431 I Hemostasis
Strauss RG: Granulocyte transfusion. 1n.. Rossi EC, Simon TL, Moss CS
(eds): Principles of Transfusion Medicine. Baltimore, MD, Williams and
Wlikins, 1991, p 287.
Strauss RG: Therapeutic granulocyte transfusions in 1993. Blood 8l:1675,
I 993.
I Sersr 7
Penyakit Perdarahan dan Trombosis
James J.Corrigan
Darah ada dalam keseimbangan dinamik antara keadaan cair dan
koagulasi. Keseimbangan itu harus dipertahankan agar mantap tidak
terjadi perdarahan heQat atau trombosis spontan setelah trauma yang
tidak berarti. Mekanisme hemostasis adalah kompleks: mekanisme itu
melibatkan reaksi lokal pembuluh darah, beberapa aktivitas trombosit,
interaksi faktor koagulasi spesitik, inhibitor, dan protein fibrinolitik yang
beredar dalam darah. Endotel vaskular adalah sawar (barier) pri- mer
terhadap perdarahan. Bila pembuluh kecil tersayat, vasokonstriksi aktif
dan tekanan jaringan lokal mengendalikan area kecil perdarahan, me-
I Ben 431
Hemostasis
BAGAN HEMOSTASIS
.
Bagan klasik hemostasis meliputi respons vaskular dan
pembentukan sumbatan troirbosit (mekanisme hemostasis pri-
mer) dan pembentukan jendalan fibrin yang stabil (mekanisme
hemostasis sekunder). Koagulasi berlangsung dalam 3 fase:'
Pada fase I, tromboplastin dibentuk melalui interaksi faktor
koagulasi tertentu, fosfolipid, dan cairan jaringan (yang me-
ngandung faktor jaringan); pada fase II protrombin (faktor II)
diubah menjadi trombin (faktor IIa); dan pada fase IIi, fibrino-
gen yang larut diubah oleh trombin menjadi fibrin. Bagan
yang sederhana ini telah diperluas, tetapi konsep reaksi tiga
fase tetap dipertahankan. Tabel 431-1 mencantumkan faktor
koagulasi yang lebih umum dan sinonimnya. Gambaran hemo-
stasis yang komprehensif digambarkan pada Gb. 431-1.
Sesudah luka pembuluh darah, terjadi vasokonstriksi dan
terbentuk sumbat trombosit. Trombosit pertama-tama harus
melekat pada endotelium yang terluka (adhesi). Mereka me-
merlukan faktor plasma (faktor von Willebrand) untuk dapat
melekat. Setelah adhesi, trombosit mengalami reaksi pembe-
basan di mana faktor-faktor trombosit tertentu (misalnya,
adenosin difosfat [ADP], tromboksan Az) dibebaskan ke area
sekitarnya. Material ini menyebabkan agregasi trombosit dan
1733
Strauss RG: Selection of white cell-reduced blood components for transfu-
sions in early infancy. Transfusions 33:352, 1993.
Strauss RG: Erythropoietin and neonatal anemia
[editorial]. N Engl J Med
330:122/,1994.
Strauss RG, Levy GJ, Sotelo-Avila C, et al: National survey ofneonatal trans_
fusion practices: II Blood componenr therapy. pediatri, dt,5lO, tgq:.
skipun tanpa mobilisasi proses koagulasi. Namun, trombosit adalah
penting untuk mempertahankan pembuluh darah kecil dan untuk pe_
ngendalian perdarahan akibat kerusakan pembuluh darah kecil. Keru-
sakan yang lebih berat dan melibatkan pembuluh darah lebih besar
memerlukan keikutsertaan sistem koagulasi untuk menyediakan jenda_
lan fibrin yang kokoh, stabil. Dalam proses ini inhibitor alamiah dalam
plasma dan sistem fibrinolitik diperlukan untuk mencegah pemberitu_
kan jendalan yang berlebihan dan untuk menghilangkanlendalan.
karena itu terbentuk sumbat trombosit. pada fase I bagan ko_
agulasi di sini ada dua jalur pada pembentukan tromboplastin
(faktor Xa, dan faktor V plus kompleks fosfolipid) yang dise_
but jalur intrinsik (atau plasma) dan ekstrinsik (atau jaringan).
Jalur intrinsik melibatkan perubahan enzimatik berurutan dari
bentuk inaktif faktor XII, XI, dan IX. (Dua protein plasma lain
juga terlibat pada aktivasi faktor XII dan fakror Xi_prekali_
krein untuk faktor XII dan kininogen berat-molekul-tinggi un_
tuk faktor XI). Faktor IX yang reraktifkan (faktor IXa) ber_
interaksi dengan faktor VIII, kalsium, dan fosfolipid meng_
aktifkan faktor X. Faktor Xa berinteraksi dengan faktor V, kal_
sium, dan fosfolipid dan menjadi kompleks aktif yang mengu_
bah protrombin (faktor II) menjadi trombin. Kompleks aktif
ini disebut protrombinase (lebih disukai). aktivaror protrom-
bin, dan tromboplastin. Jalur ekstrinsik melibatkan perubahan
faktor VII menjadi faktor VIIa oleh faktor jaringan (suatu
kompleks protein fosfolipid). pada jalur ekstrinsik faktor ViIa
mengaktifkan faktor X secara langsung,
Fase II koagulasi melibatkan pemecahan faktor II menjadi
molekul lebih kecil, salah satu di antaranya adalah trombin
(faktor IIa). Langkah ini memerlukan faktor II sebagai substrar
untuk kompleks faktor Xa-faktor V-fosfolipid-kalsium. r
Pada fase III trombin memisah empat peptida kecil (dua fi_
brinopeptida A dan dua fibrinopeptida B) dari fibrinogen,
yang menghasilkan monomer fibrin. Monomer ini kemudian
mengalami polimerisasi sponran membentuk fibrin. Faktor
XIIIa (yang dibentuk oleh kerja rrombin terhadap faktor XIII)
menyebabkan ikatan kovalen dari benang fibrin, yang meng_
hasilkan jendalan yang stabil.
Sedikitnya terdapat 3 inhibitor koagulasi alami yang pen_
ting secara klinik: antitrombin III, protein C, dan protein S.
Antitrombin III menghambat faktor koagulasi aktif yang mem_
 1734 BAGIAN XXI ) Penyakit Neuromuskular

TABEL 431-1 Faktor-faktor Koagulasi

:,-', **gkfl
Eier,,ffijb!flI
I
.i i i,i!.'=
':;.I.,,I ,:,

,. ili.
IM
v
VIl ;,
\{ll.: :; ,
vlfl :j
,

rIX
rplnl.., H{#l r#:i:,t.l, ikh"aklqlll'ilb,tN :pnAi

Defi $ibnsl ft$Ugeninal li,ang.:iilkehali

_;
II
:!ir:::rt.}\11 l
i$ is"iljDr

punyai gugus serin pada sisi aktifnya, seperti trombin, faktor vator plasminogen tipe-jaringan dan aktivator plasminogen
Xa, faktor IXa, XIa, dan faktor XIIa. Protein C bila teraktifkan tipe-urin). Reaksi ini dimodulasi oleh aktivator inhibitor plas-
(protein Ca), menghambat faktor V dan faktor VIII, dengan minogen (plasminogen actvcttor inhibitor tpAIl) dan oieh crz-
menggunakan protein S sebagai kofaktornya, antiplasmin (u2-inhibitor plasmin). Fungsi plasmin adalah
Sistem fibrinolitik terdiri dari plasminogen, akrivator, dan melisis fibrin, suatu proses yang menghasilkan produk peca-
inhibitor. Plasminogen harus diubah menjadi plasmin, yang han fibrin yang dapat larut.
merupakan enzim proteolitik aktif, oleh aktivator (seperti akti-

EVALUASI PENDERITA YANG DICURIGAI DEFEK HEMOSTASIS

CEDERA VASKULAR
ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FlSlK. Fokus anamnesis
dan pemeriksaan lisik adalah menentukan apakah defek yang
VASOKONSTRIKSI KOLAGEN dicurigai akuisita atau kongenital (diwariskan) dan mekanisme
TERPAJAN
mana yang tampaknya berperan (mekanisme hemostasis pri_
Trombosit
Fakor von Wittebrand
mer atau sekunder). Anamnesis harus menentukan tempat atau
I tempat-tempat perdarahan, keparahan dan lamanya perdarah-
Adhesi
an, umur awitan, apa yang telah dikerjakan untuk mengendali-
kan perdarahan, apakah perdarahan spontan atau diimbas, ri-
Serotonin
-=C3"i:",:"" wayat keluarga, anamnesis obat, pengalaman penderita dengan
I trauma terdahulu (misalnya, tindakan bedah, biopsi, pungsi
,---\r-----\
SUMBAT
TROMBOSIT
Xxoi vena, ekstraksi gigi) dan, pada wanita, riwayat haid yang ter-
I
\ ro.rlipio perinci. Pemeriksaan fisik harus menentukan sifat perdarahan
I
(misalnya, petekie, ekimosis, hematom, hemartrosis, perdarah-
{
Trombostenin
erorroaOf,\ an selaput lendir) dan mengidentifikasi tanda-tanda penyakit
(retraksi jendalan) Trombin
Fibrinogen -\ primer sistemik. Manifestasi perdarahan khas pada penderita
l\,4onomer fibrin dengan defek mekanisme hemostasis primer (interaksi trom_
I bosit-pembuluh darah) adalah per<Jarahan selaput lendir (mi_
Polimer fibrin
lxtrr salnya, epistaksis, hematuria, menoragia, gatrointestinal), pe_
I tekie di kulit dan selaput lendir, dan lesi ekimosis kecil_kecil
SUMBAT FIBRIN-
TRON/BOSIT
yang multipel. Tanda perdarahan khas pada penderita dengan
. Aktivator STABIL defek mekanisme hemostasis sekunder (sistem koagulasi) ada_
tsrasmtnogen Pru..in ._ i lah perdarahan-dalam ke dalam sendi dan otot, lesi ekimosis
lnhibitor
PRODUK
PECAHAN FIBRIN
yang luas, dan hematoma.
UJI LABORATORIUM. Unruk penderira dengan perdarahan
atau mempunyai riwayat yang mengesankan ke arah kelainan
Gambar 431-1. Gambaran skematik mekanisme hemostasis. (Dari Nathan
hemostasis harus dikerjakan hitung trombosit, waktu perda_
DG, Oski FA: IlenntoLogy oJ'Infancy and Childhood. 3rd ed. Philadelphia,
WB Suunder.s, 1987. p 1294) rahan, waktu protrombin, dan waktu tromboplastin parsial
 431 I Hemostasis
yang diaktifkan (activated partial thrombplastin time IAPTT]).
Uji saring ini akan mengidentifikasi sebagian besar defek
hemostatik, meskipun ada perkecualian. Uji yang lebih spesi-
fik mungkin diperlukan untuk memastikan defek secara lebih
tepat.
Uji tertentu yang dulu dikerjakan tidak lagi digunakan ka-
rena kurang sensitif dan spesifik maupun karena tehnik masa
kini kurang merepotkan dan hasilnya lebih mudah diinterpre-
tasi. Uji yang kini jarang digunakan adalah uji turniquet,
waktu penjendalan darah lengkap, waktu konsumsi protrom-
bin, dan thromboplastin generation test.
Waktu Perdarahan. Waktu perdarahan paling baik untuk
menilai fase hemostasis vaskular dan trombosit. Uji ini telah
dibakukan dengan menggunakan cetakan (template) yang me-
ngatur panjang dan dalamnya luka sayatan kulit. Manset te-
kanan darah dipasang pada lengan dan diberi tekanan 40
mmHg untuk anak, 30 mmHg untuk bayi aterm, dan 20 mmHg
untuk bayi preterm, dan goresan dibuat dengan cetakan dan pi-
sau skalpel. Tiap interval 30 detik tetesan darah diisap dari tepi
luka. Normal, aliran darah berhenti dalam 4-8 menit.
Hitung Trombosit. Hitung trombosit penting pada eva-
luasi, karena trombositopenia merupakan penyebab paling
sering defek mekanisme hemostasis primer yang menyebab-
kan kecenderungan berdarah nyata pada anak. Ada korelasi
linier yang tinggi antara waktu perdarahan dan hitung trom-
bosit, yaitu, makin rendah angka trombosit, makin panjang
waktu perdarahan. Dengan menggunakan cetakan, waktu per-
darahan pada hubungan ini dapat ditentukan sebagai berikut
waktu perdarahan (menit)= 30,5 -Il!!Iglro:A#@9
Jika waktu perdarahan tidak sebanding dengan angka trom-
bosit, defek kualitatif trombosit harus dicurigai. Penderita de-
ngan jumlah trombosit di atas 50 X 10e/L jarang mengalami
perdarahan yang nyata.
Agregrasi Trombosit dan Uii Lain. Jika defek fungsi trom-
bosit ditemukan, maka pemeriksaan in vitro lebih lanjut dapat
,dilaksanakan, meliputi agregasi trombosit yang menggunakan
aktivator (misalnya, ADP, kolagen, epinefrin, trombin, darV
atau ristosetin), retraksi jendalan, uji konsumsi trombosit (un-
tuk faktor trombosit 3), ATP dan pembebasan serotonin, dan
lain-lain.
'Tiga fase koagulasi dapat dinilai dengan uji yang seder-
hana. dapat dipercaya.
Waktu Trombin. Fase III dapat dievaluasi dengan waktu
trombin, waktu yang diperlukan plasma untuk menjendal sete-
lah penambahan trombin sapi atau manusia (faktor Iia). Waktu
trombin normal berkisar dari 15 sampai 20 detik pada keba-
nyakan laboratorium. Pemanjangan waktu trombin ter.ladi pada
hipofibrinogenemia, atau disfungsi fibrinogen (disfibrinogene-
mia), atau oleh substansi yang mengganggu polimerisasi fibrin
(misalnya, heparin, produk pecahan fibrin tertentu). Jika kon-
taminasi heparin merupakan penyebab, heparin dapat diinak-
tifkan dengan berbagai bahan penetralisasi dan uji diulangi,
.atau pemeriksaan waktu trombin dapat dilakukan dengan ve-
nom ular (reptilase) sebagai ganti trombin. Reptilase adalah
enzim mirip-trombin yang tidak dipengaruhi oleh heparin. Fir-
inogen juga dapat diukur dengan metode kimiawi, imunologi.
dan presipitasi.
1735
Wahu Protrombin. Fase II koagulasi dinilai dengan wakru
protrombin, waktu yang diperlukan plasma untuk menjendal
setelah penambahan tromboplastin eksogen (faktor jaringan)
dan kalsium. Waktu protrombin normal berkisar dari 11,5
sampai 14 detik. Jika fase IIi utuh (intact), waktu prorrombin
yang memanjang menunjukkan defisiensi yang melibatkan
faktor II, V, VII, dan/atau X. Pengukuran spesifik tersedia un-
tuk semua faktor ini. Tetapi, waktu protrombin tidak meng-
gambarkan aktivitas dari faktor XII, XI, IX, Vru, atau XIII.
Wahu Tromboplastin Parsiat yang Diaktifkan (Activated par-
tial Thromboplastin Time tAPTm Fase I, bagian pating kom-
pleks dari mekanisme koagulasi, dinilai dengan ApTT. ApTT
adalah waktu yang diperlukan untuk penjendalan plasma yang
telah diaktifkan dengan inkubasi ber-sama aktivator yang lam-
ban (inert) (misalnya, kaolin, selit, kaca dasar, asam elagat)
bila kalsium dan trombosit (atau pengganti lipid untuk trom-
bosit) ditambahkan. APTT normal berkisar dari 25 sampai 40
detik. Uji ini adalah cara yang sederhana, tidak mahal, dan da-
pat dipercaya untuk menilai kecukupan faktor XII (dan preka-
likrein, kininogen berat-molekul-tinggi), K, IX, dan VIIL
APTT tidak menilai akriviras faktor VII atau XIII. Jika fase III
dan fase II utuh, APTT yang panjang menunjukkan defisiensi
atau inhibisi pada jalur intrinsik,
Pemeriksaan Pencampuran. Uji berikut untuk dilaksanakan
adalah pemeriksaan pencampuran. Pada penelitian ini, plasma
normal ditambahkan pada plasma penderita dan ApTT diiaku-
kan pada campuran itu. Jika APTT campuran normal (yaitu,
APTT penderita yang abnormal terkoreksi), maka terdapat ke-
adaan defisiensi. Tetapi, jika APTT campuran itu tetap me-
manjang, berarti ada inhibitor. Koreksi ApTT yang abnormal
pada campuran uji pada penderita dengan gangguan perdarah-
an menunjukkan defisiensi faktor VIII, IX, atau XI atau, pada
penderita tanpa gangguan perdarahan, menunjukkan defisiensi
faktor XII, prekalikrein, atau kininogen berat-;rnolekul-tinggi.
Jika campuran uji tidak terkoreksi (atau makin jelek dengan
inkubasi) dan penderita mempunyai gangguan perdarahan,
suatu inhibitor terhadap faktor VIII, IX atau XI harus dicuri-
gai, Jika penderita tidak mempunyai manifestasi perdarahan,
inhibitor itu mungkin merupakan antikogulan lupus. Cara pe-
ngukuran tiap faktor koagulasi tersedia dan diperlukan untuk
mengidentifikasi faktor koagulasi spesifik yang terlibat dan
keparahan defek. Keparahan diberi tingkat sebagai berikut: be-
rat-aktivitas kurang dari 7Vo normal Quga dilaporkan sebagai
kurang dari 1 unit/dl atau kurang dari 0,01 unit/ml); se-
dang-aktivitas lebih dart 7Vo tetapi kurang d,ari 5Vo normal
(atau 1-5 unit/dl); dan ringan-aktivitas lebih dari 5Vo normal
(atau lebih dari 5 unit/dl). Tingkat normal pada kebanyakan
laboratorium untuk faktor-faktor ini antara 50Vo dan 150Vo
(50-150 units/dl).
Uji Lain. Tidak ada uji saring untuk inhibitor alami pada
mekanisme koagulasi. Pengukuran fungsi dan imunologi yang
spesifik tersedia untuk mengukur kadar antitrombin III, prote_
in C dan protein S plasma.
Uji saring untuk fibrinolisis keseluruhan tidak sensitif. Uji
demikian meliputi waktu lisis jendalan darah lengkap dan
waktu lisis jendalan plasma. Waktu lisis euglobulin (euglobu_
lin clot lysis time tELfl) digunakan oleh kebanyakan laboraro_
rium untuk menilai fibrinolisis. pada uji ini dibuat fraksi
euglobulin plasma (biasanya dengan presipitasi asam asetat)
 1736 BAGIAN XXI I Penyakit Neuromuskular

TABEL 431-2 Mekanisme Hemostasis pada Bayi Baru Lahir*

KofflponCn
Faktor-laktor koagulasi
Kadai.;Bil i$ar,u f,ahir
I Bas 432
Fiblinogen tofmdl;
Faktor ll. VIt, lX. X, XI, XIi.
Batas bawah
t*ffi']l....
i.
Kelainan Fase I: Hemofilia
kini nogen berat molekul ..
tinggi. dan prekalikrein ::]
Faktor V dan XIll Nonnal';ir'r1'."':',,
FakLor VIII dan faktor Norrrlai a.tau mo ingkat
von Willebrand
Inhib'itor,; :,.::.;:i: Hemofilia merupakan gangguan koagulasi kongenital pa-
Antilrombio,ili, Rendah .,:. ,
ling sering dan serius. Kelainan ini terkait dengan defisiensi
Protein.€dan,rS, nd'oari i.,i, faktor VIII, IX atau XI yang ditentukan secara genetik.
Komponenlkomp,o.nen,f ilri$p.f fl tf p, ) :.: li
Plasminogen fterd;h
Aktivator plasminogen rRendah=.,i:
Inhibi tor akti vator plasminogen Normal , ' t.. 432.1 Defisiensi Faktor VIII
Inhibitor plasmin ' Normal sarnpai (Hemofilia Klasik, Hemofilia A, Defisiensi Faktor Antihemofilia [AHF])
Trornbosit
Kuanritetil 'Normal' '
Sekitar 807o kasus hemofilia adalah hemofilia A" yang di
Kuatimtif (tungsi) Tergapggu
=i, sebabkan oleh gena yang defek yang terdapat pada kromosom
Dibandingkar dengan nilai pada anak yang lebih tua dan dewasa X. Kira-kira 75Vo penderita hemofilia A mengalami penurunan
yang sebanding pada aktivitas faktor VIII dan antigen (prote-
in) faktor VIII. Mereka diklasifikasikan sebagai material
reaksi-silang (cross-reacting material tCRMI) negatif (CRM -
dan fraksi ini dlendalkan dengan kaisium atau trombin. Waktu ) atau menurun (CRMred). Sisanya 25Vo penderita mengalami
lisis jendalan ditentukan (biasanya dari 2 sampai 4 hari). penurunan aktivitas faktor VIII, tetapi antigen faktor VIII ada
Fraksi euglobulin mempunyai faktor koagulasi, fibrinogen, dan penderita-penderira ini diklasifikasikan sebagai CRM+.
plasminogen, dan aktivator plasminogen, tetapi tidak mempu- Banyak mutasi pada struktur gena telah dideskripsikan. yang
nyai inhibitor. ELT pendek dapat disebabkan oleh kenaikan paling umum adalah delesi besar dan mutasi missense. Lain-
aktivator dan/ atau penurunan fibrinogen; ELT memanjang di- nya meliputi delesi kecil, insersi, duplikasi segmen gena inrer-
jumpai pada penurunan plasminogen, penurunan aktivator, nal, mutasi sisi-pemotongan (splice-site), dan mutasi nokrah
atau kenaikan ekstrem kadar fibrinogen. Uji lain untuk menilai kecil yang tidak penting (nonsense). Kecuali mutasi missense,
mekanisrne liblinolisis meliputi pengukuran plasminogen, ak- kebanyakan dari kelainan ini tampaknya mengganggu sintesis
tivator dan iihibitor plasminogen, dan secara imunologik antigen faktor VIII. Pada mutasi missense protein faktor VIII
mengukur produk pecahan fibrinogen. disintesis dengan berbagai aktrvitas fungsional faktor VIIL
Kadar komponen mekanisme hemostasis berbeda.pada Kini, diperkirakan bahwa delesi mencatat 2,5-10% dari mutasi
bayi baru lahir normal dibanding dewasa ituU.t 431-2).Btasa- yang menyebabkan hemofilia A. Mutasi selebihnya umumnya
nya, makin preterm bayi, makin nyata perbedaan itu. adalah substitusi nukleotida tunggal.
Defisiensi ini menyebabkan depresi berat aktivitas koagu-
lasi faktor VIII dalam plasma. Faktor VIII membentuk kom-
Corigan JJ, Jr: Hemorrhagic and Thromboric Diseases in Childhoo<l and Ado-
lescence. New York, Churchill Livingstone, 1985.
pleks dengan protein von Willebrand (disebut kompleks faktor.
Corrigan JJ, Jr: Normal hemostasis in the fetus and newbom: coagulation. 1n.. VIII-von Willebrand) dalam plasma; bersama protein von Wil_
Polin RA. Fox WW (eds): Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia, lebrand berperan sebagai protein pembawa. penderita dengan
WB Saunders, 1992, p 1368. hemofilia A dan wanita pengemban bakat kelainan itu mem-
Fcusne JH: Norrnal and abnormal bleeding times in neonates and young chil-
dren utilizing a fully standardized template technique. Am J Clin pathol
punyai aktivitas faktor VIII yang menurun tetapi kadar protein
74:73. I 98U. von Willebrand normal dalam plasma (berlawanan dengan pe_
Harker LA, Slichter SJ: The bleeding time ans a screening test for evaluation nyakit von Willebrand, di mana kadar keduanya menurun).
of platelet function. N Engl J Med281:155,1972.
Pada populasi normal rasio aktivitas faktor VIII banding pro_
Hathaway WE, Bonnar J: Hemostatic Disorders of the pregnant Womar and
Newborn Infant. New York, Elsevier, 1987. Hathaway WE, Goodnight SH tein von Willebrand adalah 1:0. Jadi, kebanyakan wanita pe_
Jr: Disorders of Hemostasis and Thrombosis. A Clinical Guide. New york. ngemban bakat mempunyai rasio kurang dari satu, yang dapat
McCrau. Hill, 19S3. digunakan untuk mendeteksi pengemban bakat dan konseling
Mielke CH: Measurement of the bleeding time. Thromb Haemost 52:210, genetik. Deteksi pengemban bakat dan janin telah makin lebih
I 984.
Oski FA, Naiman GL: Hematologic Problems in the Newborn. 3rd ed. phila- tepat. Cara-cara untuk analisis genetik hemofilia A didasarkan
delphia, WB Saunders, 1982. atas deteksi variasi urutan DNA di dalam atau dekat gena ter_
Stuart MJ, Graeber JE: Normal hemostasis in the fetus and newborn: vessels sebut. Pria yang terkena dan ibu heterozigot digunakan untuk
and platelets. In: Polin RA, Fox WW (eds): Fetal and neonatal physiology.
menentukan defek itu. Sampel janin dapat diperoleh dari DNA
Philadelphia, WB Saundrs, 1992, p 1372.
Williams CE, Short PE, Geoarge AJ, et al: Critical Factors in Haemostasis. yang diekstraksi dari vili koreanik (8-1 1 minggu) atau dari sel
Evaluation and Development. Chichester, England, EIlis Horwood, l9gg. yang diaspirasi dengan amniosentesis (midtrimester). Kombi_
nasi cara berbasis-DNA dan pengukuran aktivitas faktor VIII
 432 t Kelainan Fase l: Hemofilia
biasanyzi digunakan untuk deteksi pengemban bakat dan diag-
nosis prenatal. Tetapi, diperkirakan bahwa 6-20V0 wanita ma-
sih disalahkelompokan.
Pada 80Vo kasus riwayat keluarga positif untuk penyakit
tersebut. Kasus sporBdik mungkin menggambarkan mutasi
baru. Keparahan klinik tergantung kepada tingkat aktivitas
faktor VIII dalam plasma: kasus berat mempunyai kurang dari
lVo (1 unit/dL) aktivitas normal; kasus sedang mempunyai 1-
5Vo (1-5 unit/dl); dan kasus ringan mempunyai 6-30Vo (6-30
unit/dl). Tingkat keparahan cenderung konsisten dalam kelu-
arga lertentu.
MANIFESTASI KLlNlS. Karena faktor VIII tidak menembus
plasenta, kecenderungan berdarah mungkin tampak nyata pada
periode neonatus. Hematoma setelah suntikan dan perdarahan
dari sirkumsisi adalah lazim, tetapi bayi yang terkena tidak
menunjukkan abnormalitas klinis. Sewaktu mulai rawat jalan,
kemudahan berdarah terjadi. Hematom intramuskular timbul
karena trauma kecil. Trauma luka robek yang relatif kecil, se-
perti pada lidah atau bibir, yang berdarah terus-menerus sela-
ma berjam-jam atau berhari-hari, merupakan kejadian yang
sering yang menuntun ke diagnosis. Dari penderita dengan
tingkat penyakit parah, 90% telah menunjukkan bukti klinis
nyata peningkatan perdarahan pada umur I tahun.
Ciri khas hemofilia adalah hemartrosis. Perdarahan ke da-
lam sendi siku, lutut, dan pergelangan kaki menyebabkan rasa
nyeri dan pembengkakan dan pembatasan gerakan sendi; ini
mungkin diimbas oleh trauma yang relatif kecil tetapi tampak
seperti spontan. Perdarahan berulZrng dapat menyebabkan pe-
rubahan degeneratif, dengan osteoporosis, atrofi otot dan,
akhirnya sendi yang tidak dapat digunakan, tidak dapat dige-
rakkan. Hematuria spontan sangat mengganggu biasanya tidak
merupakan komplikasi yang serius. Perdarahan intrakranial
dan perdarahan ke dalam leher merupakan gawat darurat yang
mengancam-nyawa.
Penderita dengan aktivitas faktor VIII lebih dari 6Vo (6
unit/dl) tidak mempunyai gejala spontan. Penderita ini, de-
ngan "hemofilia ringan", mungkin hanya mengalami perdara-
han yang memanjang setelah ekstraksi atau manipulasi gigi,
pembedahan, atau Juka.
TEMUAN LABORATORIUM. Kelainan laboratorium hanya
terdapat pada uji koagulasi dan menggambarkan defisiensi
serius faktor VIII. PTT amat memanjang. Jumlah trombosit,
waktu perdarahan, dan waktu protrombin adalah normal. Pe-
meriksaan .pencampuran bersama plasma normal menunjukkan
koreksi dari PTT. Pengukuran spesifik untuk aktivitas faktor
VIII memastikan diagnosis.
PENG0BATAN. Pencegahan trauma merupakan aspek pen-
ting perawatan anak hemofilia. Selama masa awal kehidupan,
tempat tidur dan mainan harus diberi bantalan, anak harus dia-
mati seksama selama belajar berjalan. Ketika dia lebih tua, ak-
tivitas fisik yang tidak mendatangkan risiko trauma perlu di-
dorong. Penting bahwa imbangan antara proteksi yang berle-
bihan dan kelonggaran harus diikuti. Aspirin dan obat lain
yang mempengaruhi fungsi trombosit dapat memprovokasi
perdarahan dan harus dihindari bagi penderita hemofilia. Kare-
na anak dengan hemofilia berat mengalami pemajanan dengan
berbagai produk darah seumur hidup, mereka harus diimuni-
sasi untuk virus hepatitis B. Vaksin dapat diberikan pada masa
neonatus.
1737
Terapi Penggantian. Bila episode perdarahan terjadi. terapi
penggantian penting untuk mencegah nyeri, ketidakmampuan
(disability), perdarahan yang mengancam kehidupan. Tujuan
terapi adalah untuk meningkatkan aktivitas faktor VIII dalam
plasma sampai tingkat yang mengamankan hemostasis. Kini,
hal ini dapat dicapai hanya dengan infus intravena plasma
beku segar atau konsentrat plasma.
Terapi penderita hemofilia telah sangat mudah dengan pe-
ngembangan konsentrat faktor VIII; ini cukup memudahkan
perkiraan dosis yang diperlukan untuk mencapai tingkat he-
mostasis. Menurut definisi, I mL plasma normal mengandung
I unit faktor VIII. Karena volume plasma kira-kira 45 ml/kg,
maka diperlukan infus faktor VIII 45 unit/kg untuk menaikkan
kadarnya pada resipien yang hemofilia dari 0-l00Vo (0-100
unit/dl-). Dosis faktor VIII sebesar 25-50 unit/kg biasanya
diberikan untuk menaikkan kadar pada resipien menjadi 50-
100Vo (50-100 unit/dl) normal. Karena waktu paro faktor VIII
kira-kira 8-12 jam, infus berulang dapat diberikan, menurut
kebutuhan, untuk mempertahankan tingkat aktivitas yang di-
inginkan.
Beberapa konsentrat faktor VIII dapat diperoleh (Tabel
432-1). Yang paling mahal dari sediaan adalah kriopresipitat,
yang dapat disiapkan di bank darah dari plasma segar. produk
dari 250 mL plasma segar adalah satu kantong kiopresipitat,
yang biasanya mengandung 75-125 unit faktor VIII; tetapi,
mungkin ada variabilitas yang nyata dalam isi kantong terse-
but. Satu kantong kriopresipitat/5kg berat badan meningkatkan
kadar pada resipien kira,kira 50% (50 unit/dl) normal. Karena
kriopresipitat dihasilkan dari satu kantong darah segar, risiko
penyakit yang timbul dari darah seperti hepatitis B dan AIDS
(Bab 221-223) lebih rendah dibanding konsentrat yang dibuat
dari sejumlah besar kumpulan plasma. Konsentrat faktor VIII
yang dihasilkan dengan tehnologi rekombinan dan yang
disiapkan dari tehnik antibodi monoklonal (Tabel43.2-1) lebih
mahal daripada kriopresipitat dari plasma tetapi lebih aman
dalam hal penularan organisme infeksius. Konsentrat ini terse-
dia dalam bentuk bubuk terliofilisasi dalam botol 250-500 unit
yang dapat dilarutkan lagi tepat sebelum penggunaan; sediaan
itu amat bermanfaat dan menyenangkan. Potensi dan kandung-
an proteinnya yang relatif rendah ini memungkinkan pemu-
lihan tingkat hemostasis normal dengan volume amat kecil.
Konsentrat faktor IIII perdagangan mengandung isohemaglu-
tinin anti-A dan anti-B; bila sejumlah besar diberikan kepada
orang dengan golongan darah A atau B, dapat terjadi hemo-
lisis.
Bila anak hemofilia mengalami perdarahan nyata, terapi
penggantian harus segera dilaksanakan (Tabel 432-2). Tindak-
an pertolongan-pertama harus mencakup aplikasi suhu dingin
dan tekanan, tetapi ini tidak boleh sebagai ganti dari terapi
penggantian yang adekuat. Untuk hemartrosis biasa, diperlu-
kan menaikkan kadar faktor VIII sampai sekitar 50Vo (50 unit/
dL) dan mempertahankannya paling tidak di atas 5Vo (5 unitsl
dL) selama 48-72 jam. Infus tunggal konsentrat faktor VIII
20-30 uniVkg cukup, memungkinkan rerapi satu langkah
("one shot") episode perdarahan biasa. Imobilisasi pada awal-
nya terindikasi, tetapi Iatihan pasif harus dimulai dalam 4g
jam untuk mencegah kekakuan dan fibrosis sendi. Kebutuhan
untuk aspirasi darah dari sendi diperdebatkan. Bila kulit cii
atas sendi tegang karena terapi terlambat maka aspirasi, sete_
1 738 BAGIAN XXI . Penyakit Neuromuskular
TABEL 432-1 Konsentrat Faktor VIII dan Faktor IX
lah pemberian cukup faktor VIII, dapat mengurangi rasa nyeri.
Terapi penggantian adalah aspek yang paling penting dalam
manajemen hemartrosis, karena hasil yang sama-sama baik te-
lah diperoleh oleh beberapa ahli dengan melaksanakan aspirasi
sendi rutin dan oleh ahli lain yang tidak dengan aspirasi.
Terapi penggantian agresif dengan faktor VIII dan manajemen
ortopedik seksama hemartrosis dapat sangat baik mencegah
defomitas dan cacat berat, yang kini telah jauh berkurang di-
bandingkan dengan dulu.
Apabila perdarahan terjadi di daerah vital seperti otak atau
leher, atau bila pembedahan diperlukan, terapi intensif dengan
menggunakan konsentrat faktor VIII selama 2 minggu terindi-
kasi untuk mempertahankan kadar plasma di atas 50Vo (50
unitldl-). Asam s-aminokaproat, 50-100 mg/kg tiap 6 jam,
mungkin terindikasi berbarengan dengan terapi penggantian
untuk perdarahan mukosa dan ektraksi gigi. Vena pungsi harus
dilakukan hanya dari vena superfisial; aspirasi vena femoralis
atau jugularis interna berbahaya dan dapat menyebabkan ke-
matian. Ada bukti kuat bahwa terapi awal dengan konsentrat
faktor VIII mengurangi ketidakmampuan dan deformitas mau-
pun jumlah dan lamanya terapi penggantian yang diperlukan
untuk episode perdarahan. Orang tua, atau penderita tua, dapat
dilatih untuk memberikan infus intravena atau konsentrat di
rumah, dengan penurunan berarti perawatan rumah sakit, mor-
biditas dan risiko penyakit penularan-darah.
Terapi rumah dengan penilaian dan konseling periodik
oleh dokter merupakan manajemen oprimal dan ideal bagi
anak hemofilia dan keluarganya, dan manajemen penjelasan
ini memungkinkan anak hemofilia generasi masa kini dapat
memasuki kehidupan dewasa tanpa cacat fisik maupun psi-
kologis. Sebaliknya, komplikasi jangka panjang dapat timbul
dari terapi modern. Kelainan aktivitas enzim hati ditemukan
pada 50Vo penderita. Kasus-kasus hepatitis kronis dan sirosis
hati telah dilaporkan. Sebagian cukup besar penderita kini
mempunyai antibodi terhadap virus hepatitis B dan C. dan ba-
nyak penderita yang lebih tua mempunyai antibodi terhadap
virus AIDS (HIV). Penemuan ini merupakan dasar rekomen-
dasi imunisasi aktif HBV. Hipertensi dan penyakit ginjal de-
ngan hematuria terjadi pada banyak penderita dewasa; penye-
babnya belum diketahui.
Desmopresin (DDAVP; Stimate) menyebabkan kenaikan
faktor VIII pada penderita dengan hemofilia A ringan dan pa-
da beberapa penderita dengan penyakit sedang. Dosis yang di-
anjurkan adalah 0,3 pg/kg berar badan, yang meningkatkan
kadar faktor VIII 25-50% di atas garis dasar (baseline'1. Bahan
ini hanya diberikan sekali tiap 2 hari dan hanya untuk episode
perdarahan kecil, seperti perdarahan mulut, ekstraksi gigi, dan
hematom kecil. Obat ini tidak efektif pada hemartrosis, perda-
rahan susunan saraf sentral, dan tidak untuk mempertahankan
kadar faktor VIII setelah operasi besar.
 432 a Kelainan Fase l: Hemolilia 1739

TABEL 432-2 Anjuran untuk Terapi Penderita Hemofilia (pada tabel Faktor VIII dari babi (Hyate: C) efektif pada penderita he-
ini, daftar mencakup produk yang terbukti aman hepatitis) mofilia A dengan inhibitor. Faktor VIII hewan ini memberi
#,+
ir:i:::::::::::::::i:::Ni\!lltiii{NiIi::iri

il'.\'
:-:,i?:iliii#lll$.1\I$h]lii.$tlli"ill
iritr
aktivitas faktor VIII pada penderita dengan inhibitor kurang
dari 50 unit Bethesda. Dosis awal biasa adalah 100-150 unit/
kg. Efek samping yang dilaporkan meliputi demam ringan,
'E&
nausea, nyeri kepala, muka merah, dan kadang-kadang mun-
tah.
Toleransi imun mungkin diperoleh dengan terapi kombi-
nasi termasuk imunoglobulin intravena, siklofosfamid, dan
fakror VIII.
.Li iiiiiiiriii DIAGNOSIS PRENATAL. Tiap janin laki-laki dari ibu pe-
Sifffi)iCl iirii(Bi
ngemban bakat hemofilia mempunyai risiko 50% menderita
penyakit ini. Diagnosis prenatal mungkin dengan pemeriksaan
l.$_irrti;iiijittri
darah janin (laki-laki), yang dapat diperoleh dengan fetoskopi
l

irdi$L{#}
pada kehamilan20-22 minggu. Plasma janin diukur kadar pro-
F{SXC},',-,.,€ tein von Willebrand dan faktor VIIIc-nya; seperti pada pende-
rita yang lebih tua, kadar protein von Wiiiebrand yang lebih
tinggi secara mencolok dibandingkan dengan kadar faktor
VIIIc menunjukkan laki-laki yang terkena. Kini dimungkinkan
mengidentifikasi janin hemofilia dengan pemeriksaan poli-
morfisme DNA dalam fibroblas cairan amnion. Biopsi trofo-
Huruf menyataktn produk yang tersedia yang tercantum pada tabel 432- I .
blas janin berisiko memungkinkan diagnosis hemofilia semu-
Dtrftar dalam tabel ini menurut urutait prioritas. Misalnya, NB/D, berarti da usia kehamilan 10-12 minggu.
bahwa produk yang terdaftar di bawah A biasanya cenderung digunakan
daripada yang terdaftar di bawah B, dan ini biasanya cenderung digunakan
daripada yang di bawah D.
Huruf dalam kurung pada daftar menyatakan prcduk yang biasa digunakan
dalam keadaan yang tidak biasa. Hurufyang mendahului menyatakan produk
432.2 Defisiensi Fuktor IX
di bawah huruf itu yang biasanya merupakan terapi baku untuk klasrfikasi (Penyakit Christmas, Hemofilia B)
penderita itu.
!/A = tidak dapat dipakni. Faktor IX diproduksi oleh hati dan merupakan salah satu
DDAVP gagal atau tidak memadai.
faktor koagulasi-tergantung vitamin K. Kira-kira l2-15Va he-
mofilia disebabkan oleh defisiensi faktor IX yang diatul gene-
rik.

lnhibitor Faktor Vlll. Sepuluh sampai 1570 penderita he- MANIFESTASI KLlNlS. Penyakit ini klinis tidak dapar
mofilia A menjadi refrakter terhadap terapi faktor VIII karena dibedakan dengan defisiensi faktor VIII (hemofilia A); perda-
munculnya inhibitor atau antibodi. Timbulnya inhibitor tidak rahan sendi dan otot adalah khas. Ia diwariskan sebagai ciri re-
terkait dengan jumlah transfusi plasma, dan terapi penggantian sesif terikat-X, dan tingkat keparahannya adalah terkait
tidak perlu dihentikan dengan harapan menghindari keadaan dengan kadar faktor aktivitas koagulan dalam plasma.
ini. Inhibitor ini adalah globulin IgG dan spesifik aktif terha- Penderita hemofilia B diklasifikasikan sebagai CRM+,
dap faktor VIII. Inhibitor itu mungkin mempunyai titer rendah CRM -, atau CRMred; kebanyakan (75Vo) adalah CRM -. Le-
dan sementara, atau titernya amat tinggi dan sangat menetap. bih dari 230 mutasi telah dideskripsikan. Mutasi CRM - cen-
Inhibisi "unit Bethesda" adalah besarnya aktivitas inhibitor da- derung merupakan delesi besar pada gena, mutasi geser
lam 1 mL plasma yang mengurangi kadar faktor VIII dalam 1 kerangka (frameshift), mutasi sisi-pernotongan, dan mutasi ke-
c1l, (nonsens). Mutasi CRM+ (mempunyai antigen normal atau
mL plasma normal dari I menjadi 0,5 unit. Hampir tidak
mungkin mengatasi inhibitor titer-tinggi tetapi, bila terjadi berlebihan) telah mengalami pencegahan pemecahan propep-
perdarahan yang mengancam kehidupan, dosis masif konsen- ticia, mutasi dalam domain asam glutamat karboksi gamma
trat faktor VIII atau plasmaferesis dengan penggantian faktor (gamma carbotT glutamic acid IGIa]), dan mutasi dalam do-
VIII harus diberikan dan mungkin bermanfaat sementara. main faktor pertumbuhan atau aktivasi daerah peptida.
Terapi imunosupresif tidak ada manfaatnya. Faktor IX normalnya kurang pada plasma neonatus dan
Upaya lain pada terapi anak hemofilia yang telah mempu- meningkat perlahan-lahan menuju kisaran nilai dewasa sesu-
nyai inhibitor faktor VIII mencakup penggunaan konsentrat dah beberapa bulan. Jadi, tidak seperti faktor VIII, yang ka-
faktor IX (Konyne; Autoplex; Feiba), yang tampaknya me- darnya normal atau di atas normal pada waktu lahir, hemofilia
ngandung sejumlah prinsip pintasan (bypassing) faktor VIIL B sukar didiagnosis pada periode neonatus, tetapi hemofilia B
Koagulan aktif ini masuk ke kaskade koagulasi di sebelah dis- berat (kurang dari l%o aktivitas faktor IX) dapat didiagnosis
tal kadar faktor VIII (lihat Gb.431-1) dan dengan demikian pada neonatus. Meskipun wanita pengemban bakat dapat di-
memintasi pengaruh-pengaruh inhibitor. Namun, aktivitas dari identifikasi dengan pengukuran koagulasi faktor IX, deteksi
berbagai sediaan dan bahkan dari berbagai kumpulan sediaan adalah lebih spesifik bila dengan menggunakan antibodi
yang sama, amat bervariasi. Trombosis merupakan suatu kom- monoklonal atau tehnik analisis DNA. Seperti hemofilia A,
plikasi yang mungkin. cara terbaik adalah deteksi variasi urutan DNA.
1740 BAGIAN
TEMUAN LABORATORIUM. Waktu tromboplastin parsial
(PTT) biasanya abnormal memanjang. Waktu perdarahan dan
PPT normal. Pengukuran faktor IX spesifik perlu untuk mem-
bedakan dengan hemofilia A dan untuk menentukan tingkat
keparahan defek ini.
PENGOBATAN. Penggantian faktor IX dilakukan dengan
infus plasma beku segar (PBS) atau konsentrat faktor IX. Ka-
rena waktu-paro faktor IX lebih lama daripada faktor VIII
(kira-kira 24 jam), faktor IX dapat diberikan kurang sering.
Juga, hubungan respons-dosis untuk faktor IX berbeda dengan
pada faktor VIII. Satu unit faktor IX/kg menaikkan faktor IX
plasma dari 1-l,27o normal (1 unit/kg faktor VIII dapat me-
rraikkan faktor VIII plasma resipien dengan 2Vo). Jadi, untuk
mencapai aktivitas l00Vo (100 unit/dl) pada penderita dengan
hemofilia B berat, diperlukan infus 100 unit faktor DVkg. PBS
mempunyai kira-kira 1 unit faktor DVmL, sedangkan konsen-
trat mengandung lebih banyak faktor IX dalam volume yang
lebih sedikit. Konsentrat perlakuan-pemanasan terus mempu-
nyai risiko menularkan virus hepatitis B dan C. Penggunaan-
nya lebih dipilih bila diperlukan kadar faktor IX lebih dari
30Vo (30 unit/dl). Semua penderita hemofilia B harus meneri-
ma vaksin hepatitis.
Episode trombosis telah terjadi setelah penggunaan kon-
sentrat, terutama pada penderita pasca operasi dengan penyakit
dasar hati, terutama karena konsentrat mengandung koagulan.
432.3 Defisiensi Faktor XI
(Hemofilia C)
Defisiensi faktor XI adalah tipe hemofilia paling kurang la-
zim dan dijumpai pada 2-3Vo dari semua penderita hemofilia.
Defisiensi faktor XI diwariskan sebagai penyakit resesif auto-
som tidak lengkap yang mengenai pria maupun wanita. Hanya
penderita homozigot mempunyai diatesis perdarahan. Perdara-
han pasca operasi dan pasca trauma adalah khas. Penderita
mungkin juga mengalami epistaksis, hematuria, dan menora-
gia. Perdarahan spontan jarang.
Penderita homozigot dengan defisiensi faktor XI mempu-
nyai PTT memanjang, dan perdarahan serta waktu protrombin
normal. Kadar faktor XI adalah l-10Vo (I-10 unit/dl), sedang-
kan penderita heterozigot mempunyai kadar faktor XI 30-65Vo
(30-65 unit/dl).
TABEL 432-2Temtan Genetik dan Laboratorium pada Penyakit von Willebrand
BT, Waktu perdarahan; VIII-C, aktivitas koagulnnfaktor VIII; vW-Ag, antigen (protein) von Willebrand; R-Cof, kofaktor ristosetin; RIpA, agregasi (aglutinasi)
trombosit diimbas-ristosetin; P, memanjang; R, menurun; N, normal; I, meningknt; N/R. normal atau menurun; Abn, abnormal; AD, autisoi dominan; AR,
uuht.\()n resesif.
XXI I Penyakit Neuromuskular
Waktu-paro faktor XI in vivo adalah 40-80 jam. Terapi
penggantian untuk episode perdarahan dilakukan dengan PBS.
Terapi plasma dengan dosis 10-15 ml/kg tiap 24 iam efektif.
432.4 Defisiensi Fuktor XII
(Defisiensi Faktor Hageman)
Kejadian homozigot gena autosom menyebabkan defisi-
XII. Meskipun hasil uji fase I koagulasi ab-
ensi berat faktor
normal mencolok (PTT dan waktu penjendalan), orang yang
terkena tidak mempunyai abnormalitas perdarahan; malahan,
beberapa penderita mempunyai kecenderungan trombosis.
432.5 Penyakit Von Willebrand
(Hemofilia Vaskular)
Penyakit ini tidak sesering hemofilia A (defisiensi faktor
VIII) tetapi mungkin lebih sering daripada hemofilia B (defisi-
ensi faktor IX). Penyakit von Wllebrand terjadi pada kedua
jenis kelamin dan diwariskan sebagai trait autosom dominan.
Beberapa keluarga dengan penyakit berat telah dideskripsikan
di mana pewarisannya adalah autosom resesif. Penyakit itu di-
sebabkan oleh kurangnya produksi protein von Willebrand
atau, pada beberapa keluarga, oleh karena sintesis protein
yang disfungsi. Protein von Willebrand mengandung kompo-
nen adhesif-trombosit (faktor von Willebrand) dan juga prore-
in ini berfungsi untuk membawa faktor VIII dalam plasma.
Ada paling sedikit tiga varian utama penyakit von Wille-
brand, didasarkan atas penelitian genetik dan laboratorium
(Tabel 432-3). Tipe I dan II adalah autosom dominan dan ripe
III adalah autosom resesif. Tipe I (penyakit von Willebrand
klasik) dan III menunjukkan penurunan aktivitas faktor VIII,
penurunan protein von Willebrand dan fungsi, dan biasanya
struktur multimer protein von Willebrand normal pada jelli
elektroforesis. Tipe II dapat mengalami penurunan aktivitas
faktor VIII atau normal, protein von Willebrand menurun atau
normal, aktivitas faktor von Willebrand, dan hilangnya multi-
mer ukuran besar dan sedang pada elektroforesis.
MANIFESTASI KLlNlS. Ini meliputi perdarahan hidung,
gusi, menoragia, perdarahan luka merembes lama, dan perda-
 433 f
rahan yang meningkat setelah trauma atau bedah. Hemartrosis
spontan sangal. jarang.
TEMUAN LABORATORIUM. Waktu perdarahan memanjang
pada semua sindrom von Willebrand. Hitung trombosit dan
waktu protrombin normal. PTT mungkin normal tetapi biasa-
nya memanjang ringan sampai sedang. Penderita tipe I (penya-
kit von Willebrand klasik) mempunyai kadar plasma protein
von Willebrand menurun, aktivitas faktor von Willebrand me-
nurun, dan aktivitas faktor VIII menurun. Trombosit pada pen-
derita penyakit von Willebrand mempunyai kemampuan
adhesi menurun dan tidak beragregasi bila antibiotika ris-
tosetin ditambahkan pada plasma kaya-trombosit (karena fak-
tor von Willebrand biasanya tidak ada), tidak seperti trombosit
orang nornal. Kadang-kadang penderita mungkin menunjuk-
kan reaktivitas terhadap ristosetin yang meningkat (tipe II B).
PENGOBATAN. Terapi terdiri dari penggantian faktor von
Willebrand dengan menggunakan PBS atau kriopresipitat.
Kriopresipitat adalah terapi yang lebih dipilih untuk perdarah-
an berat atau persiapan terapi. Dosis yang dianjurkan adalah2-
4 kantong kriopresipitat/IO kg, yang dapat diulangi tiap 12-24
jam, tergantung pada episode perdarahan yang diterapi atau
dicegah. Penderita dengan penyakit von Willebrand tipe I ri-
ngan sampai sedang yang mengalami manifestasi perdarahan
ringan (seperti, epistaksis), atau yang mengalami tindakan be-
dah tertentu (misalnya, ekstraksi gigi), dapat diberi DDAVP
seperti pada hemofilia A.
I Bne 433
Kelainan Fase II
Faktor II (protrombin), V, VII, dan X terlibat dalam fase II
koagulasi dan ditandai kompleks protrombin. Faktor-faktor ini
dihasilkan oleh hati, dan semua kecuali faktor V memerlukan
vitamin K untuk sintesis normal. Vitamin K diperlukan untuk
karboksilasi-y residu asam glutamat, yang mengubah prekursor
inaktif menjadi bentuk yang biologik aktif. Prekursor ini juga
dikenal sebagai PIVKA (protein yang diimbas oleh tidak
adanya vitamin K [protein induced by vitamin K absence])
dan preprotein. Misalnya, prekursor faktor II disebut PIVKA-
II, atau prefaktor IL
Defisiensi satu faktor dalam kompleks proffombin jarang
dan diwariskan dalam cara resesif autosom. Produksi faktor II
yang abnormal secara fungsional (disprotrombinemia) diwaris-
kan sebagai ciri autosom dominan. Penderita dengan defisiensi
salah satu faktor atau lebih mempunyai manifestasi perdarahan
seperti pada hemofilia, kecuali bahwa ada prevalensi tinggi
perdarahan spontan susunan saraf sentral pada penderita de-
fisiensi faktor VII.
Kelainan Fase Il 1741
TEMUAN LABORATORIUM. Uji laboratorium menun-
jukkan waktu protrombin memanjang pada penderita ini. Pen-
derita dengan defisiensi faktor II, V, dan X juga mempunyai
PTT memanjang. Sebaliknya, penderita dengan defisiensi fak-
tor VII mempunyai PTT normal. Waktu perdarahan, hitung
trombosit, dan fungsi trombosit normal.
PENGOBATAN. Terapi terdiri dari penggantian faktor
atau faktor-faktor yang kurang dengan plasma beku segar
(PBS). Tidak ada konsentrat tersedia untuk penggantian faktor
V. Kasus defisiensi faktor II, VII, atau X mungkin memerlu-
kan konsentrat kompleks protrombin (Proplex y, Konyne), un-
tuk mengendalikan hemostasis. Defisiensi ini refrakter rerha-
dap terapi vitamin K.
I Bee 434
Kelainan Fase III
AFIBRINOGENEMIA KONGENITAL
Kelainan perdarahan yang jarang ini disebabkan oleh gena
resesif autosom. Meskipun darah tidak dapat menjendal sama
sekali, penderita ini biasanya tidak rnengalami perdarahan
spontan berat atau hemartrosis, tetapi trauma atau pembedahan
dapat diikuti perdarahan berat. Terapi dengan 100 mg&g fi-
brinogen memberi kadar plasma yang hemostatik. Karena
waktu-paro fibrinogen adalah 3-5 hari, tidak diperlukan infus
yang sering. Kriopresipitat mengandung fibrinogen dan efektif
digunakan untuk terapi. Tiap kantong kriopresipitat mengan-
dirng antara 225 dan 250 mg fibrinogen/kanrong. Jadi, 4 sam-
pai 5 kantong memasok I g fibrinogen.
DISFIBRINOGENEMIA KONGENITAL
Sejumlah fibrinogen abnormal a"ng)n fungsi yang kurang
sempurna dapat berkaitan dengan keadaan trombosis aiau
perdarahan. Pewarisan sebagai ciri dominan. Waktu trombin
memanjang, tetapi cara imunologik atau kimiawi menunjuk-
kan kadar fibrinogen normal.
DEFISIENSI FAKTOR XIII
(Defisiensi Faktor Penstabil-Fibrin)
Defisiensi faktor XIII mempunyai awitan paling sering pa-
da masa bayi, dengan perdarahan setelah pemotongan talipu-
sat. Perdarahan gastrointestinal, intrakranial, dan intra-arti-
kular merupakan manifestasi klinis yang paling sering. peme-
riksaan koagulasi rutin menunjukkan normal. Defisiensi faktor
1742 BAGIAN XXI . Penyakit Neuromuskular
XIII didiagnosis dengan penemuan kelarutan abnormal dari
jendalan dalam larutan urea 5 M. Penderita ini dapat diterapi
dengan plasma beku segar (PBS) atau kriopresipitat.
Corrigan JJ. Jr: The vitamin-K dependent proteins. 1n.. Bamess LA (ed): Ad-
vances in Pediatrics. Chicago, Year Book Medical Publishers, 1981, p 57.
Fricke WA, Lamb MA (guest eds): Clotting factor concentrates in clinical
practice. Semin Thromb Hemost l9:1. 1993.
Hilgartner MW, Pochedly C (ed): Hemophilia in the Child and Adult, 3rd ed.
New York, Raven Press, 1989.
Hoyer LW: Hemophilia A. N Engl J Med 330:38, 1994.
Kasper CK: Treatment of factor VIII inhibitors. Prog Hemost Thromb 9:57,
1989.
Kogan SC, Doherty M, Gitschier J; An improved method for prenatal diagno-
sis of genetic diseases by analysis of amplified DNA sequences. Applica-
tion in hemophilia A. N Engl J Med 317:985, 1987.
Lozier JN, Brunkhous KM: Gene therapy and hemophilia. JAMA 271 47,
1994.
Mammen EF: Congenital coagulation disorders. Semin Thromb Hemost 9:1,
r 983.
Mannucci PM: Desmopressin: A nontransfusional form of featment for con-
genital and acquired bleeding disorders. Blood 72: 1449,1988.
Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Mejerus PW, Varmus H: The Molecu-
lar Basis of Blood Diseases. Philadelphia, WB Saunders, 1994.
t Bee 435
Defisiinsi Vitamin K
Pascaneonatus
Defisiensi vitamin K jarang terjadi setelah masa neonatus,
meskipun penyakit perdarahan "lambat" telah dilaporkan pada
bayi yang mendapat ASI. Malabsorpsi intestinal lemak dan
penggunaan antibiotika spektrum luas yang lama dapat menye-
babkan defisiensi vitamin K; kistik fibrosis dan atresia biliaris
mungkin dikomplikasi dengan gangguan kompleks protrom-
bin. Pemakaian profilaksis vitamin K yang larut dalam air se-
cara oral terindikasi pada keadaan ini (2-3 mg/24 jam untuk
anak dan 5-10 mg/24 jam untuk remaja dan dewasa). Pada
penderita dengan penyakit hati lanjut sintesis faktor kompleks
protrombin mungkin terganggu oleh kerusakan hepatoselular,
sehingga terapi vitamin K sering tidak efektif untuk mengo-
reksi kelainan tersebut pada individu ini. Sifat antikogulan
dikumarol dan antikoagulan yang berkaitan bergantung pada
gangguan pada vitamin K dan pembentukan faktor II, VII, dan
X. Racun tikus (superwarfarin) menyebabkan defisiensi se-
rupa. Vitamin K adalah antidotum yang spesifik.
Manifestasi laboratorium defisiensi vitamin K adalah pe-
manjangan waktu protrombin dan waktu trombin parsial
(PTT). Hitung trombosit, waktu perdarahan, dan kadar fibrino-
gen plasma norrnal. Jika diperlukan, pengukuran faktor spesi-
fik II, VII, IX, dan X atau deteksi prekursor protein yang tidak
terkarboksilasi dari faktor koagulasi tergantung-vitamin K da-
pat dilakukan.
I Ban 436
Penyakit Hati
Kelainan koagulasi adalah lazim pada penderita dengan
penyakit hati, diperkirakan sebanyak B5Vo. Namun, hanya
l1Vo penderita mengalami keadaan perdarahan klinis yang
nyata. Tingkat keparahan kelainan koagulasi tampaknya mem-
punyai hubungan proporsional dengan luasnya kerusakan sel
hati. Mekanisme yang paling umum yang menyebabkan defek
itu adalah penurunan sintesis faktor koagulasi. Hampir semua
faktor koagulasi dibuat dalam hati kecuali, tampaknya faktor
VIII, yang dapat diproduksi dalam organ lain. penyakit hati
berat khas mempunyai tingkat aktivitas faktor VIII normal
sampai meningkat (tidak menurun). Penyebab yang jarang dari
defek koagulasi pada penyakit hati adalah koagulasi intra-.
vaskular tersebar (disseminated intravascular coagulation
I D I C ] ) atau hiperfibrinolisis.
Terapi koagulopati pada penyakit hati terdiri dari penggan-
tian dengan plasma beku segara (PBS) dan kriopresipitat. pBS
(10-15 ml/kg) dapat diharapkan mengoreksi semua faktor de-
fek koagulasi kecuali fibrinogen. Untuk koreksi fibrinogen, di-
anjurkan kriopresipitat (4 sampai 5 kantong/IO kg). Karena
penurunan faktor koagulasi yang tergantung-vitamin K sering
terjadi pada penderita dengan panyakit hati akut dan kronis,
terapi vitamin K dapat dicoba diberikan. Vitamin K dapat di-
berikan per oral, subkutan, atau intravena (tidak intramusku-
lar) dengan dosis I mg/24 jam untuk bayi, 2-3 mg untuk anak,
dan 5-10 mg untuk remaja dan dewasa. Ketidakmampuan me-
ngoreksi koagulapati menunjukkan bahwa koagulopati mung-
kin disebabkan oleh reduksi satu atau lebih protein tidak-
tergantung vitamin K, atau karena hati terganggu hebat dan ti-
dak dapat memproduksi prekursor protein vitamin K.
I Bee 437
P e n ghamb at ( I nhib it o r)
Antikoagulan di dapat ( akuisita) (inhibitor) dalam sirkula-
si didefinisikan sebagai komponen endogen abnormal darah
yang menghambat koagulasi darah yang normal. Antikoagulan
ini biasanya tipe spesifik gamma globulin dan mungkin me-
rupakan autoantibodi. Antikoagulan dalam sirkulasi dapat
mempengaruhi koagulasi, baik dengan menetralkan faktor ko-
agulasi spesifik secara langsung maupun dengan bekerja terha-
dap tempat reaksi tertentu dalam jalur koagulasi. Bila antikoa-
gulan bekerja terhadap faktor koagulasi spesifik (misalnya,
fakor VIII atau IX), penderita menunjukan gambaran klinis
 438 | Koagulopati Konsumsi
perdarahan seperti penderita yang menderita defisiesi kongeni-
tal. Biasanya tidak ada perdarahan atau minimal tampak pada
penderita dengan antikoagulan yang tertuju pada suatu tempat
reaksi.
Antikoagulan dalam sirkulasi tidak biasa pada anak nor-
mal. Antikoagulan dijumpai pada penderita dengan lupus eri-
tematosus sistemik (SLE) atau limfoma, atau pada penderita
dengan reaksi terhadap penisilin atau obat lain. Inhibitor spon-
tan telah dilaporkan pada anak setelah kejadian infeksi virus.
TEMUAN LABORATORIUM. Inhibitor terhadap fakror koagu-
lasi tertentu biasanya mengenai faktor VIII, IX, atau XI (defek
fase I). Waktu trombin parsial (PTT) memanjang dan uji ini ri-
dak menunjukkan koreksi dengan penambahan plas- ma.
Waktu protrombin normal. Pengukuran faktor spesifik memas-
tikan faktor mana yang terlibat.
Inhibitor yang paling umum terhadap tempat reaksi adalah
apa yang disebut antikoagulan lupus. Meskipun inhibitor ini
ditemukan pada penderita dengan SLE, inhibitor ini mungkin
juga timbul secara spontan dan pada keadaan penyakit lain.
Antikoagulan ini tidak menyebabkan perdarahan tetapi seba-
liknya telah dilaporkan berkaitan dengan kecenderungan trom-
bosis. Inhibitor ini menyebabkan PTT memanjang dan mung-
kin juga menyebabkan waktu protrombin memanjang. penam-
bahan normal plasma miskin-trombosit tidak mengoreksi uji
yang abnormal, tetapi penambahan trombosit menetralkan an-
tikoagulan. Pada keadaan yang langka dapat ditemukan hipo-
protrombinemia y ang terkait (penurunan faktor II).
PENGOBATAN. Penatalaksanaan penderita dengan inhibitor
terhadap faktor koagulasi sama dengan pada penderita he-
mofilia yang mengalami pembentukan alloantibodi terhadap
faktor VIII atau IX. Infus konsentrat kompleks protrombin
(Konyne) atau konsentrat kompleks protrombin teraktivasi
(Autoplex; Feiba) mungkin diperlukan untuk mengendalikan
manifestasi perdarahan yang nyata. Inhibitor spontan, biasanya
setelah infeksi virus, cenderung untuk menghilang dalam be-
berapa minggu atau bulan. Inhibitor yang ditemukan bersama
dengan penyakit yang mendasari akan menghilang bila penya-
kit primernya diobati.
I Bne 438
Koagulopati Konsumsi
(Sindroma Koagulasi ntravaskular Tersebar)
I
Koagulopati konsumsi merujuk pada kelompok besar kea-
daan, yang meliputi koagulasi intravaskular tersebar (dissemi-
nated intravascular coagulation tDIC]). Akibat dari proses ini
meliputi deposisi fibrin intravaskular tersebar, yang dapat me-
nyebabkan iskemia dan nekrosis, perdarahan umum, dan ane-
mia hemolitik.
ETIOLOG|. Sejumlah proses patologik dapat membangkit-
kan episode DIC, termasuk hipoksia, asidosis, nekrosis j*ing-
1743
Konsumsi
Trombosit dan
Faktor Pembekuan
Fibrinolisis Fibrinolisis
Diatesis Hemoragik
Gambar 438-1. Koagulasi intravaskular tersebar (DIC).
an, syok, dan kerusakan endotel (Gb. 438-l). Sesuai dengan
itu, tidak mengherankan bahwa sejumlah besar penyakit telah
dilaporkan terkait dengan DIC, termasuk transfusi darah tidak
cocok, syok septik (terutama gram-negatif), infeksi riketsia,
gigitan ular, purpura fulminan, hemangioma raksasa, keganas_
an, dan leukemia promielositik akut.
MANIFESTASI KLlNlS. Umumnya DIC menyerrai proses pe_
nyakit sistemik berat. Perdarahan pertifma sering terjadi dari
tempat pungsi vena atau insisi bedah, dengan petekie dan eki_
mosis yang menyertai. Trombosis jaringan mungkin melibat_
kan banyak organ dan dapat menjadi terhebat sebagai daerah
infark kulit ataujaringan subkutan atau ginjal yang luas. Ane_
mia karena hemolisis mungkin terjadi dengan cepat.
TEMUAN LABORAT0RIUM. Tidak ada ururan kejadian yang
diketahui dengan baik. Konsumsi faktor koagulasi (II, V, Vm,
dan fibrinogen) dan trombosit mungkin terkonsumsi oleh pro_
ses penjendalan intravaskular yang sedang berlangsung, de_
ngan pemanjangan waktu protrombin, pTT, dan waktu trom-
bin. Hitung trombosit dapat sangat menurun. Darah mengan_
dung sel eritrosit burc terfragmentasi dan sel berbentuk helm
(skizosit), perubahan yang dikenal sebagai mikroangiopati.
Lagi pula, karena mekanisme fibrinolisis teraktifkan, produk
TABEL 438-1 Temuan Laboratorium pada Koagulasi Intravaskular
Tersebar, Defisiensi Vitamin K, dan penyakit Hati
DIC, Koagulasi intravaskular tersebar; pTT, partial thromboplastin time; pT,
waktu protrombin; TT, waktu trombin; ppF, produk pecahan
fibrin; p, pan
jang; N, normal; R, rendah; N/R, normal atau rendah; +, ada; _,
tidakaia; +,
ada atau tidak ada; I, meningkat.
 1744 BAGIAN XXI t Penyakit Neuromuskular
pecahan fibrin (PPF) muncul dalam darah. Tabel 43g_1 me_
nampakkan temuan laboratorium pada anak dengan tiga defek
koagulasi akuisita yang sering. pengukuran D-dimer biasanya
sensitif dan lebih spesifik untuk DIC dibanding dengan uji
produk degladasi fibrin (PDF). D-dimer adalah neo_antigen
yang terbentuk setelah pembentukan fibrin yang diawali trom_
bin dari fibrinogen, diikuti dengan penganyaman-silang fibrin
oleh digesti faktor VIII dan plasmin terhadap fibrin teranyam_
silang itu.
PENGOBATAN. Komponen terpenting terapi adalah pe_
ngendalian atau pembalikan proses yang memulai DIC. In_
feksi, syok, asidosis, dan hipoksia harus diterapi segera dan
dengan gigih. Jika proses yang mendasari dapat dikendalikan
maka perdarahan akan menghilang dengan cepat, dan terjadi
perbaikan temuan laboratorium yang abnormal. Komponen da_
rah digunakan untuk terapi penggantian pada penderita yang
mengalami perdarahan. Ini mungkin terdiri dari infus trom_
bosit (untuk trombositopenia), kriopresipitat (untuk hipofi_
brinogenemia), dan/atau ppF (untuk mengganti faktor koa_
gulasi dan inhibitor alamiah lainnya).
Pada beberapa penderita terapi penyakit primer dapat tidak
adekuat atau tidak sempurna, atau terapi penggantian mungkin
tidak efektif mengendalikan perdarahan. Bila ini terjadi bIC
dapat diterapi dengan antikoagulan untuk mencegah penggu_
naan faktor yang sedang berlanjut. Heparin adalah obat pilihan
dan dapat diberikan dengan rencana intermiten atau kontinyu
secara intravena. Dengan menggunakan rencana intravena in_
termiten, heparin diberikan dengan dosis 75-100 unit/kg tiap 4
jam. Dengan rencana kontinyu, 50-75 unit heparinlkg diberi_
kan sebagai bolus diikuti infus kontinyu l5-25 unit/kg. Lama
dan efektivitas terapi heparin dapat dinilai dengan pemeriksa_
an secara seri jumlah trombosit dan konsentrasi fibrinogen
plasma.
Heparin telah terbukti sebagai obat yang efektif pada anak
dengan DIC yang terkait dengan purpura fulminan dan leuke_
mia promielositik. Dosis lebih rendah (10-15/kg/jam tanpa do_
sis pembebanan) digunakan untuk penderita dengan leukemia
progranulositik. Heparin tidak terindikasi dan telah dilaporkan
tidak efektif pada syok septik, keracunan venom ular, stroke
suhu panas, luka kepala masif, dan reaksi transfusi darah tidak
cocok.
Bernini JC, g.;hunun GR, Ashcroft J: Hypoprothrombinemia and severe hem-
orrhage associated with lupus anticoagulant. J pediatr 123:937,1993.
Corrigan JJ Jr: Coagulation inhibitors. Am J pediatr Hematol Oncol 2:2g1,
1980.
Corrigan JJ Jr: Disseminated intravascular coagulation: pathogenesis, diagno_
sis, and management. 1n.. Lusher JM, Barnhart MI (eds): Acquired Bleeding
Disorder in Children: Abnormalities of Hemostasis. New york. Masson,
1981, p 27 .
Gerson WT, Dikerman JD, Bovill EG et al: Severe acquired protein C defi-
ciency in purpura fulminans associated with disseminated intravascular co_
agulation: treatment with protein C concentrate. pediatrics 9I:41g,1993.
Hathaway WE, Bonnar J: Hemostatic Disorders of pregnant Woman and
Newborn Infant. New York. Elsevier, 1987.
Owen CA Jr: Coagulation disorders associated with hepatocellular disease. In:
Lusher JM, Barnhart MI (eds): Acquired Bleeding Disorders in Children:
Abnormalities of Hemostasis, New york, Mason, 19g1, p 41.
Shapiro SS. Thiagarajan P: Lupus anticoagulants. prog Hemost Thromb
6:263.1982.
I Bes 439
Kelainan Trombosit dan
Pembaluh Darah
Trombosit adalah fragmen selular yang tidak mempunyai
inti yang dihasilkan oleh megakariosit dari sumsum tulang.
Ukuran yang besar dari megakariosit meirggambarkan sifatny*a
yang poliploidi. Bila megakariosit mencapai kematangan,
ter_
jadi fragmentasi sitoplasma dan sejumlah besar trombosit
di_
bebaskan. Dalam sirkulasi trombosit mempunyai waktu paro
7-10 hari. Trombosit mempunyai sejumlah antigen intrinsik,
yang nyata berbeda dengan yang ada dalam eritrosit, dan
be_
berapa berbagi kesamaan dengan leukosit.
Trombosit sangat terlibat pada aspek vaskular maupun
koagulasi hemostasis. Trombosit ini diperlukan untuk keutu_
han endotelium vaskular; bila pembuluh darah kecil terpotong,
trombosit akan mengumpul pada tempat luka, membentuk
sumbat hemostatik. Adhesi trombosit dimulai oleh kontak de_
ngan komponen ekstravaskular misalnya kolagen. pembeba,
san tromboksan (derivat prostaglandin) dan ADp endogen
menyebabkan agregasi mantap. Serotonin dan histamin yang
dibebaskan selama proses ini meningkatkan vasokonstriksi lo_
kal. Trombosit mempunyai fosfolipid dengan aktivitas trom_
boplastin parsial, yang mempunyai kontribusi penting pada
koagulasi. Trombosit juga mengangkut faktor koagutasi aarah
yang lain melalui absorpsi pada permukaan trombosit. Akhir_
nya, trombosit diperlukan untuk retraksi jendalan yang nor_
mal.
Hitung trombosit yang normal adalah 150_400 X 109fi_.
Jumlah yang lebih rendah berarti trombositopenia, yang dise_
babkan oleh produksi yang tidak adekuat atau destiuk.I yung
berlebihan atau pembuangan trombosit. produksi yung iiaul
adekuat hampir selalu merupakan akibat dari disfungsi sum_
sum tulang, dengan penurunan jumlah megakariosit. Sebalik_
nya, pada trombositopenia yang disebabkan oleh kenaikan
destruksi, jumlah megakariosit normal atau bertambah. Trom_
bositopenia hipomegakariositik disebabkan oleh aplasia sum-
sum tulang atau karena infiltrasi sumsum tulang oleh jaringan
abnormal atau neoplasma. Karena prognosis yang buruk dari
kelainan demikian, aspirasi sumsum tulang terindikasi pada
trombositopenia yang mencolok dan tidak dapat diterangkan.
Aspirasi sumsum tulang biasanya dapat dilaksanakan tanpa
perdarahan serius, bahkan pada penderita dengan tromboii_
topenia berat, karena tromboplastin dalam cairan jaringan bia_
sanya mempengaruhi hemostasis.
43 9. 1 Tromb o sitop e nia Kongenital
SINDROM WISKOTT.ALDRICH
Sindrom Wiskott-Aldrich terdiri dari eksema, perdarahan
trombositopenia, dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi
karena defek imunologik yang diwariskan sebagai ciri resesif
 439 a Kelainan Trombosit dan Pembuluh Darah
terikat-X (lihat Bab 119). Sumsum tulang mempunyai jumlah
megakariosit yang normal, tetapi banyak yang mempunyai
morfologi inti aneh (bizane). Trombosit homolog mempunyai
daya hidup yang normal bila ditransfusikan pada penderita ini,
tetapi trombosit autolog mempunyai daya hidup pendek dan
ukuran kecil. Sindrom Wiskott-Aldrich dapat menggambarkan
keadaan yang tidak biasa di mana trombositopenia disebabkan
oleh pembentukan atau pembebasan abnormal trombosit, me-
skipun jumlah megakariosit cukup. Splenektomi sering diikuti
oleh sepsis yang hebat dan kematian, tetapi perbaikan nyata
pada trombositopenia terjadi setelah splenektomi. Penggunaan
penisilin profilaksis penting pasca splenektomi. Kira-kira 57o
penderita dengan sindrom Wiskott-Aldrich berkembang men-
jadi keganasan limforetikular. Beberapa kasus telah dilaporkan
memperoleh manfaat dari pemberian faktor transfer atau dari
cangkok sumsum tulang (CST).
TROMBOSITOPENIA LAIN YANG DIWARISKAN
Jenis trombositopenia lain yang diwariskan telah dideskrip-
sikan. Beberapa adalah terikat-X dan beberapa mempunyai pe-
warisan autosom. Respons terhadap terapi, termasuk splenek-
tomi, biasanya mengecewakan. Mortalitas yang sangat tinggi
dari laki-laki muda yang displenektomi karena dianggap pur-
pura trombositopenia idiopatik-(ITP) mengesankan bahwa,
walaupun tanpa stigmata lain, trombositopenia terikat-X dapat
merupakan varian dari sindrom Wiskott-Aldrich. Jadi, laki-
laki trombositopenia juga harus diperiksa dengan seksama se-
belum diagnosis ITP ditegakkan. Pemeriksaan ketahanan hi-
dup trombosit terindikasi pada penderita demikian.
DEFISIENSI TROMBOPOIETIN
Beberapa penderita menderita trombositopenia kronis yang
disebabkan oleh defisiensi faktor pematangan megakariosit
yang terdapat dalam plasma normal. Infus plasma berulang
menghasilkan kenaikan hitung trombosit yang bertahan. Pada
beberapa kasus yang agak serupa, trombositopenia dan hemo-
lisis mikroangiopatik episodik akan membaik dengan infus
plasma.
TROMBOSITOPENIA DENGAN HEMANGIOMA KAVERNOSA
(Sindrom Kasabach-Merritt)
Beberapa bayi dengan hemangioma kavernosa yang besar
pada tubuh, ekstremitas, atau visera abdomen menderita trom-
bositopenia berat dan bukti adanya koagulasi intravaskular
lainnya (lihat Bab 600). Penelitian histologis dan isotopik
menunjukkan bahwa trombosit terperangkap dan dihancurkan
dalam anyaman vaskular yang luas dalam tumor' Darah tepi
menunjukkan trombositopenia dan fragmen eritrosit, dan sum-
sum tulang mempunyai jumlah megakariosit yang cukup.
Trombosis spontan dalam tumor dapat menyebabkan penyum-
batan saluran vaskular dan penyembuhan spontan; terapi radi-
asi dengan dosis tunggal 600-800 rad (6-8 Gy) dapat
mempercepat proses ini, tetapi radiasi ulang mungkin dipellu-
kan. Bila secara anatomis memungkinkan, kompresi eksternal
atau eksisi total dapat dicoba, tetapi pembedahan dapat disertai
1745
dengan komplikasi perdarahan yang tidak terkendali. Kor-
tikosteroid dan inter- feron mungkin mempercepat involusi
dan usaha yang menjanjikan, terutama pada bayi kecil. Sple-
nektomi terkontraindikasi.
MALFORMASI YANG TERKAIT DENGAN
TROMBOSITOPENIA HIPOPLASI KONGENITAL
(Sindrom Trombositopenia Tanpa Radius [TTR])
Trombositopenia berat yang terkait dengan aplasia radius
dan ibu jari tangan, dan dengan anomali jantung dan ginjal,
terjadi sebagai keadaan familial. Manifestasi perdarahan hebat
adalah jelas pada hari-hari pertama kehidupan. Kadar Hb nor-
mal, leukositosis dan reaksi leukemoid telah dijumpai pada be-
berapa penderita. Megakariosit tidak ada di sumsum tulang.
Anomali pada penyakit ini mirip dengan yang ditemukan
pada pansitopenia Fanconi, di mana kelainan perdarahan he-
matologi biasanya tidak tampak sampai umur 3-4 tahun. Pada
kelainan ini kromosom tidak memperlihatkan kelainan seperti
pada sindroma Fanconi (lihat. Bab 423). Tidak ada bayi de-
ngan trombositopenia hipoplastik kongenital telah dilaporkan
berkembang menjadi sindroma Fanconi yang berkembang-
penuh, ataupun kedua keadaan terdapat dalam satu keluarga.
439.2. Defek Fungsi Trombosit Kongeni-
tal
Penyakit perdarahan akibat dari kelainan kongenital fungsi
trombosit jarang. Pola pewarisan belum diketahui untuk ba-
nyak kelainan ini. Defek dapat pada adhesi, agregasi. dan ak-
tivitas koagulan trombosit.
MANIFESTASI KLlNlS. Manifestasi klinis yang serupa de-
ngan yang terdapat pada penderita dengan trombositopenia
dan terdiri dari perdarahan selaput lendir (epistaksis, perdarah-
an rongga mulut, menoragia, perdarahan gastrointestinal dan
genitourinaria), petekie dan ekimosis kecil-kecil di kulit.
TEMUAN LABORATORIUM. Hasil uji laboratorium berva-
riasi dan menunjukkan defek fungsional, tetapi semua defek
fungsional menunj ukkan waktu perdarahan memanj an g, waktu
protrombin normal, waktu trombin parsial (PTT) normal, dan
hitung trombosit normal atau menurun sedang. Defek itu dapat
dipastikan dengan uji fungsi trombosit in vitro spesifik. Na-
mun, penderita dengan defisiensi faktor 3 trombosit, mempu-
nyai waktu perdarahan normal tetapi uji konsumsi protrombin
abnormal.
PENGOBATAN.. Terapi gangguan perdarahan pada penderi-
ta ini sulit. Transfusi trombosit biasanya diperlukan untuk me-
ngendalikan perdarahan yang mencolok.
SINDROM BERNARD.SOULIER
Defek adhesi trombosit yang diwariskan secara resesif
autosom ini ditandai dengan trombositopenia sedang, trom-
bosit besar-besar, dan penurunan aglutinasi (agregasi) trom-
bosit terimbas-ristosetin yang tidak terkoreksi dengan penam-
bahan faktor von Willebrand.
1746 BAGIAN XXI I
TROMBASTENIA GLANZMANN
Kelainan trombosit yang diwariskan resesif autosom ini di-
tandai dengan hitung trombosit nonnal, tidak adanya agregasi
in vitro dengan semua agonis, dan tidak adanya retraksi jenda-
1an.
DEFEK.DEFEK LAIN
Defek dalam reaksi pembebasan trombosit yang normal te-
lah dideskripsikan, disebabkan oleh defisiensi granula trom-
bosit, metabolisme asam arakidonat trombosit yang terganggu,
atau gangguan sekresi agonis intratrombosit. Pemeriksaan la-
boratorium menunjukkan hitung trombosit normal dan agre-
grasi in vitro abnormal, Berbagai granula yang defisien dapat
dideteksi dengan menggunakan tehnik mikoskop elektron.
439.3. Dtftk Pembulah Durah yang Di-
wariskun
Perdarahan akibat pembuluh darah tidak normal tidak biasa
pada anak. Kelainan seperti telangiektasi hemoragik herediter
dan sindrom Ehler-Danlos dapat menyebabkan perdarahan
nyata pada selaput lendir dan kulit. Semua uji laboratorium
untuk hemostasis biasanya normal pada penderita ini.
439.4. Tromb o sitop enia Akuisita
PURPURA TROMBOS]TOPENIK IDIOPATIK
Purpura trombositopeni idiopatik (ITP) akut, purprira trom-
bositopeni yang paling sering pada masa anak, dihubungkan
dengan petekie, perdarahan mukokutan, dan kadang-kadang,
perdarahan ke dalam jaringan. Ada penurunan berat pada
trombosit sirkulasi, meskipun terdapat cukup jumlah mega-
kariosit dalam sumsum tulang.
ETIOLOGI. Penyakit ini sering tjmbul terkait dengarr.sensi-
tisasi oleh infeksi virus; pada kira-kira J}Vokasus ada penyakit
yang mendahului seperti rubella, rubeola, atau infeksi saluran
napas virus. Jarak waktu antara infeksi dan awitan purpura
rata-tata 2 minggu. Seperti pada bentuk dewasa, tampaknya
mekanisme imun merupakan dasar pada trombositopenia. An-
tibodi trombosit dapat ditemukan pada beberapa kasus akut.
Kenaikan jumlah IgG telah ditemukan terikat pada trombosit
dan menunjukkan kompleks imun yang terabsorpsi pada per-
mukaan trombosit. Tidak ada uji masa kini yang konsisten da-
pat diandalkan untuk diagnosis serologik ITP.
MANIFESTASI KLlNlK. Awitan biasanya akut. Memar dan
ruam petekie menyeluruh terjadi 1-4 minggu setelah infeksi
virus atau pada beberapa kasus tidak ada penyakit yang men-
dahului. Perdarahan khas asimetris dan mungkin mencolok di
tungkai bawah. Perdarahan pada selaput lendir dapat men-
colok, dengan bula di gusi dan bibir, Perdarahan hidung mung-
kin hebat dan sukar dikendalikan. Komplikasi paling serius
adalah perdarahan intrakranial, yang terjadi kurang dari lVo
Penyakit Neuromuskular
kasus. Hati, limpa, dan kelenjar limfe tidak membesar. Kecu-
ali tanda perdarahan akut, penderita tampak baik-baik secara
klinis. Fase akut penyakit disertai perdarahan spontan selama
1-2 minggu. Trombositopenia mungkin menetap, tetapi perda-
rahan mukokutan spontan menyurut. Kadang-kadang awitan le-
bih perlahan-lahan, dengan memar sedang dan sedikit petekie.
TEMUAN LAB0RATORIUM. Hitung trombosit menurun
sampai di bawah 20 x l}elL. Beberapa trombosit yang tampak
pada apus darah tepi berukuran besar (megatrombosit) dan
menggambarkan kenaikan produksi di sumsum tulang. Uji
yang tergantung pada fungsi trombosit, seperti waktu perdara-
han dan retraksi jendalan, menunjukkan hasil abnormal. Hi-
tung leukosit normal, dan anemia tidak ada kecuali kalau telah
terjadi perdarahan mencolok.
Aspirasi sumsum tulang, jika terindikasi, menunjukkan seri
granulosit dan eritrosit yang normal dan, sering kali, ada eosi-
nofilia ringan. Terdapat jumlah megakariosit yang normal atau
meningkat. Beberapa dari megakariosit ini immatur, dengan
sitoplasma basofil tua; tunas trombosit mungkin jarang, tetapi
tidak ada morfologi megakariosit patognomonis atau diag-
nostik. Perubahan yang tampak menggambarkan pergantian
megakariosit yang meningkat.
DIAGNOSIS BANDING. ITP harus dibedakan dari proses
aplasia atau infiltratif sumsum tulang. Aplasia atau pende-
sakan sumsum kurang mungkin, jika pemeriksaan fisik dan hi-
tung darah normal, kecuali trombositopenia. pembesaran lim-
pa yang bermakrta mengesankan penyakit primer hati dengan
splenomegali kongestif, lipidosis, atau retikuloendoteliosis.
Purpura trombositopenia dapat merupakan manifestasi awal
lupus eritematosus sistemik (SLE), AIDS, atau limfoma, tetapi
deretan penyakit ini jarang pada anak. pada remaja kemungki-
nannya lebih besar, dan pemeriksaan serologi untuk SLE, dan
AIDS terindikasi. Trombositopenia yang disebabkan oleh fak-
tor genetik harus dipertimbangkan pada anak (terutama laki-
laki) yang dijumpai mempunyai hitung trombosit rendah.
PENGOBATAN.ITP mempunyai prognosis amat baik, mes-
kipun tanpa terapi. Dalam 3 bulan 75Vo pendeita sembuh
sempurna, sebagian besar dalam 8 minggu. perdarahan spon-
tan berat dan perdarahan intrakranial (Vo penderita) biasanya
terbatas pada fase awal penyakit ini. Sesudah fase akut inisial,
manifestasi spontan cenderung menyurut. Kira-kira 90Vo dari
anak yang terkena telah mencapai hitung trombosit normal 9-
12 bulan setelah awitan, dan relaps tidak biasa.
Darah segar atau konsentrat trombosit memberi marifaat
sementara karena ketahanan hidup trombosit yang ditransfusi-
kan hanya pendek, tetapi transfusi itu harus diberikan bila ter-
jadi perdarahan yang mengancam kehidupan.
Bila penyakitnya ringan dan perdarahan retina atau selaput
lendir tidak ada, mungkin tidak ada terapi yang spesifik diindi-
kasikan. Anak yang terkena harus dilindungi dari jatuh atau
trauma. Vitamin K dan C tidak mempunyai efek terapi.
Gamma Globulin. Infus gamma globul.in intravena (San-
doglobin; Gamimun N) diikuti dengan kenaikan hirung rrom-
bosit yang bertahan. Dosis besar gamma globulin intravena
(400 mg&g selama 5 hari) menginduksi remisi pada banyak
kasus ITP akut dan, kadang-kadang, pada ITp kronis. perco-
baan terkendali acak menunjukkan'efektivitas globulin G imun
(IGIV), I gkgl24jam selama atauZ hari berturur-turur, da-
I
 439 | Kelainan Trombosit dan Pembuluh Darah
lam mengurangi frekuensi trombositopenia berat (hitung trom-
bosit <20 X l0e/L).
Terapi kortikosteroid. Meskipun kortikosteroid tidak menu-
runkan jumlah kasus kronis, kortikosteroid bermanfaat karena
mengurangi keparahan dan menyingkatkan lama sakit pada
fase awal. Pada kasus yang lebih berat, terapi dengan kortiko-
steroid, seperti prednison dengan dosis 1-2 mgkg/24 jam da-
lam dosis terbagi atau ekuivalensinya terindikasi. Beberapa
ahli menganjurkan pemeriksaan sumsum tulang untuk me-
nyingkirkan leukemia sebelum memulai prednison. Keperluan
akan terapi kortikosteroid diperdebatkan, meskipun hitung
trombosit kembali ke tingkat hemostasis lebih cepat dengan
terapi seperti itu. Terapi ini diteruskan sampai hitung trom-
bosit normal atau selama 3 minggu, mana saja yang terjadi
pertama. Pada titik ini terapi steroid sebaiknya dihentikan,
meskipun hitung trombosit tetap rendah. Terapi kortikosteroid
berkepanjangan tidak terindikasi dan dapat menekan sumsum
tulang, di samping menyebabkan perubahan cushingoid dan
gagal tumbuh. Jika trombositopenia menetap selama 4-6 bu-
lan, pemberian singkat kedua terapi kortikosteroid atau imuno-
glubulin intravena dapat diberikan.
Apakah terapi pilihan awal pada ITP akut adalah tanpa te-
rapi, gamma-imunoglobulin intravena, atau kortikosteroid kini
sedang dinilai kembali. Splenektomi sebaiknya dilakukan ha-
nya untuk ITP kronis, yang didefinisikan sebagai trombosi-
topenia yang menetap selama lebih dari I tahun, dan untuk
kasus berat yang tidak menunjukkan respons terhadap korti-
kosteroid. Perbaikan lumayan biasanya dapat diharapkan. Jika
manifestasi perdarahan hebat, atau jika perdarahan intrakranial
dicurigai, dosis lebih besar prenison (5-10 mgkg/24 jam) dan
gamma globulin intravena dapat digunakan. Transfusi trom-
bosit dapat menghasilkan perdarahan terkontrol sementara, te-
tapi jarang tercapai hitung trombosit yang bertahan.
TROMBOSITOPENIA AKIBAT.OBAT
Sejumlah obat dapat menyebabkan trombositopenia, seba-
gai akibat dari proses yang diperantarai imun (dengan obat
berfungsi sebagai hapten) atau kerusakan megakariosit. Obat-
obat yang biasa digunakan pada anak yang dapat menyebab-
kan trombositopenia meliputi karbamazepin (Tegretol), feni-
toin (Dilantin), sulfonamid, trimetoprim-sulfametoksazol, dan
kloramfenikol.
SINDROM HEMOLITIK-UREMIK
Lihatiuga Bab 4'74.
Penyakit akut pada bayi dan anak kecil ini biasanya mengi-
kuti episode gatroenteritis akut. Tidak lama setelah itu tanda
dan gejala anemia hemolitik, trombositopenia, dan insufisiensi
ginjal akut timbul.
TEMUAN LABORATORIUM. Anemia hemolitik secara khas
disertai dengan morfologi eritrosit aneh (bizarre). Banyak sel
eritrosit mengkerut dan berubah bentuk, dengan sferosit men-
colok, sel burr, dan sel bentuk-helm (lihat Gb. 415-2n. Hi-
tung trombosit menurun, meskipun jumlah megakariosit
normal di sumsum tulang, menunjukkan destruksi perifer ber-
lebihan. Uji mekanisme koagulasi biasanya normal. Protein,
1747
sel eritrosit, dan silinder tampak pada sedimen urin, dan keru-
sakan ginjal berat digambarkan dari anuria dan azotemia.
PENGOBATAN. Untuk diskusi mengenai manajemen ure-
mia dan anuri, lihat Bab 474. Transfusi terindikasi untuk ane-
mia berat. Terapi kortikosteroid dan heparin tidak berpengaruh
pada ketahanan hidup dan prognosis.
PURPURA TROMBOSITOPENIK TROMBOTIK
Kelainan yang langka dan berat ini mirip dengan sindrom
hemolitik uremik. Emboli dan trombosis difus dalam pembu-
luh darah kecil di otak dinyatakan oleh pergeseran (shifting)
tanda neurologis seperti afasia, kebutaan, dan kejang. Progno-
sisnya berat. Temuan laboratorium meliputi trombositopenia
dan anemia hemolitik yang terkait dengan mikroangiopati sel
eritrosit yang mengalami perubahan bentuk dan terfragmen-
tasi. Plasmaferesis dan infus plasma adalah efektif pada 60-
707o kasus. Kortikosteroid dan splenektomi hanya untuk kasus
refrakter.
Penyebab Lain
Trombositopenia merupakan komplikasi infeksi virus dan
bakteria (terutama septikemia) yang sering, DIC, dan, jarang,
terapi heparin.
TROMBOSITOPENIA NEONATUS
Trombositopenia neonatus mungkin menunjukkan penya-
kit primer pada sistem hemopoetik anak atau mungkin akibat
dari transfer faktor abnormal dari ibu.
Hubungan dengan lnfeksi
Trombositopenia dapat terjadi pada berbagai infeksi neo-
natus dan janin dan dapat menyebabkan perdarahan spontan
yang serius. Ini meliputi infeksi virus (terutama rubella dan
penyakit inklusi sitomegalik), infeksi protozoa (misalnya, tok-
soplasmosis), sifilis, dan infeksi bakteria, terutama yang dise-
babkan oleh basil gram-negatif. Hemolisis biasanya juga ter:
jadi pada bayi dengan anemia dan ikterus yang nyata. Hati dan
lien membesar sekali. Sumsum tulang bervariasi. tetapi mung-
kin terlihat jumlah megakariosit menurun.
Trombositopenia Neonatus lmun
Kira-kira 30Vo bayi yang lahir dari ibu dengan ITP aktif
mengalami trombositopenia yang diakibatkan dari transfer an-
tibodi antitrombosit lewat plasenta. Kadang-kadang, bayi de-
ngan penyakit neonatus ini lahir dari ibu yang mempunyai
riwayat dahulu iTP (tetapi telah mengalami splenektomi) yang
mempunyai hitung trombosit normal dan yang penyakitnya te-
lah inaktif selama beberapa tahun. Petekie tidak tampak pada
awalnya tetapi timbul tersebar menyeluruh dalam beberapa
menit setelah lahir. Perdarahan usus atau ginjal dan intrakra-
nial mungkin terjadi. Pada kasus yang ringan mungkin terda-
1748 BAGIAN XXI f Penyakit Neuromuskular
pat sedikit temuan yang abnormal. Tidak ada hepatospleno-
megali. Lama trombositopenia adalah 2-3 bulan.
Terapi tidak sukses benar, tetapi imunoglobulin intravena,
transfusi tukar, atau transfusi trombosit mungkin bermanfaat
sementara dalam menghentikan perdarahan. Terapi kortiko-
steroid telah terbukti tidak bermanfaat. Karena penyakit bersi-
fat sembuh sendiri, splenektomi .merupakan kontraindikasi.
Terapi kortikosteroid yang diberikan kepada ibu 1 minggu se-
belum persalinan atau pemberian gamma globulin intravena
kepada ibu pada akhir kehamilan dapat mengurangi keparahan
penyakit pada ibu dan mungkin pada bayinya.
Bila janin mempunyai antigen trombosit yang tidak di-
miliki ibu, alloimunisasi dapat terjadi. Jika antibodi ibu terha-
dap antigen trombosit janin mencapai titer yang cukup tinggi,
melewati plasenta cukup untuk menimbulkan trombositopenia
pada janin. Penyakit ini dapat familial, dan bayi yang lahir
pertama sering terkena. Tanda klinis meliputi petekie dan
manifestasi perdarahan lain. Antibodi antitrombosit dapat di-
tunjukkan pada kira-kira 50% kasus dengan menggunakan uji
yang sensitif. Antigen PLA-1 adalah yang paling sering terli-
bat. Bayi yang lahir dari ibu dengan alloantibodi antitrombosit
adalah yang paling berat terkena. Transfusi tukar sementara
efektif dalam menghentikan perdarahan. Gamma globulin in-
travena yang diberikan kepada bayi yang terkena mungkin me-
nolong. Jika trombosit yang cocok dapat diperoleh (ini paling
mudah diproses dari konsentrat trombosit tercuci dari ibu), ini
adalah terapi spesifik dan efektif. Bayi yang lahir kemudian
mungkin terkena. Seksio sesarea elektif telah dianjurkan untuk
menyelamatkan kepala bayi dari trauma persalinan. Pengam-
bilan sampel darah umbilikus perkutan akan mendiagnosis
trombositopenia janin dan memungkinkan transfusi trombosit
janin dengan trombosit ibu.
Bila ibu menderita trombositopenia akibat-obat, antibodi
dan obat dapat menembus plasenta dan menyebabkan trom-
bositopenia neonatus, Terapi kortikosteroid, dan terutama
transfusi tukar, harus dipertimbangkan bila manifgstasi perda-
rahan hebat.
439.5. Kelainan Fungsi Trombosit Akui-
sitd
Kelainan fungsi trombosit akuisita disebabkan oleh pro-
duk-produk metabolik toksik (misalnya, pada uremia), autoan-
tibodi, kompleks imun, produk-produk pecahan (degradasi) fi-
brin (PPF), dan obat-obat. Penderita ini menunjukkan waktu
perdarahan yang memanjang dan uji agregasi trombosit abnor-
mal.
Defek akuisita yang paling umum adalah disebabkan oleh
obat. Beberapa obat menghasilkan penurunan sintesis prosta-
glandin yang ireversibel dalam trombosit dengan menghambat
enzim siklooksigenase. Ini mencegah pembebasan ADP endo -
gen dan tromboksan berasal dari prostaglandin. Kelainan dapat
ditunjukkan paling mudah dengan agregometer trombosit, di
situ ablasi dari apa yang disebut gelombang kedua agregasi da-
pat diperlihatkan. Obat terpenting yang menyebabkan efek ini
adalah aspirin. Efek tersebut tidak terkait dosis. Agregasi
trombosit abnormal dapat ditunjukkan pada dewasa dalam I
jam setelah makan aspirin sekecil 300 mg. Kelainan menetap
selama 4-6 hari, atau sampai trombosit yang telah terpapar
obat terganti. Biasanya efek dari obat ini tidak menimbulkan
masalah klinis, meskipun pemanjangan waktu perdarahan se-
ring ditemukan. Tetapi, jika penderita mempunyai penyakit
perdarahan yang mendasari seperti hemofilia atau mengalami
pembedahan, perdarahan dapat terjadi. Aspirin atau obat lain
yang dapat menghambat agregasi adalah kontraindikasi pada
keadaan-keadaan ini dan harus diganti dengan obat lain seperti
asetaminofen, bila ada indikasi. Aspirin dapat mempunyai efek
tembus plasenta terhadap fungsi trombossit neonatus, menim-
bulkan, kadang-kadang, perdarahan neonatus; penggunaan aspi-
rin ibu harus dihindari selama trimester terakhir kehamilan.
439.6. Kelainan Vqskalar Akuisita
Penyebab purpura nontrombositopenia tipe vaskular yang
paling sering adalah sindrom Schcinlein-Henoch atau purpura
anafilaktoid (Bab 152.1). Proses radang akur yang asalnya ti-
dak diketahui ini melibatkan pembuluh darah kecil kulit,
sendi, saluran cerna, dan ginjal. Distribusi sentrifugal ruam
yang mencolok dan keterlibatan tungkai bawah dan pinggul
adalah khas, terutama bila bersama dengan artritis, nefritis,
atau perdarahan ganstrointestinal. Petekie harus dibedakan
dari petekie meningokoksemia awal atau dari septikemia yang
disebabkan oleh mikroorganisme lain. Vaskulitis toksik mung-
kin menyebabkan ruam hemoragik sebagai reaksi terhadap'
obat seperti arsen dan iodida. Temuan yang serupa dapat ter-
jadi selama infeksi virus atau riketsia.
Pengobatan untuk keadaan yang sembuh sendiri ini adalah
suportif. Kortikosteroid mungkin efektif untuk mengendalikan
edema yang nyeri, nyeri gastrointestinal, dan artritis, tetapi ti-
dak terhadap ruam kulit vaskulitis.
439.7. Trombositosis
Hitung trombosit yang melebihi 750 X 10e/L dapat disebut
trombositosis. Jumlah yang nyata meningkat dapat menyertai
perdarahan, anemia defisiensi besi, anemia hemolitik, dan ke-
lainan-mieloproliferatif primer. Keadaan radang akut dan kro-
nis mungkin disertai peningkatan hitung trombosit. Hitung
trombosit lebih dari 600 X l0e/L selalu tampak pada penderita
penyakit Kawasaki. Orang dengan asplenia dan anak dengan
anemia sel sabit sering mempunyai sedikit kenaikan hitung
trombosit. Setelah splenektomi untuk ITP atau anemia hemoli-
tik, hitung trombosit sering meningkat dengan cepat dan dapat
melebihi 1.000 X l\vL, 10-14 hari pasca operasi. Biasanya,
tidak ada terapi spesifik seperti antikoagulan yang perlu kare-
na trombosis teramat jarang. Penggunaan aspirin (atau dipiri-
damol), yang menghambat fungsi trombosit, dapat dipertim-
bangkan bila terdapat faktor predisposisi untuk trombosis.
Kasus trombositosis primer yang terkait dengan episode
trombosis dan infark miokard telah dideskripsikan.
Ballin A, Andrew M, Ling E. et al: High-dose intravenous gamma globulin
therapy for neonatal autoimmune thrombocytopenia. J Pediatr 112:789.
1988.
 /U0 a
Blanchette VS, Luke B, Andrew M, et al: A prospective, randomized trial of
high dose intravenous immune globulin G therapy, oral prednisone therapy,
and no therapy in childhood acute immune thrombocltopenic purpura. J Pe-
diatr 123:989, 1993.
Buchanan GR: Childhood acute idiopathic thrombocyopenic purpura. How
many test and how much treatment required? J Pediatr 106:928, 1985.
Burrows RF, Kelton JC: Fetal thrombocytopenic purpura and its relation to
maternal thrombocytopenia. N Engi J Med 329:7463, 1993.
George JN, Nurden AT, Phillips DR: Molecular defects in interaction of plate-
lets with the vessel wall. N Engl J Med 311:1084, 1984.
Halperin DS, Doyle JJ: Is bone marrow examination justified in idiopathic
thrombocytopenic purpura? Am J Dis Child 142:508, 1988.
Heath HW, Pearson HA: Thrombocytosis in pediatric outpatients. J Pediatr
I 14:805, 1989.
Imbach P: A multicenter European trial of intravenous immune globulin in im-
mune thrombocytopenic purpura in childhood. Vox Sang 49:25, 1985.
Weiss HJ: Congenital disorders of platelet function. Semin Hematol 17:228,
1980. Vain NE, Bedros AA: Treatment of isoimmune thrombocytopenia of
the newborn with transfusion of matemal platelets. Pediatrics 63:107 , 1979.
f Bes 440
Kelainan Trombotik
MANIFESTASI KLINIS DAN DIAGNOSIS. Penyumbatan pem-
buluh darah dengan sumbat trombosit atau fibrin dapat terjadi
pada pembuluh darah ukuran manapun. Penyumbatan kapiler
dan pembuluh darah kecil ditemukan pada penyakit vaskulitis
dan sebagai komplikasi koagulasi intravaskular tersebar
(DIC); pada pembuluh darah ukuran sedang, pada homosistin-
uria, penyakit jantung kongenital sianotik, dehidrasi, dan poli-
artritis nodosa; dan pada pembuluh dardh besar, pada trombo-
sis aorta, trombosis vena kava superior, trombosis vena dalam
pada bayi baru lahir, trombosis vena-dalam, anemia sel sabit,
dan emboli paru. Mekanisme yang menyebabkan trombosis
adalah kerusakan pembuluh darah di samping salah satu atau
semua dari yang berikut: agregasi-adhesi trombosit yang ab-
normal; mekanisme koagulasi yang teraktifkan; sistem inhibi-
tor inaktif; mekanisme fibrinolisis inaktii dan penurunan alir-
an darah. Trombosis arteri tampaknya tergantung pada keru-
sakan pembuluh darah dan aktivasi trombosit, sedangkan
trombosis vena biasanya terjadi pada kondisi aliran-lambat
yang terkait dengan aktivasi mekanisme koagulasi atau dengan
gangguan pada sistem inhibitor-fibrinolisis.
Manifestasi klinis menggambarkan kerusakan organ atau
jaringan yang diakibatkan dari tidak adanya atau penurunan
perfusi darah yang hebat. Pada umumnya, kejadian penyum-
batan pembuluh darah pada anak mempunyai awitan akut atau
mendadak. Diagnosis dibuat dengan angiografi. Ultrasuara dan
tehnik skening radionuklid dapat digunakan untuk tujuan uji
saring. Pemeriksaan laboratorium lain jarang membantu dalam
diagnosis kejadian tromboemboli kecuali pada dua keadaan:
bila kejadian itu disebabkan oleh DIC (pada kasus ini penderi-
ta menunjukkan trombositopenia, hipofibrinogenemia, penu-
runan faktor II, V, dan VIII, dan produk-produk pecahan fibrin
Kelainan Trombotik 1749
[PPF] positif) dan, pada kasus yang jarang, ada defisiensi in-
hibitor alamiah kongenital.
DEFEK KONGENITAL DAN DIWARISKAN
Pembentukan jendalan fibrin diatur oleh sistem inhibitor
yang kompleks yang melibatkan antitrombin III, protein C,
suatu kofaktor (mungkin faktor V) untuk protein C yang diak-
tifkan (activated protein C [APC]), dan protein S. Dengan pe-
ngaturan pembentukan jendalan, inhibitor plasma ini mence-
gah koagulasi intravaskular spontan, membatasi respons trom-
bosis tubuh terhadap kerusakan, dan mengendalikan perluasan
jendalan yang telah ada. Penurunan kadar salah satu inhibitor
dalam plasma ini menyebabkan kecenderungan trombosis
yang luas. Juga, penurunan kemampuan untuk membuang jen-
dalan fibrin (hipoplasminogenemia dan displasminogenemia
kongenital) dan pembentukan bekuan fibrin yang tidak biasa
(disfibrinogenemia kongenital) dapat menyebabkan penyakit
trombosis. Penyakit tromboemboli pada penderita yang de-
fisien terutama mempengaruhi sistem vena; bentuk arteri ja-
rang. Trombosis vena-dalam tungkai bawah, emboli pulmonar,
trombosis vena pelvis dan vena mesenterika, dan trombosis si-
nus sagitalis adalah komplikasi yang lazim: Kejadian trom-
boemboli pertama kali biasanya terjadi dari umur 10 tahun
sampai 25 tahun. Bentuk neonatus yang parah (lihat kemudi-
an) telah dilaporkan.
Defisiensi Antitrombin lll
Antitrombin III (AT III) adalah protein inhibitor plasma
yang menghambat aktivitas enzimatik beberapa faktor koagu-
lasi protease serin. Aktivitas inhibitor ini ditingkatkan oleh he-
parin (secara formal disebut aktivitias kofaktor heparin). Oleh
karena itu AT III diperlukan untuk aktivitas antikoagulan
heparin. AT trI disintesis di dalam hati, tidak tergantung vita-
min K, dan dapat terpakai habis pada proses penjendalan intra-
vaskular yang luas. Penderita dengan defisiensi AT III mem-
punyai tingkat aktivitas AT III antara 20 sampai 60Vo normal.
Neonatus normal mempunyai aktivitas AT III yang menurun.
Defisiensi AT III kongenita adalah berciri dominan auto-
som yang mengenai kedua jenis kelamin dan telah ditemukan
pada semua ras. Penderita homozigot tidak pernah ditemukan.
Diagnosis adalah atas dasar ditemukannya aktivitas AT III da-
lam plasma yang menurun setidaknya ada dua tipe defisiensi
AT III herediter: penderita tipe I (paling sering) kekurangan
aktivitas AT ItI fungsional maupun protein, dan penderita tipe
II kekurangan aktivitas fungsional tetapi mempunyai protein
tersebut (protein yang disfungsional).
Pengobatan kejadian trombosis pada penderita ini dapat
sulit. Penderita yang menderita defisiensi ringan mungkin be-
respons terhadap heparin intravena tetapi penderita dengan de-
fisiensi berat tidak. Infus plasma (sebagai sumber AT III) dan
heparin dapat dicoba untuk terapi akut. Pemulaian terapi war-
farin jangka panjang dianjurkan bagi penderita demikian.
Danazol, suatu androgen lemah sintetik, mungkin meningkat-
kan kadar AT III pada penderita tertentu. Kemanjuran dan
keamanan obat ini belum dipastikan pada anak. Dua konsen-
trat AT III tersedia untuk penggunaan klinis (ATnariv, Kabi
1750 BAGIAN XXI
Vitrum, Stockholm; Thrombate III, Miles, Cutter Biological,
West Haven, CT). Satu unit internasional per kilogram berat
badan akan menaikkan tingkat aktivitas plasma sebesar 2-
2,5o/o nomtal. Obat itu harus diberikan dengan cara intravena.
Defisiensi Protein C
Protein C adalah protein inhibitor plasma yang, bila diak-
tifkan, menghambat pembentukan jendalan dan mempertinggi
fibrinolisis. Protein C disintesis di hati dan tergantung vitamin
K. Protein C diubah menjadi enzim aktif oleh kompleks trom-
bin-trombomodulin pada permukaan sel endotel. Protein C
yang teraktiftan (protein Ca atau APC) menghambat inhibitor
aktivator plasminogen yang menyebabkan peningkatan fibri-
nolisis dan, dengan protein S sebagai kot'aktor, menghambat
kemampuan penjendalan dari faktor V dan VIII dengan prote-
olisis terbatas, Jadi APC mengendalikan perubahan faktor X
menjadi faktor Xa dan dari protrombin menjadi trombin. Pe-
nyakit tromboembolik telah dilaporkan pada penderita dengan
kadar antara 38 sampai 49Vo normal, tetapi tidak semua pende-
rita dengan defisiensi protein menderita penyakit tromboem-
bolik. Kejadian trombosis klinis terlihat pada remaja.
Defisiensi protein C kongenital adalah ciri dominan auto-
som. Diagnosis adalah dengan deteksi penurunan aktivitas
protein C dalam plasma. Ada dua tipe: Penderita tipe I (paling
sering) mempunyai aktivitas maupun penurunan protein, dan
penderita tipe II mempunyai aktivitas yang secara fungsional
menurun tetapi jumlah protein normal. Defisiensi akuisita da-
pat terjadi dalam hubungan dengan infeksi.
Pengobatan meliputi antikoagulan heparin untuk trombosis
dan antikoagulan oral yang lama dengan warfarin untuk
mencegah terulangnya trombosis. Obat androgenik (misalnya
danazol) telah terbukti meningkatkan kadar protein C plasma
ke tingkat normal dalam waktu 10-20 hari. tetapi aktivitas
fungsional tetap lebih rendah secara berarti daripada tingkat
antigenik. Jadi, kemanjurannya belum dibuktikan.
Purpura Fulminan Neonatus
Bayi kekurangan-protein C homozigot ditandai dengan
awitan yang dini dan mendadak berupa ekimosis subkutan dan
nekrosis dan dengan trombosis pembuluh darah yang menye-
bar. Trombosis disertai dengan bukti DIC. Penderita ini mem-
punyai kadar protein C yang tidak dapat dideteksi, dan orang-
tua mempunyai nilai yang sebanding dengan keadaan hete-
rozigot. Terapi keadaan yang jarang dan berat ini meliputi
pemberian plasma beku segar (PBS) dan antikoagulan war-
farin jangka-panjang. Keadaan serupa telah terjadi pada bayi
dengan defisiensi protein S homozigot.
Defisiensi protein S
Protein S, suatu protein plasma tergantung-vitamin K, dis-
intesis di hati dan oleh sel endotel. Fungsinya adalah sebagai
kofaktor untuk efek antikoagulan dari protein C yang diak-
tifkan. Protein S ada dalam bentuk terikat-protein dan bentuk
bebas dalam plasma; bentuk bebas aktif secara biologik. Pen-
derita defisiensi-protein S telah diidentifikasi dengan pengu-
. Penyakit Neuromuskular
kuran fungsional dan imunologik. Penderita dengan trombosis
berulang mempunyai kadar protein S bebas 15-37Vo normal.
Defisiensi akuisita sementara mungkin terjadi selama infeksi.
Defisiensi protein S kongenital diwariskan sebagai ciri do-
minan autosom. Defisicnsi homozigot telah dideskripsikan.
Penyakit tromboemboli dapat terjadi arau tidak terjadi pada
heterozigot. Terapi terdiri dari antikogulan heparin untuk
trombosis dan antikoagulan oral untuk mencegah trombosis le-
bih lanjut.
Resistensi terhadap Prolein C yang Diaktifkan (APC)
Kelainan ini terjadi karena defisiensi kofaktor untuk ApC
yang diwariskan sebagai ciri autosom dominan. Faktor V ada-
lah kofaktor dan menunjukkan fungsi prokoagulan maupun
antikoagulan. Aktivitas antikoagulan tersebut menurun pada
penderita yang menderita resistensi pada APC oleh defek mo-
lekular dalam protein tersebut. Prevalensinya kira-kira 5Vo,
dan frekuensinya pada penderita dengan trombosis vena berki- .
sar dari 2lVo sampai 64Vo.Terapi antikoagulan harus disesuai-
kan perorangan.
Abnormalitas Plasminogen dan Fibrinogen
Abnormalitas plasminogen kuantitatif dan kualitatif ka-
dang-kadang telah diamati pada penderita dengan kelainan
tromboemboli yang jarang. Banyak fibrinogen abnormal (dis-
fibrinogenemia) telah ditemukan yang membentuk jendalan
abnormal; disfibrinogen tampaknya diwariskan sebagai ciri
autosom dominan. Pengobatan trombosis pada kelainan ini
terdiri dari pemberian heparin dan warfarin jangka-panjang
untuk mencegah kejadian trombosis yang sering.
DEFEK AKUISITA
Kejadian tromboemboli dan emboli biasa.nya jarang pada
anak, secara umum. Tetapi ada laporan yang semakin mening-
' kat mengenai penyakit tromboemboli (thromboentbolic
dis-
ease [TED]) pada neonatus dan pada penderita dengan pe-
nyakit spesifik (Tabel 440-l). Kcjadian arrerial biasanya mun-
cul sebagai stroke (pada umur manapun), ekstremitas bawah
dingin dan nadi tidak teraba, dengan atau tanpa keterlibatan
ginjal (trombosis aorta pada neonatus), dan infark miokard,
meskipun setiap organ yang mendapat darah arteri dapat terli-
bat. Kejadian vena biasanya muncul sebagai trombosis vena-
dalam dengan atau tanpa flebitis, emboli paru, dan trombosis
vena renalis.
Sindrom antibodi antifosfolipid (antikoagulan lupus)
mungkin primer (idiopatik) arau terkait dengan SLE, infeksi,
reaksi obat, atau-penyakit autoimun lain. Gambaran yang ter-
kait meliputi livedo retikularis, trombositopenia, abortus bgru-
lang dan trombosis (arteria, vena, atau kedua-duanya). Waktu
-tromboplastin
parsial yang diaktifkan (APTT) dapar meman-
jang tetapi pengukuran spesifik diperlukan untuk mendeteksi
antibodi antifosfolipid. Pengobatan meliputi warfarin dengan
atau tanpa aspirin.
Pengobatan TED dirancang untuk membuang trombus atau
embolus (misalnya, dengan trombektomi atau obat trombol-
 440 |
isis) atau menghambat pembentukan dan perluasan trombus
dengan obat (antikoagulan).
Trombosis Vena dan Tromboflebitis
Tromboflebitis superfisial diobati dengan obat anti-infla-
masi (misalnya, obat nonsteroid), kompres hangat, istirahat,
dan peninggian bagian yang terkena. Penderita dengan trom-
bosis atau tromboflebitis vena-dalam diterapi dengan antiko-
agulan dan kadang-kadang dengan obar trombolitik. Antikoa-
gulan heparin sebaiknya digunakan dalam dosis penuh selama
7-10 hari, dengan warfarin ditambahkan sebagai tambahan 2-3
bulan pada penderita dengan trombosis vena proksimal (di atas
lutut). Penderita dengan trombosis vena betis harus diterapi
dengan heparin selama 7 hari dan kemudian dengan warfarin
atau heparin subkutan untuk tambahan 6 minggu lagi. Trom-
bosis vena iliofemoralis akut pada dewasa yang diterapi de-
ngan obat trombolitik diikuti dengan anrikoagulan heparin dan
warfarin. Pengalaman dengan terapi trombolitik terbatas pada
anak, sehingga manfaatnya tidak diketahui.
Embolisme pulmonar (Lihat Bab 356)
Penderita dengan emboli paru (pulmonar) dapat diterapi
dengan heparin atau obat trombolitik. Terapi trombolitik
menghasilkan perbaikan klinis lebih cepat daripada terapi
heparin, tetapi ketahanan hidup dan kelainan fungsi pulmonar
jangka-panjang secara keseluruhan tampaknya sama pada ke-
dua kelompok. Jika manajemen medik maksimum tidak berha-
sil dalam 1 jam, embolektomi harus dipertimbangkan dengan
sungguh-sungguh.
Trombosis Arteri
Pembuangan secara bedah jendalan adalah terapi pilihan
pada trombosis arteria atau emboli akut. Namun, pembedahan
bisa tidak mungkin, karena lokasi jendalan, ukuran arteri, atau
kedaan klinis penderita. Pada penderita demikian, obat trom-
bolitik intra-arteri atau intravena telah digunakan, bersamaan
dengan pembuangan atau pembuangan-parsial jendalan yang
TABEL 440-1 Penyakit Tromboemboli Akuisita pada Bayi Baru La-
hir, Anak, dan Remaja
r'r1:::::::. Ii itrll;'.,
Kelainan Trombotik 1751
berhasil. Rencana terapi scbaiknya meliputi pencegahan pem_
bentukan bekuan yang baru dengan antikoagulasi. Obat yang
menghambat trombosit mungkin bermanfaat pada beberapa
penderita dengan penyakit arteri yang mempunyai predisposisi
trombosis, seperti aneurisma, kardiomiopati (trombus mural),
dan prostesis jantung.
Stroke
Penyumbaran arteri di otak teryadi bila ada kerusakan vas-
kular atau anomali atau, lcbih sering, embolisasi jantung.
Trombosis vena pembuluh darah otak dapat drjumpai pada pe_
nyakit jantung kongenital sianotik, lesi peradangan otak, atau
keadaan hiperviskositas. pendekatan terapi adalah langsung
terarah kepada penyebab penyumbaran. Antikoagulan dan/atau
obat inhibitor dapat digunakan. Adanya infark hemoragik meru_
pakan kontraindikasi untuk rerapi antikoagulan. Tidak diketahui
apakah terapi trombolitik cfektil atau aman pada anak-anak ini.
TERAPI ANTIKOAGULAN DAN TROMBOLITIK
Antikoagulan
Heparin
Heparin meningkatkan kecepatan dengan mana antirrom_
bin III menetralisasikan aktivitas beberapa protein penjendalarr
aktif, terutama trombin. Waktu-paro rata-rata heparin yang di.
berikan intravena kira-kira 60 menit pada rJewasa dan dapat
sependek 30 menit oada bayi baru lahir. Hepar.in tidak me_
nembus plasenta. Waktu-paro heparin tergantung dosis, yaitu,
makin tinggi dosis, makin panjang waktu-paro. pada penyakit
trombosis waktu-paro mungkin lebih pendek daripada normal
pada penderita dengan TED yang nyata (seperti emboli pul_
monar) dan lebih lama daripada normal pada penderita dengan
sirosis dan uremia.
Antikoagulasi dengan heparin adalah kontraindikasi untuk
keadaan-keadaan berikut: defek koagulasi atau kelainan per.da_
rahan yang telah ada sebelumnya; perdarahan susunan saraf
sentral yang baru saja; perdarahan dari tempat yang tidak da_
pat dijangkau; hipertensi maligna; endokarditis bakteri; pem_
bedahan yang baru saja dari mata, otak, atau sumsum tulang
belakang; dan pemberian anestesia blok regional atau lumbal
yang mutakhir. Meskipun dengan kehati-hatian rersebut. fre-
kuensi perdarahan pada penderita yang diberi antikoagulan
heparin kira-kira 5-10%.
Heparin dapat diberikan dengan injeksi intravena atau sub_
kutan. Obat ini tidak efekrif bila diberikan oral dan tidak boleh
diberikan sebagai injeksi inrramuskular. Dua tehnik dapat di_
gunakan dalam memberikan obat ini secara intravena, yaitu
dengan bolus intermiten atau infus kontinyu. Dengan menggu_
nakan cara intermiten, penderita diberi bolus heparin 75_100
unit/kg tiap 4 jam. Dengan cara infus kontinyu, penderita dib_
eri bolus 50-75 unit/kg diikuti dengan infus kontinyu 10_25
unit/kg/jam. Kedua cara memasok antikoagulan yang cukup,
tetapi cara infus kontinyu telah dilaporkan mempunyai efek
perdarahan terkait- antikoagulan.
Berbagai uji koagulasi tersedia untuk mengukur kerja
heparin, meliputi APTT, waktu penjendalan trombin (tronbin
1752 BAGIAN XXI . Penyakit Neuromuskular
clotting time [TCT]), dan pengukuran inhibisi faktor Xa.
APTT adalah uji yang paling sering dilakukan untuk meman-
tau terapi heparin. Uji ini sensitif terhadap sejumlah kecil he-
parin, cepat dan dapat diulang (reproducibel), dan dapat dila-
kukan di kebanyakan laboratorium klinik. Penelitian klinis me-
ngesankan bahwa APTT perlu dipertahankan pada nilai 1,5-2
kali nilai APTT kontrol penderita sendiri sebelum heparin.
Setelah terapi heparin dimulai, APTT harus dikerjakan se-
cara periodik untuk meyakinkan bahwa cukup antikoagulasi
telah dicapai dan bahwa kebutuhan penderita akan obat itu ti-
dak berubah. Fada penderita yang menerima jadwal bolus in-
termiten, APTT harus dikerjakan I jam setelah infus inisial
dan harus amat memanjang pada waktu itu. APTT berikutnya
harus dikerjakan pada jam ke-4, yaitu, tepat sebelum heparin
berikutnya; pada waktu itu nilainya seharusnya 5-10 detik le-
bih. lama daripada waktu kontrol normal dari laboratorium
yang bersangkutan. Jika APTT terlalu memanjang, dosis obat
harus dikuran gi llVo, atau, jika APTT dalam batas normal, do-
sis heparin harus dinaikkan l)Vo dan uji diulang 4 jam kemu-
dian. Dengan menggunakan jadwal kontinyu, APTT dapat di-
ulangi setiap 4 jam setelah infus dimulai. Hasil yang diharap-
kan adalah APTT 1,5-2 kali nilai APTT penderita sebelum
terapi. Penyesuaian dosis sebesar 5-l0%o dapat dibuat selama
periode ini untuk mencapai antikoagulasi yang adekuat.
Heparin dapat dinetralkan dengan cepat dengan mengguna-
kan protamin sulfat. Tetapi, karena laju klirens (bersihan) he-
parin yang cepat, kebanyakan penderita dapat diterapi dengan
menghentikan infus. Sebagai patokan umum, 1 mg protamin
sullat menetralkan antara 90-l l0 unit heparin. Karena heparin
mengalami pengrusakan metabolik yang cepat in vivo, hanya
separuh dosis total protamin perlu diberikan. Uji penjendalan
dilakukan untuk menentukan apakah netralisasi yang adekuat
telah terjadi; jika tidak, tambahan protamin dapat diberikan.
Protamin sendiri adalah antikoagulan, jadi kalau terlalu ba-
nyak waktu penjendalan dapat memanjang. Meskipun kelebi-
han protamin mempunyai efek antikoagulan, protamin jarang
(kalaupun terjadi) menyebabkan perdarahan klinis.
Wartarin
Derivat-derivat kumarin adalah obat-obat antikoagulan oral
yang bekerja dengan menurunkan laju sintesis dari faktor ko-
agulasi II, VII, IX, dan X yang tergantung-vitamin K. Lagi
pula, protein C dan protein S (antikoagulan tergantung-vitamin
K) juga terpengaruh. Obat-obat ini menghambat karboksilasi
yang tergantung-vitamin K dari protein koagulasi prekursor.
Warfarin mungkin beke4ia dengan cara menghambat meta-
bolisme vitamin K. Setelah pemberian warfarin, kddar faktor
II, VII, IX, dan X menurun bertahap, sesuai dengan waktu-
paronya. Karena faktor VII mempunyai waktu-paro paling
pendek, kadarnya menurun paling dulu, diikuti oleh faktor IX,
X, dan akhirnya IL Biasanya diperlukan waktu 4-5 hari untuk
menimbulkan penurunan keempat faktor koagulasi ke kadar
yang konsisten dengan antikoagulasi.
Waktu protrombin (prothrombin time [PTil adalah uji koa-
gulasi yang digunakan untuk menilai antikoagulasi warfarin.
Rentang terapi yang dulu dianjurkan untuk mempertahankan
PT penderita pada nilai 2-2,5 kali kontrol normal seharusnya
tidak digunakan apabila reagen otak kelinci komersial dipakai
sebagai reagen pembekuan. Rekomendasi mutakhir untuk ka-
tup jantung prostetik mekanik dan emboli sistemik berulang
adalah 1,5-2,0; untuk terapi trombosis vena-dalam atau emboli
pulmonar, 1,3-1,5; dan untuk mencegah emboli sistemik pada
penderita dengan fibrilasi atrium, penyakit jantung katup, atau
katup jantung jaringan, 1,3-1,5 kali plasma kontrol.
Efek samping warfarin yang paling serius adalah perdara-
han. Ini sering terkait dengan perubahan dosis atau metabo-
lisme obat. Penambahan atau penarikan obat tertentu dari reji-
men terapi penderita dapat berpengaruh nyata pada antikoagu-
lasi oral. Misalnya, efek heparin dapat dipertinggi dengan
pemberian antibiotika, salisilat, steroid anabolik, kloral hidrat,
laksatif (pencahar), alopurinol, vitamin E, dan metilfenidat
HCI; efeknya dapat dikurangi oleh barbiturat, vitamin K, kon-
traseptif oral, fenitoin, dan lain-lain. Perdarahan akibat-war-
farin diterapi dengan penghentian obat dan pemberian vitamin
K. Biasanya banyaknya vitamin K yang diberikan sama de-
ngan jumlah dosis warfarin sehari-hari. Vitamin K dapat dib-
erikan per oral, subkutan, atau intravena (tidak intramuskular).'
Koreksi koagulopati mulai dalam waktu 6-8 jam dan harus
sempurna dalam 24-48 jam. Jika penderita masih mempunyai
masalah perdarahan yang nyata, plasma beku segar (15 mL/
kg) harus diberikan bersamaan waktu dengan pemberian vita-
min K.
Antikoagulan kumarin adalah kontraindikasi pada keadaan
yang pada dasarnya sama dengan keadaan dengan terapi hepa-
rin. Antikoagulan oral menembus plasenta dan tidak boleh di-
gunakan selama kehamilan. Meskipun ASI mengandung
warfarin, jumlahnya tidak banyak dan obat itu dapat diguna-
kan pada ibu menyusui.
Terapi trombolisis
Terapi trombolisis melibatkan pembuangan jendalan de-
ngan digesti enzimatik. Trombolisis timbul karena pembentuk-
an plasmin in vivo akibat pemberian aktivator plasminogen se-
perti streptokinase, urokinase, aktivator plasminogen tipe-
jaringan (tissue-type plasminogen acfvator (TPA). Urokinase
dan TPA bekerja sebagai aktivator langsung, sedangkan strep-
tokinase bekerja dengan mengikat plasminogen, dan kompleks
streptokinase-plasminogen menjadi aktivator plasminogen.
Agar terapi ini efektif, penderita harus mempunyai jendalan
yang relatif segar (<7-10 hari umurnya), jendalan itu harus da-
pat dicapai oleh obat pelisis, harus ada jumlah plasminogen
yang cukup, dan inhibitor fibrinolisis tidak boleh mengganggu
reaksi itu. Bila plasmin telah dibentuk, ia akan melisis fibrin.
Plasmin yang terbentuk oleh pengaruh urokinase dan strepto-
kinase dapat menghasilkan keadaan hiperfibrinolitik sistemik;
bila ini terjadi, plasmin dapat menghancurkan protein plasma
yang lain, termasuk fibrinogen, dan faktor V serta VIII, se-
hingga menyebabkan kelainan perdarahan. TPA adalah spesi-
fik fibrin-TPA bekerja sebagai aktivator dalam atau pada
jendalan fibrin. Trial klinis dengan TPA mengesankan bahwa
keadaan hiperfibrinolitik si stemik j arang terj adi.
Terapi trombolisis telah dilaporkan bermanfaat pada pen-
derita dengan emboli pulmonar, trombosis vena-dalam, ke-
jadian penyumbatan arteri tertentu, dan shunt jalan masuk
yang tersumbat. Namun, hanya ada sedikit penelitian pada
kelompok penderita pediatrik yang dipublikasikan.