4

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com

4
bab ter
ESTROGEN
-
-
Kimia dan Sintesis
Tindakan Fisiologis
Estrogen, Progestin, dan Saluran
Reproduksi Wanita
Ellis R. Levin, Wendy S. Vitek, dan Stephen R. Hammes

PENGGUNAAN TERAPI ESTROGEN DAN PROGESTIN

-
-
Kontrasepsi Hormonal
Kontrasepsi pasca koitus
- Reseptor Estrogen - Pengakhiran Kehamilan
- Farmakologi - Induksi Kematangan Seksual
- Induksi Ovulasi
MODULATOR RESEPTOR ESTROGEN SELEKTIF DAN
ANTIESTROGEN TERAPI OBAT DI BIDANG KESEHATAN

- Modulator Reseptor Estrogen Selektif: Tamoxifen, Raloxifene, dan - Hipertensi/Preeklampsia yang Diinduksi Kehamilan
Toremifene - Pencegahan atau Penangkapan Persalinan Prematur
- Antiestrogen: Clomiphene dan Fulvestrant - Inisiasi Perburuhan
- Inhibitor Sintesis Estrogen
TERAPI MENOPAUSE DAN HORMON
PROGESTIN - Estrogen
- Kimia - Terapi Hormon Menopause
- Biosintesis dan Sekresi - Rejimen Hormon Menopause
- Tindakan fisiologis - Tanggapan yang Tidak Diinginkan
- Farmakologi
TERAPI OBAT PADA ENDOMETRIOSIS, HIRSUTISME, DAN
MODULATOR RESEPTOR ANTIPROGESTIN DAN TRANSISI GENDER
PROGESTERON - Endometriosis
- Mifepristone - Hirsutisme
- Ulipristal - Transisi Gender

Estrogen dan progestin adalah hormon endogen yang menghasilkan berbagai
tindakan fisiologis. Pada wanita, ini termasuk efek perkembangan, tindakan
neuroendokrin yang terlibat dalam kontrol ovulasi, persiapan siklus saluran
reproduksi untuk pembuahan dan implantasi, dan tindakan utama pada
metabolisme mineral, karbohidrat, protein, dan lipid. Estrogen juga memiliki aksi
penting pada pria, termasuk efek pada tulang, spermatogenesis, dan perilaku.
Reseptor yang dikarakterisasi dengan baik untuk setiap hormon memediasi
tindakan biologis baik dalam keadaan tidak terikat dan terikat.
Penggunaan estrogen dan progestin yang paling umum adalah untuk kontrasepsi
dan terapi hormon menopause (MHT) pada wanita, tetapi senyawa dan dosis spesifik
yang digunakan dalam kedua pengaturan ini berbeda secara substansial. Antiestrogen
digunakan dalam pengobatan kanker payudara yang responsif terhadap hormon dan
infertilitas. Modulator reseptor estrogen selektif (SERM) yang menampilkan aktivitas
agonis atau antagonis selektif jaringan berguna untuk mencegah kanker payudara dan
osteoporosis. Penggunaan utama antiprogestin adalah untuk aborsi medis.
Sejumlah bahan kimia lingkungan alami dan sintetis meniru,
menentang, atau mempengaruhi tindakan estrogen dalam sistem uji
eksperimental. Efek yang tepat dari agen ini pada manusia tidak diketahui
tetapi merupakan bidang penyelidikan aktif.
Estrogen
dengan dua reseptor dari superfamili reseptor inti, disebut ERα dan ERβ.
Estrogen alami yang paling poten pada manusia, baik untuk aksi yang
diperantarai ERα dan ERβ, adalah17β-estradiol, diikuti oleh estron danestriol.
Masing-masing mengandung cincin A fenolik dengan gugus hidroksil pada
karbon 3 dan -OH atau keton pada posisi 17 cincin D.
Cincin fenolik A adalah fitur struktural utama yang bertanggung jawab untuk
pengikatan afinitas tinggi selektif pada kedua reseptor. Kebanyakan substitusi
alkil pada cincin A merusak pengikatan, tetapi substitusi pada cincin C atau D
dapat ditoleransi. Substitusi etinil pada posisi C17 sangat meningkatkan potensi
oral dengan menghambat metabolisme lintas pertama di hati. Model untuk situs
pengikatan ligan dari kedua ER telah ditentukan dari hubungan strukturaktivitas
dan analisis struktural (Pike et al.., 2000). Ligan selektif untuk ERα dan ERβ
tersedia untuk studi eksperimental tetapi belum digunakan secara terapeutik
(Harrington et al.., 2003).
Biosintesis
Estrogen steroid muncul dari androstenedion atau testosteron (Gambar 44-1)
melalui aromatisasi cincin A. Reaksi dikatalisis oleh aromatase (CYP19), yang
menggunakan NADPH dan oksigen molekuler sebagai kosubstrat. Flavoprotein
yang ada di mana-mana, NADPH-sitokrom P450 reduktase, juga penting. Kedua
protein tersebut terlokalisasi dalam retikulum endoplasma sel granulosa
ovarium, sel Sertoli dan Leydig testis, stroma adiposa, sinsitiotrofoblas plasenta,
blastokista praimplantasi, tulang, berbagai daerah otak, dan banyak jaringan
lainnya (Simpson et al.., 2002).

Kimia dan Sintesis
Kimia
Banyak senyawa steroid dan nonsteroid, beberapa di antaranya ditunjukkan pada Tabel
44-1 dan Gambar 44-1, memiliki aktivitas estrogenik. Estrogen berinteraksi
Ovarium adalah sumber utama estrogen yang bersirkulasi pada wanita
premenopause, dengan estradiol sebagai produk sekretori utama. Produksi
estradiol ovarium secara tradisional diperkirakan membutuhkan dua jenis sel:
sel teka dan sel granulosa. Gonadotropin LH bekerja melalui reseptor yang
berpasangan dengan jalur
S
G-adenylyl cyclase-cyclic AMP untuk meningkatkan
 804 Singkatan SEJARAH Hormon pada Wanita
Sistem reproduksi
AF: fungsi aktivasiPJK: penyakit
jantung koronerKOMIT: katekol-HAI Sifat hormonal dari kontrol ovarium dari sistem reproduksi wanita ditetapkan

-metil transferase dengan kuat pada tahun 1900 oleh Knauer ketika ia menemukan bahwa

DES: dietilstilbestrol transplantasi ovarium mencegah gejala gonadektomi, dan oleh Halban, yang

UGD: reseptor estrogen menunjukkan bahwa perkembangan dan fungsi seksual normal terjadi ketika
kelenjar ditransplantasikan. Pada tahun 1923, Allen dan Doisy merancang bioassay
ERα: reseptor estrogen
untuk ekstrak ovarium berdasarkan apusan vagina tikus. Frank dan rekan pada
ERβ: reseptor estrogen
tahun 1925 mendeteksi prinsip seks aktif dalam darah babi betina yang berahi, dan
SEBELUM: elemen respons estrogen
Loewe dan Lange menemukan pada tahun 1926 bahwa hormon seks wanita
ERT: terapi penggantian estrogen
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA

bervariasi dalam urin wanita sepanjang siklus menstruasi. Ekskresi estrogen dalam
FP: reseptor
2α
PGF
urin selama kehamilan juga dilaporkan oleh Zondek pada tahun 1928 dan
FSH: hormon perangsang folikel
memungkinkan Butenandt dan Doisy pada tahun 1929 untuk mengkristalkan zat
GABA: -asam aminobutirat
aktif.
GnRH: hormon pelepas gonadotropinGPCR:
Penyelidikan awal menunjukkan bahwa ovarium mengeluarkan dua zat. Beard
Reseptor berpasangan protein G
telah mendalilkan pada tahun 1897 bahwa corpus luteum melayani fungsi yang
hCG: gonadotropin korionik manusia
diperlukan selama kehamilan, dan Fraenkel menunjukkan pada tahun 1903 bahwa
HDL: lipoprotein densitas tinggi
penghancuran corpora lutea pada kelinci hamil menyebabkan aborsi. Beberapa
DIA: Studi Penggantian Jantung dan Estrogen/Progestin
kelompok kemudian mengisolasi progesteron dari corpora lutea mamalia pada
HRT: terapi penggantian hormon
tahun 1930-an.
HSP: protein kejut panas Pada awal 1960-an, studi perintis oleh Jensen dan rekan menyarankan
IGF: faktor pertumbuhan seperti
adanya reseptor intraseluler untuk estrogen di jaringan target. Ini adalah
insulinIU: dalam rahim demonstrasi pertama reseptor dari superfamili steroid/tiroid dan
AKDR: alat intrauterin memberikan teknik untuk mengidentifikasi reseptor untuk hormon steroid
UI: inseminasi intrauterin lainnya. Sebuah ER kedua diidentifikasi pada tahun 1996 dan disebut ER
IUS: sistem intrauterin untuk membedakannya dari reseptor yang diidentifikasi oleh Jensen dan
LDL: lipoprotein densitas rendah lain-lain, disebut ER. Dua isoform protein, A dan B, dari PR muncul dari satu
kiri: hormon luteinisasi gen dengan inisiasi transkripsi dari promotor yang berbeda.
Bahasa Inggris: levonorgestrol, seperti pada LNg-IUS

LG14 atau 20: LNG, 14 atau 20 μg/24j

LPA: lipoprotein A
Pada wanita pascamenopause, sumber utama estrogen yang bersirkulasi adalah
MHT: terapi hormon menopause
stroma jaringan adiposa, di mana estron disintesis dari dehidroepiandrosteron yang
KKL: medroksiprogesteron asetat
disekresikan oleh adrenal. Pada pria, estrogen diproduksi oleh testis, tetapi produksi
MW: Studi Jutaan Wanita
ekstragonad melalui aromatisasi steroid C19 yang bersirkulasi (misalnya
NcoR: korepresor reseptor hormon nuklir androstenedion dan dehidroepiandrosteron) menyumbang sebagian besar estrogen
NE: norepinefrin yang bersirkulasi (Simpson, 2003).
OHSS: sindrom hiperstimulasi ovarium Estrogen dapat diproduksi secara lokal dari androgen oleh aksi aromatase
PAI-1: penghambat aktivator plasminogen 1 atau dari konjugat estrogen melalui hidrolisis. Produksi estrogen lokal tersebut
PCOS: sindrom ovarium polikistik dapat memainkan peran kausal atau promosi dalam perkembangan penyakit
PG: prostaglandin tertentu, seperti kanker payudara, karena tumor mammae mengandung enzim
ID: penyakit radang panggul aromatase dan hidrolitik. Estrogen juga dapat diproduksi dari androgen melalui
PR: reseptor progesteron aromatase di SSP dan jaringan lain dan memberikan efek lokal di dekat tempat
PRA: elemen respons progesteron produksinya (misalnya, di tulang, mereka memengaruhi kepadatan mineral
PR: modulator reseptor progesteron tulang).
ROS: spesies oksigen reaktif Plasenta menggunakan dehydroepiandrosterone janin dan turunan 16α-
SERM: modulator reseptor estrogen selektif hidroksilnya untuk menghasilkan sejumlah besar estron dan estriol. Urin manusia
SHBG: globulin pengikat hormon seks selama kehamilan dengan demikian merupakan sumber estrogen alami yang
SRC-1: koaktivator reseptor steroid 1 melimpah. Air kencing kuda betina yang hamil adalah sumbernyaestrogen kuda
SIAPA: Inisiatif Kesehatan Wanita terkonjugasi, yang telah banyak digunakan secara terapeutik selama bertahun-tahun.
KEINGINAN: Studi Memori Prakarsa Kesehatan Wanita
Tindakan Fisiologis
Tindakan Pembangunan
Estrogen sebagian besar bertanggung jawab atas perubahan pubertas pada anak
kolesterol (prekursor semua steroid) diangkut ke mitokondria sel, tempat perempuan dan karakteristik seksual sekunder. Estrogen menyebabkan pertumbuhan
prekursor androgen diproduksi. FSH kemudian merangsang produksi dan dan perkembangan vagina, rahim, dan saluran tuba dan berkontribusi pada
aktivitas CYP19 di sel granulosa, yang mengubah prekursor androgen pembesaran payudara. Mereka juga berkontribusi untuk membentuk kontur tubuh,
menjadi estrogen. Khususnya, sel teka ovarium mengandung bentuk 17β- membentuk kerangka, dan menyebabkan percepatan pertumbuhan pubertas tulang
hidroksisteroid dehidrogenase (tipe I) yang mendukung produksi panjang dan penutupan epifisis. Pertumbuhan rambut ketiak dan kemaluan,
testosteron dan estradiol masing-masing dari androstenedion dan estron. pigmentasi daerah genital, dan pigmentasi daerah puting susu dan areola yang terjadi
Namun, di hati, bentuk lain dari enzim ini (tipe II) mendukung oksidasi setelah trimester pertama kehamilan juga merupakan tindakan estrogenik. Androgen
estradiol yang bersirkulasi menjadi estron (Peltoketo et al.., 1999), dan juga dapat memainkan peran sekunder dalam perkembangan seksual wanita (Bab 45).
kedua steroid ini kemudian diubah menjadi estriol (Gambar 44-1). Ketiga
estrogen ini diekskresikan dalam urin bersama dengan konjugat Estrogen tampaknya memainkan peran perkembangan penting pada pria. Pada anak laki-
glukuronida dan sulfatnya. laki, defisiensi estrogen mengurangi percepatan dan penundaan pertumbuhan pubertas
 805
TABEL 44-1 - FORMULAS STRUKTUR ESTROGEN TERPILIH
SENYAWA NONSTEROIDAL
ESTROGEN STEROID DENGAN AKTIVITAS ESTROGENIK

R3 Dietilstilbestrol
18 HAI
12 CH3 R2
11 17 CH3 OH
C 14 D
13 16
1
2 9 15
8
3 A B
10
7
5
R1HAI 4 6
HO

BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON

CH3
Turunan R1 R2 R3
Estradiol -H -H -H bisphenol A
HAI CH3
Estradiol valerat -H -H
C(CH2)3CH3 HO C OH
Etinil estradiol -H -C CH -H CH3

Genistein
mestranol — CH3 -C CH -H
HO HAI
estron sulfat - JADI3H —A HAIA

keseimbanganB -H —A HAIA
OH HAI
OH

A Menunjuk C17 Keton.

B Juga mengandung 7, 8 ikatan rangkap.

H3BERSAMA H3BERSAMA HO
3C

16α-OHase OH 3β-OH-SDH
OH
H3C H3 C H3C

HO HO HAI
Dehidroepiandrosteron 16α-hidroksidehidro- 16α-Hydroxyandrostenedione
epiandrosteron

17-OH-SDH,
3β-OH-SDH aromatase

H3BERSAMA H3BERSAMA H3C OH

aromatase 17-OH-SDH OH
H3C

16α-OHase
HAI HO HO
androstenedion estron Estriol

16α-OHase 3β-OH-SDH
17-OH-SDH 17-OH-SDH
3β-hidroksisteroid
dehidrogenase
H3C OH H3C OH
17 17-OH-SDH
H3C 16
C D aromatase 17-Hidroxysteroid
dehidrogenase
A B
16α-OHase
HAI 3 HO
16α-Hidroksilase
Testosteron Estradiol

Gambar 44–1 Jalur biosintetik untuk estrogen.

 806 maturasi skeletal dan penutupan epifisis sehingga pertumbuhan linier berlanjut hingga
dewasa. Defisiensi estrogen pada pria menyebabkan peningkatan gonadotropin,
makroorkidisme, dan peningkatan kadar testosteron dan juga dapat mempengaruhi
metabolisme karbohidrat dan lipid dan kesuburan pada beberapa individu (Grumbach
dan Auchus, 1999).
Kontrol Neuroendokrin dari Siklus Menstruasi
Sebuah kaskade neuroendokrin yang melibatkan hipotalamus, hipofisis, dan
ovarium mengontrol siklus menstruasi (Gambar 44-2). Sebuah osilator saraf,
atau "jam", di hipotalamus menyala pada interval yang bertepatan dengan
ledakan pelepasan GnRH ke dalam pembuluh darah portal hipotalamus-hipofisis
(Bab 42). GnRH berinteraksi dengan reseptor serumpunnya pada gonadotrop
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
denyut nadi (yaitu, denyut nadi amplitudo) sebagian besar dikendalikan
oleh aksi estrogen dan progesteron pada hipofisis. intermiten,berdenyut
Sifat pelepasan hormon sangat penting untuk mempertahankan siklus
menstruasi ovulasi yang normal karena infus konstan GnRH menyebabkan
penghentian pelepasan gonadotropin dan produksi steroid ovarium (Bab
42). Neuropeptida kisspeptin 1, yang dilepaskan dari nukleus
periventrikular anteroventral hipotalamus dan nukleus arkuata, dapat
mengatur pulsatilitas GnRH melalui reseptor berpasangan protein G,
GPR54, yang diekspresikan dalam neuron GnRH. Menonaktifkan mutasi
pada GPR54 telah dikaitkan dengan hipogonadisme hipogonadotropik
(Seminara, 2006).
Meskipun mekanisme yang tepat yang mengatur waktu pelepasan

hipofisis untuk menyebabkan pelepasan LH dan FSH. Frekuensi denyut GnRH,
yang bervariasi dalam berbagai fase siklus menstruasi, mengontrol sintesis
relatif dari subunit FSH dan LH yang unik.
Gonadotropin (LH dan FSH) mengatur pertumbuhan dan
pematangan folikel graaf di ovarium dan produksi estrogen dan
progesteron ovarium, yang memberikan regulasi umpan balik pada
hipofisis dan hipotalamus. Karena pelepasan GnRH intermiten, sekresi
LH dan FSH berdenyut. denyut nadifrekuensi ditentukan oleh jam
saraf (Gambar 44-2), disebut generator pulsa GnRH hipotalamus (
Knobil, 1981), tetapi jumlah gonadotropin yang dilepaskan di setiap
GnRH (yaitu, frekuensi nadi) tidak jelas, sel-sel hipotalamus tampaknya
memiliki kemampuan intrinsik untuk melepaskan GnRH secara episodik.
Pola keseluruhan pelepasan GnRH kemungkinan diatur oleh interaksi
mekanisme intrinsik dan input sinaptik ekstrinsik dari neuron opioid,
katekolamin, dan GABAergik (Gambar 44-2). Steroid ovarium, terutama
progesteron, mengatur frekuensi pelepasan GnRH, tetapi mekanisme
seluler dan molekuler dari regulasi ini belum ditetapkan dengan baik.
Saat pubertas generator pulsa diaktifkan dan menetapkan profil siklik
hormon hipofisis dan ovarium. Meskipun mekanisme aktivasi tidak
sepenuhnya ditetapkan, mungkin melibatkan peningkatan sirkulasi IGF-1 .

hipotalamus
detak
A saraf
Aktivitas
(pengeluaran
generator per menit)

LH
(ng/mL)
lengkung
inti
kelenjar di bawah otak
D 0 1 2 3 4
tengah WAKTU (j)
dr dasarnya

hipotalamus
opioid NE
dopamin +
- –++
GABA -
progesteron
B
GnRH

GnRH
saraf
kelenjar di bawah otak

pintu gerbang

pembuluh darah

GnRH gonadotrop

C estrogen
progesteron

LH / FSH

E
estrogen estrogen

E progesteron progesteron

rahim indung telur

Gambar 44–2 Kontrol neuroendokrin sekresi gonadotropin pada wanita. Generator pulsa hipotalamus yang terletak di nukleus arkuata hipotalamus berfungsi sebagai
"jam" neuronal yang menyala pada interval jam yang teratur (A). Hal ini menyebabkan pelepasan GnRH secara periodik dari neuron yang mengandung GnRH ke dalam
pembuluh darah portal hipotalamus-hipofisis.B). Neuron GnRH (B) menerima input penghambatan dari neuron opioid, dopamin, dan GABA dan input stimulasi dari
neuron noradrenergik. Denyut GnRH memicu pelepasan intermiten LH dan FSH dari gonadotrop hipofisis.C), menghasilkan profil plasma pulsatil (D). FSH dan LH
mengatur produksi estrogen dan progesteron ovarium, yang memberikan kontrol umpan balik.E). (Lihat teks dan Gambar 44–3 untuk detail tambahan.)
dan tingkat leptin, yang terakhir bertindak untuk menghambat neuropeptida Y di nukleus
arkuata untuk mengurangi efek penghambatan pada neuron GnRH.
Gambar 44-3 memberikan diagram skema dari profil kadar
gonadotropin dan steroid gonad dalam siklus menstruasi. Kadar LH
plasma “rata-rata” sepanjang siklus ditunjukkan pada panel A dari
Gambar 44–3; sisipan menggambarkan pola pulsatil LH selama fase
proliferasi dan sekretori secara lebih rinci. Tingkat LH rata-rata serupa
di seluruh fase awal (folikular) dan akhir (luteal) siklus, tetapi frekuensi
dan amplitudo pulsa LH sangat berbeda dalam dua fase. Pola
karakteristik sekresi hormon ini dihasilkan dari mekanisme umpan
balik positif dan negatif yang kompleks (Hotchkiss dan Knobil, 1994).
Pada fase folikular awal siklus, (1) generator pulsa menghasilkan
sesuai dengan pulsa sekresi GnRH; (2) ini menyebabkan pelepasan LH dan FSH 807
yang sesuai dari gonadotrop hipofisis; dan (3) FSH khususnya menyebabkan
folikel graaf menjadi matang dan mensekresikan estrogen. Efek estrogen pada
hipofisis adalah penghambatan pada saat ini dan menyebabkan jumlah LH dan
FSH yang dilepaskan dari hipofisis menurun (yaitu, amplitudo denyut LH
menurun), sehingga kadar gonadotropin secara bertahap turun (Gambar 44-3).
inhibisi, diproduksi oleh ovarium, memberikan umpan balik negatif untuk secara
selektif menurunkan FSH serum (Bab 42). Aktivin dan folistatin, dua peptida lain
yang dilepaskan dari ovarium, juga dapat mengatur produksi dan sekresi FSH
pada tingkat yang lebih rendah, meskipun kadarnya tidak terlalu bervariasi
selama siklus menstruasi.
Pada pertengahan siklus, estradiol serum naik di atas tingkat ambang batas 150-200 pg/mL

BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON

selama sekitar 36 jam. Peningkatan estrogen yang berkelanjutan ini tidak lagi menghambat
ledakan aktivitas neuron dengan frekuensi sekitar satu per jam yang pelepasan gonadotropin tetapi memberikan efek umpan balik positif singkat pada

A FASE FOLIKULER FASE LUTEAL B FREKUENSI

ovarium
GnRH
kantong
hipotalamus
pertumbuhan dewasa korpus luteum
ovulasi kelenjar di bawah otak

progesteron
estrogen (+ estrogen) Amplitudo

hari 9 hari ke 17
4 4 LH / FSH
60 LH 2 LH 2
(mIU/mL)

0 0
40
LH

0 12 24 0 12 24
JAM JAM

20 estrogen
9 17

rahim progesteron
0 indung telur

20
(mIU/mL)

10
FSH

200
(hal/mL)

100
E2

10
Progesteron
(ng/mL)

0
HAID
Endometrium

proliferatif sekretori

2 6 10 14 18 22 24 28
HARI
Gambar 44–3 Hubungan hormonal dari siklus menstruasi manusia. A. Nilai rata-rata harian LH, FSH, estradiol (E), dan progesteron
2
dalam sampel plasma dari wanita
yang menunjukkan siklus menstruasi normal 28 hari. Perubahan folikel ovarium (atas) dan endometrium (bawah) juga digambarkan secara skematis. Pengambilan
sampel plasma yang sering menunjukkan pola pulsatil pelepasan gonadotropin. Profil karakteristik diilustrasikan secara skematis untuk fase folikular (hari ke-9, inset di
kiri) dan fase luteal (hari ke-17, inset di kanan). Baik frekuensi (jumlah denyut per jam) dan amplitudo (tingkat perubahan pelepasan hormon) denyut nadi bervariasi
sepanjang siklus. (Dimodifikasi dari dan direproduksi dengan izin dari Thorneycroft IH, et al.Am J Obstet Ginekol, 1971, 111:947–951. Hak Cipta © Elsevier).B. Efek
regulasi utama steroid ovarium pada fungsi hipotalamus-hipofisis. Estrogen menurunkan jumlah FSH dan LH yang dilepaskan (yaitu, amplitudo pulsa gonadotropin)
selama sebagian besar siklus dan memicu lonjakan pelepasan LH hanya pada pertengahan siklus. Progesteron menurunkan frekuensi pelepasan GnRH dari
hipotalamus dan dengan demikian menurunkan frekuensi denyut gonadotropin plasma. Progesteron juga meningkatkan jumlah LH yang dilepaskan (yaitu, amplitudo
pulsa) selama fase luteal dari siklus.
 808 hipofisis untuk memicu lonjakan LH dan FSH praovulasi. Efek ini terutama
melibatkan perubahan respons hipofisis terhadap GnRH. Progesteron dapat
berkontribusi pada lonjakan LH pertengahan siklus.
Lonjakan gonadotropin pada pertengahan siklus merangsang ruptur
folikel dan ovulasi dalam 1-2 hari. Folikel yang pecah kemudian
berkembang menjadi korpus luteum, yang menghasilkan sejumlah besar
progesteron dan sedikit estrogen di bawah pengaruh LH selama paruh
kedua siklus. Dengan tidak adanya kehamilan, korpus luteum berhenti
berfungsi, kadar steroid turun, dan menstruasi terjadi. Ketika kadar steroid
turun, generator pulsa kembali ke karakteristik pola pembakaran fase
folikular, seluruh sistem kemudian diatur ulang, dan siklus ovarium baru
terjadi.
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
Pengaturan frekuensi dan amplitudo sekresi gonadotropin oleh steroid
dapat diringkas sebagai berikut: Estrogen bekerja terutama pada hipofisis
untuk mengontrol amplitudo pulsa gonadotropin, dan mereka juga dapat
berkontribusi pada amplitudo pulsa GnRH yang disekresikan oleh
hipotalamus.
Pada fase folikular dari siklus, estrogen menghambat pelepasan
gonadotropin tetapi kemudian memiliki aksi stimulasi singkat pada pertengahan
siklus yang meningkatkan jumlah yang dilepaskan dan menyebabkan lonjakan
LH. Progesteron, yang bekerja pada hipotalamus, memberikan kontrol yang
dominan terhadap frekuensi pelepasan LH. Ini menurunkan laju pembakaran
generator pulsa hipotalamus, suatu tindakan yang diperkirakan dimediasi
sebagian besar melalui neuron opioid penghambat (mengandung PR) yang
bersinaps dengan neuron GnRH. Progesteron juga memberikan efek langsung
pada hipofisis untuk melawan aksi penghambatan estrogen dan dengan
demikian meningkatkan jumlah LH yang dilepaskan (yaitu, untuk meningkatkan
amplitudo denyut LH). Efek umpan balik steroid ini, ditambah dengan aktivitas
intrinsik generator pulsa GnRH hipotalamus, menyebabkan pulsa LH yang relatif
sering dengan amplitudo kecil pada fase folikular dari siklus dan pulsa yang
lebih jarang dengan amplitudo yang lebih besar pada fase luteal. Studi pada
tikus knockout menunjukkan bahwa ERα (Hewitt dan Korach, 2003) dan PR-A
(Conneely et al., 2002) memediasi tindakan utama estrogen dan progestin,
masing-masing, pada sumbu hipotalamus-hipofisis.
Ketika ovarium diangkat atau berhenti berfungsi, terjadi kelebihan
produksi FSH dan LH, yang diekskresikan dalam urin. Pengukuran LH
urin atau plasma sangat berharga untuk menilai fungsi hipofisis dan
efektivitas dosis terapi estrogen.
Pengaruh Steroid Gonad Siklus pada Saluran
Reproduksi
Perubahan siklus dalam produksi estrogen dan progesteron oleh ovarium
mengatur kejadian yang sesuai di tuba falopi, rahim, leher rahim, dan vagina.
Secara fisiologis, perubahan ini mempersiapkan rahim untuk implantasi, dan
waktu yang tepat dari kejadian di jaringan ini sangat penting untuk kehamilan.
Jika kehamilan tidak terjadi, endometrium akan luruh sebagai cairan menstruasi.
Rahim terdiri dari endometrium dan miometrium. Endometrium
mengandung epitel yang melapisi rongga rahim dan stroma di bawahnya;
miometrium adalah komponen otot polos yang bertanggung jawab untuk
kontraksi uterus. Lapisan sel ini, tuba fallopi, serviks, dan vagina
menampilkan serangkaian respons yang khas terhadap estrogen dan
progestin. Perubahan yang biasanya terkait dengan menstruasi sebagian
besar terjadi di endometrium (Gambar 44-3).
NS permukaan luminal Endometrium adalah selapis sel sekretorik epitel
kolumnar sederhana dan sel bersilia yang berlanjut dengan muara banyak
kelenjar yang memanjang melalui stroma di bawahnya hingga batas
miometrium. Fertilisasi biasanya terjadi di tuba fallopi, jadi ovulasi,
pengangkutan ovum yang dibuahi melalui tuba fallopi, dan persiapan
permukaan endometrium harus dikoordinasikan secara temporal untuk
keberhasilan implantasi.
NS stroma endometrium adalah lapisan jaringan ikat yang sangat seluler
yang mengandung berbagai pembuluh darah yang mengalami perubahan siklik
terkait dengan menstruasi. Sel-sel yang dominan adalah fibroblas, tetapi
makrofag, limfosit, dan jenis sel residen dan migrasi lainnya juga ada.
Menstruasi menandai dimulainya siklus menstruasi. Selama fase
folikular (atau proliferatif) siklus, estrogen memulai pembangunan kembali
endometrium dengan merangsang proliferasi dan diferensiasi.
Respon penting terhadap estrogen di endometrium dan jaringan lain
adalah induksi PR, yang memungkinkan sel merespon hormon ini
selama paruh kedua siklus.
Dalam fase luteal (atau sekretori) Selama siklus, peningkatan
progesteron membatasi efek proliferatif estrogen pada endometrium
dengan merangsang diferensiasi. Efek utama termasuk stimulasi
sekresi epitel penting untuk implantasi blastokista dan pertumbuhan
karakteristik pembuluh darah endometrium terlihat saat ini. Efek ini
dimediasi oleh PR-A pada model hewan (Conneely et al., 2002).
Progesteron demikian penting dalam persiapan untuk implantasi dan
untuk perubahan yang terjadi di dalam rahim di tempat implantasi
(yaitu, respon desidua). Ada “jendela implantasi” yang sempit, yang
mencakup hari ke 19-24 dari siklus endometrium, ketika sel-sel epitel
endometrium menerima implantasi blastokista. Jika implantasi terjadi,
hCG (Bab 42), yang awalnya diproduksi oleh trofoblas dan kemudian
oleh plasenta, berinteraksi dengan reseptor LH korpus luteum untuk
mempertahankan sintesis hormon steroid selama tahap awal
kehamilan. Kemudian, plasenta menjadi tempat utama sintesis
estrogen dan progesteron.
Estrogen dan progesteron memiliki efek penting pada tuba fallopi,
miometrium, dan serviks. Di tuba fallopi, estrogen merangsang proliferasi
dan diferensiasi, sedangkan progesteron menghambat proses ini. Juga,
estrogen meningkat dan progesteron menurunkan kontraktilitas otot tuba,
yang mempengaruhi waktu transit ovum ke rahim. Estrogen
meningkatkan jumlah lendir serviks dan kandungan airnya untuk
memfasilitasi penetrasi sperma ke serviks, sedangkan progesteron
umumnya memiliki efek sebaliknya. Estrogen mendukung kontraksi ritmik
miometrium uteri, dan progesteron mengurangi kontraksi. Efek ini secara
fisiologis penting dan mungkin juga berperan dalam kerja beberapa
kontrasepsi.
Efek Metabolik
Estrogen mempengaruhi banyak jaringan dan memiliki banyak tindakan
metabolisme pada manusia dan hewan. Banyak jaringan non-reproduksi,
termasuk tulang, endotel vaskular, hati, SSP, sistem kekebalan, saluran GI, dan
jantung, mengekspresikan tingkat rendah dari kedua ER, dan rasio ERα terhadap
ERβ bervariasi dalam cara spesifik sel. Efek estrogen pada aspek tertentu dari
mineral, lipid, karbohidrat, dan metabolisme protein sangat penting untuk
memahami tindakan farmakologisnya.
Estrogen memiliki efek positif pada massa tulang (Riggs et al., 2002). Tulang
terus menerus direnovasi di tempat yang disebutunit remodeling tulangoleh
aksi resorptif osteoklas dan aksi pembentukan tulang dari osteoblas (Bab 48).
Estrogen secara langsung mengatur osteoblas dan meningkatkan kelangsungan
hidup osteosit dengan menghambat apoptosis (Kousteni et al., 2002; Levin,
2008). Namun, efek utama estrogen adalah menurunkan jumlah dan aktivitas
osteoklas. Sebagian besar aksi estrogen pada osteoklas tampaknya diperantarai
dengan mengubah sinyal sitokin (baik parakrin maupun autokrin) dari osteoblas.
Estrogen juga meningkatkan produksi osteoblas dari sitokin osteoprotegerin
(OPG), anggota superfamili faktor nekrosis tumor yang larut dan tidak terikat
membran. OPG bertindak sebagai reseptor “umpan” yang menentang
pengikatan ligan OPG (OPG-L) ke reseptornya (disebutPANGKAT, atau aktivator
reseptor NF-κB) dan mencegah diferensiasi prekursor osteoklas menjadi
osteoklas dewasa. Estrogen meningkatkan apoptosis osteoklas, baik secara
langsung maupun dengan meningkatkan OPG. Estrogen mempengaruhi
pertumbuhan tulang dan penutupan epifisis pada kedua jenis kelamin.
Pentingnya estrogen dalam kerangka pria diilustrasikan oleh seorang pria
dengan ER yang benar-benar rusak yang menderita osteoporosis, epifisis yang
tidak menyatu, peningkatan pergantian tulang, dan usia tulang yang tertunda
(Smith et al.., 1994).
Estrogen sedikit meningkatkan trigliserida serum dan sedikit mengurangi
kadar kolesterol serum total. Mereka meningkatkan kadar HDL dan menurunkan
kadar LDL dan LPA (Bab 33). Perubahan rasio HDL terhadap LDL yang
menguntungkan ini merupakan efek terapi estrogen yang menarik tetapi belum
terbukti pada wanita pascamenopause. Pada konsentrasi yang relatif tinggi,
estrogen memiliki aktivitas antioksidan dan dapat menghambat oksidasi LDL
dengan mempengaruhi superoksida dismutase. Tindakan estrogen pada
dinding pembuluh darah termasuk peningkatan produksi NO, yang terjadi
dalam beberapa menit melalui mekanisme yang melibatkan aktivasi Akt (protein
kinase B) dan induksi NO sintase (Simoncini et al.., 2000). Semua perubahan ini
meningkatkan vasodilatasi dan menghambat aterogenesis. Estrogen juga
mendorong pertumbuhan sel endotel sambil menghambat proliferasi sel otot
polos pembuluh darah.
Kehadiran ER di hati menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari estrogen
pada metabolisme lipoprotein sebagian disebabkan oleh tindakan hati langsung.
Estrogen juga mengubah komposisi empedu dengan meningkatkan sekresi
kolesterol dan menurunkan sekresi asam empedu. Hal ini menyebabkan
peningkatan saturasi empedu dengan kolesterol dan tampaknya menjadi dasar
untuk peningkatan pembentukan batu empedu pada beberapa wanita yang
menerima estrogen. Secara umum, estrogen meningkatkan kadar plasma
globulin pengikat kortisol, globulin pengikat tiroksin, dan SHBG, yang mengikat
androgen dan estrogen.
Estrogen mengubah sejumlah jalur metabolisme yang mempengaruhi
kaskade pembekuan (Mendelsohn dan Karas, 1999). Efek sistemik termasuk
perubahan produksi hepatik protein plasma. Estrogen menyebabkan sedikit
peningkatan faktor koagulasi II, VII, IX, X, dan XII, dan menurunkan faktor
antikoagulasi protein C, protein S, dan antitrombin III (Bab 32). Jalur fibrinolitik
juga terpengaruh, dan beberapa penelitian pada wanita yang diobati dengan
estrogen saja atau estrogen dengan progestin telah menunjukkan penurunan
kadar protein PAI-1 dengan peningkatan fibrinolisis (Koh et al.., 1997). Dengan
demikian, estrogen meningkatkan jalur koagulasi dan fibrinolitik, dan
ketidakseimbangan dalam dua aktivitas yang berlawanan ini dapat
menyebabkan efek samping.
Reseptor Estrogen
Estrogen mengerahkan efeknya melalui interaksi dengan reseptor yang
merupakan anggota dari superfamili reseptor nuklir. Kedua gen ER terletak pada
kromosom yang terpisah:ESR1 mengkodekan ERα, dan ESR2mengkode ERβ.
Kedua ER adalah faktor transkripsi nuklir yang bergantung pada estrogen yang
memiliki distribusi jaringan yang berbeda dan efek regulasi transkripsi pada
sejumlah besar gen target (Hanstein et al.., 2004). Baik ERα dan ERβ ada sebagai
beberapa isoform mRNA karena penggunaan promotor diferensial dan
penyambungan alternatif (ditinjau oleh Kos et al., 2001; Lewandowski dkk.,
2002). Kedua ER manusia adalah 44% identik dalam keseluruhan urutan asam
amino dan berbagi struktur domain yang sama dengan anggota keluarga ini.
Terdapat perbedaan yang signifikan antara kedua isoform reseptor pada domain
pengikatan ligan dan pada kedua domain transaktivasi. ERβ manusia tampaknya
tidak mengandung domain AF-1 fungsional. Reseptor tampaknya memiliki fungsi
biologis yang berbeda dan merespon secara berbeda terhadap berbagai
senyawa estrogenik (Kuiper et al., 1997). Namun, homologinya yang tinggi dalam
domain pengikatan DNA menunjukkan bahwa kedua reseptor mengenali urutan
DNA yang serupa dan karenanya mengatur banyak gen target yang sama.
Reseptor estrogen α diekspresikan paling banyak di saluran reproduksi
wanita—terutama rahim, vagina, dan ovarium—juga di kelenjar susu,
hipotalamus, sel endotel, dan otot polos pembuluh darah. ERβ diekspresikan
paling tinggi di prostat dan ovarium, dengan ekspresi yang lebih rendah di paru-
paru, otak, tulang, dan pembuluh darah. Banyak sel mengekspresikan ERα dan
ERβ, yang dapat membentuk homo atau heterodimer. Kedua bentuk ER
diekspresikan pada kanker payudara, meskipun ERα diyakini sebagai bentuk
utama yang bertanggung jawab untuk regulasi pertumbuhan (Bab 67). Ketika
diekspresikan bersama dengan ERα, ERβ dapat menghambat ERα-dimediasi
aktivasi transkripsi dalam banyak kasus (Hall dan McDonnell, 1999). Varian
polimorfik ER telah diidentifikasi, tetapi upaya untuk mengkorelasikan
polimorfisme spesifik dengan frekuensi kanker payudara (Han et al.., 2003),
massa tulang (Kurabayashi et al., 2004), kanker endometrium (Weiderpass et al.,
2000), atau penyakit kardiovaskular (Herington dan Howard, 2003) telah
menyebabkan hasil yang kontradiktif.
Reseptor berpasangan protein G yang dikloning, GPR30, juga tampaknya
berinteraksi dengan estrogen dalam beberapa sistem sel, dan partisipasinya
dalam efek cepat estrogen adalah ide yang menarik. Mungkin ada interaksi/
cross-talk antara ERα terkait-membran dan GPR30 terlokalisasi-membran di
beberapa sel kanker, tetapi konfirmasi in vivo kurang (Levin, 2008; Olde dan
Leeb-Lundberg, 2009).
Mekanisme aksi 809
Kedua ER adalah faktor transkripsi yang diaktifkan ligan yang
meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen target (Gambar 44–4).
Setelah memasuki sel dengan difusi pasif melalui membran plasma,
hormon berikatan dengan RE di dalam nukleus. Dalam nukleus, ER hadir
sebagai monomer tidak aktif yang terikat pada HSP90, dan pada
pengikatan estrogen, perubahan konformasi ER memisahkan HSP dan
menyebabkan dimerisasi reseptor, yang meningkatkan afinitas dan laju
pengikatan reseptor ke DNA (Cheskis et al.., 1997). Homodimer
heterodimer ERα atau ERβ dan ERα/ERβ dapat diproduksi tergantung pada
komplemen reseptor dalam sel tertentu. Konsep perubahan yang
dimediasi ligan dalam konformasi ER sangat penting untuk memahami
BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON
mekanisme kerja agonis dan antagonis estrogen. Dimer ER mengikat ERE,
biasanya terletak di wilayah promotor gen target. Kompleks ER/DNA
merekrut kaskade koaktivator dan protein lain ke daerah promotor gen
target (Gambar 44–4B) dan memungkinkan protein yang membentuk
aparatus transkripsi umum untuk merakit dan memulai transkripsi.
Selain koaktivator dan korepresor, baik ERα dan ERβ dapat berinteraksi
secara fisik dengan faktor transkripsi lainnya, seperti Sp1 (Saville et al., 2000)
atau AP-1 (Paech et al., 1997), dan interaksi protein-protein ini memberikan
alternatif mekanisme aksi. Dalam keadaan ini, kompleks ER-ligan berinteraksi
dengan Sp1 atau AP-1 yang sudah terikat pada elemen regulasi spesifiknya,
sehingga kompleks ER tidak berinteraksi langsung dengan ERE. Ini mungkin
menjelaskan bagaimana estrogen mampu mengatur gen yang tidak memiliki
konsensus ERE. Respon terhadap agonis dan antagonis yang dimediasi oleh
interaksi protein-protein ini juga bersifat isoform ER dan promotor spesifik.
Sebagai contoh, 17β-estradiol menginduksi transkripsi gen target yang
dikendalikan oleh situs AP-1 dengan adanya kompleks ERα/AP-1 tetapi
menghambat transkripsi dengan adanya kompleks ERβ/AP-1. Sebaliknya,
antiestrogen adalah aktivator kuat dari ERβ/AP-1 tetapi bukan kompleks ERα/
AP-1.
Sistem pensinyalan lain dapat mengaktifkan ER nuklir dengan mekanisme
ligan-independen. Fosforilasi ERα pada serin 118 oleh MAPK mengaktifkan
reseptor (Kato et al., 1995). Demikian pula, Akt yang diaktifkan PI3K secara
langsung memfosforilasi ERα, menyebabkan aktivasi independen ligan dari gen
target estrogen (Simoncini et al., 2000). Ini menyediakan sarana cross-talk antara
jalur reseptor terikat membran (yaitu, EGF/IGF-1) yang mengaktifkan MAPK dan
ER nuklir.
Beberapa RE terletak di membran plasma sel. ER ini dikodekan oleh gen
yang sama yang mengkode ERα dan ER tetapi diangkut ke membran
plasma dan berada terutama di caveolae (Pedram et al., 2006). Translokasi
ke membran oleh semua reseptor steroid seks dimediasi oleh
palmitoylation dari motif 9-asam amino di masing-masing domain E
reseptor (Levin, 2008). ER terlokalisasi membran memediasi aktivasi cepat
beberapa protein seperti MAPK (terfosforilasi dalam beberapa jenis sel)
dan peningkatan cepat AMP siklik yang disebabkan oleh hormon. Temuan
bahwa MAPK diaktifkan oleh estradiol memberikan tingkat tambahan
pembicaraan silang dan kompleksitas dalam pensinyalan estrogen.
Farmakologi
ADME
Berbagai estrogen tersedia untuk pemberian oral, parenteral,
transdermal, atau topikal. Mengingat sifat lipofilik estrogen,
penyerapan umumnya baik dengan persiapan yang tepat. Ester
estradiol berair atau berbasis minyak tersedia untuk injeksi
intramuskular, mulai dari frekuensi setiap minggu hingga sekali
per bulan. Estrogen terkonjugasi tersedia untuk pemberian
intravena atau intramuskular. Patch transdermal yang diganti
sekali atau dua kali seminggu memberikan estradiol terus
menerus melalui kulit. Persiapan tersedia untuk penggunaan
topikal di vagina atau untuk aplikasi pada kulit. Untuk banyak
penggunaan terapeutik, preparat estrogen tersedia dalam
kombinasi dengan progestin.
Pemberian oral adalah umum dan dapat menggunakan estradiol, estrogen
terkonjugasi, ester estron dan estrogen lainnya, dan etinil estradiol
 810 A

A
TATA
ER
ER

GGTCAnnnTGACC
agonis E
Antagonis
E
T
T

C
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA

B SRC-1
HDAC1
E
E NCoR
SWI/SNF

ER ER T T
ER ER
GGTCAnnnTGACC
GGTCAnnnTGACC

p300 GTA
E

ER PERANGKAP

GGTCAnnnTGACC

Gambar 44–4 Mekanisme molekuler aksi RE nuklir. A. ER tidak terikat ada sebagai monomer di dalam nukleus. B. Agonis seperti 17β-estradiol (E) berikatan dengan RE dan
menyebabkan perubahan konformasi yang diarahkan ligan yang memfasilitasi dimerisasi dan interaksi dengan sekuens ERE spesifik dalam DNA. Kompleks ER-DNA merekrut
koaktivator seperti SWI/SNF yang memodifikasi struktur kromatin dan koaktivator seperti SRC-1 yang memiliki aktivitas histone acetyltransferase yang selanjutnya mengubah
struktur kromatin. Pemodelan ulang ini memfasilitasi pertukaran protein yang direkrut sedemikian rupa sehingga koaktivator lain (misalnya, p300 dan kompleks TRAP) bergabung
dengan promotor gen target dan protein yang terdiri dari aparatus transkripsi umum (GTA) direkrut, dengan sintesis mRNA berikutnya.C. Antagonis seperti tamoxifen (T) juga
mengikat RE tetapi menghasilkan konformasi reseptor yang berbeda. Konformasi yang diinduksi antagonis juga memfasilitasi dimerisasi dan interaksi dengan DNA, tetapi satu set
protein berbeda yang disebut korepresor, seperti NcoR, direkrut ke kompleks. NcoR selanjutnya merekrut protein seperti histone deacetylase I (HDAC1) yang bekerja pada histon
untuk menstabilkan struktur nukleosom dan mencegah interaksi dengan GTA.

(dalam kombinasi dengan progestin). Estradiol tersedia dalam sediaan
nonmikronisasi dan mikronisasi. Formulasi yang dimikronisasi menghasilkan
permukaan yang besar untuk penyerapan yang cepat untuk mengatasi sebagian
ketersediaan hayati oral absolut yang rendah karena metabolisme lintas
pertama (Fotherby, 1996). Penambahan substituen etinil pada C17 (etinil
estradiol) menghambat metabolisme lintas pertama di hati. Preparat oral umum
lainnya mengandung estrogen kuda terkonjugasi, yang terutama merupakan
ester sulfat dari estron, equilin, dan senyawa alami lainnya;ester teresterifikasi;
atau campuran estrogen terkonjugasi sintetik yang dibuat dari sumber yang
berasal dari tumbuhan. Ini dihidrolisis oleh enzim yang ada di usus bagian
bawah yang menghilangkan gugus sulfat bermuatan dan memungkinkan
penyerapan estrogen melintasi epitel usus. Dalam persiapan oral lainnya,
estropiate, estron dilarutkan sebagai sulfat dan distabilkan dengan piperazin.
Karena sebagian besar perbedaan dalam metabolisme, potensi berbagai sediaan
oral sangat berbeda; etinil estradiol, misalnya, jauh lebih kuat daripada estrogen
terkonjugasi.
Sejumlah bahan makanan dan produk yang berasal dari tumbuhan, sebagian besar
dari kedelai, tersedia sebagai barang tanpa resep dan sering disebut-sebut
memberikan manfaat yang serupa dengan senyawa dengan aktivitas estrogenik yang
mapan. Produk ini mungkin mengandung flavonoid seperti genistein (Tabel 44-1), yang
menunjukkan aktivitas estrogenik dalam tes laboratorium, meskipun umumnya jauh
lebih sedikit daripada estradiol. Secara teori, persiapan ini dapat menghasilkan efek
estrogenik yang cukup besar, tetapi kemanjurannya pada dosis yang relevan belum
ditetapkan dalam uji coba pada manusia (Fitzpatrick, 2003).
Pemberian estradiol melalui patch transdermal memberikan pelepasan hormon
yang lambat dan berkelanjutan, distribusi sistemik, dan kadar darah yang lebih konstan
daripada dosis oral. Estradiol juga tersedia sebagai emulsi topikal yang dioleskan pada
paha atas dan betis atau sebagai gel yang dioleskan sekali sehari untuk
lengan. Rute transdermal tidak menyebabkan tingginya kadar obat yang terjadi
dalam sirkulasi portal setelah pemberian oral, dan dengan demikian diharapkan
dapat meminimalkan efek hepatik dari estrogen (misalnya, efek pada sintesis
protein hati, profil lipoprotein, dan kadar trigliserida) .
Ketika dilarutkan dalam minyak dan disuntikkan, ester estradiol diserap
dengan baik. Persiapan yang tersedia untuk injeksi intramuskular termasuk
senyawa seperti:estradiol valerat atau estradiol cypionate dan dapat diserap
selama beberapa minggu setelah injeksi intramuskular tunggal.
Preparat estradiol dan krim estrogen terkonjugasi tersedia untuk pemberian
topikal ke vagina. Ini efektif secara lokal, tetapi efek sistemik juga dimungkinkan
karena penyerapan yang signifikan. Cincin vagina 3 bulan dapat digunakan
untuk pelepasan estradiol secara perlahan, dan tablet juga tersedia untuk
penggunaan vagina (Vagifem).
Estradiol, etinil estradiol, dan estrogen lainnya secara ekstensif terikat pada
protein plasma. Estradiol dan estrogen alami lainnya terikat terutama pada
SHBG dan pada tingkat yang lebih rendah dengan albumin serum. Sebaliknya,
etinil estradiol terikat secara ekstensif dengan albumin serum tetapi tidak
dengan SHBG. Karena ukuran dan sifat lipofiliknya, estrogen yang tidak terikat
didistribusikan dengan cepat dan luas.
Variasi metabolisme estradiol terjadi dan tergantung pada tahap siklus
menstruasi, status menopause, dan beberapa polimorfisme genetik (Herington
dan Klein, 2001). Secara umum, hormon mengalami biotransformasi hati yang
cepat, dengan plasmaT diukur dalam menit. Estradiol
1/2
diubah terutama oleh 17β-
hidroksisteroid dehidrogenase menjadi estron, yang mengalami konversi oleh
16α-hidroksilasi dan reduksi 17-keto menjadi estriol, metabolit urin utama.
Berbagai konjugat sulfat dan glukuronida juga diekskresikan dalam urin. Jumlah
estron atau estradiol yang lebih sedikit dioksidasi menjadi 2-hidroksikatekol oleh
CYP3A4 di
hati dan oleh CYP1A di jaringan ekstrahepatik atau menjadi 4-hidroksikatekol 811
oleh CYP1B1 di tempat ekstrahepatik, dengan 2-hidroksikatekol yang terbentuk
lebih banyak. The 2- dan 4-hydroxycatechols sebagian besar tidak aktif oleh
COMTs. Namun, jumlah yang lebih kecil dapat dikonversi oleh CYP- atau reaksi
yang dikatalisis peroksidase untuk menghasilkan semikuinon atau kuinon yang
mampu membentuk aduk DNA atau menghasilkan (melalui siklus redoks) ROS
yang dapat mengoksidasi basa DNA (Yue et al., 2003).
Estrogen juga mengalami resirkulasi enterohepatik melalui (1)
konjugasi sulfat dan glukuronida di hati, (2) sekresi bilier konjugat ke
dalam usus, dan (3) hidrolisis di usus (sebagian besar oleh enzim
bakteri) diikuti oleh reabsorpsi.
Banyak obat lain dan agen lingkungan (misalnya, asap rokok) bertindak

BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON

sebagai penginduksi atau penghambat berbagai enzim yang memetabolisme
estrogen dan dengan demikian berpotensi mengubah pembersihannya.
Pertimbangan dampak faktor-faktor ini pada kemanjuran dan efek yang tidak
diinginkan semakin penting dengan penurunan dosis estrogen yang saat ini
digunakan untuk MHT dan kontrasepsi.
Etinil estradiol dibersihkan jauh lebih lambat daripada estradiol karena
penurunan metabolisme hati, dan fase eliminasi T dalam berbagai
1/2
penelitian berkisar antara 13 hingga 27 jam. Tidak seperti estradiol, jalur
utama biotransformasi etinil estradiol adalah melalui 2-hidroksilasi dan
pembentukan selanjutnya dari 2- dan 3-metil eter yang sesuai.mestranol,
estrogen semisintetik lain dan komponen dari beberapa kombinasi
kontrasepsi oral, adalah 3-metil eter dari etinil estradiol. Di dalam tubuh, ia
mengalami demetilasi hati yang cepat menjadi etinil estradiol, yang
merupakan bentuk aktifnya (Fotherby, 1996).

Modulator Reseptor Estrogen Selektif dan

Antiestrogen
Dengan mengubah konformasi dari dua ER yang berbeda dan dengan demikian
mengubah interaksi dengan koaktivator dan korepresor dalam konteks spesifik sel dan
spesifik promotor, ligan dapat memiliki spektrum aktivitas yang luas dari antiestrogenik
murni di semua jaringan, hingga sebagian estrogenik di beberapa jaringan dengan
antiestrogenik. atau tidak ada aktivitas pada orang lain, hingga aktivitas estrogenik
murni di semua jaringan. Penjelasan konsep-konsep ini telah menjadi terobosan besar
dalam farmakologi estrogen dan seharusnya memungkinkan desain obat yang rasional
dengan pola aktivitas estrogenik yang selektif (Smith dan O'Malley, 2004).
Modulator Reseptor Estrogen Selektif:
Tamoxifen, Raloxifene, dan Toremifene
Modulator ER selektif, atau SERM, adalah senyawa dengan tindakan selektif jaringan.
Tujuan farmakologis obat ini adalah untuk menghasilkan aksi estrogenik yang
menguntungkan pada jaringan tertentu (misalnya, tulang, otak, dan hati) selama pasca-
MHT tetapi aktivitas antagonis di jaringan seperti payudara dan endometrium, di mana
aksi estrogenik (misalnya, karsinogenesis) mungkin terjadi. merusak. Obat-obatan yang
saat ini disetujui di AS dalam kelas ini adalahtamoxifen sitrat, raloxifene hidroklorida,
dan toremifen, yang secara kimiawi terkait dan memiliki aksi yang mirip dengan
tamoxifen. Tamoxifen dan toremifene digunakan untuk pengobatan kanker payudara,
dan raloxifene digunakan terutama untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis
dan untuk mengurangi risiko kanker payudara invasif pada wanita pascamenopause
yang berisiko tinggi. Mereka dibahas secara rinci dalam Bab 68.
Antiestrogen: Clomiphene dan Fulvestrant
Senyawa antiestrogen dibedakan dari SERM karena merupakan antagonis murni
di semua jaringan yang diteliti. Clomiphene disetujui untuk pengobatan
infertilitas pada wanita anovulasi, dan fulvestrant digunakan untuk pengobatan
kanker payudara pada wanita dengan perkembangan penyakit setelah
tamoxifen.
Kimia
Struktur dari trans-isomer tamoxifen, dan raloxifene, trans- clomiphene
(enclomiphene), dan fulvestrant adalah sebagai berikut:
Tamoksifen adalah trifeniletilen dengan inti stilben yang sama dengan
DES; senyawa kelas ini menampilkan berbagai aktivitas estrogenik dan
antiestrogenik. Secara umum,trans konformasi memiliki aktivitas
antiestrogenik, sedangkan cis konformasi menunjukkan aktivitas
estrogenik. Namun, aktivitas farmakologis daritrans senyawa tergantung
pada spesies, jaringan target, dan gen. Metabolisme hati menghasilkan
terutaman-desmethyltamoxifen, yang memiliki afinitas untuk ER
sebanding dengan tamoxifen, dan jumlah yang lebih rendah dari metabolit
4-hidroksi yang sangat aktif, yang memiliki afinitas 25-50 kali lebih tinggi
untuk ERα dan ER daripada tamoxifen (Kuiper et al., 1997). ). Tamoxifen
dipasarkan sebagai murnitrans-isomer. Toremifene adalah trifeniletilena
dengan substitusi klorin pada posisi R2.
Raloxifene adalah senyawa nonsteroid polihidroksilasi dengan inti
benzothiophene. Raloxifene mengikat dengan afinitas tinggi untuk ERα
dan ER (Kuiper et al., 1997).
Klomifen sitrat adalah trifeniletilen; dua isomernya, zuclomiphene (
cis klomifen) dan enklomifen (trans clomiphene), masing-masing
adalah agonis estrogen lemah dan antagonis kuat. Clomiphene
mengikat baik ERα dan ER, tetapi isomer individu belum diperiksa
(Kuiper et al., 1997).
Fulvestrant adalah turunan 7α-alkilamida dari estradiol yang berinteraksi
dengan ERα dan ERβ (Van Den Bemd et al., 1999).
Efek Farmakologis
Semua agen ini mengikat kantong pengikat ligan dari ERα dan ERβ dan secara
kompetitif memblokir pengikatan estradiol. Namun, konformasi ER yang terikat
ligan berbeda dengan ligan yang berbeda (Smith dan O'Malley, 2004), dan ini
memiliki dua konsekuensi mekanistik yang penting. Konformasi ligan ER yang
berbeda merekrut koaktivator dan korepresor yang berbeda ke promotor gen
target melalui interaksi protein-protein yang berbeda pada permukaan reseptor.
Tindakan spesifik jaringan SERM dengan demikian dapat dijelaskan sebagian
oleh konformasi berbeda dari ER ketika ditempati oleh ligan yang berbeda,
dalam kombinasi dengan tingkat koaktivator dan korepresor yang berbeda
dalam tipe sel yang berbeda yang bersama-sama mempengaruhi sifat kompleks
ER yang terbentuk dalam jaringan. -mode selektif.
 812 Tamoksifen. Tamoxifen menunjukkan aktivitas antiestrogenik, estrogenik,
atau campuran tergantung pada spesies dan gen target yang diukur. Dalam uji
klinis atau studi laboratorium dengan sel manusia, aktivitas obat tergantung
pada jaringan dan titik akhir yang diukur. Misalnya, tamoxifen menghambat
proliferasi sel kanker payudara manusia dan mengurangi ukuran dan jumlah
tumor pada wanita (Jaiyesimi et al., 1995), namun merangsang proliferasi sel
endometrium dan menyebabkan penebalan endometrium (Lahti et al., 1993) .
Obat tersebut memiliki efek antiresorptif pada tulang, dan pada manusia obat ini
menurunkan kolesterol total, LDL, dan LPA tetapi tidak meningkatkan HDL dan
trigliserida (Love et al., 1994). Pengobatan tamoxifen menyebabkan peningkatan
2 sampai 3 kali lipat dalam risiko relatif trombosis vena dalam dan emboli paru
dan peningkatan kira-kira 2 kali lipat pada karsinoma endometrium (Smith,
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
2003). Tamoxifen menghasilkan hot flash dan efek samping lainnya, termasuk
katarak dan mual. Karena aktivitas agonisnya di tulang, itu tidak meningkatkan
kejadian patah tulang bila digunakan dalam pengaturan ini.
Konformasi ER, terutama di domain AF-2, menentukan apakah
koaktivator atau korepresor akan direkrut ke kompleks ER-DNA (Smith dan
O'Malley, 2004). Tamoxifen menginduksi konformasi yang memungkinkan
perekrutan korepresor ke ERα dan ERβ, berbeda dengan 17α-estradiol,
yang menginduksi konformasi yang merekrut koaktivator ke reseptor.
Aktivitas agonis tamoxifen terlihat pada jaringan seperti endometrium
dimediasi oleh domain transaktivasi AF-1 ligan-independen dari ERα;
karena ERβ tidak mengandung domain AF-1 fungsional, tamoxifen tidak
mengaktifkan ERβ (McInerney et al., 1998).
Raloksifen. Raloxifene adalah agonis estrogen dalam tulang, di mana ia
memberikan efek antiresorptif. Obat ini juga bertindak sebagai agonis estrogen
dalam mengurangi kolesterol total dan LDL, tetapi tidak meningkatkan HDL atau
menormalkan PAI-1 pada wanita pascamenopause (Walsh et al., 1998). Studi
menunjukkan bahwa raloxifene memiliki efek antiproliferatif pada tumor
payudara ER-positif dan secara signifikan mengurangi risiko kanker payudara
ER-positif tetapi tidak ER-negatif (Cummings et al., 1999). Raloxifene tidak
meringankan gejala vasomotor yang terkait dengan menopause. Efek samping
termasuk hot flashes dan kram kaki dan peningkatan 3 kali lipat dalam
trombosis vena dan emboli paru (Cummings et al., 1999).
Raloxifene bertindak sebagai agonis parsial pada tulang tetapi tidak
merangsang proliferasi endometrium pada wanita pascamenopause.
Agaknya ini disebabkan oleh beberapa kombinasi ekspresi diferensial
faktor transkripsi dalam dua jaringan dan efek SERM ini pada konformasi
ER. Raloxifene menginduksi konfigurasi di ERα yang berbeda dari
tamoxifen-ERβ (Tamrazi et al., 2003), menunjukkan bahwa set koaktivator/
korepresor yang berbeda dapat berinteraksi dengan ER-raloxifene
dibandingkan dengan ER-tamoxifen.
Fulvestrant. Fulvestrant bersifat antiestrogenik. Dalam uji klinis, manjur dalam
mengobati kanker payudara yang resistan terhadap tamoxifen (Robertson et al., 2003).
Fulvestrant mengikat ERα dan ERβ dengan afinitas tinggi yang sebanding dengan
estradiol tetapi menekan transaktivasi. Ini juga meningkatkan secara dramatis
degradasi proteolitik intraseluler ERα sementara tampaknya melindungi ERβ dari
degradasi (Van Den Bemd et al., 1999). Efek pada tingkat protein ERα ini dapat
menjelaskan kemanjuran fulvestrant pada kanker payudara yang resistan terhadap
tamoxifen.
Klomifen. Clomiphene meningkatkan sekresi gonadotropin dan merangsang ovulasi.
Ini meningkatkan amplitudo pulsa LH dan FSH tanpa mengubah frekuensi pulsa (Kettel
et al., 1993). Hal ini menunjukkan bahwa obat tersebut bekerja sebagian besar pada
tingkat hipofisis untuk memblokir tindakan penghambatan estrogen pada pelepasan
gonadotropin dari kelenjar atau entah bagaimana menyebabkan hipotalamus
melepaskan sejumlah besar GnRH per denyut nadi.
Efek paling menonjol dari klomifen pada wanita adalah pembesaran
ovarium dan ovulasi yang diinduksi obat pada banyak pasien dengan
amenore, sindrom ovarium polikistik, dan perdarahan disfungsional
dengan siklus anovulasi. Jadi, penggunaan farmakologis utama klomifen
adalah untuk menginduksi ovulasi pada wanita dengan sistem
hipotalamus-ovarium fungsional dan produksi estrogen endogen yang
memadai. Dalam beberapa kasus, klomifen digunakan bersama dengan
gonadotropin manusia (Bab 42) untuk menginduksi ovulasi.
ADME
Tamoksifen diberikan secara oral, dan kadar plasma puncak dicapai dalam 4-7
jam. Ini memiliki dua fase eliminasi dengan waktu paruh 7-14 jam dan 4-11 hari.
Karena berkepanjanganT ,1/2
Diperlukan 3-4 minggu pengobatan untuk mencapai
kadar plasma kondisi mapan. Tamoxifen dimetabolisme pada manusia oleh
beberapa CYP hati, beberapa di antaranya juga diinduksi (Sridar et al., 2002).
Pada manusia dan spesies lain, 4-hidroksitamoksifen diproduksi melalui
metabolisme hati, dan senyawa ini jauh lebih poten daripada obat induknya
sebagai antiestrogen. Rute utama eliminasi dari tubuh melibatkan:n-demetilasi
dan deaminasi. Obat mengalami sirkulasi enterohepatik, dan ekskresi terutama
di feses sebagai konjugat dari metabolit deaminasi. Polimorfisme
mempengaruhi kecepatan metabolisme tamoxifen menjadi metabolit 4-
hidroksinya yang lebih poten dan dapat mempengaruhi aktivitas terapeutiknya
pada kanker payudara (Bab 67).
Raloxifene diserap dengan cepat setelah pemberian oral dan memiliki
bioavailabilitas absolut sekitar 2%. Obat tersebut memiliki
1/2
T sekitar 28 jam
dan dieliminasi terutama dalam feses setelah glukuronidasi hati.
klomifen diabsorbsi dengan baik setelah pemberian oral, dan obat serta
metabolitnya dieliminasi terutama di feses dan sedikit di urin. plasma
panjangT (5-7 hari) sebagian besar disebabkan oleh pengikatan protein
1/2
plasma, sirkulasi enterohepatik, dan akumulasi dalam jaringan lemak.
Fulvestrant diberikan setiap bulan dengan suntikan depot intramuskular.
Konsentrasi plasma mencapai tingkat maksimal dalam 7 hari dan dipertahankan
selama sebulan. Banyak metabolit dibentuk in vivo, mungkin melalui jalur yang
mirip dengan metabolisme estrogen endogen, tetapi obat dieliminasi terutama
(90%) melalui feses pada manusia.
Penggunaan terapeutik
Kanker payudara. Tamoxifen sangat berkhasiat dalam pengobatan kanker payudara.
Ini digunakan sendiri untuk paliatif kanker payudara stadium lanjut pada wanita
dengan tumor ER-positif, dan sekarang diindikasikan sebagai pengobatan hormonal
pilihan untuk kanker payudara dini dan lanjut pada wanita dari segala usia (Jaiyesimi et
al., 1995). Tingkat respons sekitar 50% pada wanita dengan tumor ER-positif. Tamoxifen
meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan; pengobatan selama 5 tahun mengurangi kekambuhan kanker sebesar
50% dan kematian sebesar 27% dan lebih manjur daripada periode pengobatan yang
lebih pendek 1 hingga 2 tahun. Tamoxifen mengurangi risiko pengembangan kanker
payudara kontralateral dan disetujui untuk pencegahan primer kanker payudara pada
wanita berisiko tinggi, yang menyebabkan penurunan 50% dalam perkembangan
tumor baru. Pengobatan profilaksis harus dibatasi hingga 5 tahun karena efektivitas
menurun setelahnya. Efek samping yang paling sering adalah hot flashes. Tamoxifen
memiliki aktivitas estrogenik di dalam rahim, meningkatkan risiko kanker endometrium
2 hingga 3 kali lipat, dan juga menyebabkan peningkatan risiko penyakit tromboemboli
yang sebanding yang mengarah pada risiko serius bagi wanita yang menerima terapi
antikoagulan (Smith, 2003) dan wanita dengan riwayat deep vein thrombosis atau
stroke.
Toremifene memiliki tindakan terapeutik yang mirip dengan tamoxifen, dan
fulvestrant mungkin berkhasiat pada wanita yang menjadi resisten terhadap tamoxifen.
Efek yang tidak diinginkan dari fulvestrant termasuk hot flashes, gejala GI, sakit kepala,
sakit punggung, dan faringitis.
Osteoporosis. Raloxifene mengurangi tingkat keropos tulang dan dapat
meningkatkan massa tulang di tempat-tempat tertentu. Dalam uji klinis besar,
raloxifene meningkatkan kepadatan mineral tulang belakang lebih dari 2% dan
mengurangi tingkat patah tulang belakang sebesar 30%-50% tetapi tidak secara
signifikan mengurangi patah tulang nonvertebral (Delmas et al., 2002; Ettinger et al.,
1999). Raloxifene tampaknya tidak meningkatkan risiko mengembangkan kanker
endometrium. Obat ini memiliki tindakan menguntungkan pada metabolisme
lipoprotein, mengurangi kolesterol total dan LDL; namun, HDL tidak meningkat. Efek
samping termasuk hot flashes, deep vein thrombosis, dan kram kaki.
Infertilitas. Clomiphene citrate adalah antiestrogen kuat yang terutama digunakan untuk
pengobatan anovulasi dalam pengaturan sumbu hipotalamus-hipofisis yang utuh dan produksi
estrogen yang memadai (misalnya, PCOS) atau untuk menginduksi superovulasi pada wanita
dengan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan. Dengan menghambat efek umpan balik negatif
estrogen pada tingkat hipotalamus dan hipofisis,
clomiphene meningkatkan kadar FSH dan dengan demikian meningkatkan 813
pematangan folikel. Obat ini relatif murah, aktif secara oral, dan memerlukan Progestin
pemantauan yang kurang ekstensif dibandingkan dengan protokol kesuburan lainnya.
Namun, obat tersebut dapat menunjukkan efek yang tidak diinginkan, termasuk

SEJARAH Progestin
hiperstimulasi ovarium, peningkatan insiden kelahiran kembar, kista ovarium, hot
flashes, dan penglihatan kabur. Penggunaan jangka panjang (misalnya, 12 siklus) dapat
meningkatkan risiko kanker ovarium. Obat tidak boleh diberikan kepada wanita hamil Corner dan Allen awalnya mengisolasi hormon pada tahun 1933 dari corpora lutea
karena laporan teratogenisitas pada hewan, tetapi tidak ada bukti bahwa obat telah babi dan menamakannya progestin. Tahun berikutnya, beberapa kelompok Eropa
digunakan untuk menginduksi ovulasi. secara independen mengisolasi senyawa kristal dan menyebutnya luteo-steron,
tidak menyadari nama sebelumnya. Perbedaan nomenklatur ini diselesaikan pada
Kombinasi SERM-Estrogen Eksperimental. Ada cukup banyak
tahun 1935 di sebuah pesta kebun di London yang diberikan oleh Sir Henry Dale,
minat pada MHT menggunakan kombinasi agonis estrogen murni (misalnya, estradiol)
yang membantu meyakinkan semua pihak bahwa nama tersebutprogesteron
dengan SERM yang memiliki aktivitas antagonis dominan di payudara dan

BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON

adalah kompromi yang cocok.
endometrium tetapi tidak terdistribusi ke SSP. Strateginya adalah untuk mendapatkan
Dua kemajuan besar mengatasi kesulitan awal dan biaya memperoleh
aksi agonis yang menguntungkan (misalnya, pencegahan hot flashes dan
progesteron dari sumber hewani. Yang pertama adalah sintesis
pengeroposan tulang) sementara SERM memblokir aksi agonis yang tidak diinginkan di
progesteron oleh Russel Marker dari produk tanaman diosgenin pada
lokasi perifer (misalnya, efek proliferasi pada payudara dan endometrium) tetapi tidak
tahun 1940-an, yang menyediakan produk yang relatif murah dan
masuk ke otak untuk menyebabkan kilatan panas. Penelitian pada hewan telah
sangat murni. Yang kedua adalah sintesis senyawa 19-nor, progestin
mendorong (Labrie et al., 2003), tetapi kemanjuran klinis dan keamanan dari
aktif oral pertama, pada awal 1950-an oleh Carl Djerassi, yang
pendekatan ini masih harus ditetapkan.
mensintesis norethindrone di Syntex, dan Frank Colton, yang
mensintesis isomernorethinodrel di Searle. Kemajuan ini mengarah
Inhibitor Sintesis Estrogen pada pengembangan kontrasepsi oral yang efektif.

Kimia
Senyawa dengan aktivitas biologis yang mirip dengan progesteron disebut sebagai progestin, agen progestasional, progestagen, progestogen,

gestagens, atau gestogen. Progestin (Gambar 44-5) termasuk hormon progesteron yang terjadi secara alami, turunan 17α-asetoksiprogesteron

dalam seri kehamilan, turunan 19-nortestosteron dalam seri estran, dan norgestrel dan senyawa terkait dalam seri gonane. MPA dan megestrol

asetat adalah steroid C21 dalam keluarga hamil dengan aktivitas selektif yang sangat mirip dengan progesteron itu sendiri. MPA dan progesteron

mikronisasi oral banyak digunakan dengan estrogen untuk MHT dan situasi lain di mana efek progestasional selektif diinginkan. Selanjutnya, depot

MPA digunakan sebagai kontrasepsi suntik long-acting. Turunan 19-nortestosteron (estranes) dikembangkan untuk digunakan sebagai progestin

dalam kontrasepsi oral, dan meskipun aktivitas utamanya adalah progestasional, mereka menunjukkan aktivitas androgenik dan aktivitas lainnya.

Gonan adalah keluarga lain dari senyawa "19-nor", yang mengandung etil daripada substituen metil di posisi 13. Mereka telah mengurangi aktivitas

androgenik relatif terhadap estran. Kedua kelas turunan 19-nortestosteron ini adalah komponen progestasional dari sebagian besar kontrasepsi oral

dan beberapa kontrasepsi suntik kerja lama. Kontrasepsi oral yang tersisa mengandung kelas progestin yang berasal dari spironolakton (misalnya,

n C C n drospirenone) yang memiliki sifat antimineralokortikoid dan antiandrogenik. mereka menunjukkan aktivitas androgenik dan lainnya. Gonan adalah

keluarga lain dari senyawa "19-nor", yang mengandung etil daripada substituen metil di posisi 13. Mereka telah mengurangi aktivitas androgenik

relatif terhadap estran. Kedua kelas turunan 19-nortestosteron ini adalah komponen progestasional dari sebagian besar kontrasepsi oral dan

beberapa kontrasepsi suntik kerja lama. Kontrasepsi oral yang tersisa mengandung kelas progestin yang berasal dari spironolakton (misalnya,

drospirenone) yang memiliki sifat antimineralokortikoid dan antiandrogenik. mereka menunjukkan aktivitas androgenik dan lainnya. Gonan adalah
Pemberian agonis GnRH secara terus-menerus mencegah sintesis estrogen
keluarga lain dari senyawa "19-nor", yang mengandung etil daripada substituen metil di posisi 13. Mereka telah mengurangi aktivitas androgenik
ovarium tetapi tidak mencegah sintesis perifernya dari androgen adrenal (Bab
relatif terhadap estran. Kedua kelas turunan 19-nortestosteron ini adalah komponen progestasional dari sebagian besar kontrasepsi oral dan
42). Aminoglutetimida menghambat aktivitas aromatase, tetapi penggunaannya
beberapa kontrasepsi suntik kerja lama. Kontrasepsi oral yang tersisa mengandung kelas progestin yang berasal dari spironolakton (misalnya,
dibatasi oleh kurangnya selektivitas dan efek sampingnya (sedasi). Itu dihentikan
drospirenone) yang memiliki sifat antimineralokortikoid dan antiandrogenik. Kedua kelas turunan 19-nortestosteron ini adalah komponen
di AS pada tahun 2008.
progestasional dari sebagian besar kontrasepsi oral dan beberapa kontrasepsi suntik kerja lama. Kontrasepsi oral yang tersisa mengandung kelas
Pengakuan bahwa estrogen yang diproduksi secara lokal serta estrogen yang
progestin yang berasal dari spironolakton (misalnya, drospirenone) yang memiliki sifat antimineralokortikoid dan antiandrogenik. Kedua kelas
bersirkulasi mungkin memainkan peran penting dalam kanker payudara telah sangat
turunan 19-nortestosteron ini adalah komponen progestasional dari sebagian besar kontrasepsi oral dan beberapa kontrasepsi suntik kerja lama. Kontrasepsi oral yang tersisa mengandung kelas pr
merangsang minat penggunaan inhibitor aromatase untuk memblokir produksi
Fitur struktural dari beberapa progestin ditunjukkan pada Gambar 44-5.
estrogen secara selektif (Bab 68). Baik steroid (misalnya, formestane dan exemestane)
Tidak seperti ER, yang membutuhkan cincin A fenolik untuk pengikatan
dan agen nonsteroid (misalnya, anastrozole, letrozole, dan vorozole) tersedia. Steroid,
afinitas tinggi, PR lebih menyukai4– Struktur cincin-A 3-satu dalam
atau tipe I, agen adalah analog substrat yang bertindak sebagai inhibitor bunuh diri
konformasi 1β,2α terbalik. Reseptor hormon steroid lainnya juga mengikat
untuk menonaktifkan aromatase secara ireversibel, sedangkan agen nonsteroid, atau
struktur cincin-A nonfenolik ini, meskipun konformasi optimalnya berbeda
tipe II, berinteraksi secara reversibel dengan kelompok heme CYP (Haynes et al., 2003).
dengan PR. Jadi, beberapa progestin sintetik (terutama senyawa 19-nor)
Exemestane, letrozol, dan anastrozol saat ini disetujui di AS untuk pengobatan kanker
memperlihatkan ikatan terbatas pada reseptor glukokortikoid, androgen,
payudara.
dan mineralokortikoid, suatu sifat yang mungkin menjelaskan beberapa
Seperti dibahas dalam Bab 68, agen-agen ini dapat digunakan sebagai pengobatan
aktivitas nonprogestasionalnya. Spektrum aktivitas senyawa ini sangat
lini pertama kanker payudara atau sebagai obat lini kedua setelah tamoxifen. Mereka
bergantung pada gugus substituen tertentu, terutama sifat substituen C17
sangat berkhasiat dan sebenarnya lebih unggul dari tamoxifen dalam penggunaan
pada cincin D, keberadaan gugus metil C19, dan keberadaan gugus etil
adjuvant untuk wanita pascamenopause (Coombes et al., 2004), dan mereka
pada posisi C13.
diindikasikan baik setelah tamoxifen selama 2-5 tahun atau sebagai agen awal. Mereka
memiliki keuntungan tambahan karena tidak meningkatkan risiko kanker rahim atau
tromboemboli vena. Karena mereka secara dramatis mengurangi sirkulasi serta tingkat
Biosintesis dan Sekresi
estrogen lokal, mereka menghasilkan hot flashes. Mereka tidak memiliki efek Progesteron disekresikan oleh ovarium, terutama dari korpus luteum,
menguntungkan dari tamoxifen untuk mempertahankan kepadatan tulang dan dengan selama paruh kedua siklus menstruasi (Gambar 44-3). LH, bekerja melalui
demikian biasanya diberikan dengan bifosfonat. Efeknya pada lipid plasma masih harus reseptor berpasangan protein G, merangsang sekresi progesteron selama
ditentukan. siklus normal.
 814 Agen Mirip dengan Progesteron (Hamil) Progesteron juga mempengaruhi kelenjar endoserviks, dan sekresi encer
CH3 yang melimpah dari struktur yang dirangsang oleh estrogen diubah menjadi
sedikit bahan kental. Seperti disebutkan sebelumnya, ini dan efek progestin
21CH3 BERSAMA

OAc lainnya menurunkan penetrasi serviks oleh sperma.

20BERSAMA
Pematangan epitel vagina manusia yang diinduksi estrogen dimodifikasi
18
17 menuju kondisi kehamilan oleh aksi progesteron, suatu perubahan yang dapat
11 13
dideteksi pada perubahan sitologis pada apusan vagina. Jika jumlah estrogen
19
1 yang bekerja secara bersamaan diketahui memadai, atau jika dipastikan dengan
HAI memberikan estrogen, respons sitologis terhadap progestin dapat digunakan
3
6 CH3 untuk mengevaluasi potensi progestasionalnya.
HAI
Progesteron penting untuk pemeliharaan kehamilan. Progesteron
PROGESTERON MEDROXYPROGESTERON
menekan menstruasi dan kontraktilitas uterus.
ASETAT
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA

Kelenjar susu. Perkembangan kelenjar susu membutuhkan

Agen Mirip dengan 19-Nortestosteron (Estranes)
OH OH
HAI HAI
19-NORTESTOSTERONE NORETHINDRONE
Agen Mirip dengan 19-Norgestrel (Gonanes)
H3C H3C
OH
OCOCH
HC
2 H2C
C CH
HAI HON
NORGESTREL NORGESTIMASI
Gambar 44–5 Fitur struktural dari berbagai progestin.
Setelah pembuahan, trofoblas mensekresi hCG ke dalam sirkulasi ibu,
yang kemudian merangsang reseptor LH untuk mempertahankan korpus
luteum dan mempertahankan produksi progesteron. Selama bulan kedua
atau ketiga kehamilan, plasenta yang sedang berkembang mulai
mensekresi estrogen dan progesteron bekerja sama dengan kelenjar
adrenal janin, dan setelah itu korpus luteum tidak penting untuk
melanjutkan kehamilan. Estrogen dan progesteron terus disekresikan
dalam jumlah besar oleh plasenta hingga saat pelahiran.
Tindakan fisiologis
Tindakan Neuroendokrin
Progesteron yang diproduksi pada fase luteal dari siklus memiliki beberapa
efek fisiologis, termasuk penurunan frekuensi denyut GnRH. Penurunan
frekuensi nadi GnRH yang dimediasi progesteron ini sangat penting untuk
menekan pelepasan gonadotropin dan mengatur ulang sumbu
hipotalamus-hipofisis-gonad untuk transisi dari luteal kembali ke fase
folikular. Lebih lanjut, penekanan GnRH adalah mekanisme kerja utama
kontrasepsi yang mengandung progestin.
Saluran reproduksi. Progesteron menurunkan proliferasi endometrium yang
digerakkan oleh estrogen dan menyebabkan perkembangan endometrium
sekretorik (Gambar 44-3), dan penurunan progesteron yang tiba-tiba pada akhir
siklus merupakan penentu utama timbulnya menstruasi. Jika durasi fase luteal
diperpanjang secara artifisial, baik dengan mempertahankan fungsi luteal atau
dengan pengobatan dengan progesteron, perubahan desidua pada stroma
endometrium yang serupa dengan yang terlihat pada awal kehamilan dapat
diinduksi. Dalam keadaan normal, estrogen mendahului dan menyertai
progesteron dalam aksinya pada endometrium dan sangat penting untuk
perkembangan pola menstruasi yang normal.
estrogen dan progesteron. Selama kehamilan dan pada tingkat kecil
selama fase luteal dari siklus, progesteron, yang bekerja dengan
estrogen, menyebabkan proliferasi asinus kelenjar susu. Menjelang
C CH akhir kehamilan, asinus terisi dengan sekret, dan pembuluh darah
kelenjar meningkat; namun, hanya setelah kadar estrogen dan
progesteron menurun saat melahirkan barulah laktasi dimulai.
Selama siklus menstruasi normal, aktivitas mitosis pada epitel payudara
sangat rendah pada fase folikular dan kemudian mencapai puncaknya pada fase
luteal. Pola ini disebabkan oleh progesteron, yang memicu aLajang putaran
aktivitas mitosis di epitel susu. Efek ini bersifat sementara karena paparan
hormon secara terus-menerus diikuti dengan terhentinya pertumbuhan sel-sel
epitel. Yang penting, progesteron mungkin bertanggung jawab atas
peningkatan risiko kanker payudara yang terkait dengan penggunaan estrogen-
progestin pada wanita pascamenopause, meskipun studi terkontrol dengan
3
hanya progestin belum dilakukan (Anderson et al., 2004; Rossouw et al., 2002).
C CH
SSP. Selama siklus menstruasi normal, peningkatan suhu tubuh basal sekitar
0,6°C (1°F) dapat dicatat pada pertengahan siklus; ini berkorelasi dengan ovulasi.
Peningkatan ini disebabkan oleh progesteron, tetapi mekanisme pasti dari efek
ini tidak diketahui. Progesteron juga meningkatkan respons ventilasi pusat
pernapasan terhadap karbon dioksida dan menyebabkan penurunan PCO2
arteri dan alveolus pada fase2 luteal siklus menstruasi dan selama kehamilan.
Progesteron juga mungkin memiliki tindakan depresan dan hipnotis di SSP,
mungkin menyebabkan laporan kantuk setelah pemberian hormon. Efek
potensial yang tidak diinginkan ini dapat dibatalkan dengan memberikan
persiapan progesteron pada waktu tidur, yang bahkan dapat membantu
beberapa pasien tidur.
Efek Metabolik. Progestin memiliki banyak tindakan metabolik. Progesteron
sendiri meningkatkan kadar insulin basal dan peningkatan insulin setelah
konsumsi karbohidrat, tetapi biasanya tidak mengubah toleransi glukosa.
Namun, pemberian progestin yang lebih poten dalam jangka panjang, seperti
norgestrel, dapat menurunkan toleransi glukosa. Progesteron merangsang
aktivitas lipoprotein lipase dan tampaknya meningkatkan deposisi lemak.
Progesteron dan analognya seperti MPA telah dilaporkan meningkatkan LDL dan
tidak menyebabkan efek apa pun atau sedikit menurunkan kadar HDL serum.
19-norprogestin mungkin memiliki efek yang lebih jelas pada lipid plasma
karena aktivitas androgeniknya.
Medroxyprogesterone acetate menurunkan peningkatan HDL yang
menguntungkan yang disebabkan oleh estrogen terkonjugasi selama penggantian
hormon pascamenopause, tetapi tidak secara signifikan mempengaruhi efek
menguntungkan dari estrogen untuk menurunkan LDL. Sebaliknya, progesteron yang
dimikronisasi tidak secara signifikan mengubah efek estrogen yang menguntungkan
pada profil HDL atau LDL (Writing Group for the PEPI Trial, 1995); drospirenone turunan
spironolakton sebenarnya memiliki efek menguntungkan pada sistem kardiovaskular
karena aktivitas antiandrogenik dan antimineralokortikoidnya. Progesteron juga dapat
mengurangi efek aldosteron di tubulus ginjal dan menyebabkan penurunan reabsorpsi
natrium yang dapat meningkatkan sekresi mineralokortikoid dari korteks adrenal.
Farmakologi
Mekanisme aksi
Sebuah gen tunggal mengkodekan dua isoform PR, PR-A dan PR-B.
164 asam amino N-terminal pertama PR-B hilang dari PR-A; ini terjadi
dengan menggunakan dua promotor yang bergantung pada estrogen yang berbeda dalam gen PR (Giangrande dan
McDonnell, 1999). Rasio isoform individu bervariasi dalam jaringan reproduksi sebagai konsekuensi dari jenis
jaringan, status perkembangan, dan kadar hormon. Baik PR-A dan PR-B memiliki domain transaktivasi AF-1 dan AF-2,
tetapi PR-B yang lebih panjang juga mengandung AF-3 tambahan yang berkontribusi pada aktivitas spesifik sel dan
promotornya. Karena domain pengikatan ligan dari kedua isoform PR adalah identik, tidak ada perbedaan dalam
pengikatan ligan. Dengan tidak adanya ligan, PR hadir terutama dalam nukleus dalam keadaan monomer tidak aktif
yang terikat pada HSP90, HSP70, dan p59. Ketika reseptor mengikat progesteron, HSP berdisosiasi, dan reseptor
terfosforilasi dan selanjutnya membentuk dimer (homo- dan heterodimer) yang mengikat dengan selektivitas tinggi
pada PRE yang terletak pada gen target (Giangrande dan McDonnell, 1999). Aktivasi transkripsi oleh PR terjadi
terutama melalui perekrutan koaktivator seperti SRC-1, NcoA-1, atau NcoA-2 (Collingwood et al., 1999). Kompleks
reseptor-koaktivator kemudian mendukung interaksi lebih lanjut dengan protein tambahan, seperti CBP dan p300,
yang memediasi proses lain, termasuk aktivitas histon asetilase. Asetilasi histon menyebabkan remodeling kromatin
yang meningkatkan aksesibilitas protein transkripsi umum, termasuk RNA polimerase II, ke promotor target. atau
NcoA-2 (Collingwood et al., 1999). Kompleks reseptor-koaktivator kemudian mendukung interaksi lebih lanjut
dengan protein tambahan, seperti CBP dan p300, yang memediasi proses lain, termasuk aktivitas histon asetilase.
Asetilasi histon menyebabkan remodeling kromatin yang meningkatkan aksesibilitas protein transkripsi umum,
termasuk RNA polimerase II, ke promotor target. atau NcoA-2 (Collingwood et al., 1999). Kompleks reseptor-
koaktivator kemudian mendukung interaksi lebih lanjut dengan protein tambahan, seperti CBP dan p300, yang
memediasi proses lain, termasuk aktivitas histon asetilase. Asetilasi histon menyebabkan remodeling kromatin yang
meningkatkan aksesibilitas protein transkripsi umum, termasuk RNA polimerase II, ke promotor target.
Aktivitas biologis PR-A dan PR-B berbeda dan bergantung pada gen
target. Pada sebagian besar sel, PR-B memediasi aktivitas stimulasi
progesteron; PR-A sangat menghambat aksi PR-B ini dan juga merupakan
penghambat transkripsi reseptor steroid lainnya (McDonnell dan Goldman,
1994). Data saat ini menunjukkan bahwa koaktivator dan korepresor
berinteraksi secara berbeda dengan PR-A dan PR-B (misalnya, koaktivator
SMRT mengikat lebih erat ke PR-A daripada PR-B) (Giangrande et al., 2000),
dan ini mungkin menjelaskan , setidaknya sebagian, untuk aktivitas
diferensial dari dua isoform. Tikus KO PR-A betina tidak subur, dengan
gangguan ovulasi dan desidualisasi dan implantasi yang rusak. Beberapa
gen rahim tampaknya diatur secara eksklusif oleh PR-A, termasuk
kalsitonin dan amphiregulin (Mulac-Jericevic et al., 2000), dan efek
antiproliferatif progesteron pada endometrium yang dirangsang estrogen
hilang pada tikus KO PR-A. Sebaliknya, studi knockout menunjukkan bahwa
PR-B sebagian besar bertanggung jawab untuk memediasi efek hormon
pada kelenjar susu (Mulac-Jericevic et al., 2003).
Efek tertentu dari progesteron, seperti peningkatan Ca2+ mobilisasi dalam
sperma, dapat dilihat hanya dalam waktu 3 menit (Blackmore, 1999) dan karena
itu dianggap tidak bergantung pada transkripsi. Demikian pula, progesteron
dapat meningkatkan pematangan oosit (meiosis kembali) terlepas dari
transkripsi (Hammes, 2004).
ADME
Progesteron mengalami metabolisme lintas pertama yang cepat, tetapi preparat
progesteron mikronisasi dosis tinggi (misalnya 100-200 mg) tersedia untuk
penggunaan oral. Meskipun bioavailabilitas absolut dari preparat ini rendah
(Fotherby, 1996), kadar plasma yang berkhasiat tetap dapat diperoleh.
Progesteron juga tersedia dalam larutan minyak untuk injeksi, sebagai gel
vagina, sebagai IUD lepas lambat untuk kontrasepsi, dan sebagai sisipan vagina
untuk teknologi reproduksi berbantuan.
Ester seperti MPA tersedia untuk pemberian intramuskular, dan MPA dan
megestrol asetat dapat digunakan secara oral. Steroid 19-nor memiliki aktivitas
oral yang baik karena substituen etinil pada C17 secara signifikan
memperlambat metabolisme hati. Implan dan preparat depot progestin sintetik
tersedia di banyak negara untuk dilepaskan dalam jangka waktu yang sangat
lama (lihat bagian tentang kontrasepsi).
Dalam plasma, progesteron terikat oleh albumin dan globulin pengikat
kortikosteroid tetapi tidak terikat dengan SHBG. Senyawa 19-Nor, seperti
norethindrone, norgestrel, dan desogestrel, berikatan dengan SHBG dan
albumin, dan ester seperti MPA berikatan terutama dengan albumin. Pengikatan
total semua senyawa sintetik ini pada protein plasma sangat luas, 90% atau
kurang, tetapi protein yang terlibat bersifat spesifik senyawa.
Eliminasi T progesteron adalah sekitar 5 menit, dan hormon dimetabolisme
1/2
terutama di hati menjadi metabolit terhidroksilasi dan konjugat sulfat dan
glukuronidanya, yang dieliminasi dalam urin. Metabolit utama yang spesifik
untuk progesteron adalah pregnane-3α,20α-diol; pengukurannya dalam urin dan
plasma digunakan sebagai indeks endogen
sekresi progesteron. Progestin sintetik memiliki waktu paruh lebih lama 815
(misalnya, ~ 7 jam untuk norethindrone, 16 jam untuk norgestrel, 12 jam untuk
gestodene, dan 24 jam untuk MPA). Metabolisme progestin sintetik diperkirakan
terutama di hati, dan eliminasi umumnya melalui urin sebagai konjugat dan
berbagai metabolit polar.
Reseptor Antiprogestin dan Progesteron
Modulator
Laporan pertama antiprogestin, RU 38486 (sering disebut sebagai RU-486) atau
mifepristone, muncul pada tahun 1981; obat ini tersedia untuk penghentian
BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON
kehamilan (Christin-Maitre et al., 2000). Pada tahun 2010, FDA menyetujui
ulipristal asetat, agonis parsial pada reseptor progesteron, untuk kontrasepsi
darurat. Antiprogestin juga memiliki beberapa aplikasi potensial lainnya,
termasuk untuk mencegah pembuahan, untuk menginduksi persalinan, dan
untuk mengobati leiomioma uteri, endometriosis, meningioma, dan kanker
payudara (Spitz dan Chwalisz, 2000).
Mifepristone
Kimia
Mifepristone adalah turunan dari 19-norprogestin norethindrone yang
mengandung substituen dimetil-aminofenol pada posisi 11β. Ini secara efektif
bersaing dengan progesteron dan glukokortikoid untuk mengikat reseptor
masing-masing. Mifepristone dianggap sebagai PRM karena aktivitasnya yang
bergantung pada konteks. Antiprogestin lain yang dipelajari secara luas adalah
onapristone (atau ZK 98299), yang strukturnya mirip dengan mifepristone tetapi
mengandung substituen metil dalam orientasi 13α daripada 13β. PRM yang lebih
selektif, seperti asoprisnil, sedang dipelajari secara eksperimental (DeManno et
al., 2003).
n
CH OH
3
C CCH3
HAI
MIFEPRISTONE
Efek Farmakologis
Mifepristone bertindak terutama sebagai antagonis reseptor kompetitif untuk kedua
PR, meskipun mungkin memiliki beberapa aktivitas agonis dalam konteks tertentu.
Sebaliknya, onapristone tampaknya merupakan antagonis progesteron murni.
Kompleks PR dari kedua senyawa berlawanan dengan aksi kompleks progesteron-PR
dan juga tampaknya secara istimewa merekrut korepresor (Leonhardt dan Edwards,
2002).
Ketika diberikan pada tahap awal kehamilan, mifepristone menyebabkan
kerusakan desidua dengan memblokade PR uterus. Hal ini menyebabkan
pelepasan blastokista, yang menurunkan produksi hCG. Hal ini pada gilirannya
menyebabkan penurunan sekresi progesteron dari korpus luteum, yang
selanjutnya menonjolkan kerusakan desidua. Penurunan progesteron endogen
ditambah dengan blokade PRs di rahim meningkatkan kadar PG rahim dan
membuat miometrium peka terhadap tindakan kontraktilnya. Mifepristone juga
menyebabkan pelunakan serviks, yang memfasilitasi pengusiran blastokista
yang terlepas.
Mifepristone dapat menunda atau mencegah ovulasi tergantung pada
waktu dan cara pemberian. Efek ini sebagian besar disebabkan oleh aksi
pada hipotalamus dan hipofisis daripada ovarium, meskipun
mekanismenya tidak jelas.
Jika diberikan selama satu atau beberapa hari pada fase luteal pertengahan
hingga akhir, mifepristone mengganggu perkembangan endometrium sekretori
dan menghasilkan menstruasi. Blokade PR saat ini adalah setara farmakologis
penarikan progesteron, dan perdarahan biasanya terjadi dalam beberapa hari
dan berlangsung selama 1-2 minggu setelah pengobatan antiprogestin.
 816 Mifepristone juga mengikat reseptor glukokortikoid dan androgen dan
memberikan tindakan antiglukokortikoid dan antiandrogenik. Efek utama
pada manusia adalah blokade inhibisi umpan balik oleh kortisol dari
sekresi hormon adenokortikotropik dari hipofisis, sehingga meningkatkan
kadar kortikotropin dan steroid adrenal dalam plasma.
ADME
Mifepristone aktif secara oral dengan bioavailabilitas yang baik. Kadar puncak plasma
terjadi dalam beberapa jam, dan obat secara perlahan dibersihkan, dengan plasmaT
dari 20–40 jam. Dalam plasma, ia terikat1 oleh -asam glikoprotein, yang
1/2
upeti untuk obat lama T 1/2
. Metabolit terutama adalah mono dan
produk didemetilasi (diduga memiliki aktivitas farmakologis) yang dibentuk
melalui CYP3A4. Obat mengalami metabolisme hati dan sirkulasi
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
enterohepatik; produk metabolisme ditemukan terutama dalam tinja (Jang
dan Benet, 1997).
Penggunaan terapeutik
Mifepristone, dalam kombinasi dengan misoprostol atau PG lainnya, tersedia
untuk penghentian kehamilan dini. Ketika mifepristone digunakan untuk
menghasilkan aborsi medis, PG diberikan 48 jam setelah antiprogestin untuk
lebih meningkatkan kontraksi miometrium dan memastikan pengusiran
blastokista yang terlepas. Intramuskularsulprostone, intravaginal gemeprost,
dan misoprostol oral telah digunakan. Tingkat keberhasilan dengan rejimen
tersebut lebih besar dari 90% di antara wanita dengan kehamilan dengan durasi
49 hari atau kurang. Efek tak diinginkan yang paling parah adalah perdarahan
vagina, yang paling sering berlangsung 8-17 hari tetapi jarang (0,1% pasien)
cukup parah untuk memerlukan transfusi darah. Persentase tinggi wanita juga
pernah mengalami sakit perut dan kram rahim, mual, muntah, dan diare karena
PG. Wanita yang menerima terapi glukokortikoid kronis tidak boleh diberikan
mifepristone karena aktivitas antiglukokortikoidnya. Faktanya, karena
afinitasnya yang tinggi terhadap reseptor glukokortikoid, mifepristone dosis
tinggi dapat menyebabkan insufisiensi adrenal.
Perspektif: Terlalu Banyak Orang?
Pertumbuhan bumi yang luar biasa'Populasi manusia menonjol sebagai
salah satu peristiwa mendasar dalam dua abad terakhir. Diktum
Perjanjian Lama "berbuah dan bertambah banyak" (Kejadian 9:1) telah
diikuti terlalu religius oleh para pembaca dan bukan pembaca Alkitab.
Pada tahun 1798, Malthus memulai kontroversi besar dengan
menentang pandangan yang berlaku tentang kemajuan tak terbatas
bagi umat manusia dengan membuat dua postulat dan sebuah
kesimpulan. Malthus mendalilkan "makanan diperlukan untuk
keberadaan pria" dan ketertarikan seksual antara wanita dan pria
diperlukan dan kemungkinan akan bertahan karena "menuju padamnya
gairah antara kedua jenis kelamin, tidak ada kemajuan apa pun yang
telah dibuat sampai sekarang," kecuali " pengecualian individu.” Malthus
menyimpulkan bahwa “kekuatan populasi jauh lebih besar daripada
kekuatan bumi untuk menghasilkan subsistensi bagi manusia,
Malthus benar: Gairah antara jenis kelamin tetap ada, dan kekuatan
populasi memang sangat besar, sedemikian rupa sehingga jumlah kita yang
sangat banyak telah meningkat ke titik di mana mereka membebani
kapasitas Bumi untuk memasok makanan, energi, dan bahan mentah dan
menyerap sisa-sisa beban manusianya. Perikanan laut sedang menipis,
hutan dan akuifer menghilang, dan atmosfer mengumpulkan gas rumah
kaca dari pembakaran bahan bakar fosil yang menyediakan kebutuhan
energi 7 miliar orang, naik dari 1 miliar pada hari Malthus. Mungkin
beberapa kesalahan dapat diletakkan di kaki ilmu kedokteran: Kemajuan
dalam kesehatan masyarakat dan kedokteran telah menyebabkan
penurunan yang signifikan dalam kematian dan peningkatan harapan hidup.
Namun, ilmu kedokteran juga mulai memikul sebagian tanggung jawab atas
kelebihan populasi dan efek sampingnya. Untuk tujuan ini, obat-obatan
dalam bentuk hormon dan analognya telah dikembangkan untuk
mengendalikan kesuburan manusia.
Ulipristal
Kimia
Ulipristal, turunan dari 19-norprogesteron, berfungsi sebagai modulator
reseptor progesteron selektif, bertindak sebagai agonis parsial pada PR. Tidak
seperti mifepristone, ulipristal tampaknya merupakan antagonis glukokortikoid
yang relatif lemah.
Efek Farmakologis
Dalam dosis tinggi, ulipristal memiliki efek antiproliferatif di dalam rahim; namun,
tindakannya yang paling relevan hingga saat ini melibatkan kemampuannya untuk
menghambat ovulasi. Tindakan antiovulasi ulipristal kemungkinan terjadi karena
regulasi progesteron pada banyak tingkat, termasuk penghambatan pelepasan LH
melalui hipotalamus dan hipofisis dan penghambatan ruptur folikel yang diinduksi LH
di dalam ovarium.
Dosis ulipristal 30 mg dapat menghambat ovulasi bila diminum hingga 5 hari
setelah hubungan seksual. Ulipristal dapat memblokir ruptur ovarium pada atau
bahkan setelah waktu lonjakan LH, mengkonfirmasikan bahwa setidaknya beberapa
efeknya langsung pada ovarium. Ulipristal juga dapat memblokir implantasi
endometrium dari sel telur yang telah dibuahi, meskipun apakah ini berkontribusi
terhadap efeknya sebagai kontrasepsi darurat tidak jelas.
Penggunaan terapeutik
Ulipristal acetate dilisensikan di UE dan AS sebagai kontrasepsi darurat. Studi yang
membandingkan ulipristal dengan levonorgestrel (kontrasepsi darurat khusus
progesteron) menunjukkan bahwa ulipristal setidaknya sama efektifnya bila diminum
hingga 72 jam setelah hubungan seksual tanpa kondom. Selain itu, ulipristal tetap
efektif hingga 120 jam (5 hari) setelah hubungan seksual, menjadikan ulipristal sebagai
kontrasepsi darurat yang lebih serbaguna daripada levonorgestrel, yang tidak bekerja
lebih dari 72 jam setelah hubungan seksual tanpa kondom. Efek samping yang paling
parah dalam uji klinis menggunakan ulipristal adalah sakit kepala yang sembuh sendiri
dan beberapa sakit perut.
Penggunaan Terapi Estrogen dan Progestin
Kontrasepsi Hormonal
Jenis Kontrasepsi Hormonal
Kontrasepsi Oral Kombinasi. Agen yang paling sering digunakan
di AS adalah kontrasepsi oral kombinasi yang mengandung estrogen dan progestin. Agen ini datang dalam berbagai
formulasi dan kekuatan (Tabel 44-2). Kemanjuran teoritis mereka umumnya dianggap 99,9%. Dalam prakteknya,
tingkat kegagalan kontrasepsi oral 1 tahun agak lebih besar dari 0,1% (Tabel 44-3). Kontrasepsi oral kombinasi
tersedia dalam banyak formulasi. Hampir semua mengandung etinil estradiol sebagai estrogen dan turunan 17α-
alkil-19-nortestosteron sebagai progestin. Pil monophasic, biphasic, atau triphasic umumnya disediakan dalam
kemasan 21 hari. (Hampir semua persiapan datang sebagai kemasan 28 hari, dengan pil selama 7 hari terakhir
hanya mengandung bahan inert.) Untuk agen monofasik, jumlah tetap estrogen dan progestin hadir di setiap pil,
yang diminum setiap hari selama 21 hari , diikuti oleh periode "bebas pil" 7 hari. Sediaan bifasik dan trifasik
menyediakan dua atau tiga pil berbeda yang mengandung jumlah bahan aktif yang bervariasi, untuk diminum pada
waktu yang berbeda selama siklus 21 hari. Hal ini mengurangi jumlah total steroid yang diberikan dan lebih
mendekati rasio estrogen terhadap progestin yang terjadi selama siklus menstruasi. Dengan persiapan ini,
perdarahan menstruasi yang dapat diprediksi umumnya terjadi selama periode "libur" 7 hari setiap bulan. Namun,
beberapa kontrasepsi oral sekarang tersedia dimana penarikan progestin hanya diinduksi setiap 3 bulan. Hal ini
mengurangi jumlah total steroid yang diberikan dan lebih mendekati rasio estrogen terhadap progestin yang terjadi
selama siklus menstruasi. Dengan persiapan ini, perdarahan menstruasi yang dapat diprediksi umumnya terjadi
selama periode "libur" 7 hari setiap bulan. Namun, beberapa kontrasepsi oral sekarang tersedia dimana penarikan
progestin hanya diinduksi setiap 3 bulan. Hal ini mengurangi jumlah total steroid yang diberikan dan lebih
mendekati rasio estrogen terhadap progestin yang terjadi selama siklus menstruasi. Dengan persiapan ini,
perdarahan menstruasi yang dapat diprediksi umumnya terjadi selama periode "libur" 7 hari setiap bulan. Namun,
beberapa kontrasepsi oral sekarang tersedia dimana penarikan progestin hanya diinduksi setiap 3 bulan.
Kandungan estrogen dari preparat saat ini berkisar antara 20 hingga 50 g;
sebagian besar mengandung 30–35 g. Sediaan yang mengandung 35 g atau
kurang estrogen umumnya disebut sebagai pil “dosis rendah” atau “modern”.
Dosis progestin lebih bervariasi karena perbedaan potensi senyawa yang
digunakan.
Sediaan transdermal dari norelgestromin dan etinil estradiol dipasarkan
untuk aplikasi mingguan ke bokong, perut, lengan atas, atau dada selama 3
minggu pertama berturut-turut diikuti dengan minggu bebas tambalan untuk

Kontrasepsi Hormonal: Sejarah Singkat
Sekitar awal abad ke-20, sejumlah ilmuwan Eropa, termasuk Beard, Prenant,
dan Loeb, mengembangkan konsep bahwa sekresi korpus luteum menekan
ovulasi selama kehamilan. Fisiolog Austria Haberlandt kemudian
menghasilkan kemandulan sementara pada hewan pengerat pada tahun
1927 dengan memberi mereka ekstrak ovarium dan plasenta—contoh yang
jelas dari kontrasepsi oral. Pada tahun 1937, Makepeace dan rekan
menunjukkan bahwa progesteron murni memblokir ovulasi pada kelinci, dan
Astwood dan Fevold menemukan efek serupa pada tikus pada tahun 1939.
Pada 1950-an, Pincus, Garcia, dan Rock menemukan bahwa
progesteron dan 19-norprogestin mencegah ovulasi pada wanita.
Ironisnya, temuan ini muncul dari upaya mereka untuk mengobati
infertilitas dengan kombinasi estrogen-progestin. Temuan awal adalah
bahwa perawatan ini secara efektif memblokir ovulasi pada
kebanyakan wanita. Namun, kekhawatiran tentang kanker dan
kemungkinan efek samping lain dari estrogen yang mereka gunakan
(yaitu, DES) menyebabkan penggunaan progestin saja dalam
penelitian mereka. Salah satu senyawa yang digunakan adalah
norethynodrel, dan batch awal senyawa ini terkontaminasi dengan
sejumlah kecil mestranol. Ketika mestranol dihilangkan, tercatat
bahwa pengobatan dengan norethynodrel murni menyebabkan
peningkatan perdarahan terobosan dan penghambatan ovulasi yang
kurang konsisten. Mestranol dengan demikian dimasukkan kembali ke
dalam sediaan,
Studi klinis pada 1950-an di Puerto Rico dan Haiti membuktikan
keberhasilan kontrasepsi yang hampir lengkap dari kombinasi
norethynodrel/mestranol. Pada awal 1961, Enovid (norethynodrel plus
mestranol; tidak lagi dipasarkan di AS) adalah "Pil" pertama yang disetujui
oleh FDA untuk digunakan sebagai agen kontrasepsi di AS; ini diikuti pada
tahun 1962 dengan persetujuan untuk Ortho-Novum (norethindrone plus
mestranol). Pada tahun 1966, banyak preparat yang menggunakan
mestranol atau etinil estradiol dengan 19-norprogestin telah tersedia. Pada
tahun 1960-an, minipill progestin saja dan sediaan injeksi jangka panjang
dikembangkan dan diperkenalkan.
Jutaan wanita mulai menggunakan kontrasepsi oral, dan
laporan sering tentang efek yang tidak diinginkan mulai muncul
pada 1970-an. Pengakuan bahwa efek samping ini bergantung
pada dosis dan kesadaran bahwa estrogen dan progestin secara
sinergis menghambat ovulasi menyebabkan pengurangan dosis
dan pengembangan yang disebut kontrasepsi dosis rendah atau
generasi kedua. Meningkatnya penggunaan preparat bifasik dan
trifasik sepanjang tahun 1980-an semakin mengurangi dosis
steroid; mungkin dosis yang digunakan saat ini adalah yang
terendah yang akan memberikan kontrasepsi yang andal. Pada
1990-an, kontrasepsi oral “generasi ketiga”, yang mengandung
progestin dengan aktivitas androgenik yang berkurang (misalnya,
norgestimate dan desogestrel), tersedia di AS setelah digunakan
di Eropa. Berbagai formulasi kontrasepsi saat ini tersedia,
setiap siklus 28 hari. Siklus 3 minggu on / 1 minggu off serupa digunakan untuk
cincin intravaginal yang mengandung etinil estradiol dan etonogestrel.
Kontrasepsi Progestin Saja. Beberapa agen tersedia untuk kontrasepsi
progestin saja, dengan efikasi teoritis 99%. Persiapan khusus termasuk
"minipill"; progestin dosis rendah (misalnya, 350 g norethindrone) diminum
setiap hari tanpa gangguan; implan subdermal 216 mg norgestrel untuk
tindakan kontrasepsi jangka panjang (misalnya, hingga 5 tahun) atau 68 mg
etonogestrel untuk kontrasepsi yang berlangsung 3 tahun; dan suspensi kristal
MPA untuk injeksi intramuskular 104 mg atau 150 mg obat. Masing-masing
memberikan kontrasepsi yang efektif selama 3 bulan.
Perangkat Intrauterin. Dua dosis sistem intrauterin pelepas levonorgestrel
(IUS) tersedia di AS LNg20 mengandung 52 mg levonorgesterel, yang awalnya
dilepaskan dengan kecepatan 20 g/hari dan menurun
bertahap menjadi 10–14 g/hari setelah 5 tahun. LNg IUS yang lebih kecil tersedia untuk817
wanita dengan rongga rahim kecil atau stenosis serviks dan dapat menyebabkan lebih
sedikit rasa sakit dengan pemasangan. LNg14 mengandung 13,5 mg levonorgesterol,
yang awalnya dilepaskan dengan kecepatan 14 g/hari dan menurun menjadi 5 g/hari
setelah 3 tahun. IUD tembaga, Tcu380A, juga tersedia di AS. Isinya 380 mm2 tembaga
dan disetujui untuk penggunaan 10 tahun. TCu380A mungkin lebih disukai daripada
LNg IUS pada wanita yang menginginkan kontrasepsi jangka panjang dan ingin
menghindari hormon eksogen dan efek samping hormonal dan juga dapat digunakan
sebagai kontrasepsi darurat.
Mekanisme aksi
Kontrasepsi Oral Kombinasi. Kontrasepsi oral kombinasi
bertindak dengan mencegah ovulasi. Pengukuran langsung kadar hormon
BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON
plasma menunjukkan bahwa kadar LH dan FSH ditekan, tidak ada lonjakan
LH pada pertengahan siklus, kadar steroid endogen berkurang, dan tidak
terjadi ovulasi. Meskipun salah satu komponen saja dapat menunjukkan
efek ini dalam situasi tertentu, kombinasi secara sinergis menurunkan
kadar gonadotropin plasma dan menekan ovulasi lebih konsisten daripada
keduanya.
Mengingat beberapa tindakan estrogen dan progestin pada sumbu
hipotalamus-hipofisis-ovarium selama siklus menstruasi, beberapa efek
mungkin berkontribusi pada blokade ovulasi.
Tindakan hipotalamus steroid memainkan peran utama dalam mekanisme
kerja kontrasepsi oral. Progesteron mengurangi frekuensi pulsa GnRH. Karena
frekuensi denyut LH yang tepat sangat penting untuk ovulasi, efek progesteron
ini kemungkinan besar memainkan peran utama dalam kerja kontrasepsi dari
agen-agen ini.
Efek hipofisis ganda dari komponen estrogen dan progestin kemungkinan
besar berkontribusi pada tindakan kontrasepsi oral. Kontrasepsi oral tampaknya
menurunkan respons hipofisis terhadap GnRH. Estrogen juga menekan
pelepasan FSH dari hipofisis selama fase folikular dari siklus menstruasi, dan
efek ini tampaknya berkontribusi pada kurangnya perkembangan folikel pada
pengguna kontrasepsi oral. Komponen progestin juga dapat menghambat
lonjakan LH yang diinduksi estrogen pada pertengahan siklus. Efek lain dapat
berkontribusi pada tingkat kecil untuk kemanjuran luar biasa dari kontrasepsi
oral. Transit sperma, sel telur, dan ovum yang dibuahi penting untuk
menentukan kehamilan, dan steroid kemungkinan akan mempengaruhi
transportasi di tuba fallopi. Di serviks, efek progestin juga cenderung
menghasilkan cairan kental, lendir kental untuk mengurangi penetrasi sperma
dan di endometrium untuk menghasilkan keadaan yang tidak reseptif untuk
implantasi. Namun, sulit untuk menilai secara kuantitatif kontribusi efek-efek ini
karena obat-obatan memblokir ovulasi dengan sangat efektif.
Kontrasepsi Progestin Saja. Pil progestin saja dan implan levonorgestrel
sangat manjur tetapi menghambat ovulasi hanya dalam 60% -80% siklus.
Efektivitasnya diperkirakan sebagian besar disebabkan oleh penebalan lendir
serviks, yang menurunkan penetrasi sperma, dan perubahan endometrium yang
mengganggu implantasi; efek lokal tersebut menjelaskan kemanjuran IUD yang
melepaskan progestin. Suntikan depot MPA diperkirakan memberikan efek yang
sama, tetapi mereka juga menghasilkan kadar obat dalam plasma yang cukup
tinggi untuk mencegah ovulasi pada hampir semua pasien, mungkin dengan
mengurangi frekuensi denyut GnRH.
Perangkat Intrauterin. Sementara manfaat kontrasepsi LNg IUS
dikaitkan dengan efek yang dimediasi progestin dari penebalan lendir
serviks dan perubahan endometrium, mekanisme kontrasepsi IUD
tembaga terkait dengan reaksi inflamasi di dalam endometrium yang
mengganggu viabilitas, motilitas, dan pembuahan sperma. .
Efek yang Tidak Diinginkan
Kontrasepsi Oral Kombinasi. Efek yang tidak diinginkan dari hormonal awal
kontrasepsi jatuh ke dalam beberapa kategori utama: efek kardiovaskular yang
merugikan, termasuk hipertensi, infark miokard, stroke hemoragik atau iskemik,
dan trombosis vena dan emboli; kanker payudara, hepatoseluler, dan serviks;
dan sejumlah efek endokrin dan metabolik. Konsensus saat ini adalah bahwa
persiapan dosis rendah menimbulkan risiko kesehatan minimal pada wanita
yang tidak memiliki faktor risiko predisposisi, dan obat ini juga memberikan
banyak efek kesehatan yang menguntungkan (Burkman et al., 2004).
 818
TABEL 44–2 - FORMULASI KONTRASEPSI LISAN PERWAKILAN
PRODUK PERUMUSAN

KOMBINASIB MONOFASIS ESTROGEN (μg) PROGESTIN (mg)

Etinil estradiol/desogestrel 30 0,15

Etinil estradiol/drospirenon 30 3
Etinil estradiol/etinodiol 35 1
50 1
Etinil estradiol/levonorgestrel 20 0.1
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA

Etinil estradiol/norgestrel 30 0,3

50 0,5
Etinil estradiol/norethindrone 20 1
30 1.5
35 0.4
50 1
Etinil estradiol/norgestimate 35 0,25
Mestranol/norethindrone 50 1
KOMBINASI BIPHASIC ESTROGEN (μg) PROGESTIN (mg)

Etinil estradiol/desogestrel 20 0,15 (21 tab)

Etinil estradiol/norethindrone 35 0,5 (10 tab)
35 1 (11 tab)

KOMBINASI TRIPHASIC ESTROGEN (μg) PROGESTIN (mg)

Etinil estradiol/desogestrel 25 0,1 (7 tab)

25 0,15 (7 tab)
Etinil estradiol/levonorgestrel 30 0,05 (6 tab)
40 0,075 (5 tab)
30 0,125 (10 tab)
Etinil estradiol/norethindrone 35 0,5 (7 tab)
35 1 (7 tab)
Etinil estradiol/norgestimate 25 atau 35 0.18 (7 tab)
25 atau 35 0,215 (7 tab)
25 atau 35 0,25 (7 tab)

ESTROFASIS KOMBINASI ESTROGEN (μg) PROGESTIN (mg)

Etinil estradiol/norethindrone 20 1 (5 tab)

35 1 (9 tab)

SIKLUS PERPANJANGAN KOMBINASI ESTROGEN (μg) PROGESTIN (mg)

Etinil estradiol/drospirenon 20 3 (24 tab)

Etinil estradiol/levonorgesterol 20 0,09 (28 tab)
30 0,15 (84 tab)
Etinil estradiol/norethindrone 20 1 (24 tab)

HANYA PROGESTIN ESTROGEN (μg) PROGESTIN (mg)

Norethindrone — 0.35C

Norgestrel — 0,075C

Kecuali dinyatakan lain, produk dikemas dengan 21 pil aktif (mengandung hormon) dan 7 tablet plasebo. Untuk formulasi yang berbeda dari standar ini
(misalnya, pil multifasik, formulasi siklus panjang), jumlah tablet dari setiap kekuatan pil ditunjukkan.
A Beberapa formulasi juga mengandung zat besi untuk mengurangi risiko anemia defisiensi besi; ini tidak tercantum secara terpisah di sini.
B Formulasi kombinasi mengandung estrogen dan progestin.
C Menunjukkan pemberian pil aktif secara terus menerus.

TABEL 44–3 - TINGKAT KEGAGALAN SATU TAHUN DENGAN
BERBAGAI BENTUK KONTRASEPSI
KEGAGALAN KECEPATAN (%)
METODE PENGENDALIAN KELAHIRAN (Penggunaan Sempurna) (Penggunaan Umum)
Pil kontrasepsi oral kombinasi 0,3
Minipil khusus progestin 0,5
Depo-Provera 0,3
Perangkat intrauterin tembaga 0.6
Perangkat intrauterin progestin 0.2
Implanon 0,05
Orto Evra 0,3
NuvaRing 0,3
Kondom/diafragma 2 15
Spermisida 18
Ligasi tuba 0,5
Vasektomi 0.1
Tidak ada 85
Efek Kardiovaskular. Pertanyaan tentang efek samping kardiovaskular telah
diperiksa ulang untuk kontrasepsi oral dosis rendah yang lebih baru (Burkman et
al., 2004). Untuk bukan perokok tanpa faktor risiko lain seperti hipertensi atau
diabetes, tidak ada peningkatan risiko infark miokard atau stroke yang
signifikan. Ada peningkatan 28% dalam risiko relatif untuk tromboemboli vena,
tetapi perkiraan peningkatan absolut sangat kecil karena insiden kejadian ini
pada wanita tanpa faktor predisposisi lain rendah (misalnya, kira-kira setengah
dari yang terkait dengan risiko tromboemboli vena pada kehamilan. ). Risiko
meningkat secara signifikan pada wanita yang merokok atau memiliki faktor lain
yang mempengaruhi trombosis atau tromboemboli (Castelli, 1999). Studi
epidemiologi pasca pemasaran menunjukkan bahwa wanita yang menggunakan
kontrasepsi transdermal memiliki paparan estrogen yang lebih tinggi dari yang
diperkirakan dan berisiko lebih tinggi untuk pengembangan tromboemboli vena.
Kontrasepsi oral kombinasi dosis tinggi awal menyebabkan hipertensi pada 4%
-5% wanita normotensif dan peningkatan tekanan darah pada 10%-15% dari
mereka yang memiliki hipertensi sebelumnya. Insiden ini jauh lebih rendah
dengan preparat dosis rendah yang lebih baru, dan sebagian besar perubahan
tekanan darah yang dilaporkan tidak signifikan. Estrogen meningkatkan HDL
serum dan menurunkan kadar LDL, dan progestin cenderung memiliki efek
sebaliknya. Studi terbaru dari beberapa sediaan dosis rendah belum
menemukan perubahan signifikan pada kolesterol serum total atau profil
lipoprotein, meskipun sedikit peningkatan trigliserida telah dilaporkan.
Kanker. Mengingat efek estrogen yang mendorong pertumbuhan, ada
kekhawatiran lama bahwa kontrasepsi oral dapat meningkatkan kejadian
kanker endometrium, serviks, ovarium, payudara, dan kanker lainnya.
Kekhawatiran ini semakin meningkat pada akhir 1960-an oleh laporan
perubahan endometrium yang disebabkan oleh kontrasepsi oral
berurutan, yang sejak itu telah dihapus dari pasar di AS Namun, sekarang
jelas bahwa adabukan hubungan luas antara penggunaan kontrasepsi oral
dan kanker (Burkman et al., 2004; Westhoff, 1999).
Bukti epidemiologis menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi oral kombinasi
dapat meningkatkan risiko kanker serviks sekitar 2 kali lipat tetapi hanya pada
pengguna jangka panjang (>5 tahun) dengan infeksi virus papiloma manusia persisten
(Moodley, 2004).
Ada laporan peningkatan kejadian adenoma hati dan karsinoma
hepatoseluler pada pengguna kontrasepsi oral. Perkiraan saat ini
menunjukkan ada sekitar dua kali lipat risiko kanker hati setelah 4-8
tahun penggunaan. Namun, ini adalah kanker langka, dan
peningkatan absolutnya kecil.
Perhatian utama saat ini tentang efek karsinogenik dari kontrasepsi oral
difokuskan pada kanker payudara. Risiko kanker payudara pada wanita
usia subur sangat rendah, dan pengguna kontrasepsi oral saat ini dalam kelompok ini 819
hanya memiliki peningkatan yang sangat kecil dalam risiko relatif 1,1-1,2, tergantung
pada variabel lain. Peningkatan kecil ini tidak secara substansial dipengaruhi oleh
durasi penggunaan, dosis atau jenis komponen, usia penggunaan pertama, atau
paritas. Yang penting, 10 tahun setelah penghentian penggunaan kontrasepsi oral,
tidak ada perbedaan kejadian kanker payudara antara pengguna lama dan tidak
8 pernah pengguna. Selain itu, kanker payudara yang didiagnosis pada wanita yang
8 pernah menggunakan kontrasepsi oral lebih cenderung terlokalisasi pada payudara
sehingga lebih mudah diobati (Westhoff, 1999).
3
Kontrasepsi oral kombinasi menurunkan kejadian kanker endometrium
0.8 sebesar 50%, efek yang berlangsung 15 tahun setelah pil dihentikan. Hal
0.2 ini diduga karena masuknya progestin, yang melawan proliferasi yang
BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON
diinduksi estrogen, sepanjang siklus pemberian selama 21 hari. Agen-agen
0,05
ini juga menurunkan insiden kanker ovarium. Ada akumulasi data bahwa
8 penggunaan kontrasepsi oral menurunkan risiko kanker kolorektal
8 (Fernandez et al., 2001).
Efek Metabolik dan Endokrin. Efek steroid seks pada metabolisme glukosa
dan sensitivitas insulin sangat kompleks (Godsland, 1996) dan mungkin berbeda
9 di antara agen-agen dalam kelas yang sama (misalnya, 19-norprogestin). Studi
0,5 awal dengan kontrasepsi oral dosis tinggi umumnya melaporkan gangguan
toleransi glukosa; efek ini telah menurun karena dosis steroid telah diturunkan,
0,15 dan kontrasepsi kombinasi dosis rendah saat ini bahkan dapat meningkatkan
85 sensitivitas insulin. Demikian pula, progestin dosis tinggi pada kontrasepsi oral
awal memang meningkatkan LDL dan mengurangi kadar HDL, tetapi persiapan
dosis rendah modern tidak menghasilkan profil lipid yang tidak menguntungkan
(Sherif, 1999). Ada juga laporan berkala bahwa kontrasepsi oral meningkatkan
kejadian penyakit kandung empedu, tetapi efek tersebut tampaknya lemah dan
terbatas pada pengguna saat ini atau jangka panjang (Burkman et al., 2004).
Komponen estrogenik kontrasepsi oral dapat meningkatkan sintesis hepatik
dari sejumlah protein serum, termasuk yang mengikat hormon tiroid,
glukokortikoid, dan steroid seks. Meskipun mekanisme umpan balik fisiologis
umumnya menyesuaikan sintesis hormon untuk mempertahankan kadar
hormon "bebas" yang normal, perubahan ini dapat mempengaruhi interpretasi
tes fungsi endokrin yang mengukurtotal kadar hormon plasma dan mungkin
memerlukan penyesuaian dosis pada pasien yang menerima penggantian
hormon tiroid.
Etinil estradiol yang ada dalam kontrasepsi oral tampaknya menyebabkan
peningkatan tergantung dosis pada beberapa faktor serum yang diketahui
meningkatkan koagulasi. Namun, pada wanita sehat yang tidak merokok, juga terjadi
peningkatan aktivitas fibrinolitik, yang memberikan efek tandingan sehingga secara
keseluruhan terdapat efek minimal pada keseimbangan hemostatik. Efek kompensasi
ini berkurang pada perokok (Fruzzetti, 1999).
Efek Lain-Lain. Mual, edema, dan sakit kepala ringan terjadi pada beberapa
individu, dan sakit kepala migrain yang lebih parah dapat dipicu oleh
penggunaan kontrasepsi oral pada sebagian kecil wanita. Beberapa pasien
mungkin mengalami pendarahan terobosan selama siklus 21 hari ketika pil aktif
diminum. Pendarahan penarikan mungkin gagal terjadi pada sebagian kecil
wanita selama periode 7 hari libur, sehingga menyebabkan kebingungan
tentang kemungkinan kehamilan. Jerawat dan hirsutisme diperkirakan dimediasi
oleh aktivitas androgenik dari 19-norprogestin.
Kontrasepsi Progestin Saja. Episode bercak yang tidak teratur, tidak
dapat diprediksi dan perdarahan terobosan adalah efek yang paling sering
ditemui dan alasan utama wanita menghentikan penggunaan ketiga jenis
kontrasepsi progestin saja. Seiring waktu, kejadian episode perdarahan ini
menurun.
Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa preparat minipill progestin saja
meningkatkan kejadian tromboemboli, yang dianggap terkait dengan komponen
estrogenik dari preparat kombinasi. Jerawat mungkin menjadi masalah karena
aktivitas androgenik dari preparat yang mengandung norethindrone. Persiapan
ini mungkin menarik bagi ibu menyusui karena tidak mengurangi laktasi seperti
halnya produk yang mengandung estrogen.
Sakit kepala adalah efek yang tidak diinginkan yang paling sering dilaporkan dari
depot MPA. Perubahan suasana hati dan penambahan berat badan juga telah
dilaporkan, tetapi studi klinis terkontrol dari efek ini tidak tersedia. Banyak penelitian
telah menemukan penurunan kadar HDL dan peningkatan kadar LDL, dan ada
beberapa laporan tentang penurunan kepadatan tulang. Efek ini mungkin
 820 karena berkurangnya estrogen endogen karena depot MPA sangat efektif dalam
menurunkan kadar gonadotropin. Karena waktu yang diperlukan untuk
menghilangkan obat sepenuhnya, efek kontrasepsi dari agen ini dapat bertahan
selama 6-12 bulan setelah injeksi terakhir.
Obat-obatan yang hanya mengandung progesteron telah dikaitkan dengan penurunan
kepadatan mineral tulang, seperti yang dicatat oleh peringatan kotak hitam pada label produk.
Remaja dan wanita muda yang belum mencapai kepadatan tulang maksimal mungkin sangat
berisiko, meskipun data menunjukkan bahwa kepadatan tulang kembali ke tingkat sebelum
pengobatan cukup cepat setelah penghentian obat.
Implan norethindrone mungkin berhubungan dengan infeksi, iritasi lokal, nyeri
pada tempat insersi, dan, jarang, pengusiran sisipan. Sakit kepala, penambahan berat
badan, dan perubahan suasana hati telah dilaporkan, dan jerawat terlihat pada
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
beberapa pasien. Ovulasi terjadi segera setelah pencabutan implan, mencapai 50%
dalam 3 bulan dan hampir 90% dalam 1 tahun.
Perangkat Intrauterin. Perangkat intrauterin umumnya ditoleransi dengan
baik, meskipun komplikasi yang terkait dengan perangkat dan efek samping
yang terkait dengan progestin dapat terjadi. Pengusiran perangkat terbesar
terjadi pada tahun pertama dan telah dilaporkan pada 3% -6% wanita dengan
LNg20 dan 3,2% pada wanita dengan LNg14. Malposisi perangkat, meluas ke
miometrium atau kanal endoserviks, terjadi pada 10% wanita dan berhubungan
dengan penempatan yang sulit, distorsi uterus, dan obesitas. Tidak semua alat
yang mengalami malposisi perlu dilepas, karena kondisi ini seringkali tidak
menunjukkan gejala dan tidak mengganggu kemanjuran alat kontrasepsi.
Perforasi uterus pada saat pemasangan IUD mempersulit sekitar 1 dari 1000
pemasangan. Gejala perforasi mungkin termasuk nyeri panggul dan
perdarahan, meskipun perforasi sering tanpa gejala. Operasi pengangkatan IUD
berlubang lebih disukai untuk meminimalkan komplikasi serius yang
berhubungan dengan perlengketan atau perforasi ke dalam usus, kandung
kemih, atau pembuluh darah.
Penyakit radang panggul jarang terjadi pada saat insersi (1-10 per 1000
wanita yang menjalani insersi) dan setelah insersi (1,4 wanita per 1000
wanita setelah insersi). Infeksi pada saat pemasangan atau 1 bulan setelah
pemasangan umumnya berhubungan dengan infeksi menular seksual
baru. LNg20 dikaitkan dengan risiko PID yang lebih rendah karena
penebalan lendir serviks. Terapi antibiotik oral dapat dicoba, dan infeksi
yang memburuk harus diobati dengan antibiotik intravena dan pelepasan
IUD.
Kehamilan ektopik dan intrauterin jarang terjadi dengan IUD in situ.
Kehamilan intrauterin dengan IUD in situ berada pada peningkatan risiko hasil
kehamilan yang merugikan jika IUD dibiarkan atau dilepas. Keputusan untuk
membiarkan AKDR pada tempatnya atau melepasnya pada kehamilan harus
disesuaikan secara individual berdasarkan riwayat kebidanan wanita, trimester
saat didiagnosis, dan kesulitan yang diantisipasi untuk melepas AKDR.
Meskipun komplikasi terkait perangkat jarang terjadi, efek samping yang
terkait dengan progestin sering terjadi. Perdarahan tidak teratur dalam 3-6
bulan pertama setelah pemasangan dan amenore pada 1 tahun setelah
pemasangan sering terjadi. Keluhan efek samping seperti hirsutisme, jerawat,
perubahan berat badan, mual, sakit kepala, perubahan mood, dan nyeri
payudara terkait dengan efek sistemik levonorgestrel dan merupakan alasan
paling umum untuk penghentian (sekitar 12% wanita dengan LNg20). IUD
tembaga dapat menjadi alternatif bagi wanita yang menghentikan AKDR-LNg
karena efek samping hormonal, tetapi berhubungan dengan perdarahan
intermenstruasi dan peningkatan volume perdarahan.
Kontraindikasi
Kontrasepsi oral modern umumnya dianggap aman pada sebagian besar wanita
sehat; namun, agen ini dapat berkontribusi pada kejadian dan keparahan
penyakit kardiovaskular, tromboemboli, atau keganasan, terutama jika ada
faktor risiko lain. Kontraindikasi penggunaan kontrasepsi oral kombinasi adalah
sebagai berikut: adanya atau riwayat penyakit tromboemboli, penyakit
serebrovaskular, infark miokard, penyakit arteri koroner, atau hiperlipidemia
kongenital; karsinoma payudara yang diketahui atau dicurigai, karsinoma
saluran reproduksi wanita; perdarahan vagina abnormal yang tidak terdiagnosis;
kehamilan yang diketahui atau dicurigai; dan tumor hati masa lalu atau sekarang
atau gangguan fungsi hati.Risiko efek samping kardiovaskular yang serius
terutama terlihat pada wanita berusia lebih dari 35 tahun
usia yang merokok berat (misalnya >15 batang rokok per hari); bahkan kontrasepsi oral
dosis rendah dikontraindikasikan pada pasien tersebut.
Kontraindikasi relatif lainnya termasuk sakit kepala migrain, hipertensi, diabetes
mellitus, ikterus obstruktif kehamilan atau penggunaan kontrasepsi oral sebelumnya,
dan penyakit kandung empedu. Jika operasi elektif direncanakan, banyak dokter
merekomendasikan penghentian kontrasepsi oral selama beberapa minggu hingga
satu bulan untuk meminimalkan kemungkinan tromboemboli setelah operasi. Agen ini
harus digunakan dengan hati-hati pada wanita dengan diabetes gestasional
sebelumnya atau fibroid rahim, dan pil dosis rendah umumnya harus digunakan dalam
kasus tersebut.
Kontrasepsi progestin saja dikontraindikasikan dengan adanya perdarahan
vagina yang tidak terdiagnosis, penyakit hati jinak atau ganas, dan kanker
payudara yang diketahui atau dicurigai.
Kriteria kelayakan medis Centers for Disease Control and Prevention AS
mencantumkan semua IUD yang mengandung progestin sebagai kategori 2
untuk riwayat tromboemboli vena, yang berarti suatu kondisi di mana
keuntungan menggunakan metode ini umumnya lebih besar daripada risikonya.
Kontraindikasi IUD adalah distorsi uterus yang parah, infeksi panggul aktif, dan
perdarahan uterus abnormal yang tidak dapat dijelaskan. IUD tembaga harus
dihindari pada wanita dengan penyakit Wilson atau alergi tembaga.
Manfaat Kesehatan Non Kontrasepsi
Kontrasepsi oral secara signifikan mengurangi kejadian kanker ovarium
dan endometrium dalam 6 bulan penggunaan, dan insiden menurun 50%
setelah 2 tahun penggunaan. Suntikan depot MPA juga sangat
mengurangi kejadian kanker rahim. Efek perlindungan ini bertahan hingga
15 tahun setelah penggunaan kontrasepsi oral dihentikan. Agen-agen ini
juga mengurangi kejadian kista ovarium dan penyakit payudara fibrokistik
jinak.
Kontrasepsi oral memiliki manfaat utama yang berhubungan dengan
menstruasi pada banyak wanita. Ini termasuk menstruasi yang lebih teratur,
berkurangnya kehilangan darah menstruasi dan anemia defisiensi besi yang
lebih sedikit, dan penurunan frekuensi dismenore. Ada juga penurunan insiden
PID dan kehamilan ektopik, dan endometriosis dapat diperbaiki. Beberapa
wanita juga dapat memperoleh manfaat ini dengan kontrasepsi progestin saja.
Ada saran bahwa MPA dapat meningkatkan parameter hematologi pada wanita
dengan penyakit sel sabit (Cullins, 1996).
Dari perspektif statistik murni, pengaturan kesuburan dengan kontrasepsi oral
secara substansial lebih aman daripada kehamilan atau persalinan bagi kebanyakan
wanita, bahkan tanpa mempertimbangkan manfaat kesehatan tambahan dari agen ini.
Selain pencegahan kehamilan yang efektif, LNg20 mengurangi dismenore
dan kehilangan darah menstruasi. Satu tahun setelah pemasangan, 30% -40%
wanita mengalami amenore. LNg20 juga dapat digunakan untuk mencegah dan
mengobati hiperplasia endometrium, meskipun pemantauan ketat diperlukan,
karena adenokarsinoma endometrium telah terjadi pada pengguna LNg20.
Sementara LNg14 efektif dalam mencegah kehamilan, sedikit yang diketahui
mengenai manfaat nonkontrasepsi dari LNg14.
Kontrasepsi pasca koitus
Kontrasepsi pascacoital (atau darurat) diindikasikan untuk digunakan dalam
kasus kegagalan mekanis perangkat penghalang atau dalam keadaan hubungan
seksual tanpa kondom (Cheng et al., 2008). Karena kurang efektif dibandingkan
rejimen kontrasepsi oral standar, itu tidak dimaksudkan sebagai metode
kontrasepsi biasa. Mekanisme kerja kontrasepsi postcoital tidak sepenuhnya
dipahami, tetapi kemanjurannya jelas tidak dapat dijelaskan hanya dengan
penghambatan ovulasi. Mekanisme aksi potensial lainnya termasuk efek pada
fungsi gamet dan kelangsungan hidup dan pada implantasi. Agen ini tidak
mempengaruhi kehamilan mapan.
Sebuah iud tembaga lebih efektif daripada agen kontrasepsi darurat oral dan dapat
memberikan pencegahan kehamilan yang berkelanjutan. IUD tembaga dapat dipasang
dalam 5-7 hari setelah tindakan tanpa perlindungan setelah tes kehamilan negatif.
Modulator reseptor progesteron selektif (PRM) seperti ulipristal disetujui sebagai
kontrasepsi darurat, efektif hingga 120 jam setelah hubungan seksual tanpa pelindung.
Mifepristone dalam dosis oral mulai dari 10 hingga 50 mg bila diminum dalam waktu 5
hari setelah hubungan seksual tanpa pelindung juga dapat digunakan, tetapi tidak
disetujui FDA.
 Paket B, yang mengandung dua tablet progestin levonorgestrel (masing-
masing 0,75 mg), dipasarkan secara khusus untuk kontrasepsi pascakoitus dan
dapat diperoleh di AS tanpa resep oleh wanita berusia 18 tahun ke atas.
Pengobatan paling efektif jika dosis pertama diminum dalam 72 jam setelah
hubungan seksual, diikuti dengan dosis kedua 12 jam kemudian; dosis tunggal
1,5 mg dalam 72 jam setelah hubungan seksual tampaknya sama efektifnya.
200-400 g/hari) selama 12 hari setiap siklus ditambahkan ke rejimen untuk 821
mengoptimalkan perkembangan payudara dan memungkinkan siklus menstruasi,
sehingga menghindari hiperplasia endometrium dan risiko kanker rahim. Setelah
menstruasi ditetapkan, banyak dokter akan beralih ke pil kontrasepsi oral dosis rendah
standar atau bahkan mungkin menggunakan formulasi siklus panjang.
Perawakan pendek, ciri universal sindrom Turner nonmosaik, biasanya diobati
dengan hormon pertumbuhan manusia, seringkali bersama-sama dengan androgen

Pengakhiran Kehamilan seperti oksandrolon (lihat Bab 45). Memulai pengobatan dengan hormon pertumbuhan
manusia dan androgen dan menunda permulaan terapi estrogen umumnya
Jika kontrasepsi tidak digunakan atau gagal, baik mifepristone (RU-486) atau
menghasilkan respon pertumbuhan yang lebih baik. Dosis untuk terapi hormon
metotreksat (50 mg/m2 intramuskular atau oral) dapat digunakan untuk
pertumbuhan dalam konteks ini lebih tinggi daripada dosis pada anak-anak dengan
mengakhiri kehamilan yang tidak diinginkan dalam pengaturan di luar pusat
defisiensi hormon pertumbuhan (misalnya, 67 g/kg/hari; lihat Bab 42 untuk
bedah. PG kemudian diberikan untuk merangsang kontraksi uterus dan

BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON

pembahasan lebih lanjut tentang terapi penggantian hormon pertumbuhan).
mengeluarkan konseptus yang terlepas; di AS, PG yang digunakan meliputi 2
dinoprostone (PGE ) yang diberikan secara
1
pervaginam atau misoprostol analog Induksi Ovulasi
PGE yang diberikan secara oral atau pervaginam, keduanya digunakan tanpa
Infertilitas (yaitu, kegagalan untuk hamil setelah 1 tahun hubungan seks tanpa
label untuk tujuan ini. PG yang digunakan
2
di negara lain termasuk sulprostone
1 kondom) mempengaruhi sekitar 10%-15% pasangan di negara maju dan
analog PGE dan gemeprost analog PGE.
meningkat insidennya karena lebih banyak wanita memilih untuk menunda
Mifepristone (600 mg) disetujui FDA untuk penghentian kehamilan dalam
melahirkan sampai di kemudian hari. Penyebab infertilitas terutama disebabkan
waktu 49 hari setelah dimulainya periode menstruasi terakhir seorang wanita.
oleh wanita pada sekitar sepertiga kasus, pria pada sekitar sepertiga, dan
Misoprostol analog
1
PGE sintetik (400 g) diberikan secara oral 48 jam kemudian;
keduanya pada sekitar sepertiga.
administrasi vagina setidaknya sama efektifnya tetapi tidak disetujui FDA. Aborsi
Anovulasi menyumbang sekitar 50% dari infertilitas wanita dan
lengkap menggunakan prosedur ini melebihi 90%; ketika penghentian
merupakan fokus utama intervensi farmakologis yang digunakan untuk
kehamilan gagal atau tidak lengkap, intervensi bedah diperlukan. Regimen lain
mencapai konsepsi. Meskipun riwayat perdarahan siklik reguler
yang diterbitkan termasuk dosis yang lebih rendah dari mifepristone (200 atau
merupakan bukti dugaan kuat untuk ovulasi, penilaian kadar LH urin
400 mg) dan interval waktu yang berbeda antara mifepristone dan misoprostol.
dengan alat prediksi ovulasi atau pengukuran kadar progesteron serum
Akhirnya, dosis berulang misoprostol saja (misalnya, 800 g pervaginam atau
selama fase luteal memberikan informasi yang lebih pasti. Evaluasi
sublingual setiap 3 jam atau setiap 12 jam untuk tiga dosis) juga efektif dalam
anovulasi dapat mengungkap PCOS, gangguan tiroid, hiperprolaktinemia,
pengaturan di mana mifepristone tidak tersedia. Pendarahan vagina setelah
atau hipogonadisme, tetapi penyebabnya sering idiopatik.
penghentian kehamilan dan biasanya berlangsung dari 1 hingga 2 minggu tetapi
Sejumlah pendekatan telah digunakan untuk merangsang ovulasi pada
jarang (pada 0,1% pasien) cukup parah sehingga memerlukan transfusi darah.
wanita anovulasi. Seringkali, pendekatan bertahap diambil, awalnya
Sebagian besar wanita juga mengalami sakit perut dan kram rahim, mual dan
menggunakan perawatan yang lebih sederhana dan lebih murah, diikuti dengan
muntah, dan diare sekunder akibat PG. Iskemia dan infark miokard telah
rejimen yang lebih kompleks dan mahal jika terapi awal tidak berhasil.
dilaporkan berhubungan dengan sulprostone dan gemeprost.

Karena mifepristone membawa risiko serius, dan terkadang fatal, infeksi
dan pendarahan setelah digunakan untuk aborsi medis, peringatan kotak
hitam telah ditambahkan ke label produk. Syok septik fulminan
berhubungan denganClostridium sordellii infeksi dapat terjadi dan
disebabkan oleh efek gabungan dari infeksi rahim dan penghambatan
tindakan glukokortikoid oleh mifepristone (Cohen et al., 2007). Pasien yang
mengalami gejala dan tanda infeksi, terutama leukositosis yang ditandai
bahkan tanpa demam, harus diobati secara agresif dengan antibiotik yang
efektif melawan organisme anaerob sepertiC. sordellii (misalnya penisilin,
ampisilin, makrolida, klindamisin, tetrasiklin, atau metronidazol).
Induksi Kematangan Seksual
Pengobatan Estrogen dalam Kegagalan
Perkembangan Ovarium
Dalam beberapa kondisi (misalnya, sindrom Turner), ovarium tidak berkembang, dan
pubertas tidak terjadi. Terapi dengan estrogen pada waktu yang tepat meniru peristiwa
pubertas, dan androgen (Bab 45) atau hormon pertumbuhan (Bab 42) dapat digunakan
secara bersamaan untuk mendorong pertumbuhan normal. Meskipun estrogen dan
androgen meningkatkan pertumbuhan tulang, mereka juga mempercepat fusi epifisis,
dan penggunaan prematurnya dapat menghasilkan tinggi ultimit yang lebih pendek.
Jenis estrogen yang digunakan dan rejimen pengobatan dapat bervariasi
menurut negara atau preferensi individu. Contohnya termasuk estrogen
terkonjugasi, 0,3-1,25 mg; 17β-estradiol yang dimikronisasi, 0,5–2,0 mg; etinil
estradiol, 5–20 g; dan transdermal 17β-estradiol, 25-50 g. Untuk mencapai
perkembangan payudara yang optimal, pengobatan biasanya dimulai dengan
estrogen dosis rendah (misalnya, estrogen terkonjugasi dengan dosis awal 0,3
mg/hari atau etinil estradiol pada 5 g/hari) dimulai pada pasien antara usia 10
dan 12 tahun atau segera. jika diagnosis dibuat setelah usia ini. Setelah 3-6
bulan, dosis ditingkatkan (misalnya, 0,9-1,25 mg/hari estrogen terkonjugasi atau
20 g/hari etinil estradiol). Setelah ini tercapai, progestin (misalnya,
medroksiprogesteron, 10 mg/hari, atau progesteron mikronisasi,
klomifen
Clomiphene citrate telah diulas sebelumnya dalam bab ini. Regimen tipikal adalah 50
mg/hari per oral selama 5 hari berturut-turut dimulai antara hari 2 dan 5 siklus pada
wanita yang mengalami perdarahan uterus spontan atau setelah perdarahan yang
disebabkan oleh penghentian progesteron pada wanita yang tidak mengalami
perdarahan uterus spontan. Jika rejimen ini gagal untuk menginduksi ovulasi, dosis
clomiphene ditingkatkan, pertama ke maksimum yang disetujui FDA 100 mg / hari dan
mungkin ke tingkat yang lebih tinggi dari 150 atau 200 mg / hari. Meskipun klomifen
efektif dalam menginduksi ovulasi mungkin pada 75% wanita, kehamilan yang berhasil
hanya terjadi pada 40%-50% dari mereka yang berovulasi. Ini telah dikaitkan dengan
penghambatan clomiphene dari aksi estrogen pada endometrium, menghasilkan
lingkungan yang tidak optimal untuk pembuahan atau implantasi.
Inhibitor Aromatase
Inhibitor aromatase (misalnya letrozole, 2,5-7,5 mg/hari selama 5 hari, biasanya dimulai
pada hari ke-3 siklus) menginduksi perkembangan folikel dengan menghambat
biosintesis estrogen, sehingga menurunkan umpan balik negatif estrogen dan
meningkatkan kadar FSH dan perkembangan folikel. Dalam membandingkan letrozole
dan clomiphene untuk induksi ovulasi pada wanita dengan PCOS dan infertilitas,
letrozole dikaitkan dengan tingkat kehamilan dan kelahiran hidup yang lebih tinggi
(Legro et al., 2014). Letrozole dikaitkan dengan efek samping kekurangan estrogen
yang lebih sedikit (hot flashes, perubahan mood) dan kemungkinan kehamilan
multifetal yang lebih sedikit daripada clomiphene.
Gonadotropin
Preparat gonadotropin yang tersedia untuk penggunaan klinis dirinci
dalam Bab 42. Gonadotropin diindikasikan untuk induksi ovulasi pada
wanita anovulasi dengan hipogonadisme hipogonadotropik sekunder
akibat disfungsi hipotalamus atau hipofisis, gonadotropin juga digunakan
untuk menginduksi ovulasi pada wanita dengan PCOS yang tidak
berespons terhadap klomifen .
Mengingat peningkatan yang nyata pada komplikasi ibu dan janin yang terkait
dengan kehamilan multifetal, tujuan induksi ovulasi pada wanita anovulasi adalah
untuk menginduksi pembentukan dan ovulasi dominan tunggal.
 822 kantong. Umumnya, peningkatan risiko kehamilan kembar akan diterima
jika ada dua folikel.
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 44-6, rejimen tipikal untuk induksi ovulasi
adalah memberikan 75 iu FSH setiap hari dalam "protokol step-up dosis rendah." Dosis
dititrasi berdasarkan kenaikan estradiol dan laju pertumbuhan folikel yang ditentukan
oleh kadar estradiol dan ultrasonografi transvaginal. Jika tiga atau lebih folikel matang
diinduksi, terapi gonadotropin dapat dibatalkan, dan kontrasepsi penghalang dapat
digunakan untuk mencegah kehamilan, sehingga menghindari kehamilan multifetal.
Untuk menyelesaikan pematangan folikel dan menginduksi ovulasi, hCG (5000-
10.000 IU) diberikan 1 hari setelah dosis terakhir gonadotropin. Pembuahan
oosit pada 36 jam setelah pemberian hCG kemudian dicoba, baik dengan
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
dapat diambil untuk IVF. Untuk mencegah lonjakan LH dan luteinisasi
prematur berikutnya dari folikel ovarium, gonadotropin biasanya diberikan
bersama dengan agonis GnRH atau antagonis GnRH. Durasi protokol IVF
didasarkan pada peningkatan awal sekresi gonadotropin yang terjadi
sebagai respons terhadap agonis GnRH. Dalam protokol panjang, agonis
dimulai pada fase luteal dari siklus sebelumnya (umumnya pada hari siklus
21) dan kemudian dipertahankan sampai saat injeksi hCG untuk
menginduksi ovulasi. Sebagai alternatif, dalam protokol "flare", agonis
GnRH dimulai pada siklus hari ke-2 (segera setelah dimulainya menstruasi),
dan suntikan gonadotropin ditambahkan 1 hari kemudian. Dalam
antagonis GnRH "protokol pendek, Antagonis dapat digunakan untuk
menghambat sekresi LH endogen dan biasanya dimulai setelah perekrutan

hubungan seksual atau inseminasi intrauterin.
Induksi gonadotropin juga digunakan untuk stimulasi ovarium dalam hubungannya
dengan IVF (Gambar 44-6; Macklon et al., 2006). Dalam pengaturan ini, dosis FSH yang
lebih besar (biasanya 225-300 IU/hari) diberikan untuk menginduksi pematangan
beberapa (idealnya setidaknya 5 dan hingga 20) oosit yang
folikel dimulai. Regimen saat ini termasuk injeksi harian dalam dosis 0,25
mg (ganirelix atau cetrorelix) dimulai pada hari kelima atau keenam
stimulasi gonadotropin atau dosis tunggal 3 mg cetrorelix diberikan pada
hari ke 8 atau 9 fase folikular akhir. Pematangan folikel yang memadai
biasanya memakan waktu 8-12 hari setelah terapi gonadotropin dimulai.

Hubungan
atau IUI
A.
Gonadotropin (IU)
0

0
0

0
0

0
75
75

75
75

75

15

15

15
75

15

15

15

15
15

15
hCG

4 8 12 16
Haid Ultrasonografi
( ≤2 folikel ≥17mm)

oosit Embrio
pengambilan transfer*
B.

Gonadotropin (IU)
5
5

5
5
5

5
5
5
5
5

22
22

22

22
22
22

22
22
22
22
22

Progesteron
GnRH agonis
hCG

4 8 12 16
fase luteal
Haid Ultrasonografi
( ≥3 folikel ≥17mm)

oosit Embrio
C. pengambilan transfer*

Gonadotropin (IU)
5
5
5
5

5
5

5
5
5
5

5
22
22
22
22

22
22

22
22
22
22

22

Progesteron
Antagonis GnRH

hCG

4 8 12 16
Haid Ultrasonografi
( ≥3 folikel ≥17mm)

Gambar 44–6 Rejimen ideal menggunakan gonadotropin eksogen untuk induksi kesuburan. A. Regimen step-up untuk induksi ovulasi. Setelah menstruasi, suntikan gonadotropin
(75 IU) setiap hari dimulai. Pematangan folikel dinilai dengan pengukuran serial estradiol plasma dan ukuran folikel, seperti yang dibahas dalam teks. Jika terlihat respon yang tidak
adekuat, dosis gonadotropin ditingkatkan menjadi 112 atau 150 IU/hari. Ketika satu atau dua folikel telah mencapai diameter 17 mm atau lebih besar, pematangan akhir folikel dan
ovulasi diinduksi dengan injeksi hCG. Fertilisasi kemudian dicapai pada 36 jam setelah injeksi hCG melalui hubungan seksual atau inseminasi intrauterin (IUI). Jika lebih dari dua
folikel matang terlihat, siklus dihentikan, dan kontrasepsi penghalang digunakan untuk menghindari kembar tiga atau tingkat kehamilan multifetal yang lebih tinggi.B. Protokol
panjang untuk hiperstimulasi ovarium menggunakan agonis gonadotropin-releasing hormone (GnRH) untuk menghambat ovulasi dini, diikuti dengan fertilisasi in vitro (IVF). Setelah
agonis GnRH menghambat sekresi gonadotropin endogen, terapi dengan gonadotropin eksogen dimulai. Pematangan folikel dinilai dengan pengukuran serial estradiol plasma dan
ukuran folikel dengan ultrasonografi. Ketika tiga atau lebih folikel berdiameter 17 mm atau lebih besar, maka ovulasi diinduksi dengan injeksi hCG. Pada 32-36 jam setelah injeksi
hCG, telur diambil dan digunakan untuk IVF. Progesteron eksogen diberikan untuk mempromosikan endometrium reseptif, diikuti dengan transfer embrio pada 3-5 hari setelah
pembuahan.C. Protokol untuk hiperstimulasi ovarium dalam protokol IVF menggunakan antagonis GnRH. Durasi siklus lebih pendek karena antagonis GnRH tidak menginduksi
peningkatan sementara sekresi gonadotropin yang dapat mengganggu waktu siklus, tetapi banyak elemen lain dari siklus yang analog dengan yang ada di siklus.B.
 Menggunakan protokol panjang atau pendek, hCG (pada dosis khas
5000-10,000 IU produk turunan urin atau 250 g hCG rekombinan) diberikan
untuk menginduksi perkembangan oosit akhir, dan telur matang diambil dari
folikel praovulasi pada 36 h setelahnya. Sel telur diambil dengan aspirasi yang
dipandu ultrasound transvaginal dan dibuahi secara in vitro dengan sperma (IVF)
atau dengan injeksi sperma intracytoplasmic; satu atau dua embrio kemudian
dipindahkan ke rahim 3-5 hari setelah pembuahan.
Karena efek penghambatan agonis atau antagonis GnRH pada
gonadotrop hipofisis, sekresi LH yang biasanya menopang korpus luteum
setelah ovulasi tidak terjadi. Suntikan berulang hCG, sambil
mempertahankan korpus luteum, dapat meningkatkan risiko OHSS. Jadi,
rejimen IVF standar biasanya memberikan penggantian progesteron
eksogen untuk mendukung janin sampai plasenta memperoleh kapasitas
biosintetik untuk mengambil alih fungsi ini; rejimen termasuk progesteron
dalam minyak (50-100 mg/hari intramuskular) atau progesteron
mikronisasi (180-300 mg dua kali sehari melalui vagina). Sediaan vagina
yang mengandung 100 atau 90 mg progesteron mikronisasi disetujui
untuk diberikan dua atau tiga kali sehari sebagai bagian dari IVF.
Selain komplikasi kehamilan multifetal, efek samping utama
pengobatan gonadotropin adalah OHSS. Peristiwa yang berpotensi
mengancam jiwa ini diyakini sebagai akibat dari peningkatan sekresi zat-
zat ovarium yang meningkatkan permeabilitas vaskular dan ditandai
dengan akumulasi cairan yang cepat di rongga peritoneum, toraks, dan
bahkan perikardium. Gejala dan tanda termasuk sakit perut atau distensi,
mual dan muntah, diare, dispnea, oliguria, dan pembesaran ovarium yang
nyata pada ultrasonografi. OHSS dapat menyebabkan hipovolemia,
kelainan elektrolit, sindrom gangguan pernapasan akut, kejadian
tromboemboli, dan disfungsi hati.
Dalam upaya untuk meminimalkan OHSS pada pasien berisiko, FSH dapat ditahan
selama satu atau dua hari (“coasting”). Alasan untuk pendekatan ini adalah bahwa
folikel yang lebih besar menjadi relatif independen gonadotropin dan dengan demikian
akan terus menjadi dewasa, sedangkan folikel yang lebih kecil mengalami atresia
sebagai respons terhadap kekurangan gonadotropin. Atau, lonjakan LH endogen dapat
diinduksi dengan agonis GnRH selama protokol pendek antagonis GnRH, yang hampir
menghilangkan kejadian OHSS dengan menghindari penggunaan HCG untuk memicu
pematangan oosit.
Potensi efek merusak dari gonadotropin masih diperdebatkan. Beberapa
penelitian telah menyarankan bahwa gonadotropin berhubungan dengan
peningkatan risiko kanker ovarium, tetapi kesimpulan ini kontroversial (Brinton
et al., 2005).
sensitizer insulin
Sindrom ovarium polikistik mempengaruhi 4% -7% wanita usia
reproduksi dan merupakan penyebab paling sering dari infertilitas
anovulasi. Karena pasien dengan PCOS sering menunjukkan
hiperinsulinemia dan resistensi insulin, sensitizer insulin seperti
metformin telah dievaluasi untuk efeknya pada ovulasi dan kesuburan
(lihat Bab 47). Meskipun beberapa percobaan kecil menunjukkan
bahwa metformin meningkatkan ovulasi relatif terhadap plasebo
pada pasien dengan PCOS, percobaan gagal untuk menunjukkan efek
yang signifikan dari metformin pada kesuburan (Legro et al., 2007);
metformin kurang efektif dibandingkan klomifen dalam menginduksi
ovulasi, mempromosikan konsepsi, atau meningkatkan angka
kelahiran hidup, dan tidak ada manfaat menggabungkan metformin
dengan klomifen pada kelahiran hidup, kecuali mungkin pada wanita
yang resisten terhadap klomifen. Jadi, kecuali pada wanita yang
menunjukkan intoleransi glukosa,
Thiazolidinediones juga telah dievaluasi kemampuannya untuk menginduksi
ovulasi pada pasien dengan PCOS tetapi tidak digunakan untuk indikasi ini
mengingat peningkatan risiko gagal jantung kongestif dan iskemia miokard.
Terapi Obat dalam KebidananHipertensi/Preeklampsia
yang Diinduksi Kehamilan
Hipertensi mempengaruhi hingga 10% wanita hamil di AS
Hipertensi yang mendahului kehamilan atau bermanifestasi sebelum usia 823
kehamilan 20 minggu diyakini tumpang tindih dalam patogenesis dengan
hipertensi esensial. Pasien-pasien ini tampaknya berada pada peningkatan risiko
diabetes gestasional dan membutuhkan pemantauan yang cermat. Sebaliknya,
hipertensi yang diinduksi kehamilan, atau preeklamsia, umumnya muncul
setelah usia kehamilan 20 minggu sebagai hipertensi awitan baru dengan
proteinuria (> 300 mg protein urin/24 jam); Preeklamsia diperkirakan melibatkan
faktor-faktor yang diturunkan dari plasenta yang mempengaruhi integritas
vaskular dan fungsi endotel pada ibu, sehingga menyebabkan edema perifer,
disfungsi ginjal dan hati, dan pada kasus yang parah, kejang. Hipertensi kronis
merupakan faktor risiko yang mapan untuk preeklamsia. Panel konsensus
merekomendasikan inisiasi terapi obat pada wanita dengan tekanan darah
BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON
diastolik > 105 mm Hg atau tekanan darah sistolik > 160 mm Hg. Jika terjadi
preeklamsia berat, dengan hipertensi yang nyata dan bukti kerusakan organ
akhir, maka terminasi kehamilan dengan melahirkan bayi adalah pengobatan
pilihan, asalkan janin cukup matang untuk bertahan hidup di luar rahim. Jika bayi
sangat prematur, maka rawat inap dan farmakoterapi dapat digunakan dalam
upaya untuk memungkinkan pematangan janin lebih lanjut dalam rahim.
Beberapa obat yang biasa digunakan untuk hipertensi pada pasien yang tidak
hamil (misalnya, penghambat enzim pengubah angiotensin, antagonis reseptor
angiotensin) tidak boleh digunakan pada wanita hamil karena bukti yang jelas
tentang efek merugikan pada janin. Banyak ahli akan mengubah pasien menjadi
agonis adrenergik -metildopa yang bekerja sentral (250 mg dua kali sehari)
(Kategori B FDA), yang jarang digunakan untuk hipertensi pada pasien yang
tidak hamil. Obat lain dengan bukti keamanan yang memadai (Kategori C) juga
dapat digunakan, termasuk kombinasi -selektif, -nonselektif adrenergik
1
antagonis labetalol (100 mg dua kali sehari) dan Ca2+ channel blocker nifedipine
(30 mg sekali sehari).
Jika preeklamsia berat atau persalinan yang akan datang memerlukan rawat inap,
tekanan darah dapat dikontrol secara akut dengan hidralazin (5 atau 10 mg IV atau IM,
dengan dosis berulang pada interval 20 menit tergantung pada respons tekanan darah)
atau labetalol (20 mg IV, dengan peningkatan dosis sampai 40 mg pada 10 menit jika
kontrol tekanan darah tidak memadai). Selain menerima obat untuk mengontrol
tekanan darah, wanita dengan preeklamsia berat atau yang memiliki manifestasi SSP
(misalnya, sakit kepala, gangguan penglihatan, atau perubahan status mental)
diperlakukan sebagai pasien rawat inap dengan magnesium sulfat, berdasarkan
kemanjurannya yang didokumentasikan dalam pencegahan kejang dan kurangnya dari
efek samping pada ibu atau bayi. Perawatan tersebut juga harus dipertimbangkan
untuk wanita postpartum dengan manifestasi SSP:~20% episode eklampsia terjadi pada
wanita lebih dari 48 jam pascapersalinan.
Pencegahan atau Penangkapan Persalinan Prematur
Ruang Lingkup Masalah dan Etiologi
Kelahiran prematur, yang didefinisikan sebagai persalinan sebelum usia
kehamilan 37 minggu, terjadi pada lebih dari 10% kehamilan di AS dan
frekuensinya meningkat; hal ini terkait dengan komplikasi yang signifikan,
seperti sindrom gangguan pernapasan neonatus, hipertensi pulmonal, dan
perdarahan intrakranial.
Meskipun tidak sepenuhnya dipahami, faktor risiko persalinan prematur
termasuk kehamilan multifetal, ketuban pecah dini, infeksi intrauterin, dan
insufisiensi plasenta. Semakin prematur bayi, semakin besar risiko
komplikasi, mendorong upaya untuk mencegah atau menghentikan
persalinan prematur.
Tujuan terapeutik pada persalinan prematur adalah untuk menunda
persalinan sehingga ibu dapat dipindahkan ke fasilitas regional yang
mengkhususkan diri dalam perawatan bayi prematur dan agen pendukung
dapat diberikan; pengobatan suportif tersebut termasuk glukokortikoid untuk
merangsang pematangan paru janin (lihat Bab 46) dan antibiotik (misalnya,
eritromisin, ampisilin) untuk mengurangi frekuensi infeksi neonatal dengan
grup B -hemolitik.Streptokokus.Berdasarkan kekhawatiran akan efek buruk
terapi antibiotik, antibiotik tidak boleh diberikan sembarangan kepada semua
wanita yang diduga mengalami persalinan prematur, tetapi hanya diberikan
kepada mereka yang mengalami ketuban pecah dini dan bukti infeksi.
Pencegahan Persalinan Preterm: Terapi Progesteron
Kadar progesteron pada beberapa spesies sangat berkurang sehubungan
dengan persalinan, sedangkan pemberian progesteron menghambat sekresi
 824 sitokin pro-inflamasi dan menunda pematangan serviks. Dengan demikian,
progesteron dan turunannya telah lama dianjurkan untuk mengurangi timbulnya
persalinan prematur pada wanita yang berisiko tinggi karena persalinan prematur
sebelumnya. Meskipun kontroversi yang cukup besar, uji coba secara acak baru-baru
ini telah menghidupkan kembali minat dalam pendekatan ini. Hidroksiprogesteron
kaproat dengan dosis 250 mg yang diberikan setiap minggu melalui injeksi
intramuskular telah terbukti mengurangi kelahiran prematur sekitar sepertiga pada
wanita dengan kelahiran prematur sebelumnya dari seorang tunggal. Pemberian
progesteron melalui vagina (200 mg setiap malam) telah terbukti mengurangi kelahiran
prematur pada wanita dengan pemendekan serviks pada pertengahan trimester
melalui pemeriksaan ultrasonografi. Peran progesteron untuk pencegahan kelahiran
prematur pada kehamilan ganda masih kontroversial.
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
efek samping ibu, termasuk takikardia, hipotensi, dan edema
paru.
Demikian pula, Ca2+ penghambat saluran menghambat masuknya Ca2+ melalui
Ca . yang teraktivasi depolarisasi, peka terhadap tegangan2+ saluran di membran
plasma, sehingga mencegah aktivasi MLCK dan stimulasi kontraksi uterus.
Nifedipin, Ca2+ penghambat saluran yang paling sering digunakan untuk tujuan
ini, dapat diberikan secara parenteral atau oral. Dibandingkan dengan agonis
adrenergik , nifedipine
2
lebih mungkin untuk meningkatkan hasil janin dan
cenderung menyebabkan efek samping ibu.
Berdasarkan peran PG dalam kontraksi rahim, inhibitor COX (misalnya, indometasin)
telah digunakan untuk menghambat persalinan prematur, dan beberapa data
menunjukkan bahwa mereka dapat mengurangi jumlah kelahiran prematur. Karena

Terapi Tokolitik untuk Persalinan Prematur yang Terjadi
Penghambatan kontraksi uterus pada persalinan prematur, atau tokolisis, telah
menjadi fokus terapi (Simhan dan Caritis, 2007). Meskipun agen tokolitik menunda
persalinan pada sekitar 80% wanita, mereka tidak mencegah kelahiran prematur atau
meningkatkan hasil janin yang merugikan seperti sindrom gangguan pernapasan.
Agen tokolitik spesifik termasuk agonis reseptor adrenergik, MgSO , Ca4
2+ penghambat saluran, penghambat COX, antagonis reseptor oksitosin,
dan donor NO. Mekanisme aksi agen ini diilustrasikan pada Gambar 44-7.
Agonis reseptor adrenergik mengendurkan miometrium dengan
mengaktifkan kaskade pensinyalan AMP-PKA siklik yang memfosforilasi dan
menonaktifkan MLCK, enzim kunci dalam kontraksi uterus. Ritodrin, agonis
selektif,
2
secara khusus dikembangkan sebagai relaksan uterus dan tetap
menjadi satu-satunya obat tokolitik yang telah mendapatkan persetujuan FDA;
itu secara sukarela ditarik dari pasar AS.Terbutalin, yang disetujui FDA untuk
asma, telah digunakan tanpa label untuk tujuan ini dan dapat diberikan secara
oral, subkutan, atau intravena. Terbutaline dapat menunda kelahiran, tetapi
hanya selama 48 jam pertama pengobatan, dan dikaitkan dengan sejumlah:
mereka juga dapat menghambat fungsi trombosit dan menginduksi penutupan duktus
arteriosus dalam rahim, inhibitor ini tidak boleh digunakan pada kehamilan cukup
bulan (atau pada kehamilan di atas usia kehamilan 32 minggu, ketika risiko komplikasi
prematuritas yang parah relatif lebih rendah). Pengobatan jangka pendek (<72 jam)
menimbulkan risiko yang lebih kecil untuk gangguan sirkulasi pada janin.
Meskipun banyak uji klinis, keunggulan salah satu terapi belum
ditetapkan, dan tidak ada obat yang terbukti secara definitif
meningkatkan hasil janin.
Inisiasi Perburuhan
Induksi persalinan diindikasikan ketika risiko yang dirasakan untuk
melanjutkan kehamilan pada ibu atau janin melebihi risiko persalinan atau
induksi farmakologis.
Prostaglandin dan Pematangan Serviks
Prostaglandin memainkan peran kunci dalam proses persalinan (lihat Bab 37). Dengan
1
demikian, PGE, PGE, dan PGF digunakan untuk memfasilitasi persalinan dengan
2 2α
mempromosikan pematangan dan pelebaran serviks. Mereka dapat diberikan baik secara oral
atau melalui administrasi lokal (baik melalui vagina atau intraserviks). Kemampuan pasti

β2 agonis
TIDAK ADA pendonor

β2 tipe-L
GS AC Ca2+ saluran
sGC Ca2+ saluran
KONTRAKSI pemblokir,
kamp + MgSO4
cGMP
PKA Ca2+ Ca2+
PKG
Myosin-PO4
+ MgSO4
MLCK Kalmodulin
miosin Ligan-gated
AKU P3 Ca2+ saluran

SEL MIOMETRIAL
PLC
FP GQ GQ OKT

PGF2α Oksitosin OKT

PENGEMUDI reseptor
penghambat antagonis
arakidonik
AC id

Gambar 44–7 Tempat kerja obat tokolitik di miometrium uteri. Peningkatan Ca . seluler2+ mempromosikan kontraksi melalui Ca2+/kalmodulin-
aktivasi tergantung MLCK. Relaksasi didorong oleh peningkatan nukleotida siklik (cAMP dan cGMP) dan aktivasi protein kinasenya, yang menyebabkan
fosforilasi/inaktivasi MLCK. Manipulasi farmakologis untuk mengurangi kontraksi miometrium meliputi: (1) menghambat Ca2+ masuk (Ca2+ penghambat
saluran, Mg SO ); (2) mengurangi
2 4
mobilisasi Ca . intraseluler2+ dengan memusuhi aktivasi yang dimediasi GPCR dari G -PLC-IP -Ca2+ jalur
Q
(dengan
3
antagonis
reseptor FP dan OXT) atau mengurangi produksi agonis FP, PGF (dengan inhibitor COX); (3) meningkatkan
2
relaksasi dengan meningkatkan cAMP seluler
(dengan agonis adrenergik
2
yang mengaktifkan G-AC) danS cGMP seluler (dengan donor NO yang merangsang sGC). Perhatikan bahwa aktivator
farmakologis sGC (misalnya, riociguat) dikontraindikasikan pada kehamilan (lihat Bab 31). AC, adenilat siklase; COX, siklooksigenase;
2
FP, reseptor PGF; OXT,
reseptor oksitosin; PLC, fosfolipase C; sGC, guanylyl cyclase larut.
PG untuk merangsang kontraksi uterus juga menjadikannya agen yang berharga
dalam terapi perdarahan postpartum.
Persiapan yang tersedia termasuk dinoprostone (PGE), yang disetujui
2
FDA untuk
memfasilitasi pematangan serviks. Dinoprostone diformulasikan sebagai gel untuk
pemberian intraservikal melalui spuit dengan dosis 0,5 mg atau sebagai insersi vagina
(pessary) dengan dosis 10 mg; yang terakhir dirancang untuk melepaskan PGE aktif
dengan kecepatan 0,3 mg/jam hingga 12 jam dan harus dikeluarkan pada awal
2 Estrogen paling sering digunakan untuk mengobati gangguan vasomotor
persalinan atau 12 jam setelah pemasangan. Tidak lebih dari tiga dosis harus
digunakan dalam periode 24 jam. Dinoprostone tidak boleh digunakan pada wanita
dengan riwayat asma, glaukoma, atau infark miokard. Efek samping utama adalah
hiperstimulasi uterus, yang dapat dibalik lebih cepat menggunakan sisipan vagina
dengan melepasnya dengan selotip yang terpasang.
Misoprostol, turunan sintetis dari PGE (lihat Bab
1
38) digunakan tanpa label
baik secara oral atau vaginal untuk menginduksi pematangan serviks; dosis
tipikal adalah 100 g (per oral) atau 25 g (pervaginam). Keuntungan misoprostol
dalam pengaturan ini adalah biayanya yang jauh lebih rendah. Efek samping
termasuk hiperstimulasi uterus dan, jarang, ruptur uteri. Misoprostol harus
dihentikan setidaknya 3 jam sebelum memulai terapi oksitosin.
Oksitosin
Struktur dan fisiologi oksitosin dibahas dalam Bab 42. Bagian ini menyajikan
penggunaan terapeutik oksitosin dalam kebidanan, yang meliputi induksi persalinan,
augmentasi persalinan yang tidak berkembang, dan profilaksis atau pengobatan
perdarahan postpartum. Meskipun digunakan secara luas, oksitosin baru-baru ini
ditambahkan ke daftar obat-obatan yang “mengandung risiko bahaya yang
tinggi” (Clark et al., 2009), dan peran serta aplikasi spesifiknya untuk sebagian besar
pengiriman di AS tetap terbuka untuk diperdebatkan. Dengan demikian, tinjauan yang
cermat terhadap indikasi yang tepat untuk pemberian oksitosin dan perhatian
terhadap dosis dan kemajuan persalinan selama induksi sangat penting.
Induksi Tenaga Kerja. Oksitosin adalah obat pilihan untuk induksi
persalinan; untuk tujuan ini, itu diberikan melalui infus intravena dari larutan
encer, lebih disukai melalui pompa infus. Protokol saat ini dimulai dengan dosis
oksitosin 6 mIU/menit, diikuti dengan peningkatan dosis sesuai kebutuhan,
hingga 40 mIU/menit. Hiperstimulasi uterus harus dihindari; namun, jika terjadi,
seperti yang dibuktikan dengan kontraksi yang terlalu sering (lebih dari lima
kontraksi dalam interval 10 menit) atau perkembangan tetani uterus, infus
oksitosin harus segera dihentikan. KarenaTpemberian oksitosin intravena relatif
1/2
singkat (12-15 menit), efek hiperstimulasi oksitosin akan menghilang cukup
cepat setelah infus dihentikan. Setelah itu, infus dapat dimulai kembali dengan
dosis setengah dari yang terjadi hiperstimulasi dan ditingkatkan dengan hati-
hati sesuai toleransi.
Karena kesamaan strukturalnya dengan vasopresin, oksitosin pada dosis
yang lebih tinggi mengaktifkan reseptor
2
vasopresin V dan memiliki efek
antidiuretik. Terutama jika cairan hipotonik (misalnya, dekstrosa dalam air)
diinfuskan terlalu banyak, keracunan air dapat menyebabkan kejang, koma, dan
bahkan kematian. Tindakan vasodilatasi oksitosin juga telah dicatat, terutama
pada dosis tinggi, yang dapat memicu hipotensi dan refleks takikardia. Anestesi
dalam dapat memperbesar efek hipotensif oksitosin dengan mencegah refleks
takikardia.
Augmentasi Tenaga Kerja Disfungsional. Oksitosin juga digunakan ketika
persalinan spontan tidak berkembang pada tingkat yang dapat diterima. Untuk
menambah kontraksi hipotonik pada persalinan disfungsional, kecepatan infus
10 mIU/menit biasanya cukup; dosis lebih dari 40 mIU/menit jarang efektif bila
konsentrasi yang lebih rendah gagal. Seperti halnya induksi persalinan,
komplikasi potensial dari stimulasi berlebihan uterus termasuk trauma ibu atau
janin karena pengeluaran paksa melalui serviks yang dilatasi tidak lengkap,
ruptur uteri, dan gangguan oksigenasi janin karena penurunan perfusi uterus.
Menopause dan Terapi Hormon
Menopause mengacu pada penghentian permanen periode menstruasi
(yaitu, selama > 12 bulan) akibat hilangnya aktivitas folikel ovarium;
biasanya terjadi ketika wanita berusia antara 45 dan 60 tahun. Penurunan
kadar estradiol menghasilkan berbagai gejala dan tanda, termasuk
gangguan vasomotor (hot flashes atau flushes), berkeringat,
iritabilitas, gangguan tidur, dan atrofi jaringan yang bergantung pada estrogen. 825
Selain itu, wanita pascamenopause berada pada peningkatan risiko
osteoporosis, patah tulang, dan PJK dan mengalami peningkatan kehilangan
memori dan kesulitan kognitif lainnya.
Estrogen
(“hot flashes”) pada wanita pascamenopause. Manfaat penting lainnya
adalah perbaikan efek atrofi urogenital, penurunan insiden kanker usus
besar, dan pencegahan keropos tulang. Berbagai persiapan, termasuk
oral, transdermal, dan vagina, tersedia.Terlepas dari obat spesifik yang
dipilih, pengobatan harus menggunakan dosis dan durasi minimum untuk
BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON
titik akhir terapeutik yang diinginkan.
Pada wanita pascamenopause dengan rahim utuh, progestin disertakan
untuk mencegah kanker endometrium. KKL digunakan di AS, tetapi
progesteron mikronisasi lebih disukai; norethindrone dan norgestrel/
levonorgestrel juga umum digunakan. Wanitatanpa rahim diberikan
estrogen saja. Terapi hormon pascamenopause dan kontrasepsi adalah
penggunaan progestin yang paling sering.
Dua kegunaan utama estrogen adalah untuk MHT dan sebagai
komponen darikontrasepsi oral kombinasi, dan pertimbangan
farmakologis untuk penggunaannya serta obat dan dosis spesifik
yang digunakan berbeda dalam pengaturan ini. Secara historis,
estrogen kuda terkonjugasi telah menjadi agen yang paling umum
untuk penggunaan pascamenopause (0,625 mg/hari). Sebaliknya,
sebagian besar kontrasepsi oral kombinasi yang digunakan saat ini
menggunakan etinil estradiol 20–35 g/hari. Persiapan ini sangat
berbeda dalam potensi oralnya (misalnya, dosis 0,625 mg estrogen
terkonjugasi umumnya dianggap setara dengan 5-10 g etinil
estradiol). Dengan demikian, dosis estrogen yang "efektif" yang
digunakan untuk MHT lebih kecil daripada dosis kontrasepsi oral jika
mempertimbangkan potensinya. Selanjutnya, dalam dua dekade
terakhir, dosis estrogen yang digunakan di kedua pengaturan telah
menurun secara substansial.
Terapi Hormon Menopause
Manfaat terapi estrogen pada wanita pascamenopause termasuk
perbaikan gejala vasomotor dan pencegahan patah tulang dan
atrofi urogenital.
Gejala Vasomotor
Penurunan fungsi ovarium saat menopause dikaitkan dengan gejala vasomotor
pada sebagian besar wanita. Hot flashes yang khas dapat bergantian dengan
sensasi dingin, keringat yang tidak sesuai, dan (lebih jarang) parestesia.
Pengobatan dengan estrogen bersifat spesifik dan merupakan farmakoterapi
yang paling manjur untuk gejala-gejala ini (Belchetz, 1994). Jika estrogen
dikontraindikasikan atau tidak diinginkan, pilihan lain dapat dipertimbangkan.
MPA dapat meredakan gejala vasomotor untuk pasien tertentu, dan agonis
adrenergik clonidine 2mengurangi gejala vasomotor pada beberapa wanita,
mungkin dengan menghalangi aliran keluar SSP yang mengatur aliran darah ke
pembuluh kulit. Pada banyak wanita, hot flashes berkurang dalam beberapa
tahun; bila diresepkan untuk tujuan ini, dosis dan durasi penggunaan estrogen
harus minimum yang diperlukan untuk memberikan bantuan.
Osteoporosis
Osteoporosis adalah kelainan kerangka yang berhubungan dengan hilangnya massa
tulang (Bab 48). Hasilnya adalah penipisan dan pelemahan tulang dan peningkatan
insiden patah tulang, terutama patah tulang kompresi pada tulang belakang dan patah
tulang akibat trauma minimal pada pinggul dan pergelangan tangan. Frekuensi dan
tingkat keparahan patah tulang ini dan komplikasi yang terkait (misalnya, kematian dan
cacat permanen) merupakan masalah kesehatan masyarakat yang utama, terutama
karena populasi terus menua. Osteoporosis merupakan indikasi terapi estrogen yang
jelas berkhasiat dalam menurunkan angka kejadian patah tulang. Namun, karena risiko
yang terkait dengan penggunaan estrogen, penggunaan lini pertama obat lain, seperti
bifosfonat, harus dipertimbangkan (Bab 48). Sebagian besar patah tulang pada periode
pascamenopause
 826 terjadi pada wanita tanpa riwayat osteoporosis sebelumnya, dan estrogen adalah agen
paling efektif yang tersedia untuk pencegahan patah tulang di semua tempat pada
wanita tersebut (Anderson et al., 2004; Rossouw et al., 2002).
Estrogen bertindak terutama untuk menurunkan resorpsi tulang; akibatnya,
estrogen lebih efektif dalam mencegah daripada memulihkan keropos tulang (Belchetz,
1994; Prince et al., 1991). Estrogen paling efektif jika pengobatan dimulai sebelum
keropos tulang yang signifikan terjadi, dan efek menguntungkan maksimalnya
memerlukan penggunaan terus menerus; pengeroposan tulang berlanjut ketika
pengobatan dihentikan. Diet yang tepat dengan asupan Ca . yang cukup2+ dan vitamin
D dan latihan menahan beban meningkatkan efek pengobatan estrogen.
Kekeringan Vagina dan Atrofi Urogenital
Hilangnya jaringan yang melapisi vagina atau kandung kemih menyebabkan berbagai
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
gejala pada banyak wanita pascamenopause (Robinson dan Cardozo, 2003). Ini
termasuk kekeringan dan gatal pada vagina, dispareunia, pembengkakan jaringan di
daerah genital, nyeri saat buang air kecil, kebutuhan untuk buang air kecil segera atau
sering, dan inkontinensia urin yang tiba-tiba atau tidak terduga. Ketika estrogen
digunakan semata-mata untuk menghilangkan vulva dan atrofi vagina, pemberian lokal
sebagai krim vagina, perangkat cincin, atau tablet dapat dipertimbangkan.
Penyakit kardiovaskular
Insiden penyakit kardiovaskular rendah pada wanita premenopause, meningkat pesat
setelah menopause, dan studi epidemiologi secara konsisten menunjukkan hubungan
antara penggunaan estrogen dan penurunan penyakit kardiovaskular pada wanita
pascamenopause. Estrogen menghasilkan profil lipoprotein yang baik, meningkatkan
vasodilatasi, menghambat respons terhadap cedera vaskular, dan mengurangi
aterosklerosis. Namun, estrogen meningkatkan kejadian koagulasi dan tromboemboli.
Studi prospektif acak secara tak terduga telah menunjukkan bahwa kejadian penyakit
jantung dan stroke pada wanita pascamenopause yang lebih tua yang diobati dengan
estrogen terkonjugasi dan progestin pada awalnya meningkat, meskipun trennya
terbalik seiring waktu (Grady et al., 2002; Rossouw et al., 2002) . Terapi kombinasi
estrogen-progestin dikaitkan dengan penurunan serangan jantung pada wanita yang
lebih muda.
Efek Terapi Lainnya
Banyak perubahan lain terjadi pada wanita pascamenopause, termasuk penipisan kulit
secara umum; perubahan pada uretra, vulva, dan genitalia eksterna; dan berbagai
perubahan, termasuk sakit kepala, kelelahan, dan sulit berkonsentrasi. Kurang tidur
kronis yang disebabkan oleh hot flashes dan gejala vasomotor lainnya dapat menjadi
faktor penyebabnya. Penggantian estrogen dapat membantu meringankan atau
mengurangi beberapa di antaranya melalui tindakan langsung (misalnya, perbaikan
gejala vasomotor) atau efek sekunder yang menghasilkan peningkatan perasaan
sejahtera (Belchetz, 1994). WHI menunjukkan bahwa estrogen terkonjugasi dalam
kombinasi dengan progestin mengurangi risiko kanker usus besar sekitar setengahnya
pada wanita pascamenopause (Rossouw et al., 2002).
Rejimen Hormon Menopause
Pada tahun 1960-an dan 1970-an, terjadi peningkatan terapi penggantian
estrogen,atau ERT (yaitu, estrogen saja) pada wanita pascamenopause, terutama
untuk mengurangi gejala vasomotor, vaginitis, dan osteoporosis. Sekitar tahun
1980, studi epidemiologi menunjukkan bahwa pengobatan ini meningkatkan
kejadian karsinoma endometrium. Hal ini menyebabkan penggunaanterapi
penggantian hormon (HRT), yang mencakup progestin untuk membatasi
hiperplasia endometrium terkait estrogen. HRT pascamenopause, bila
diindikasikan, harus mencakup estrogen dan progestin untuk wanita dengan
rahim (Belchetz, 1994). Untuk wanita yang telah menjalani histerektomi,
karsinoma endometrium tidak menjadi perhatian, dan estrogen saja
menghindari kemungkinan efek merusak dari progestin.
Estrogen terkonjugasi dan MPA secara historis telah digunakan paling umum
dalam rejimen hormon menopause, meskipun estradiol, estron, dan estriol telah
digunakan sebagai estrogen, dan norethindrone, norgestimate, levonorgestrel,
norethisterone, dan progesteron juga telah banyak digunakan (terutama di
Eropa). Berbagai rejimen "terus menerus" atau "siklik" telah digunakan; rejimen
yang terakhir termasuk hari bebas obat. Contoh rejimen siklik adalah sebagai
berikut: (1) pemberian estrogen selama 25 hari; (2) penambahan MPA selama
12-14 hari terakhir pengobatan estrogen; dan (3) 5-6 hari tanpa pengobatan
hormon, selama itu
perdarahan penarikan biasanya terjadi karena kerusakan dan
penumpahan endometrium. Pemberian kombinasi estrogen plus progestin
secara terus menerus tidak menyebabkan pelepasan endometrium yang
teratur dan berulang tetapi dapat menyebabkan bercak atau perdarahan
intermiten, terutama pada tahun pertama penggunaan. Regimen lain
termasuk progestin secara intermiten (misalnya, setiap bulan ketiga),
tetapi keamanan endometrium jangka panjang dari rejimen ini masih
harus dipastikan. Estrogen terkonjugasi ditambah MPA yang diberikan
sebagai dosis tetap setiap hari dan estrogen terkonjugasi yang diberikan
selama 28 hari ditambah MPA yang diberikan selama 14 dari 28 hari adalah
formulasi kombinasi yang banyak digunakan. Produk kombinasi lain yang
tersedia di AS adalah etinil estradiol plus norethindrone asetat, estradiol
plus norethindrone, estradiol dan norgestimate, serta estradiol dan
drospirenone.
Pertimbangan farmakologis lainnya adalah rute pemberian estrogen.
Pemberian oral memaparkan hati pada konsentrasi estrogen yang lebih tinggi
daripada pemberian transdermal dan dapat meningkatkan SHBG, globulin
pengikat lain, dan angiotensinogen dan mungkin kandungan kolesterol empedu.
Estrogen transdermal tampaknya menyebabkan perubahan menguntungkan
yang lebih kecil pada profil LDL dan HDL (~50% dari yang terlihat dengan rute
oral) (Walsh et al., 1994).
Tibolone secara luas digunakan di UE untuk pengobatan gejala
vasomotor dan pencegahan osteoporosis tetapi saat ini tidak disetujui di
AS Senyawa induknya sendiri tidak memiliki aktivitas, tetapi dimetabolisme
secara selektif jaringan menjadi tiga metabolit yang dominan estrogenik ,
progestogenik, dan aktivitas androgenik. Efek obat ini pada patah tulang,
kanker payudara, dan hasil jangka panjang masih harus ditentukan
(Modelska dan Cummings, 2002).
Terlepas dari agen atau rejimen spesifik, MHT dengan estrogen harus
menggunakan dosis terendah dan durasi terpendek yang diperlukan untuk mencapai
tujuan terapeutik yang sesuai.
Tanggapan yang Tidak Diinginkan
Penggunaan estrogen tanpa lawan untuk pengobatan hormon pada wanita
pascamenopause meningkatkan risiko karsinoma endometrium sebesar 5 hingga 15
kali lipat (Saphiro et al., 1985). Peningkatan risiko ini dapat dicegah jika progestin
diberikan bersamaan dengan estrogen (Pike et al., 1997), dan ini sekarang menjadi
praktik standar.
Hubungan antara penggunaan estrogen atau estrogen-progestin dan
kanker payudara sangat memprihatinkan. Hasil dari dua uji klinis acak
besar estrogen/progestin dan estrogen saja (yaitu, dua lengan WHI) pada
wanita pascamenopause jelas menunjukkan peningkatan kecil namun
signifikan dalam risiko kanker payudara dalam studi CEE+MPA (CEE,
conjugated estrogen kuda) (Anderson et al., 2004; Rossouw et al., 2002).
Dalam studi WHI, CEE+MPA dikaitkan dengan peningkatan risiko relatif
kanker payudara sebesar 25%; peningkatan absolut dalam kasus penyakit
yang disebabkan adalah 6 per 1000 wanita dan membutuhkan 3 tahun
atau lebih pengobatan. Pada wanita tanpa rahim yang menerima CEE saja,
risiko relatif kanker payudara sebenarnya menurun sebesar 23%, dan
penurunan tersebut hanya nyaris tidak mencapai signifikansi statistik.
Menariknya,
The Million Women Study (MWS) di Inggris adalah studi kohort daripada uji klinis
(Beral et al., 2003). Ini mensurvei lebih dari 1 juta wanita; sekitar setengahnya telah
menerima beberapa jenis pengobatan hormon, dan setengahnya tidak pernah
menggunakan jenis pengobatan ini. Mereka yang menerima kombinasi estrogen-
progestin memiliki peningkatan risiko relatif kanker payudara invasif sebesar 2, dan
mereka yang menerima estrogen saja memiliki peningkatan risiko relatif 1,3, tetapi
peningkatan kasus penyakit yang sebenarnya disebabkan lagi kecil.
Baik data WHI dan MWS dengan demikian konsisten dengan penelitian sebelumnya
yang menunjukkan bahwa komponen progestin (misalnya, medroksiprogesteron)
dalam kombinasi HRT memainkan peran utama dalam peningkatan risiko kanker
payudara ini (Ross et al., 2000; Schairer et al., 2000 ). Yang penting, meskipun data
jangka panjang belum terakumulasi untuk uji coba WHI, data yang tersedia
menunjukkan bahwa kelebihan risiko kanker payudara yang terkait dengan
penggunaan hormon menopause tampaknya mereda 5 tahun setelah penghentian
terapi. Jadi, HRT selama 5 tahun atau kurang sering diresepkan untuk mengurangi hot
flashes dan kemungkinan memiliki efek minimal pada risiko kanker payudara.
 Secara historis, tindakan karsinogenik estrogen dianggap terkait
dengan efek trofiknya. Namun, jika estrogen katekol, terutama 4-
hidroksikatekol, diubah menjadi semikuinon atau kuinon sebelum
"inaktivasi" oleh COMT, pembentukan ROS dapat menyebabkan kerusakan
kimiawi langsung pada basa DNA (Yue et al., 2003). Dalam hal ini, CYP1B1,
yang memiliki aktivitas spesifik estrogen-4-hidroksilase, hadir di jaringan
seperti rahim, payudara, ovarium, dan prostat, yang sering menimbulkan
kanker yang responsif terhadap hormon.
Efek Metabolik dan Kardiovaskular
Meskipun mereka mungkin sedikit meningkatkan trigliserida plasma, estrogen sendiri
umumnya memiliki efek keseluruhan yang menguntungkan pada profil lipoprotein plasma.
Namun, penambahan progestin dapat mengurangi aksi estrogen yang menguntungkan.
Estrogen memang meningkatkan kadar kolesterol dalam empedu dan menyebabkan
peningkatan relatif 2 hingga 3 kali lipat pada penyakit kandung empedu. Dosis estrogen yang
diresepkan saat ini umumnya tidak meningkatkan risiko hipertensi, dan estrogen yang
melibatkan reseptor ERβ biasanya mengurangi tekanan darah.
Banyak penelitian dan uji klinis menunjukkan bahwa terapi estrogen pada
wanita pascamenopause akan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular
sebesar 35%-50% (Manson dan Martin, 2001). Namun, dua uji klinis acak baru-
baru ini belum menemukan perlindungan tersebut. Studi HERS mengikuti wanita
dengan PJK dan menemukan bahwa estrogen ditambah progestin meningkatkan
risiko relatif infark miokard nonfatal atau kematian PJK dalam 1 tahun
pengobatan, tetapi tidak ada perubahan keseluruhan dalam 5 tahun (Hulley et
al., 1998). Tindak lanjut HERS II tidak menemukan perubahan keseluruhan dalam
kejadian PJK setelah 6,8 tahun pengobatan (Grady et al., 2002). Pada wanita
tanpa PJK yang ada (uji coba WHI), diobati dengan estrogen plus progestin, efek
perlindungan terlihat tetapi hanya ketika penggantian hormon dimulai dalam 10
tahun menopause (Rossouw et al., 2002).
Jelas, bagaimanapun, bahwa estrogen oral meningkatkan risiko penyakit
tromboemboli pada wanita sehat dan pada wanita dengan penyakit kardiovaskular
yang sudah ada sebelumnya (Grady et al., 2000). Peningkatan risiko absolut kecil tapi
signifikan. Dalam WHI, misalnya, kombinasi estrogen-progestin menyebabkan
peningkatan pada delapan kasus stroke yang disebabkan oleh 10.000 wanita yang lebih
tua dan peningkatan serupa pada emboli paru (Rossouw et al., 2002). Yang terakhir
terlihat terutama pada wanita yang secara bersamaan merokok.
Efek pada Kognisi
Beberapa penelitian retrospektif telah menyarankan bahwa estrogen memiliki
efek menguntungkan pada kognisi dan menunda timbulnya penyakit Alzheimer
(Green dan Simpkins, 2000). Namun, Studi Memori Prakarsa Kesehatan Wanita
(WHIMS) dari sekelompok wanita berusia 65 tahun atau lebih menemukan
bahwa terapi estrogen-progestin dikaitkan dengan penggandaan jumlah wanita
yang didiagnosis dengan kemungkinan demensia, dan tidak ada manfaat dari
pengobatan hormon di dunia. fungsi kognitif diamati (Rapp et al., 2003;
Shumaker et al., 2003).
Potensi Efek yang Tidak Diinginkan Lainnya
Mual dan muntah adalah reaksi awal terhadap terapi estrogen pada beberapa wanita,
tetapi efek ini dapat hilang seiring waktu dan dapat diminimalkan dengan
mengonsumsi estrogen dengan makanan atau sesaat sebelum tidur. Kepenuhan dan
kelembutan payudara dan edema dapat terjadi, tetapi kadang-kadang dapat dikurangi
dengan menurunkan dosis.
Terapi Obat pada Endometriosis, Hirsutisme, dan
Transisi Gender
Endometriosis
Endometriosis adalah kelainan yang bergantung pada estrogen yang dihasilkan
dari jaringan endometrium ektopik yang terletak di luar rongga rahim (Farquhar,
2007). Ini terutama mempengaruhi wanita selama tahun-tahun reproduksi
mereka, dengan prevalensi 0,5% -5% pada wanita subur dan 25% -40% pada
wanita tidak subur. Diagnosis biasanya dibuat pada laparoskopi, baik didorong
oleh nyeri panggul yang tidak dapat dijelaskan (dismenore atau dispareunia)
atau infertilitas. Meskipun kurang dipahami, infertilitas dianggap mencerminkan
keterlibatan tuba fallopi dengan proses yang mendasari dan, mungkin 827
mungkin, gangguan pematangan oosit.
Karena proliferasi jaringan endometrium ektopik responsif terhadap hormon
steroid ovarium, banyak pendekatan simtomatik untuk terapi bertujuan untuk
menghasilkan keadaan yang relatif hipoestrogenik. Kontrasepsi oral kombinasi
telah menjadi pengobatan lini pertama standar untuk gejala endometriosis, dan
banyak bukti dari percobaan observasional mendukung manfaatnya. Mekanisme
kerja yang dominan diyakini sebagai supresi sekresi gonadotropin, dengan
penghambatan biosintesis estrogen selanjutnya. Progestin (misalnya,
medroksiprogesteron, dienogest) juga telah digunakan untuk meningkatkan
desidualisasi jaringan endometrium ektopik. IUS levonorgestrel, yang disetujui
untuk kontrasepsi, juga telah digunakan tanpa label untuk indikasi ini, serta
BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON
untuk menoragia.
Agonis GnRH yang stabil dapat menekan sekresi gonadotropin dan dengan
demikian mempengaruhi pengebirian medis. Obat-obatan yang menunjukkan
indikasi endometriosis termasuk leuprolide, goserelin, dan nafarelin; agonis
GnRH lainnya juga dapat digunakan tanpa label untuk tujuan ini (lihat Bab 42).
Karena penurunan kepadatan tulang yang signifikan dan gejala penarikan
estrogen, terapi "tambahan" dengan estrogen sintetis dosis rendah (misalnya,
estrogen kuda terkonjugasi, 0,625-1,25 mg) atau progestin dosis tinggi
(misalnya, norethindrone, 5 mg ) telah digunakan bila durasi terapi telah
melebihi 6 bulan (Olive, 2008). Danazol, androgen sintetik yang menghambat
produksi gonadotropin melalui penghambatan umpan balik sumbu hipofisis-
ovarium, juga disetujui FDA untuk terapi endometriosis; itu jarang digunakan
sekarang karena efek samping yang signifikan, termasuk hirsutisme dan
peningkatan transaminase hati. Di Eropa dan di tempat lain, antiprogestin
gestrinone telah digunakan. Berdasarkan kemampuannya untuk memblokir
langkah terminal dalam biosintesis estrogen, inhibitor aromatase sedang
diselidiki untuk endometriosis (ditinjau oleh Barbieri, 2008).
Hirsutisme
Hirsutisme, atau peningkatan pertumbuhan rambut pada distribusi pria,
mempengaruhi sekitar 10% wanita usia reproduksi. Ini bisa menjadi proses
idiopatik yang relatif jinak atau bagian dari gangguan kelebihan androgen yang
lebih parah yang mencakup virilisasi yang jelas (pendalaman suara, peningkatan
massa otot, kebotakan pola pria, klitoromegali) dan sering kali disebabkan oleh
tumor ovarium atau adrenal. Etiologi spesifik yang terkait dengan hirsutisme
termasuk hiperplasia adrenal kongenital, PCOS, dan sindrom Cushing. Setelah
mengecualikan patologi serius seperti keganasan penghasil steroid, pengobatan
sebagian besar menjadi empiris (Martin et al., 2008).
Farmakoterapi ditujukan untuk menurunkan produksi dan aksi androgen.
Terapi awal seringkali melibatkan pengobatan dengan pil kontrasepsi oral
kombinasi, yang menekan sekresi gonadotropin dan dengan demikian produksi
androgen ovarium. Estrogen juga meningkatkan konsentrasi SHBG, sehingga
mengurangi konsentrasi bebas testosteron. Efek penuh dari penekanan ini
dapat memakan waktu hingga 6-9 bulan. Agonis GnRH menurunkan regulasi
sekresi gonadotropin dan juga dapat digunakan untuk menekan produksi
steroid ovarium.
Pada pasien yang gagal merespon supresi ovarium, upaya untuk memblokir
aksi androgen mungkin efektif. Spironolakton, antagonis reseptor
mineralokortikoid, dan flutamide (lihat Bab 45) menghambat reseptor androgen.
Di Eropa dan di tempat lain, siproteron (50-100 mg/hari) digunakan sebagai
penghambat reseptor androgen, sering kali bersamaan dengan kombinasi
kontrasepsi oral. Finasteride, penghambat isozim tipe 2 dari 5α-reduktase yang
menghalangi konversi testosteron menjadi dihidrotestosteron juga efektif.
Keturunan laki-laki dari wanita yang hamil saat menggunakan salah satu
penghambat androgen ini berisiko mengalami gangguan virilisasi sekunder
akibat gangguan sintesis atau kerja dihidrotestosteron (risiko kehamilan
kategori X FDA; lihat Lampiran I). Ketoconazole antijamur, yang menghambat
CYP steroid hidroksilase (lihat Bab 46 dan 61), juga dapat memblokir biosintesis
androgen tetapi dapat menyebabkan toksisitas hati. Eflornitin topikal,
penghambat dekarboksilase ornitin, telah digunakan dengan beberapa
keberhasilan untuk menurunkan laju pertumbuhan rambut wajah.
Pendekatan nonfarmakologis termasuk pemutihan, perawatan obat menghilangkan
rambut (misalnya, mencukur, pengobatan dengan bahan kimia penghilang rambut), atau
metode yang menghilangkan seluruh folikel rambut (misalnya, mencabut, elektrolisis, ablasi
laser).
 828 Transisi Gender
Dalam 10-20 tahun terakhir, steroid seks telah digunakan lebih sering pada
pasien transgender. Karena tidak ada uji klinis yang signifikan telah dilakukan,
banyak variabilitas ada dalam pendekatan yang diambil pada pasien
transgender pria-ke-wanita dan wanita-ke-pria. Secara umum, pasien yang lebih
muda di awal remaja mereka sering ditahan dari pubertas alami melalui
penggunaan agonis GnRH sampai individu tersebut cukup tua dan matang
untuk memastikan keputusan mereka. Setelah keputusan dibuat, apakah pasien
lebih muda atau lebih tua, pendekatannya bisa banyak sekali, meskipun mereka
mengikuti prinsip yang sama: (1) menekan produksi steroid seks endogen dan
(2) mempromosikan fitur fisik dan mental dari jenis kelamin yang diinginkan.
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
cukup untuk menekan produksi androgen endogen dan oleh karena itu
efek yang diperantarai androgen; namun, pada pasien yang tidak
memungkinkan, antiandrogen seperti spironolakton (100-400 mg per hari)
dapat digunakan. Atau, produksi androgen endogen dapat ditekan dengan
agonis GnRH. Keuntungan menggunakan antiandrogen atau agonis GnRH
adalah bahwa dosis estradiol seringkali dapat diturunkan secara signifikan.
Transisi Wanita-ke-Pria
Obat utama yang digunakan dalam transisi wanita-ke-pria adalah
beberapa bentuk androgen, apakah itu suntik, seperti testosteron
enanthate atau cypionate (50-100 mg IM per minggu), atau gel androgen
(25-100 mg testosteron per hari). ). Target kadar androgen plasma harus
dalam kisaran normal pria (300-500 mg per hari). Efek samping kelebihan

androgen, termasuk polisitemia dan kelainan lipid, harus didiskusikan dan

Transisi Pria ke Wanita dipantau dengan semua pasien. Secara umum, dosis androgen ini cukup
Obat utama yang digunakan untuk transisi pria ke wanita adalah beberapa
untuk menekan produksi hormon steroid ovarium endogen; Namun, jika
bentuk estrogen, apakah itu estradiol oral (2-6 mg per hari), estradiol
masih terjadi perdarahan uterus terobosan, pasien dapat diobati dengan
transdermal (0,1-0,4 mg setiap 24 jam), atau estrogen suntik seperti estradiol
depot medroksiprogesteron (150 mg setiap 3 bulan) sampai perdarahan
valerate. atau estradiol cypionate (5-10 mg IM setiap 2 minggu). Efek samping
tidak terjadi lagi.
dengan estrogen, termasuk trombosis dan kanker payudara (tidak benar-benar
terjadi pada pasien transgender pria-wanita) harus didiskusikan dengan pasien.
Pengakuan: David S. Loose dan George M. Stacel berkontribusi pada bab ini
Target kadar estradiol serum biasanya dalam kisaran 100-200 pg/mL. Pada
dalam edisi terbaru buku ini. Kami telah mempertahankan beberapa teks
banyak pasien, pengobatan estrogen saja akan
mereka dalam edisi saat ini.

Fakta Obat untuk Formularium Pribadi Anda: Estrogen, Progestin, GnRH,

Gonadotropin
Obat Penggunaan terapeutik Toksisitas Utama dan Mutiara Klinis

Estrogen
Steroid Estrogen dan • Terapi hormon menopause • Bertindak melalui ERα dan ERβ

Derivatif
Estradiol
Estradiol valerat
Estradiol sipionat
Etinil estradiol
Mestranol, keseimbangan
estron sulfat
Senyawa Nonsteroid
Dietilstilbestrol
Bisfenol A, genistein
• Komponen kontrasepsi oral • Kehati-hatian: tentukan dosis efektif terendah untuk durasi terpendek
• Perlakuan terhadap individu transgender yang konsisten dengan tujuan pengobatan dan risiko untuk masing-
• Tergantung pada persiapannya, mungkin tersedia untuk masing pasien
pemberian oral, parenteral, transdermal, atau topikal • Peningkatan risiko tromboemboli
• Potensi berbagai sediaan oral berbeda karena
perbedaan metabolisme lintas pertama

Modulator Reseptor Estrogen Selektif

Tamoksifen • Pengobatan kanker payudara • Tindakan selektif jaringan pada UGD
• Aktivitas antiestrogenik, estrogenik, atau campuran tergantung pada jaringan • Tindakan estrogenik yang bermanfaat pada tulang, otak, dan
hati selama terapi hormon pascamenopause
• Aktivitas antagonis di payudara dan endometrium
• Peningkatan risiko tromboemboli

Raloxifene • Pengobatan osteoporosis (agonis estrogen dalam tulang)

• Mengurangi kolesterol total dan LDL tetapi tidak meningkatkan HDL
• Untuk mengurangi risiko kanker payudara pada wanita pascamenopause berisiko

tinggi

Toremifena • Pengobatan kanker payudara

Antiestrogen
klomifen • Pengobatan infertilitas pada wanita anovulasi • Terutama antagonis reseptor tetapi juga memiliki aktivitas agonis yang
lemah

Fulvestrant • Pengobatan kanker payudara pada wanita dengan perkembangan penyakit • Antagonis reseptor di semua jaringan
setelah tamoxifen
• Digunakan pada wanita dengan resistensi terhadap inhibitor aromatase
 829
Inhibitor Sintesis Estrogen
Inhibitor Aromatase • Pengobatan kanker payudara (exemestane, letrozole, • Inhibitor steroid: analog substrat yang secara ireversibel
Inhibitor steroid dan anastrozole disetujui di AS) menonaktifkan aromatase
Formestan • Inhibitor nonsteroid: berinteraksi secara reversibel dengan
Exemestane kelompok heme CYPs

Inhibitor nonsteroid • Risiko osteoporosis dengan penggunaan jangka panjang

Anastrozol
Letrozol, vorozole

Progestin
hamil • Terapi hormon menopause • Formulasi: oral, injeksi, gel vagina, alat kontrasepsi dalam
Progesteron • Kontrasepsi rahim lepas lambat, sisipan vagina

BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON

Medroxyprogesterone acetate • Teknologi reproduksi berbantuan • Progesteron: metabolisme lintas pertama yang cepat
Megestrol acetate • Depot MPA digunakan sebagai kontrasepsi suntik jangka panjang • MPA dan progesteron mikronisasi dosis tinggi tersedia untuk
penggunaan oral

orang asing • Digunakan dalam kontrasepsi oral dan suntik • Turunan 19-Nortestosteron
Norethindrone • Aktivitas progestasional tetapi juga beberapa aktivitas androgenik dan
19-Norethindrone aktivitas lainnya

Gonanes • Digunakan dalam kontrasepsi oral dan suntik • Turunan 19-Nortestosteron, etil daripada gugus
Norgestrel metil pada posisi 13
Norgestimate • Komponen progestasional dari kontrasepsi

Modulator Reseptor Antiprogestin dan Progesteron

Mifepristone (RU 38486) • Pengakhiran kehamilan dini • Antagonis reseptor kompetitif dari kedua reseptor
progesteron
• Mungkin memiliki beberapa aktivitas agonis

Ulipristal asetat • Kontrasepsi darurat • Agonis reseptor progesteron parsial

Agonis dan Antagonis GnRH

GnRH agonis • Hiperstimulasi ovarium terkontrol • Aksi agonis awal (“flare effect”) menghasilkan peningkatan
Leuprolida • Endometriosis FSH dan LH
• Leiomioma uteri • Setelah 1-3 minggu, desensitisasi dan penurunan
• Pubertas sebelum waktunya regulasi hipofisis menghasilkan keadaan
• Penekanan menstruasi dalam keadaan khusus hipogonadotropik dan hipogonad.
(misalnya, trombositopenia) • Risiko osteoporosis dengan penggunaan jangka panjang

Antagonis GnRH • Hiperstimulasi ovarium terkontrol • Antagonis reseptor GnRH kompetitif

Cetrorelix, ganirelix • Penurunan kadar LH dan FSH segera
Goserelin, buserelin • Risiko osteoporosis dengan penggunaan jangka panjang

Triptorelin, nafarelin

Gonadotropin
FSH • Induksi ovulasi • hMG mungkin mengandung FSH, LH, dan hCG dan hasil
FSH rekombinan • Hiperstimulasi ovarium terkontrol pemurnian dalam standarisasi aktivitas FSH dan LH
Follitropin-alfa • Suntikan atau intravena
Follitropin-beta
Menopause manusia
menotropin
Menotropin
Urofollitropin
FSH urin yang sangat murni

LH • Hiperstimulasi ovarium terkontrol pada wanita dengan • Suntikan atau intravena

LH rekombinan defisiensi LH karena hipogonadisme hipogonadotropik

hCG • Mempromosikan pematangan meiosis dari profase I ke metafase II dalam • Suntikan atau intravena
hCG rekombinan oosit • Juga digunakan untuk merangsang produksi testosteron dan sperma pada
hCG urin pria
hCG urin yang sangat murni

Belchetz PE. Pengobatan hormonal wanita pascamenopause.Bahasa Inggris J

Bibliografi
Anderson GL, dkk. untuk Pengarah Inisiatif Kesehatan Wanita
Komite. Efek estrogen kuda terkonjugasi pada wanita
pascamenopause dengan histerektomi: uji coba terkontrol acak
Women's Health Initiative.JAMA, 2004, 291:1701–1712.
Barbieri RL. Pembaruan dalam reproduksi wanita: Pendekatan siklus hidup.J Klinik
Metabolisme Endokrinol, 2008, 93:2439–2446.
Med, 1994, 330:1062–1071.
Beral V, untuk Kolaborator Studi Sejuta Wanita. Kanker payudara dan
terapi penggantian hormon dalam Studi Jutaan Wanita. Lanset,2003
, 362:419–427.
Blackmore PF. Tindakan ekstragenomik progesteron dalam sperma manusia
dan metabolit progesteron dalam trombosit manusia. Steroid, 1999,64
:149–156.
 830 Briton LA, dkk. Induksi ovulasi dan risiko kanker.steril fertil, 2005,
83:261–274.
Burkman R, dkk. Masalah keamanan dan manfaat kesehatan yang terkait dengan oral
kontrasepsi. Am J Obstet Ginjal, 2004, 190(suppl 4):S5–S22. Castelli WP.
Penyakit kardiovaskular: patogenesis, epidemiologi, dan risiko
di antara pengguna kontrasepsi oral yang merokok. Am J Obstet Ginjal,
1999, 180:349S–356S.
Cheng L, dkk. Intervensi untuk kontrasepsi darurat.Cochrane
Pembaruan Sistem Basis Data, 2008, 16:CD001324.
Cheskis BJ, dkk. Ligan reseptor estrogen memodulasi interaksinya dengan
DNA. J Biol Chem, 1997, 272:11384–11391.
Christin-Maitre S, dkk. Pengakhiran kehamilan secara medis.N Engl J Med,
2000, 342:946–956.
BAB 44 ESTROGEN, PROGESTIN, DAN SALURAN REPRODUKSI WANITA
Clark SL, dkk. Oksitosin: Perspektif baru tentang obat lama.Am J Obstet
Ginjal, 2009, 200:35.e1–35.e6.
Cohen AL, dkk. Syok toksik terkait dengan Clostridium sordellii dan
Clostridium perfringens setelah aborsi medis dan spontan.
Kebidanan Ginjal, 2007, 110:1027–1033.
Collingwood TN, dkk Reseptor nuklir: ko-aktivator, ko-represor dan
remodeling kromatin dalam kontrol transkripsi. J Mol Endokrinol,
1999, 23:255–275.
Conneely OM, dkk. Fungsi reproduksi reseptor progesteron.
Prog Horm Res Terbaru, 2002, 57:339–355.
Coombes RC, dkk., untuk Studi Intergroup Exemestane. Sebuah acak
percobaan exemestane setelah dua sampai tiga tahun terapi tamoxifen pada
wanita pascamenopause dengan kanker payudara primer. N Engl J Med,2004,
350:1081–1092.
Cullin VE. Manfaat nonkontrasepsi dan penggunaan terapeutik depot
medroksiprogesteron asetat. J Reprod Med, 1996, 41(suppl 5): 428–433.
Cummings SR, dkk. Efek raloxifene pada risiko kanker payudara
pada wanita pascamenopause: hasil dari percobaan LEBIH
acak. Beberapa Hasil Evaluasi Raloxifene.JAMA, 1999,281:2189–
2197.
Delmas PD, dkk. Beberapa Hasil Evaluasi Raloxifene (LEBIH BANYAK)
Penyidik. Khasiat raloxifene pada pengurangan risiko patah tulang
belakang pada wanita pascamenopause dengan osteoporosis: hasil
empat tahun dari uji klinis acak.J Clin Endokrinol Metabo, 2002, 87:3609–
3617. DeManno D, dkk. Asoprisnil (J867): Reseptor progesteron selektif
modulator untuk terapi ginekologi. Steroid, 2003, 68:1019–1032. Ettinger B,
dkk. Pengurangan risiko patah tulang belakang pada pascamenopause
wanita dengan osteoporosis yang diobati dengan raloxifene: hasil dari
uji klinis acak selama 3 tahun. Hasil Ganda dari Penyelidik Evaluasi
Raloxifene (LEBIH BANYAK).JAMA, 1999, 282:637–645. Farquhar C.
Endometriosis.BMJ, 2007, 334:249–253.
Fernandez E, dkk. Kontrasepsi oral dan risiko kanker kolorektal: meta-
analisis. Br J Kanker, 2001, 84:722–727.
Fitzpatrick LA. Isoflavon kedelai: harapan atau sensasi?Maturitas, 2003, 44
(suppl 1):S21–S29.
Fotherby K. Bioavailabilitas steroid seks oral yang digunakan dalam
kontrasepsi oral dan terapi sulih hormon. Kontrasepsi,1996, 54
:59–69.
Fruzzetti F. Efek hemostatik dari merokok dan penggunaan kontrasepsi oral. NS
J Obstet Ginjal, 1999, 180:S369–S374.
Giangrande PH, dkk. Aktivitas transkripsi yang berlawanan dari keduanya
isoform reseptor progesteron manusia disebabkan oleh ikatan kofaktor
diferensial. Sel Mol Biola, 2000, 20:3102–3115.
Giangrande PH, McDonnell DP. Isoform A dan B manusia
reseptor progesteron: dua faktor transkripsi yang berbeda secara fungsional
yang dikodekan oleh satu gen. Prog Horm Res Terbaru, 1999, 54:291–313.
Tanah Dewa JIKA. Pengaruh steroid seks wanita pada metabolisme glukosa
dan kerja insulin. J Intern Med Suppl, 1996, 738:1–60.
Grady D, dkk., untuk Grup Riset HERS. Penyakit kardiovaskular
hasil selama 6,8 tahun terapi hormon: Tindak lanjut Studi
Penggantian Jantung dan Estrogen/progestin (HERS II). JAMA, 2002,
288: 49–57.
Grady D, dkk. Terapi hormon pascamenopause meningkatkan risiko
penyakit tromboemboli vena. Studi Penggantian Jantung dan
Estrogen/progestin.Ann Intern Med, 2000, 132:689–696.
Hijau PS, Simpkins JW. Efek neuroprotektif estrogen: potensial
mekanisme aksi. Int J Dev Neurosci, 2000, 18:347–358.
Grumbach MM, Auchus RJ. Estrogen: konsekuensi dan implikasi
mutasi manusia dalam sintesis dan aksi. J Clin Endokrinol Metabo,1999,
84:4677–4694.
Hall JM, McDonnell DP. Reseptor estrogen -isoform (ER ) dari
reseptor estrogen manusia memodulasi aktivitas transkripsi ER dan
merupakan pengatur kunci dari respons seluler terhadap estrogen dan
antiestrogen.Endokrinologi, 1999, 140:5566–5578.
Hammes SR. Steroid dan pematangan oosit—tampilan baru pada cerita lama.
Mol Endokrinol, 2004, 18:769–775.
Han W, dkk. Analisis sekuensing lengkap gen reseptor estrogen-α
polimorfisme dan hubungannya dengan risiko kanker payudara. Res
Antikanker, 2003, 23:4703–4707.
Hanstein B, dkk. Wawasan tentang biologi molekuler estrogen
reseptor menentukan target terapi baru untuk kanker payudara. Eur J
Endokrinol, 2004, 150:243–255.
Harrington WR, dkk. Aktivitas reseptor estrogen - dan -selektif
ligan di beragam situs gen responsif estrogen yang memediasi
transaktivasi atau transrepresi. Endokrinol Sel Mol, 2003, 206: 13–
22.
Haynes BP, dkk. Farmakologi letrozol.J Steroid Biochem Mol
Biola, 2003, 87:35–45.
Herrington DM, Howard TD. Varian ER-α dan kardiovaskular
efek terapi sulih hormon. Farmakogenomik, 2003, 4: 269–277.
Herrington DM, Klein KP. Farmakogenetik pengganti estrogen
terapi. J Appl Physiol, 2001, 91:2776–2784.
Hewitt SC, Korach KS. Tikus knockout reseptor estrogen: peran untuk
reseptor estrogen dan di jaringan reproduksi. Reproduksi,2003,
125:143–149.
Hotchkiss J, Knobil E. Siklus menstruasi dan neuroendokrinnya
kontrol. Dalam: Knobil E, Neill JD, eds.Fisiologi Reproduksi. edisi ke-2
Raven Press, New York,1994, 711–749.
Hulley S, dkk. Percobaan acak estrogen plus progestin untuk sekunder
pencegahan penyakit jantung koroner pada wanita pascamenopause.
Kelompok Penelitian Studi Penggantian Jantung dan Estrogen/progestin
(HERS).JAMA, 1998, 280:605–613.
Jaiyesimi IA, dkk. Penggunaan tamoxifen untuk kanker payudara: dua puluh delapan tahun
nanti. J Clin Oncol, 1995, 13:513–529.
Jang GR, Benet LZ. Farmakodinamik antiprogestin, farmakokinetik,
dan metabolisme: implikasi untuk penggunaan jangka panjang mereka. J
Farmakokinet Biofarma, 1997, 25:647–672.
Kato S, dkk. Aktivasi reseptor estrogen melalui fosforilasi
oleh protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen. Sains, 1995, 270:1491–1494.
Kettel LM, dkk. Respon hipotalamus-hipofisis-ovarium terhadap klomifen
sitrat pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik. steril fertil, 1993,
59:532–538.
Knobil E. Pola sinyal hipofisiotropik dan gonadotropin
sekresi pada monyet rhesus. Reproduksi Biol, 1981, 24:44–49.
Koh KK, dkk. Efek terapi penggantian hormon pada fibrinolisis di
wanita pascamenopause. N Engl J Med, 1997, 336:683–690.
Kos M, dkk. Ulasan mini: organisasi genom ERalpha . manusia
daerah promotor gen. Mol Endokrinol, 2001, 15:2057–2063. Kousteni S, dkk.
Pembalikan keropos tulang pada tikus dengan pensinyalan nongenotropik
dari steroid seks. Sains, 2002, 298:843–846.
Kuiper GG, dkk. Perbandingan spesifisitas pengikatan ligan dan
transkrip distribusi jaringan reseptor estrogen ER dan .
Endokrinologi, 1997, 138:863–870.
Kurabayashi T, dkk. Asosiasi vitamin D dan gen reseptor estrogen
polimorfisme dengan efek terapi penggantian hormon jangka
panjang pada kepadatan mineral tulang. J Bone Miner Metab, 2004,
22:241–247. Labrie F, dkk. Kombinasi reseptor estrogen selektif baru
modulator dengan estrogen melindungi kelenjar susu dan rahim dalam
model hewan pengerat: masa depan kesehatan wanita pascamenopause?
Endokrinologi, 2003, 144:4700–4706.
Lahti E, dkk. Perubahan endometrium pada kanker payudara pascamenopause
pasien yang menerima tamoxifen. Kebidanan Ginjal, 1993, 81:660–664. Legro
RS, dkk. Jaringan kerjasama kedokteran reproduksi multicenter.
N Engl J Med, 2007, 356(6):551–566.
Legro RS, dkk. Letrozole versus clomiphene untuk infertilitas pada polikistik
sindrom ovarium. N Engl J Med, 2014, 371:119–129.
Leonhardt SA, Edwards DP. Mekanisme kerja progesteron
antagonis. Exp Biol Med, 2002, 227:969–980.
Levin ER. Sinyal cepat oleh reseptor steroid.Am J Physiol, 2008,
295:R1425–R1430.
Lewandowski S, dkk. Reseptor estrogen . Potensi fungsional
pentingnya berbagai isoform mRNA. FEBS Lett, 2002, 524:1–5. Cinta
RR, dkk. Efek tamoxifen pada faktor risiko kardiovaskular di
wanita pascamenopause setelah 5 tahun pengobatan. Institut Kanker J Natl,
1994, 86:1534–1539.
Manson JE, Martin KA. Praktek klinis. Hormon pascamenopause-
terapi pengganti. N Engl J Med, 2001, 345:34–40.
Martin KA, dkk. Evaluasi dan pengobatan hirsutisme pada premenopause
wanita: Pedoman praktik klinis masyarakat endokrin. J Clin
Endokrinol Metabo, 2008, 93:1105-1120.
McDonnell DP, Goldman ME. RU486 memberikan aktivitas antiestrogenik
melalui reseptor progesteron baru mekanisme yang dimediasi bentuk. J Biol
Chem, 1994, 269:11945–11949.
McInerney EM, dkk. Aktivasi transkripsi oleh estrogen manusia
reseptor subtipe beta (ER beta) dipelajari dengan ER beta dan ER
alpha reseptor chimeras. Endokrinologi, 1998, 139:4513–4522.
Mendelsohn ME, Karas RH. Efek protektif estrogen pada
sistem kardiovaskular. N Engl J Med, 1999, 340:1801–1811. Modelska K,
Cummings S. Tibolone untuk wanita pascamenopause:
tinjauan sistematis dari percobaan acak. J Clin Endokrinol Metabo, 2002,87:16–
23.
Moodley J. Kontrasepsi oral kombinasi dan kanker serviks. Curr Opini
Kebidanan Ginjal, 2004, 16:27–29.
Mulac-Jericevic B, dkk. Morfogenesis kelenjar susu yang rusak di
tikus yang kekurangan isoform reseptor progesteron B. Proc Natl Acad Sci
USA, 2003, 100:9744–9749.
Mulac-Jericevic B, dkk. Subkelompok fungsi reproduksi
progesteron yang dimediasi oleh isoform reseptor progesteron-B. Sains,2000,
289:1751–1754.
Olde B, Leeb-Lundberg LM. GPR30/GPER1: mencari peran di
fisiologi estrogen. Tren Metabolisme Endokrinol, 2009, 20:409–416. Zaitun DL.
Gonadotropin-releasing hormone agonis untuk endometriosis.
N Engl J Med, 2008, 359:1136–1142.
Paech K, dkk. Aktivasi ligan diferensial reseptor estrogen ERα
dan ERβ di situs AP1. Sains, 1997, 277:1508–1510.
Pedro A, dkk. Sifat reseptor estrogen fungsional di plasma
selaput. Mol Endokrinol, 2006, 20:1996–2009.
Peltoketo H, dkk. Regulasi aksi estrogen: peran 17β-hidroksisteroid
dehidrogenase. Vitamin, 1999, 55:353–398.
Pike AC, dkk. Pandangan ahli biologi struktural tentang reseptor estrogen.
J Steroid Biochem Mol Biol, 2000, 74:261–268.
Pike MC, dkk. Terapi penggantian estrogen-progestin dan endometrium
kanker. Institut Kanker J Natl, 1997, 89:1110–1116.
Pangeran RL, dkk. Pencegahan osteoporosis pascamenopause. A
studi perbandingan olahraga, suplementasi kalsium, dan terapi
penggantian hormon. N Engl J Med, 1991, 325:1189–1195.
Rapp SR, dkk., untuk Penyidik WHIMS. Efek estrogen plus
progestin pada fungsi kognitif global pada wanita pascamenopause:
Studi Memori Prakarsa Kesehatan Wanita: uji coba terkontrol secara
acak.JAMA, 2003, 289:2663–2672.
Riggs BL, dkk. Steroid seks dan konstruksi serta konservasinya
kerangka dewasa. Endokr Rev, 2002, 23:279–302.
Robertson JF, dkk. Fulvestrant versus anastrozole untuk pengobatan
karsinoma payudara lanjut pada wanita pascamenopause: analisis gabungan
prospektif dari dua uji coba multi-pusat. Kanker, 2003, 98:229–238. Robinson
D, Cardozo LD. Peran estrogen pada saluran kemih bagian bawah wanita
disfungsi saluran. Urologi, 2003, 62(suppl 4A):45–51.
Ross RK, dkk. Pengaruh terapi sulih hormon pada kanker payudara
risiko: estrogen versus estrogen plus progestin. Institut Kanker J Natl, 2000,
92(4):328–332.
Rossouw JE, dkk., untuk Kelompok Penulisan Inisiatif Kesehatan Wanita
Penyidik. Risiko dan manfaat estrogen plus progestin pada wanita
pascamenopause yang sehat: hasil utama dari uji coba terkontrol
acak Inisiatif Kesehatan Wanita.JAMA, 2002, 288:321–333.
Saville B, dkk. Subtipe reseptor ligan, sel, dan estrogen (α/β)- 831
aktivasi bergantung pada elemen promotor kaya GC (Sp1). J Biol Chem,
2000, 275:5379–5387.
Schairer C, dkk. Estrogen menopause dan estrogen-progestin
terapi pengganti dan risiko kanker payudara. JAMA, 2000, 283:485–491.
Seminari SB. Mekanisme penyakit: ciuman pertama—peran penting untuk
kisspeptin-1 dan reseptornya G-protein-coupled receptor 54, pada masa
pubertas dan reproduksi. Nat Clin Praktek Endocrinol Metab, 2006, 2
:328–334. Shapiro S, dkk. Risiko kanker endometrium lokal dan luas di
kaitannya dengan penggunaan estrogen terkonjugasi baru-baru ini dan dihentikan. N Engl J
Med, 1985, 313:969–972.
Sherif K. Manfaat dan risiko kontrasepsi oral. Am J Obstet Ginjal,
1999, 180:S343–S348.
BAGIAN V HORMON DAN ANTAGONIS HORMON
Shumaker SA, dkk., untuk Penyelidik WHIMS. Estrogen ditambah progestin
dan kejadian demensia dan gangguan kognitif ringan pada wanita
pascamenopause: Studi Memori Prakarsa Kesehatan Wanita: uji
coba terkontrol secara acak. JAMA, 2003, 289:2651–2662. Simhan
HN, Caritis SN. Pencegahan persalinan prematur.N Engl J Med,
2007, 357:477–487.
Simoncini T, dkk. Interaksi reseptor estrogen dengan regulator
subunit fosfatidilinositol-3-OH kinase. Alam, 2000, 407: 538–
541.
Simpson ER. Sumber estrogen dan pentingnya mereka.J Steroid Biokimia
Mol Biola, 2003, 86:225–230.
Simpson ER, dkk. Aromatase—ikhtisar singkat.Annu Rev Physiol, 2002,
64:93–127.
Smith CL, O'Malley BW. Fungsi coregulator: kunci untuk memahami
spesifisitas jaringan modulator reseptor selektif. Endokr Rev, 2004,25
:45–71.
Smith EP, dkk. Resistensi estrogen disebabkan oleh mutasi pada estrogen-
gen reseptor pada pria. N Engl J Med, 1994, 331:1056–1061. Smith RE. Sebuah
tinjauan modulator reseptor estrogen selektif dan nasional
uji klinis proyek payudara dan usus adjuvant bedah. Semin Oncol
2003, 30(suppl 16):4–13.
Spitz IM, Chwalisz K. Modulator reseptor progesteron dan progesteron
antagonis dalam kesehatan wanita. Steroid, 2000, 65:807–815.
Sridar C, dkk. Pengaruh tamoxifen pada aktivitas enzimatik manusia
sitokrom CYP2B6. J Pharmacol Exp Ada, 2002, 301:945–952. Tamrazi
A, dkk. Sensor molekuler dari konformasi reseptor estrogen
dan dinamika. Mol Endokrinol, 2003, 17:2593–2602. Tesalonika
Konsensus PCOS yang Disponsori ESHRE/ASRM. Bengkel
Kelompok. Konsensus pada pengobatan infertilitas terkait dengan sindrom ovarium
polikistik.steril fertil, 2008, 89:505–522.
Thorneycroft IH, dkk. Hubungan serum 17-hidroksiprogesteron
dan tingkat estradiol-17β selama siklus menstruasi manusia. Am J
Obstet Ginjal, 1971, 111:947–951.
Van Den Bemd GJ, dkk. Efek yang berbeda pada konformasi estrogen
reseptor dan oleh kedua antiestrogen ICI 164.384 dan ICI 182.780 yang
mengarah ke efek berlawanan pada stabilitas reseptor. Biochem Biophys Res
Commun, 1999, 261:1–5.
Walsh BW, dkk. Efek raloxifene pada lipid serum dan koagulasi
faktor pada wanita pascamenopause yang sehat. JAMA, 1998,279
:1445–1451.
Walsh BW, dkk. Efek penggantian hormon pascamenopause dengan
estrogen oral dan transdermal pada metabolisme lipoprotein densitas tinggi.J
Lipid Res, 1994, 35:2083–2093.
Weiderpass E, dkk. Reseptor estrogen polimorfisme gen dan
risiko kanker endometrium. Karsinogenesis, 2000, 21:623–627. Westhoff CL.
Risiko kanker payudara: persepsi versus kenyataan.Kontrasepsi,
1999, 59(suppl):25S–28S.
Kelompok Penulisan Ujian PEPI. Efek estrogen atau estrogen/
rejimen progestin pada faktor risiko penyakit jantung pada wanita
pascamenopause. Percobaan Intervensi Estrogen/Progestin (PEPI)
Pascamenopause.JAMA, 1995, 273:199–208.
Yue W, dkk. Metabolit genotoksik estradiol di payudara: potensial
mekanisme karsinogenesis yang diinduksi estradiol. J Steroid Biochem Mol
Biol, 2003, 86:477–486.