Ade Dian Karunia 31102000001

Naomi Neoryda Kumala 31102000057

Sitotoksisitas sel yang bergantung pada antibodi: strategi
imunoterapi meningkatkan sel NK efektor
 Sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi
(ADCC) adalah seperangkat mekanisme yang
menargetkan sel yang dilapisi dengan antibodi IgG dari
subkelas yang tepat (IgG1 pada manusia) untuk menjadi
mangsa sitolisis sel-ke-sel yang dieksekusi oleh sel-sel
kekebalan yang mengekspresikan FcRIIIA (CD16A) .
PENDAHULUAN Efektor ini tidak hanya mencakup sel pembunuh alami
(NK) tetapi juga CD16 . lainnya+ himpunan bagian
seperti monosit/makrofag, sel NKT atau sel T. Dalam
hubungannya dengan pendekatan yang mengoptimalkan
afinitas IgG1 Fc ke CD16, bekerja pada sel efektor
menawarkan harapan untuk mencapai strategi
imunoterapi sinergis
PERAN ADCC MEDIA SEL NK DALAM
RESPON KEKEBALAN ANTITUMOR

Respon imun antitumor yang kuat dan efisien dapat

menyebabkan regresi tumor lengkap atau kontrol
pertumbuhan tumor jangka panjang. Pada manusia,
reseptor penghambat utama adalah keluarga reseptor
imunoglobulin pembunuh (KIR) dan heterodimer
CD94/NKG2A.

KIR secara klonal mendefinisikan subpopulasi sel NK yang mengenali

polimorfisme dialelik dalam subkelompok alotipe HLA-B dan HLA-C 2 Sistem
CD94/NKG2A mengenali molekul HLA-E yang diekspresikan pada permukaan
sel target hanya dengan menempati celah pengikatannya oleh peptida yang
sesuai dengan residu 22 hingga 14 dari sekuens pemimpin HLA-A, HLA-B dan
HLA-A tertentu. bagian HLA-C. Dengan demikian, sistem penghambatan ini
menjadi operasional untuk menghambat sel NK hanya ketika mereka
mengekspresikan tingkat normal molekul HLA kelas I klasik.
MAB KHUSUS ANTIGEN TERKAIT TUMOR YANG MEMEDIASI ADCC
ADCC mungkin mengambil bagian dari respon imun efektor
antitumor fisiologis dan dapat dimanfaatkan secara terapeutik
dengan antibodi monoklonal (mAbs) yang dirancang dengan baik
yang menargetkan antigen terkait tumor permukaan sel (TAA).

Seperti
 1. Anti-CD20

2. Anti-EGFR
MAB KHUSUS ANTIGEN
TERKAIT TUMOR YANG
MEMEDIASI ADCC 3. Anti-HER2:

4. Anti-GD2

5. Anti-CD38 dan SLAMF7

 Antibodi bispesifik yang menargetkan
ANTIBODI BISPECIFIC DENGAN antigen tumor permukaan dan CD3
AKTIVITAS ADCC mengarahkan aktivasi sel T dan
sitotoksisitas Beberapa mAb bispesifik
mempertahankan domain IgG1 Fc, dan
oleh karena itu kapasitas inherennya
untuk memperoleh ADCC.Catumaxomab
telah disetujui untuk asites ganas pada
tahun 2009 dan studi klinis fase II untuk
pengobatan kanker gastrointestinal dan
payudara sedang berlangsung.

Duligotuzumab adalah antibodi bispesifik yang menjanjikan yang

juga mencakup domain Fc. Ini mengikat EGFR dan HER-3. Memiliki
sifat antitumor duligotuzumab lebih kuat daripada cetuximab,
bahkan jika aktivitas ADCC yang dimediasi sel NK serupa
SITOKIN UNTUK MENINGKATKAN
ADCC YANG DIMEDIA SEL NK

ADCC yang ditimbulkan oleh anti-TAA mAb biasanya

tidak cukup untuk membunuh semua sel tumor, sel NK
dari pasien kanker paling sering mengalami anergik atau
kelelahan dan oleh karena itu bukan alat terbaik untuk
mengerahkan ADCC. Interleukin adalah agen yang sangat baik untuk
meningkatkan ADCC yang diperantarai sel NK

IL-2 adalah sitokin pertama yang digunakan di

klinik untuk meningkatkan respon imun yang
diperantarai sel NK pada kanker

IL-15 adalah sitokin dari keluarga IL-2 yang

mengaktifkan sel NK dan sangat dibutuhkan untuk
ontogeni subset limfosit ini
MENGELOLA RESEPTOR SEL NK LAINNYA UNTUK MENINGKATKAN ADCC

Sel NK memiliki reseptor checkpoint permukaan yang berbeda

yang dapat diblokir untuk meningkatkan proliferasi sel NK,
sitotoksisitas dan juga aktivitas ADCC.

Lirilumab adalah anti-KIR2 mAb yang meningkatkan aktivitas

anti-limfoma sel pembunuh alami sendiri atau dengan rituximab
PEMBLOKIRAN TGF-B UNTUK
MENINGKATKAN ADCC

Transforming growth factor beta (TGF-β) adalah salah satu

molekul imunosupresif utama yang diproduksi di lingkungan
mikro tumor, adalah sitokin pleiotropik yang mendorong
perkembangan tumor melalui beberapa mekanisme tumor-
intrinsik dan tumor-ekstrinsik.
 DImediasi SEL NK Reseptor seperti toll (TLRs) adalah
permukaan yang dikodekan garis kuman dan reseptor
endosomal
LIGAND TLR SEBAGAI
PENINGKAT EFEK ADCC Motolimod (sebelumnya VTX-2337) adalah agonis TLR8
yang juga meningkatkan ADCC yang dimediasi cetuximab
dalam sel NK dari pasien sambil meningkatkan pematangan
sel dendritic

Polisakarida krestin adalah agonis TLR2 yang terbukti

meningkatkan ADCC pada tikus transgenik onkogen yang
mengembangkan tumor.
 SEL NK YANG DIMODIFIKASI SECARA
GENETIK UNTUK MENINGKATKAN KINERJA
ADCC

manipulasi genetik sel NK telah dikembangkan untuk meningkatkan kelangsungan hidup,

persistensi dalam hidup,infiltrasi tumor dan kemampuan membunuh
Polimorfisme di FCγRIIIA dapat memengaruhi respons terhadap rituximab.Homozigosis
untuk alel yang mengekspresikan CD16-158V memberi CD16 afinitas yang lebih tinggi
terhadap bagian Fc dari antibodi IgG1, yang mengarah ke ADCC yang lebih kuat yang
mampu mendorong regresi tumor.
Strategi lain untuk mengatasi respon ADCC yang tidak efisien adalah penggunaan
reseptor antigen chimeric (CAR).
 Catatan untuk guru: Panggil beberapa siswa secara acak untuk menjawab satu

Diskusi pertanyaan. Beri mereka satu menit untuk menyampaikan pendapat.

Kelas

Potret diri siapa yang paling menarik?

Apa yang kamu sukai dari kegiatan kita?

Apa ada yang berani menceritakan pengalaman

selama membuat potret diri?

Apa yang kamu pelajari tentang

dirimu?

Apa yang kamu pelajari tentang teman

sekelasmu?
 Sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi
(ADCC) adalah seperangkat mekanisme yang
menargetkan sel yang dilapisi dengan antibodi IgG dari
subkelas yang tepat (IgG1 pada manusia) untuk menjadi
mangsa sitolisis sel-ke-sel yang dieksekusi oleh sel-sel
kekebalan yang mengekspresikan FcRIIIA (CD16A) .
PENDAHULUAN Efektor ini tidak hanya mencakup sel pembunuh alami
(NK) tetapi juga CD16 . lainnya+ himpunan bagian
seperti monosit/makrofag, sel NKT atau sel T. Dalam
hubungannya dengan pendekatan yang mengoptimalkan
afinitas IgG1 Fc ke CD16, bekerja pada sel efektor
menawarkan harapan untuk mencapai strategi
imunoterapi sinergis
PERAN ADCC MEDIA SEL NK DALAM
RESPON KEKEBALAN ANTITUMOR

Respon imun antitumor yang kuat dan efisien dapat

menyebabkan regresi tumor lengkap atau kontrol
pertumbuhan tumor jangka panjang. Pada manusia,
reseptor penghambat utama adalah keluarga reseptor
imunoglobulin pembunuh (KIR) dan heterodimer
CD94/NKG2A.

KIR secara klonal mendefinisikan subpopulasi sel NK yang mengenali

polimorfisme dialelik dalam subkelompok alotipe HLA-B dan HLA-C 2 Sistem
CD94/NKG2A mengenali molekul HLA-E yang diekspresikan pada permukaan
sel target hanya dengan menempati celah pengikatannya oleh peptida yang
sesuai dengan residu 22 hingga 14 dari sekuens pemimpin HLA-A, HLA-B dan
HLA-A tertentu. bagian HLA-C. Dengan demikian, sistem penghambatan ini
menjadi operasional untuk menghambat sel NK hanya ketika mereka
mengekspresikan tingkat normal molekul HLA kelas I klasik.
MAB KHUSUS ANTIGEN TERKAIT TUMOR YANG MEMEDIASI ADCC
ADCC mungkin mengambil bagian dari respon imun efektor
antitumor fisiologis dan dapat dimanfaatkan secara terapeutik
dengan antibodi monoklonal (mAbs) yang dirancang dengan baik
yang menargetkan antigen terkait tumor permukaan sel (TAA).

Seperti
 1. Anti-CD20

2. Anti-EGFR
MAB KHUSUS ANTIGEN
TERKAIT TUMOR YANG
MEMEDIASI ADCC 3. Anti-HER2:

4. Anti-GD2

5. Anti-CD38 dan SLAMF7

 Antibodi bispesifik yang menargetkan
ANTIBODI BISPECIFIC DENGAN antigen tumor permukaan dan CD3
AKTIVITAS ADCC mengarahkan aktivasi sel T dan
sitotoksisitas Beberapa mAb bispesifik
mempertahankan domain IgG1 Fc, dan
oleh karena itu kapasitas inherennya
untuk memperoleh ADCC.Catumaxomab
telah disetujui untuk asites ganas pada
tahun 2009 dan studi klinis fase II untuk
pengobatan kanker gastrointestinal dan
payudara sedang berlangsung.

Duligotuzumab adalah antibodi bispesifik yang menjanjikan yang

juga mencakup domain Fc. Ini mengikat EGFR dan HER-3. Memiliki
sifat antitumor duligotuzumab lebih kuat daripada cetuximab,
bahkan jika aktivitas ADCC yang dimediasi sel NK serupa
SITOKIN UNTUK MENINGKATKAN
ADCC YANG DIMEDIA SEL NK

ADCC yang ditimbulkan oleh anti-TAA mAb biasanya

tidak cukup untuk membunuh semua sel tumor, sel NK
dari pasien kanker paling sering mengalami anergik atau
kelelahan dan oleh karena itu bukan alat terbaik untuk
mengerahkan ADCC. Interleukin adalah agen yang sangat baik untuk
meningkatkan ADCC yang diperantarai sel NK

IL-2 adalah sitokin pertama yang digunakan di

klinik untuk meningkatkan respon imun yang
diperantarai sel NK pada kanker

IL-15 adalah sitokin dari keluarga IL-2 yang

mengaktifkan sel NK dan sangat dibutuhkan untuk
ontogeni subset limfosit ini
MENGELOLA RESEPTOR SEL NK LAINNYA UNTUK MENINGKATKAN ADCC

Sel NK memiliki reseptor checkpoint permukaan yang berbeda

yang dapat diblokir untuk meningkatkan proliferasi sel NK,
sitotoksisitas dan juga aktivitas ADCC.

Lirilumab adalah anti-KIR2 mAb yang meningkatkan aktivitas

anti-limfoma sel pembunuh alami sendiri atau dengan rituximab
PEMBLOKIRAN TGF-B UNTUK
MENINGKATKAN ADCC

Transforming growth factor beta (TGF-β) adalah salah satu

molekul imunosupresif utama yang diproduksi di lingkungan
mikro tumor, adalah sitokin pleiotropik yang mendorong
perkembangan tumor melalui beberapa mekanisme tumor-
intrinsik dan tumor-ekstrinsik.
 DImediasi SEL NK Reseptor seperti toll (TLRs) adalah
permukaan yang dikodekan garis kuman dan reseptor
endosomal
LIGAND TLR SEBAGAI
PENINGKAT EFEK ADCC Motolimod (sebelumnya VTX-2337) adalah agonis TLR8
yang juga meningkatkan ADCC yang dimediasi cetuximab
dalam sel NK dari pasien sambil meningkatkan pematangan
sel dendritic

Polisakarida krestin adalah agonis TLR2 yang terbukti

meningkatkan ADCC pada tikus transgenik onkogen yang
mengembangkan tumor.
 SEL NK YANG DIMODIFIKASI SECARA
GENETIK UNTUK MENINGKATKAN KINERJA
ADCC

manipulasi genetik sel NK telah dikembangkan untuk meningkatkan kelangsungan hidup,

persistensi dalam hidup,infiltrasi tumor dan kemampuan membunuh
Polimorfisme di FCγRIIIA dapat memengaruhi respons terhadap rituximab.Homozigosis
untuk alel yang mengekspresikan CD16-158V memberi CD16 afinitas yang lebih tinggi
terhadap bagian Fc dari antibodi IgG1, yang mengarah ke ADCC yang lebih kuat yang
mampu mendorong regresi tumor.
Strategi lain untuk mengatasi respon ADCC yang tidak efisien adalah penggunaan
reseptor antigen chimeric (CAR).

TERAPI SEL NK ADOPTIF UNTUK
MENINGKATKAN ADCC
ex vivo ekspansi dan aktivasi adalah metode yang
berharga untuk meningkatkan ADCC
Kultur PBMC dengan sel pengumpan yang diiradiasi,
dimodifikasi
Beberapa protokol untuk ex vivo aktivasi dan
ekspansi tidak memerlukan sel pengumpan dan oleh
karena itu merupakan sumber sel NK yang berpotensi
lebih sederhana untuk transfer adopsi.Kombinasi
dalam kultur sitokin
 PENINGKATAN ADCC
DENGAN OBAT-OBATAN
KONVENSIONAL

Beberapa obat anti kanker yang tersedia secara klinis dapat

meningkatkan fungsi sel NK dan oleh karena itu, dapat
bersinergi dengan antibodi yang menginduksi ADCC. adalah
kasus turunan thalidomide yang disebut obat
imunomodulator.

KESIMPULAN

ADCC adalah mekanisme kekebalan yang kuat yang dibentuk oleh

evolusi untuk membasmi sel yang terinfeksi virus, yang karena
memaparkan glikoprotein virus, dapat dikenali oleh antibodi IgG1.
Meningkatkan aktivitas ADCC antibodi yang mengenali glikoprotein
permukaan yang diekspresikan secara selektif pada sel kanker
menjanjikan kombinasi sinergis. Menambah jumlah dan fungsi sel NK
dapat membuat ADCC lebih efisien dan bermanfaat secara klinis
Thha
annk
k
T
y
yoou
u!!
Diskusi

1.