Rehabilitasi Membantu Technol. 2015; 10:53–60. [PubMed: 24112276]
169. Meyer-Rosberg K, dkk. Nyeri neuropatik perifer — beban multidimensi bagi
pasien. Sakit Eur J. 2001; 5:379–389. [PubMed: 11743704]
170. Gordh TE, dkk. Gabapentin pada nyeri cedera saraf traumatis: studi acak, double-blind, terkontrol plasebo, cross-
over, multi-pusat. Rasa sakit. 2008; 138:255–266. [PubMed: 18258368]
171. Ahroni JH, Boyko EJ. Responsivitas SF-36 di antara veteran dengan diabetes mellitus.
J Diabetes Kompl. 2000; 14:31–39.
172. Van Acker K, dkk. Prevalensi dan dampak terhadap kualitas hidup neuropati perifer dengan atau tanpa nyeri
neuropatik pada pasien diabetes tipe 1 dan tipe 2 yang datang ke poliklinik rawat jalan rumah sakit. Metabolisme
Diabetes. 2009; 35:206–213. [PubMed: 19297223]
173. Torrance N, dkk. Memperkirakan beban penyakit pada nyeri kronis dengan dan tanpa karakteristik neuropatik:
apakah pilihan antara EQ-5D dan SF-6D penting? Rasa sakit. 2014; 155:1996–
2004. Studi ini menyajikan keuntungan menggunakan EQ-5D dibandingkan SF-6D untuk memperkirakan beban nyeri
kronis pada mereka dengan atau tanpa karakteristik klinis neuropatik. [PubMed: 25020004]
174. Geelen, CC., Kindermans, HP., van den Bergh, JP., Verbunt, JA. Aktivitas fisik yang dirasakan
penurunan sebagai mediator dalam hubungan antara bencana nyeri, kecacatan, dan kualitas hidup pada pasien dengan
neuropati diabetik yang menyakitkan. Praktek Sakit. 2016. http://dx.doi.org/10.1111/papr.
12449
175. Backonja M, dkk. Gabapentin untuk pengobatan simtomatik neuropati yang menyakitkan pada pasien dengan
diabetes mellitus: uji coba terkontrol secara acak. JAMA. 1998; 280:1831–1836. [PubMed: 9846777]
176. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin untuk pengobatan neuralgia
postherpetic: uji coba terkontrol secara acak. JAMA. 1998; 280:1837–1842. [PubMed: 9846778]
177. Ogawa K, Fujikoshi S, Montgomery W, Alev L. Korelasi antara respon nyeri dan
peningkatan hasil yang dilaporkan pasien dan kualitas hidup terkait kesehatan pada pasien yang diobati dengan
duloxetine dengan nyeri neuropatik perifer diabetik. Neuropsikiatri Dis Treat. 2015; 11:2101–2107. [PubMed:
26316756]
178. Duarte RV, Andronis L, Pemberi Pinjaman MW, de Vos CC. Kualitas hidup meningkat pada pasien dengan neuropati
diabetik yang menyakitkan setelah pengobatan dengan stimulasi sumsum tulang belakang. Kualitas Hidup Res. 2016;
25:1771– 1777. [PubMed: 26694963]
179. Dworkin RH, dkk. Pertimbangan untuk meningkatkan sensitivitas uji dalam uji klinis nyeri kronis: Rekomendasi
IMMPACT. Rasa sakit. 2012; 153:1148–1158. [PubMed: 22494920]
180. Gewandter JS, dkk. Desain penelitian untuk uji klinis nyeri kronis bukti konsep:
IMMPACT rekomendasi. Rasa sakit. 2014; 155:1683–1695. [PubMed: 24865794]
181. Dworkin RH, dkk. Sensitivitas uji dan fitur studi dalam uji coba nyeri neuropatik: sebuah
TINDAKAN meta-analisis. Neurologi. 2013; 81:67–75. [PubMed: 23700332]

Colloca
182. Farrar JT, dkk. Pengaruh variabilitas dalam buku harian nyeri 7 hari pada sensitivitas uji uji klinis acak
nyeri neuropatik: studi ACTTION. Rasa sakit. 2014; 155:1622–1631.
[PubMed: 24831421]
183. Attal N, dkk. Menilai profil gejala dalam uji klinis nyeri neuropatik: dapatkah itu
membaik? hasil? Sakit Eur J. 2011; 15:441–443. [PubMed: 21458336]
184. Finnerup NB, Jensen TS. Mekanisme penyakit: klasifikasi berbasis mekanisme nyeri neuropatik — analisis kritis.
Nat Clin Praktek Neurol. 2006; 2:107–115. [PubMed: 16932532]
185. Campbell CM, dkk. Uji coba kontrol acak dari clonidine topikal untuk pengobatan neuropati diabetik
yang menyakitkan. Rasa sakit. 2012; 153:1815–1823. [PubMed: 22683276]
186. Tuntutan DT, dkk. Efek oxcarbazepine pada nyeri neuropatik perifer tergantung pada fenotipe nyeri: studi
stratifikasi fenotipe terkontrol plasebo, acak, tersamar ganda. Rasa sakit.
2014; 155:2263–2273. [PubMed: 25139589]
187. Dworkin RH, McDermott MP, Farrar JT, O'Connor AB, Senn S. Menafsirkan perawatan pasien
respon dalam uji klinis analgesik: implikasi untuk genotipe, fenotipe, dan pengobatan nyeri pribadi. Rasa sakit.
2014; 155:457–460. Artikel ini menunjukkan variasi dalam-pasien dan interaksi pengobatan-oleh-pasien sebagai
dua sumber varians yang berkontribusi terhadap perbedaan antara pasien dalam menanggapi pengobatan
analgesik yang manjur. [PubMed: 24071599]
188. Edwards RR, dkk. Fenotip pasien dalam uji klinis perawatan nyeri kronis: Rekomendasi IMMPACT. Rasa sakit.
2016; 157:1851–1871. Artikel ini mengusulkan domain fenotip inti untuk memperkirakan kemungkinan
mengalami pereda nyeri. Tindakan yang direkomendasikan untuk setiap domain termasuk faktor psikososial,
karakteristik gejala, pola tidur, respons terhadap stimulasi berbahaya, proses modulasi nyeri endogen, dan
respons terhadap tantangan farmakologis.
[PubMed: 27152687]
189. Bennett DL, Woods CG. Channelopathies yang menyakitkan dan tidak menyakitkan. Lancet Neurol. 2014; 13:587–599.
Makalah ini memberikan pengantar penemuan varian genetik yang dapat mengubah persepsi
individu tentang rasa sakit, termasuk mutasi yang menonaktifkan SCN9A, yang mengakibatkan
ketidakpekaan
bawaan terhadap rasa sakit. Selanjutnya, variasi genetik lain yang berkontribusi terhadap risiko atau
keparahan fenotipe nyeri yang lebih kompleks disajikan. [PubMed: 24813307]
190. Waxman SG, dkk. Gen saluran natrium pada gangguan terkait nyeri: asosiasi fenotipe-genotipe
dan rekomendasi untuk penggunaan klinis. Lancet Neurol. 2014; 13:1152–1160.
[PubMed: 25316021]
191. Cregg R, Cox JJ, Bennett DL, Wood JN, Werdehausen R. Mexiletine sebagai pengobatan untuk eritromelalgia
primer: normalisasi sifat biofisik saluran natrium L858F NaV1.7 mutan. Br J Pharmacol. 2014; 171:4455–
4463. [PubMed: 24866741]
192. Yang Y, dkk. Pemodelan struktural dan analisis siklus mutan memprediksi farmakoresponsif saluran mutan Nav
1.7. Komunitas Nat. 2012; 3:1186. [PubMed: 23149731]
193. Geha P, dkk. Farmakoterapi untuk nyeri dalam keluarga dengan eritromelalgia yang diturunkan dipandu
oleh analisis genomik dan profil fungsional. JAMA Neurol. 2016; 73:659–667. [PubMed: 27088781]
194. Cao L, dkk. Pembalikan farmakologis dari fenotipe nyeri pada neuron sensorik yang diturunkan dari iPSC
dan pasien dengan eritromelalgia yang diturunkan. Sci Transl Med. 2016; 8:335ra56.
195. Krause SJ, Backonja MM. Pengembangan kuesioner nyeri neuropatik. Klinik J Pain.
2003; 19:306–314. [PubMed: 12966256]
196. Portenoy R. Pengembangan dan pengujian kuesioner skrining nyeri neuropatik: ID

Pain. Opini Curr Med Res. 2006; 22:1555–1565. [PubMed: 16870080]
197. Bierhaus A, dkk. Modifikasi metilglioksal dari Nav1.8 memfasilitasi penembakan neuron nosiseptif dan
menyebabkan hiperalgesia pada neuropati diabetik. Nat Med. 2012; 18:926–933. [PubMed: 22581285]
198. Burma, NE., Leduc-Pessah, H., Fan, CY., Trang, T. Model hewan nyeri kronis: kemajuan dan tantangan
untuk terjemahan klinis. J Neurosci Res. 2016. http://dx.doi.org/10.1002/jnr.23768
199. Okun A, dkk. Respons hedonis dan motivasi terhadap hadiah makanan tidak berubah pada tikus dengan
nyeri neuropatik. Rasa sakit. 2016; 157:2731–2738. [PubMed: 27548047]
200. Patel R, Dickenson AH. Mekanisme gabapentinoid dan subunit saluran kalsium alfa 2 delta-1 pada nyeri
neuropatik. Perspektif Pharmacol Res. 2016; 4:e00205. [PubMed: 27069626]

Colloca dkk.
halaman 30
201. Dias QM, dkk. Efek gabapentin intratekal pada nyeri neuropatik tidak tergantung pada
integritas funiculus dorsolateral pada tikus. Ilmu Kehidupan 2012; 91:837–842. [PubMed: 22982419]
202. Rauck R, dkk. Gabapentin intratekal untuk mengobati nyeri nonkanker kronis yang tidak dapat diobati. Anestesiologi.
2013; 119:675–686. [PubMed: 23835590]
203. Nir RR, Yarnitsky D. Modulasi nyeri terkondisi. Curr Opin Mendukung Perawatan Palliat. 2015; 9:131–
137. [PubMed: 25699686]
204. Valeriani M, Pazzaglia C, Cruccu G, Truini A. Kegunaan klinis potensi yang ditimbulkan laser.
Klinik Neurofisiol. 2012; 42:345–353. [PubMed: 23040705]

Colloca dkk.
halaman 31
Kotak 1
Istilah kunci
Potensial aksi
Peristiwa listrik di mana potensial membran sel dalam sistem saraf dengan cepat naik dan turun
untuk mengirimkan sinyal listrik dari sel ke sel.
alodinia
Nyeri yang disebabkan oleh stimulus yang biasanya tidak menimbulkan nyeri.
Aÿ serat
Serabut saraf sensorik dengan selubung mielin tebal, yang menyekat akson sel dan secara normal
meningkatkan konduksi sinyal sentuhan, tekanan, proprioseptif, dan getaran (35-90 meter per detik).
Aÿ serat
Serabut saraf sensorik dengan selubung mielin, yang menyekat akson sel dan meningkatkan
konduksi sinyal dingin, tekanan dan nyeri (5-30 meter per detik), yang menghasilkan pengalaman nyeri yang
akut dan tajam.
serat C
Serabut saraf nyeri tidak bermielin yang merespons kehangatan dan berbagai rangsangan nyeri dengan
menghasilkan sensasi terbakar yang bertahan lama karena kecepatan konduksi yang lambat (0,5-2 meter
per detik).
Kemoreseptor
Reseptor yang mentransduksi sinyal kimia.
Sindrom nyeri regional yang kompleks
Juga dikenal sebagai kausalgia dan distrofi simpatik refleks, sindrom nyeri regional kompleks
adalah kondisi yang ditandai dengan adanya nyeri kronis yang intens (seringkali di satu lengan, kaki,
tangan atau kaki) yang memburuk dari waktu ke waktu dan menyebar di daerah yang terkena. Kondisi ini
biasanya disertai dengan perubahan warna atau suhu kulit di mana rasa sakit dirasakan.
Modulasi rasa sakit yang dikondisikan
Pengurangan stimulus tes yang menyakitkan di bawah pengaruh stimulus pengkondisian.
Allodynia mekanik dinamis
Suatu jenis alodinia mekanis yang terjadi ketika rasa sakit ditimbulkan dengan mengelus ringan kulit.
Analgesia yang diinduksi oleh harapan
Pengurangan pengalaman nyeri karena antisipasi, keinginan dan keyakinan hipoalgesia atau analgesia.
Colloca dkk.
halaman 32
Hiperalgesia
Pengalaman nyeri yang meningkat yang disebabkan oleh stimulus berbahaya.
Hipoalgesia
Penurunan persepsi nyeri yang disebabkan oleh stimulus berbahaya.
Mekanoreseptor
Sebuah reseptor sensorik yang mentransduksi rangsangan mekanik.
Nosiseptor
Reseptor sistem saraf perifer yang bertanggung jawab untuk mentransduksi dan mengkodekan
rangsangan nyeri.
Sensasi panas paradoks
Sensasi panas yang dialami yang dipicu oleh stimulus dingin.
Rasa sakit yang diprovokasi
Nyeri diprovokasi dengan menerapkan stimulus.
pruriseptor
Reseptor sensorik yang mentransduksi sensasi gatal.
Neuron nosiseptif orde kedua
Neuron nosiseptif di sistem saraf pusat yang diaktifkan oleh serat aferen Aÿ, Aÿ dan C dan
menyampaikan informasi sensorik dari sumsum tulang belakang ke sirkuit tulang belakang lainnya dan
otak.
Nyeri statis
Jenis lain dari hiperalgesia mekanik pada mereka dengan nyeri neuropatik ketika nyeri dipicu
setelah tekanan lembut diterapkan pada daerah gejala.
Penjumlahan sementara
Fenomena di mana peningkatan progresif dalam intensitas nyeri dialami selama pengulangan
rangsangan nosiseptif yang identik.
Termoreseptor
Reseptor sensorik yang merespon perubahan suhu.
Colloca dkk.
halaman 33
Kotak 2
Alat skrining yang divalidasi untuk nyeri neuropatik
Gejala dan item pemeriksaan klinis dapat dinilai menggunakan alat skrining tervalidasi yang berbeda. Alat
yang paling umum tercantum di bawah ini.
Penilaian Leeds tentang Gejala dan Tanda Neuropatik*
• Empat item gejala (tertusuk, kesemutan, kesemutan; sengatan listrik; sensasi panas atau
terbakar; dan rasa sakit yang ditimbulkan oleh sentuhan ringan)
• Satu item yang berhubungan dengan penampilan kulit (berbintik-bintik atau merah)
• Dua item pemeriksaan klinis (alodynia yang ditimbulkan oleh sentuhan dan sensasi tusukan
jarum yang berubah)
Nyeri Neuropatik 4 pertanyaan‡
• Tujuh item gejala (terbakar, dingin yang menyakitkan, sengatan listrik, kesemutan,
kesemutan, mati rasa dan gatal-gatal)
• Tiga item pemeriksaan klinis (hipoestesia sentuhan (pengurangan indra), hipoestesia

tusukan jarum dan alodinia yang ditimbulkan oleh sikat)
Kuesioner Nyeri Neuropatik§
• Tujuh deskriptor sensorik (nyeri terbakar, nyeri tembak, mati rasa, sensasi seperti listrik,
nyeri kesemutan, nyeri meremas dan nyeri beku)
• Tiga item yang berhubungan dengan faktor pemicu (terlalu sensitif terhadap sentuhan, rasa
sakit yang ditimbulkan sentuhan dan peningkatan rasa sakit karena perubahan cuaca)
• Dua item yang menggambarkan pengaruh (tidak menyenangkan dan berlebihan)
sakitDETEKSI||
• Tujuh item gejala berbobot (terbakar, kesemutan atau tertusuk-tusuk, nyeri yang ditimbulkan
oleh sentuhan, sengatan listrik, nyeri yang ditimbulkan oleh suhu, mati rasa dan nyeri yang
ditimbulkan oleh tekanan)
• Dua item yang terkait dengan karakteristik spasial (nyeri yang memancar) dan temporal
ID Sakit¶
•
Lima item gejala (kesemutan, panas atau terbakar, mati rasa, sengatan listrik, dan rasa sakit yang
ditimbulkan oleh sentuhan)
• Satu item yang terkait dengan lokasi (sendi)
Inventarisasi Gejala Nyeri Neuropatik#
• Sepuluh deskriptor (terbakar, ditekan, diremas, disetrum, tersengat listrik, tersengat listrik,
nyeri akibat menyikat, nyeri akibat tekanan, nyeri akibat rangsangan dingin, tertusuk jarum,
dan kesemutan)
Colloca dkk.
halaman 34
• Dua item temporal (urutan temporal dari nyeri berkelanjutan spontan dan nyeri paroksismal)
• Lima dimensi yang relevan secara klinis (nyeri yang ditimbulkan, nyeri paroksismal,
sensasi abnormal, komponen superfisial dan dalam dari nyeri spontan yang
berkelanjutan)
*Lihat REF 23. Lihat REF. 22. Lihat REF 195. ||Lihat REF 64. Lihat REF 196. #Lihat REF 65.
Colloca dkk.
halaman 35
Kotak 3
Nyeri neuropatik dan diabetes mellitus
Neuropati kronis yang menyakitkan pada pasien diabetes mellitus berkisar antara 10% hingga 26%38 .
Meskipun faktor risiko dan mekanisme potensial yang mendasari neuropati telah dipelajari secara
ekstensif, etiologi neuropati diabetik yang menyakitkan tidak sepenuhnya diketahui.
Namun, temuan dari studi epidemiologi menunjukkan bahwa pasien dengan diabetes mellitus
yang mengembangkan neuropati, dibandingkan dengan pasien yang tidak, tampaknya memiliki
fungsi kardiovaskular yang berbeda, kontrol glikemik, berat badan, tingkat obesitas, lingkar
pinggang, risiko penyakit arteri perifer dan kadar trigliserida plasmid. Memang, pasien dengan
diabetes mellitus memiliki perubahan pada jalur nyeri perifer dan sentral; kontributor mekanistik
lainnya termasuk ketidakstabilan glukosa darah, peningkatan aliran darah epineural saraf perifer,
mikrosirkulasi kulit kaki, perubahan kepadatan serat saraf intraepidermal, peningkatan vaskularisasi
talamus dan disfungsi otonom. Selanjutnya, kadar plasma metilglioksal (produk sampingan dari
glikolisis) meningkat pada pasien dengan diabetes mellitus karena glikolisis yang berlebihan dan
penurunan degradasi oleh sistem glioksalase197. Metabolit ini mengaktifkan saraf perifer dengan
mengubah fungsi saluran natrium berpintu tegangan Nav1.7 dan Nav1.8197 dan mungkin, oleh
karena itu, memiliki peran dalam neuropati yang menyakitkan. Studi pada hewan telah menunjukkan
bahwa methylglyoxal memperlambat konduksi saraf, meningkatkan pelepasan peptida terkait gen
kalsitonin dari saraf dan menyebabkan hiperalgesia termal dan mekanik197. Khususnya, modifikasi
saluran natrium yang bergantung pada metilglioksal menginduksi hiperalgesia terkait diabetes yang
tidak hanya karena perubahan serat perifer197 .
Colloca dkk.
halaman 36
Kotak 4
Tantangan dalam menerjemahkan studi hewan ke target farmakologis terapeutik pada

manusia
Menerjemahkan pengetahuan dari pengamatan praklinis pada model hewan ke terapi obat
bertarget baru di klinik telah menjadi tantangan. Perbedaan antara tes perilaku hewan dan fitur
nyeri neuropatik manusia, kurangnya data kemanjuran jangka panjang pada model hewan dan
homogenitas strain genetik hewan mungkin berkontribusi terhadap tantangan ini. Meskipun demikian,
sebagian besar pengetahuan kita tentang mekanisme nyeri neuropatik berasal dari penelitian pada
hewan. Model hewan nyeri neuropatik menggunakan lesi bedah sumsum tulang belakang, saraf
sensorik kranial dan perifer, seperti ligasi, konstriksi atau transeksi bagian atau cabang saraf198.
Model hewan ini menunjukkan hipersensitivitas terhadap rangsangan eksternal, umumnya terhadap
rangsangan mekanis seperti yang dinilai dengan rambut von Frey (untuk mengukur sensitivitas
sentuhan), tetapi mungkin juga termasuk hipersensitivitas terhadap rangsangan termal (terutama
dingin). Pengukuran hasil tingkat yang lebih tinggi yang menunjukkan penghargaan dari penghilang
rasa sakit dan mencerminkan rasa sakit spontan yang dialami oleh pasien baru-baru ini telah
diperkenalkan dalam berbagai model hewan dari nyeri neuropatik199 . Model neuropati diabetik juga
telah dipengaruhi oleh kesehatan hewan yang buruk, tetapi aspek ini mulai dibahas dalam studi
terbaru38 .
Khususnya, temuan penelitian dasar sering mengarah pada pengembangan target terapeutik
tertentu. Misalnya, perubahan fungsi saluran natrium di dalam saraf perifer yang rusak memberikan
wawasan tentang penggunaan blokade saluran natrium berpintu tegangan topikal (seperti
lidokain107 dan carbamazepine186) untuk nyeri neuropatik. Selain itu, asumsi aktivitas saluran
natrium abnormal telah menyebabkan penggunaan oxcarbazepine, yang telah terbukti lebih efektif
pada pasien dengan fenotipe 'nociceptor yang mudah tersinggung'186. Obat-obatan seperti
gabapentin dan pregabalin200 (lihat Manajemen) menargetkan subunit 2ÿ dari saluran kalsium yang
bergantung pada voltase yang diekspresikan secara berlebihan pada pasien dengan nyeri
neuropatik. Ketika diberikan secara intratekal, gabapentin menghambat hipersensitivitas pada model
hewan201 tetapi gagal menunjukkan hasil positif pada manusia202 .
Colloca dkk.
halaman 37
Gambar 1. Perubahan perifer dan sentral yang disebabkan oleh cedera saraf atau neuropati perifer
Penelitian praklinis pada hewan telah menunjukkan bahwa kerusakan pada semua serat perifer
sensorik (yaitu, serat Aÿ, Aÿ dan C; KOTAK 1) mengubah transduksi dan transmisi karena
perubahan fungsi saluran ion. Perubahan ini mempengaruhi aktivitas sumsum tulang belakang,
menyebabkan kelebihan eksitasi ditambah dengan hilangnya inhibisi. Dalam jalur aferen
asenden, komponen sensorik nyeri melalui jalur spinotalamikus ke daerah medial dan lateral
ventrobasal (1), yang kemudian diproyeksikan ke korteks somatosensori yang memungkinkan
lokasi dan intensitas nyeri dirasakan (2). Sumsum tulang belakang juga memiliki tonjolan
spinoreticular dan jalur kolumna dorsalis ke nukleus cuneatus dan nukleus gracilis (3). Proyeksi
limbik lainnya diteruskan di nukleus parabrakial (4) sebelum menghubungi hipotalamus dan
amigdala, di mana fungsi otonom pusat, ketakutan, dan kecemasan diubah (5). Jalur eferen
menurun dari amigdala dan hipotalamus (6) mendorong abu-abu periaqueductal, lokus coeruleus,
inti A5 dan A7 dan medula medial rostroventral. Area batang otak ini kemudian diproyeksikan ke
sumsum tulang belakang melalui desendens noradrenalin (penghambatan melalui 2
adrenoseptor ), dan, pada neuropati, ada kehilangan kontrol ini dan peningkatan eksitasi
desendens serotonin melalui reseptor 5-HT3 (7). Perubahan yang disebabkan oleh neuropati
perifer pada fungsi perifer dan sentral ditunjukkan. Diadaptasi dengan izin dari REF. 38,
Mekanisme dan manajemen polineuropati simetris distal menyakitkan diabetes, American
Diabetes Association, 2013. Hak cipta dan semua hak dilindungi undang-undang.
Materi dari publikasi ini telah digunakan dengan izin dari American Diabetes Association.
Colloca dkk.
halaman 38
Gambar 2. Distribusi neuroanatomi gejala nyeri dan tanda sensorik pada kondisi
nyeri neuropatik
Distribusi nyeri dan tanda sensorik pada kondisi nyeri neuropatik perifer dan sentral yang
umum. *Kadang-kadang dapat dikaitkan dengan nyeri neuropatik sentral. Kadang-
kadang dapat dikaitkan dengan nyeri neuropatik perifer.
Colloca dkk.
halaman 39
Gambar 3. Representasi skema modulasi nyeri terkondisi

Paradigma modulasi nyeri terkondisi (CPM) digunakan dalam pengaturan penelitian
untuk menilai perubahan nyeri yang dirasakan oleh stimulus tes di bawah pengaruh
stimulus pengkondisian203. Stimulus uji dapat berupa stimulasi kontak termal (1),
tekanan mekanis (2), stimulus listrik (3) — untuk masing-masing, baik ambang nyeri atau
perkiraan besarnya
suprathreshold dapat digunakan — atau refleks penarikan nosiseptif (4). Stimulus
pengkondisian yang khas terdiri dari stimulasi kontak termal (5), atau perendaman dalam bak
air dingin (6)
atau panas (7). Modalitas lain juga dapat digunakan. Selama penilaian CPM, stimulus tes
diberikan terlebih dahulu, kemudian stimulus pengkondisian diberikan, dan tes diulang
selama atau segera setelah pengkondisian.
Colloca dkk.
halaman 40
Gambar 4. Mendiagnosis nyeri neuropatik, a

Flowchart merangkum langkah-langkah klinis dalam mendiagnosis nyeri neuropatik, yang melibatkan
pengambilan riwayat pasien, memeriksa pasien dan menindaklanjuti dengan tes konfirmasi. Jika
jawabannya 'tidak' setelah pemeriksaan, pasien mungkin masih memiliki kemungkinan nyeri
neuropatik. Dalam kasus tersebut, tes konfirmasi dapat dilakukan jika kelainan sensorik tidak
ditemukan;
misalnya, pada beberapa kondisi herediter, kelainan sensorik tidak ditemukan pada saat pemeriksaan.
*Riwayat lesi neurologis atau penyakit yang relevan dengan terjadinya nyeri neuropatik. Distribusi
nyeri pasien mencerminkan lesi atau penyakit yang dicurigai. Tanda-tanda kehilangan sensorik
umumnya diperlukan. Namun, alodinia yang ditimbulkan oleh sentuhan atau termal mungkin
merupakan satu-satunya temuan pada pemeriksaan samping tempat tidur. ||Nyeri neuropatik
'pasti' mengacu pada nyeri yang sesuai dengan ciri-ciri nyeri neuropatik dan tes konfirmasi
konsisten dengan lokasi dan sifat lesi atau penyakit, meskipun ini mungkin tidak menyiratkan
kausalitas apa pun. b | Tes konfirmasi untuk nyeri neuropatik meliputi pengujian sensorik
kuantitatif (di mana pasien memberikan laporan subjektif tentang stimulus yang tepat dan dapat
direproduksi), pengujian refleks berkedip (di mana sistem aferen trigeminal diselidiki dengan
merekam respons refleks R1 dan R2 yang direkam dari orbicularis). otot okuli) dan studi konduksi
saraf (yang menilai fungsi serat non- nosiseptif dari saraf perifer). Potensi yang dibangkitkan
somatosensori (N9 dihasilkan oleh pleksus brakialis dan N20 oleh korteks somatosensori) dan
potensi yang dibangkitkan laser (LEP), keduanya direkam dari kulit kepala, adalah alat
neurofisiologis yang menyelidiki fungsi serat aferen besar dan kecil. Gelombang N1 LEP adalah
komponen lateral dan dihasilkan oleh korteks somatosensori sekunder, dan kompleks negatif-
positif LEP (N2-P2) adalah potensial yang direkam verteks, yang dihasilkan oleh korteks insular
secara bilateral dan cingulate
Colloca dkk.
halaman 41
korteks204. Biopsi kulit memungkinkan kuantifikasi serat saraf intraepidermal, yang

memberikan ukuran hilangnya serat kecil77. Akhirnya, mikroskop confocal kornea menilai
persarafan kornea, yang terdiri dari serabut saraf kecil. Pada kebanyakan pasien dengan
nyeri neuropatik, tes neurofisiologis standar, seperti refleks berkedip, studi konduksi
saraf dan potensi somatosensori, cukup untuk menunjukkan kerusakan sistem
somatosensori. Namun, pada pasien dengan kerusakan selektif dari sistem nosiseptif,
alat khusus nosiseptif, seperti LEP, biopsi kulit atau mikroskop confocal kornea, diperlukan.
Biasanya, tes dilakukan dalam urutan peningkatan invasi; yaitu, pengujian sensorik
kuantitatif, refleks berkedip, studi konduksi saraf, potensi somatosensori, LEP, biopsi kulit
dan mikroskop confocal kornea. SNAP, potensial aksi saraf sensorik.
Diadaptasi dengan izin dari REF 77, Macmillan Publishers Limited. Gambar
persarafan kornea di bagian b (panel kiri) direproduksi dengan izin dari REF 86,
Elsevier.
Colloca dkk.
halaman 42
Gambar 5. Mengelompokkan pasien dengan nyeri neuropatik perifer berdasarkan tanda sensorik
Berdasarkan dua set data pengujian (= 902) (bangian a) dan kontrol (n=233) (bagian b) yang
mapan69, tiga kategori fenotipe pasien untuk nyeri neuropatik telah diusulkan: kehilangan
sensorik, hiperalgesia termal dan mekanik hiperalgesia. Skor positif menunjukkan tanda sensorik
positif (hiperalgesia), dan skor negatif menunjukkan tanda sensorik negatif (hipoestesia atau
hipoalgesia). Nilai yang diamati pada mereka dengan nyeri neuropatik berbeda secara signifikan
dari peserta sehat ketika 95% CI tidak melewati garis nol, yang mendefinisikan rata-rata data dari
subjek normal. Sisipan (kanan) menunjukkan nilai skala peringkat numerik (NRS; 0–10) untuk
alodinia mekanis dinamis (DMA) pada skala logaritmik dan frekuensi sensasi panas paradoks
(PHS) pada skala 0–3.
Temuan ini menunjukkan bahwa pasien dengan nyeri neuropatik memiliki pola ekspresi tanda
sensorik yang berbeda. Hasil subkelompok ini menunjukkan bahwa mekanisme yang berbeda
dari generasi nyeri terlibat dalam kondisi nyeri. Selanjutnya, uji klinis pertama yang menunjukkan
stratifikasi fenotipe berdasarkan profil sensorik ini memiliki kekuatan prediktif untuk respons
pengobatan186. Error bar adalah representasi grafis dari variabilitas data yang ada dalam
database. CDT, ambang deteksi dingin; CPT, ambang nyeri dingin; HPT, ambang nyeri panas;
MDT, ambang deteksi mekanis; MPS, sensitivitas nyeri mekanis; MPT, ambang nyeri mekanis;
PPT, ambang nyeri tekan; QST, tes sensorik kuantitatif; TSL, kapur sensorik termal; VDT, ambang
deteksi getaran; WDT, ambang deteksi hangat; WUR, rasio putaran. Direproduksi dengan izin
dari REF 70, Baron, R. al.et ,
Nyeri neuropatik perifer: prinsip pengorganisasian terkait mekanisme berdasarkan profil
sensorik, R,as1a 5sak8it , 2, 261–272, http://journals.lww.com/pain/Fulltext/2017/02000/
Perifer_neuropathic_pain a_mechanism_related.10.aspx
Colloca dkk.
halaman 43
Gambar 6. Contoh perawatan intervensi untuk nyeri neuropatik. Sebuah

Stimulasi sumsum tulang belakang secara tradisional menerapkan pulsa gelombang persegi
monophasic (pada frekuensi dalam kisaran 30-100 Hz) yang menghasilkan parestesia di daerah
yang menyakitkan. b | Stimulasi kortikal melibatkan stimulasi korteks motorik pra-sentral di bawah
ambang motorik menggunakan teknik non-invasif epidural atau transkranial invasif (seperti
stimulasi magnetik transkranial berulang (TMS) dan stimulasi arus searah transkranial). c |
Stimulasi otak dalam menggunakan stimulasi intrakranial kronis frekuensi tinggi dari kapsul
internal, berbagai inti di talamus sensorik, abu-abu periaqueductal dan periventrikular, korteks
motorik, septum, nukleus accumbens, hipotalamus posterior dan korteks cingulate anterior
sebagai target otak potensial untuk kontrol nyeri. d | Perawatan intratekal memberikan pilihan
pengiriman obat yang ditargetkan pada pasien dengan nyeri kronis yang parah dan refrakter.
Pompa dapat diisi ulang melalui lubang di permukaan kulit.
Colloca dkk.
halaman 44
Tabel 1
Farmakoterapi yang tersedia untuk nyeri neuropatik
Obat Mekanisme aksi Dampak buruk Kewaspadaan dan kontraindikasi

NNT* (kisaran)
Antidepresan trisiklik
Penghambatan
Nortriptyline, desipramine, amitriptyline, clomipraminereuptake
dan monoamine, blokade saluran
3.6 (3–4.4) Somnolen, efek antikolinergik, dan penambahan
Penyakit berat adenoma prostat, dan kejang
jantung, glaukoma,
imipramine natrium dan efek antikolinergik badan Dosis tinggi harus dihindari pada orang dewasa berusia >65 tahun dan pada mereka yang mende
Inhibitor reuptake serotonin-noradrenalin
Duloxetin Penghambatan reuptake serotonin 6.4 (5.2–8.2) Mual, Gangguan hati dan hipertensi
dan noradrenalin sakit perut, dan sembelit Penggunaan tramadol
Venlafaxine Penghambatan reuptake serotonin 6.4 (5.2–8.2) Mual dan Penyakit jantung dan hipertensi
dan noradrenalin hipertensi pada dosis tinggiPenggunaan tramadol
saluran kalsium Sebuah D ligan

2
Gabapentin, diperpanjang Bekerja pada subunit 2ÿ dari Sedasi,Kurangi dosis pada pasien dengan
6.3 (5–8.4 untuk gabapentin)
dirilis gabapentin dan enacarbil, dan pregabalin 8.3 (6.2–13
saluran kalsium bergerbang tegangan, yang pusing,insufisiensi
menurunkan sensitisasi sentral ginjal edema perifer, dan
untuk gabapentin dan enacarbil
penambahan berat badan
yang dilepaskan diperpanjang)
7.7 (6.5–9.4
untuk pregabalin)
Lidokain topikal
Lidokain 5% plester Blokade saluran natrium Tidak dilaporkan Eritema lokal, gatal Tidak ada
dan ruam
Patch konsentrasi reseptor transien potensial kation 10.6 (7.4–19) Nyeri, eritema, gatal, dan kasus
Tidaktekanan
ada gangguan
darah tinggi
keseluruhan
yang jarang terjadi (peningkatan nyeri awal)
tinggi capsaicin (8%) saluran subfamili V anggota 1 agonis evaluasi sensorik setelah aplikasi berulang dan hati-hati harus diambil dalam neuropati
progresif
Opioid
tramadol -Reseptor agonis dan 4.7 (3.6–6.7) Mual, muntah, Riwayat penyalahgunaan zat, risiko bunuh diri
penghambatan reuptake monoamine sembelit, pusing dan mengantuk
dan penggunaan antidepresan pada pasien usia lanjut
Morfin dan oksikodon Agonis reseptor -opioid; oxycodone juga4.3

dapat
(3.4–5.8)
menyebabkan antagonisme
Mual, muntah, Riwayat penyalahgunaan zat, risiko bunuh diri dan
reseptor -opioid risiko penyalahgunaan dalam jangka panjang
sembelit, pusing dan mengantuk
Neurotoksin
Toksin botulinum A
Inhibitor pelepasan 1,9 (1,5–2,4) Sakit di tempat Diketahui hipersensitivitas dan infeksi pada area
asetilkolin dan pemblokiran suntikan
yang nyeri
neuromuskular

Colloca dkk.
halaman 45
Obat Mekanisme aksi Dampak buruk Kewaspadaan dan kontraindikasi

NNT* (kisaran)
agen; efek potensial pada mekanotransduksi dan
efek sentral pada nyeri
neuropatik
*
Jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati (NNT) untuk pengurangan rasa sakit 50% mewakili jumlah pasien yang perlu dirawat untuk mendapatkan satu responden lebih banyak
daripada pengobatan pembanding, biasanya plasebo101.

Pain Neuropat Translet-Dikonversi

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Pain Neuropat Translet-Dikonversi

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Machine Translated by Google

Akses Publik HHS

Nat Rev Primer .

Kepentingan yang bersaing

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Penyebab dan distribusi

Perubahan sinyal nyeri

Secara keseluruhan, hipereksitabilitas yang mendasari nyeri neuropatik dihasilkan dari

Perubahan saluran ion

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Perubahan neuron nosiseptif orde kedua

Peningkatan rangsangan neuron tulang belakang menghasilkan peningkatan respons terhadap

Perubahan modulasi penghambatan

Inhibisi noradrenergik, dimediasi melalui reseptor 2-adrenergik di sumsum tulang belakang,

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Mekanisme modulasi nyeri

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Diagnosis, skrining dan pencegahan

Tes konfirmasi untuk kerusakan saraf

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Penilaian sensorik samping tempat tidur dari tanda-tanda sensorik

Tes sensorik kuantitatif

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Mikroskop confocal kornea

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Perawatan lini pertama

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Perawatan lini kedua

Perawatan lini ketiga

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Perawatan yang muncul

Blokade saraf dan suntikan steroid

Stimulasi sumsum tulang belakang

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Neurostimulasi kortikal epidural dan transkranial

Stimulasi otak dalam

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Intervensi psikologis dirancang untuk mempromosikan pengelolaan nyeri dan untuk

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Desain uji klinis

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Obat nyeri yang dipersonalisasi

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

ucapan terima kasih

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

73. Garcia-Larrea L. Diagnostik nyeri objektif: neurofisiologi klinis. Klinik Neurofisiol.

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

159. DOLORISK. Tujuan. DOLORISK. 2015. http://dolorisk.eu/project/objectives

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

161. Eccleston C, dkk. Terapi psikologis (internet-delivered) untuk pengelolaan kronis

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

196. Portenoy R. Pengembangan dan pengujian kuesioner skrining nyeri neuropatik: ID

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Nat Rev Mengatakan Primer . naskah penulis; tersedia di PMC 2017 29

Reseptor yang mentransduksi sinyal kimia.