Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Olahraga Med

DOI 10.1007/s40279-014-0296-1

MENGULAS ARTIKEL

Perangkap Ekstraseluler Neutrofil: Berjalan di Sisi Liar

dari Imunologi Latihan
Thomas Beiter • Annunziata Fragasso •
Dominik Hartl • Andreas M. Nieß

Springer International Publishing Swiss 2014

Abstrak Latihan intens membangkitkan peningkatan yang cepat dan sementara dalam DNA bebas sel yang bersirkulasi (cf-
DNA), sebuah fenomena yang biasanya diamati dalam berbagai kondisi inflamasi akut dan kronis. Sementara nilai potensial cf-
DNA untuk prediksi hasil penyakit dan respons terapeutik didokumentasikan dengan baik, mekanisme pelepasan dan
relevansi biologis cf-DNA telah lama tetap penuh teka-teki. Penemuan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) memberikan
penjelasan mekanistik baru untuk peningkatan level cf-DNA. Sekarang ada semakin banyak bukti bahwa NET dapat
efek yang mungkin timbul dalam olahraga elit. Akhirnya, kami mengusulkan
bahwa respons cf-DNA yang diinduksi oleh olahraga dapat dimanfaatkan
untuk tujuan diagnostik/prognostik untuk mengidentifikasi individu yang
berisiko tinggi terhadap kejadian kardiovaskular atau autoimunitas.

berkontribusi pada cf-DNA dalam beragam kondisi infeksi, non-infeksi dan autoinflamasi, serta sebagai respons terhadap

olahraga akut. NETs sekarang telah ditetapkan dengan kuat sebagai mekanisme kekebalan mendasar yang digunakan oleh
Poin Kunci
neutrofil untuk merespons infeksi dan cedera jaringan. Di sisi lain, pembentukan NET yang menyimpang tampaknya menjadi

kekuatan pendorong dalam patogenesis autoimunitas dan penyakit kardiovaskular. Dengan demikian, munculnya NET di
Perangkap ekstraseluler neutrofil intravaskular (NETs) berkontribusi
'pembuluh darah yang berolahraga' menimbulkan pertanyaan penting mengingat efek menguntungkan, serta efek samping
pada peningkatan sementara DNA bebas sel yang bersirkulasi (cf-
sesekali, dari latihan pada homeostasis imun. Tinjauan ini memberikan gambaran tentang keadaan penelitian saat ini tentang
DNA) sebagai respons terhadap olahraga yang intens.
mekanisme bagaimana NET dilepaskan, berkontribusi pada pertahanan inang dan berpartisipasi dalam gangguan inflamasi.

Kami membahas dampak NET yang diinduksi oleh olahraga, dengan mempertimbangkan peran yang berpotensi bermanfaat NET berpartisipasi dalam pertahanan inang bawaan dengan
dalam pencegahan penyakit terkait gaya hidup, serta diduga merugikan munculnya NET di 'pembuluh darah latihan' melumpuhkan, melucuti senjata dan berpotensi membunuh
menimbulkan pertanyaan penting mengingat efek menguntungkan, serta efek samping sesekali, latihan pada homeostasis penyusup mikroba, dengan mencegah penyebaran
imun. Tinjauan ini memberikan gambaran tentang keadaan penelitian saat ini tentang mekanisme bagaimana NET dilepaskan, mikroorganisme lokal dan sistemik dan puing-puing seluler, dan
berkontribusi pada pertahanan inang dan berpartisipasi dalam gangguan inflamasi. Kami membahas dampak NET yang dengan membentuk respon imun adaptif.
diinduksi oleh olahraga, dengan mempertimbangkan peran yang berpotensi bermanfaat dalam pencegahan penyakit terkait
Pelepasan NET yang menyimpang telah terlibat
gaya hidup, serta diduga merugikan munculnya NET di 'pembuluh darah latihan' menimbulkan pertanyaan penting
dalam beberapa kondisi patologis, termasuk
mengingat efek menguntungkan, serta efek samping sesekali, latihan pada homeostasis imun. Tinjauan ini memberikan
penyakit autoimun, trombosis, peradangan
gambaran tentang keadaan penelitian saat ini tentang mekanisme bagaimana NET dilepaskan, berkontribusi pada
pembuluh darah, dan aterogenesis.
pertahanan inang dan berpartisipasi dalam gangguan inflamasi. Kami membahas dampak NET yang diinduksi oleh olahraga,

dengan mempertimbangkan peran yang berpotensi bermanfaat dalam pencegahan penyakit terkait gaya hidup, serta diduga
Pada individu yang sehat, pelepasan NET yang dipicu oleh
merugikan
olahraga secara aktif diimbangi oleh peningkatan aktivitas
serum deoxyribonuclease (DNase) secara bersamaan.

Pelepasan NET yang menyimpang atau tidak terselesaikan setelah

terpapar beban latihan yang berlebihan, tingkat stres yang tinggi atau

waktu istirahat yang tidak mencukupi dapat berkontribusi pada

T. Beiter (&) A. Fragasso AM Nieß
Departemen Kedokteran Olahraga, Klinik Medis, Eberhard-Karls- peningkatan kerentanan terhadap penyakit saluran pernapasan bagian

University of Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 6, 72076 Tübingen, atas dan kelelahan kronis pada atlet elit.
Jerman
email: thomas.beiter@med.uni-tuebingen.de Pemicu fisiologis NET di lingkungan 'aman' yang disediakan
oleh latihan ketahanan fisik dapat meningkatkan kemampuan
D. Hartl tubuh untuk mempertahankan homeostasis kekebalan,
Departemen Pediatri I, Eberhard-Karls-University of
sehingga menawarkan perlindungan dari peradangan kronis.
Tübingen, Tübingen, Jerman

123
 T.Beiter dkk.

1. Perkenalan adalah penampilan mencolok dari isi nukleus dalam sirkulasi,

seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan konsentrasi DNA
bebas sel yang bersirkulasi plasma (cf-DNA) [11].
Pada awal abad ke-21, negara-negara maju dan
Peningkatan kadar cf-DNA telah terlibat dalam beragam
berkembang menghadapi peningkatan epidemi penyakit
kondisi inflamasi, termasuk kanker, penyakit autoimun,
kronis dengan ciri-ciri peradangan persisten dan
trauma, sepsis, stroke, dan infark miokard.12, 13].
disregulasi kekebalan, termasuk obesitas, aterosklerosis,
Demikian juga, telah diamati bahwa olahraga berat
penyakit kardiovaskular, diabetes, radang sendi, gangguan
memberikan stimulus kuat untuk menginduksi
degeneratif sistem saraf pusat, pernapasan. penyakit dan
peningkatan cf-DNA segera dan sementara.14-16]. Namun,
kanker [1, 2]. Etiologi dari kondisi ini kompleks dan
meskipun banyak penelitian yang menyoroti kekuatan
multifaktorial, namun ada bukti yang meyakinkan bahwa
diagnostik dan prognostik cf-DNA pada penyakit ganas
pergeseran global menuju gaya hidup yang tidak banyak
serta penyakit non-ganas, asal seluler, mekanisme
bergerak memiliki banyak implikasi untuk prevalensi
pelepasan, dan relevansi biologis cf-DNA telah lama tetap
penyakit inflamasi kronis. Faktanya, aktivitas fisik saat ini
misterius [11, 13]. Penjelasan menarik tentang bagaimana
menduduki peringkat sebagai salah satu penyebab utama
DNA dapat secara aktif dilepaskan dalam kondisi inflamasi
kematian dini di seluruh dunia.3].
menjadi jelas ketika, pada tahun 2004, Brinkmann et al. [17
Di luar manfaat pencegahan dari aktivitas fisik secara
] menunjukkan bahwa neutrofil mampu mengeluarkan
teratur, ada peningkatan kesadaran bahwa pelatihan olahraga
DNA mereka dalam menanggapi infeksi serta rangsangan
secara signifikan meningkatkan tingkat kelelahan dan kualitas
endogen, sehingga membentuk kisi ekstraseluler kromatin
hidup dalam rehabilitasi jantung, paru-paru dan kanker. Selain
dekondensasi dan protein granul, disebut 'perangkap
itu, strategi intervensi olahraga menjanjikan sebagai modalitas
ekstraseluler neutrofil' (NETs). Sejak saat itu NET telah
pengobatan yang benar dalam berbagai kondisi inflamasi
ditetapkan sebagai mekanisme kekebalan mendasar yang
kronis, dengan potensi untuk melengkapi atau bahkan
digunakan oleh neutrofil untuk merespons infeksi dan
mengungguli pengobatan farmakologis konvensional.4, 5].
cedera jaringan.18]. Di sisi lain, pembentukan NET yang
Namun, saat ini, pedoman resep latihan umum didasarkan
menyimpang tampaknya sangat berkontribusi pada
pada bukti deskriptif yang terbaik, jika bukan akal sehat
patogenesis beragam kondisi autoinflamasi, peradangan
tradisional, bukan pada prinsip-prinsip ilmiah berbasis bukti [6
pembuluh darah, trombosis, dan kanker.19, 20].
]. Pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana pola
Kelompok kami baru-baru ini memberikan bukti pertama bahwa
aktivitas fisik diterjemahkan ke dalam perubahan akut dan
pembentukan NET intravaskular mungkin memang berkontribusi pada
jangka panjang dalam fungsi kekebalan jelas sangat
pembebasan cf-DNA yang diinduksi oleh olahraga [21]. Kami
diperlukan untuk mengembangkan program latihan yang
selanjutnya dapat menunjukkan bahwa kelebihan cf-DNA sebagai
disesuaikan dalam kesehatan dan penyakit.
respons terhadap olahraga yang intens segera dan secara efisien
Latihan akut memaksakan situasi multi-stres pada
diimbangi pada individu yang sehat dengan peningkatan sementara
tubuh, yang menantang kemampuannya untuk
aktivitas serum deoxyribonuclease (DNase). Munculnya NET dalam
mempertahankan homeostasis dalam menanggapi
'pembuluh darah latihan' menimbulkan pertanyaan penting mengingat
rangsangan termal, oksidatif, metabolisme, hormonal dan
efek jangka pendek dan jangka panjang dari latihan pada homeostasis
mekanik. Tergantung pada intensitas dan durasi latihan,
imun. Di sini, kami menjawab pertanyaan-pertanyaan ini berdasarkan
perubahan sistem kekebalan akut termasuk mobilisasi dan
konsep biologi neutrofil terbaru.
aktivasi subset leukosit, generasi spesies oksigen reaktif
(ROS), pelepasan fase akut dan protein stres, aktivasi
trombosit, dan pergeseran jalur trombotik dan fibrinolitik.7- 2 DNA Bebas Sel dalam Sirkulasi: Dari Mana
9]. Mekanisme yang mendasari yang memicu proses Asalnya, dan Apa Indikasinya?
regulasi dan kontra-regulasi kompleks yang dipicu oleh
gangguan homeostatis yang diinduksi oleh olahraga masih Gagasan bahwa tidak semua materi genetik kita berada di
kurang dipahami. Hebatnya, profil respons imun seluler tempat yang seharusnya—yaitu, tertutup di dalam selubung
dan humoral dari latihan akut, meskipun unik dalam seluler—tetapi sedikit dapat ditemukan 'mengambang bebas'
komposisi seimbang fungsi efektor pro dan antiinflamasi, dalam sirkulasi kita awalnya dijelaskan pada tahun 1948 oleh
dianggap memiliki beberapa pola yang tumpang tindih ilmuwan Prancis Mandel dan Metais [22]. Pada individu yang
dengan respons inflamasi sistemik yang ditimbulkan oleh sehat, cf-DNA ini terjadi terutama sebagai fragmen kromatin
trauma jaringan dan sepsis.10]. Satu penyebut umum kecil yang mewakili segmen dari seluruh genom manusia.12, 23
tetapi lama diabaikan yang memang memiliki potensi , 24]. Karena jumlah normal cf-DNA tampak sangat kecil,
untuk membangun hubungan antara kondisi inflamasi fenomena ini tidak menarik banyak perhatian sampai, pada
patologis dan respons imun yang diinduksi olahraga tahun 1977, Leon

123
NET dan Latihan
dkk. [25] melaporkan peningkatan kadar cf-DNA secara
dramatis pada pasien kanker. Tahun 1990-an kemudian
menyaksikan 'demam emas' di lapangan, didorong oleh
penemuan teknik amplifikasi dan kuantifikasi DNA yang
canggih. Sejumlah penelitian yang berfokus pada hampir
semua jenis tumor padat, serta leukemia dan limfoma, kini
telah melaporkan peningkatan konsentrasi cf-DNA dalam
plasma dan serum dari pasien dengan keganasan.12, 26, 27
]. Namun, terlepas dari upaya ini, janji awal untuk
menetapkan tingkat cf-DNA sebagai penanda yang andal
untuk deteksi dini kanker belum sepenuhnya terpenuhi [27
]. Penilaian kuantitatif total cf-DNA dalam plasma telah
terbukti menjadi penanda prognostik yang berguna dalam
pemantauan tindak lanjut terapi kanker sitotoksik.12, 28].
Sejak awal, fokus utama penelitian di lapangan telah
jelas pada diagnosis tumor, meskipun telah lama diketahui
bahwa pelepasan DNA yang berlebihan ke dalam aliran
darah sama sekali bukan ciri eksklusif kanker.29]. Sampai
saat ini, peningkatan konsentrasi cf-DNA telah dilaporkan
dalam berbagai kondisi inflamasi non-kanker, termasuk
penyakit autoimun seperti lupus eritematosus sistemik
(SLE) dan rheumatoid arthritis, pada pre-eklampsia, dan
pada pasien sakit kritis dengan trauma, sepsis, stroke atau
infark miokard [12, 13, 30]. Di dalam
2004, Atamaniuk dkk. [14] menyajikan bukti pertama
bahwa, juga, respons fisiologis yang ditimbulkan oleh
latihan yang melelahkan ditandai dengan peningkatan
kadar cf-DNA plasma yang nyata dan sementara. Respons
cf-DNA yang diinduksi oleh latihan telah ditunjukkan
setelah lari daya tahan kompetitif [14, 15, 31], selama
latihan treadmill jangka pendek yang lengkap [15, 32,
33], setelah latihan bersepeda yang intens [21] dan, meskipun
kurang menonjol, setelah angkat besi intensitas tinggi [34] dan
dalam tindak lanjut pelatihan resistensi berlebihan yang
berkelanjutan [16].
Untuk alasan yang jelas, setiap model koheren yang diusulkan
untuk menjelaskan keberadaan/kemunculan cf-DNA dalam
sirkulasi entah bagaimana harus menangani kematian sel, baik
secara langsung dengan pelepasan dari sel nekrotik dan apoptosis,
atau secara tidak langsung dengan pembebasan dari makrofag/
pemulung setelah penyerapan kematian. sel [13]. Sejalan dengan
konsep ini, pada awalnya diasumsikan bahwa tingkat cf-DNA yang
diinduksi oleh latihan dapat mewakili penanda awal kerusakan
otot, yang timbul dari kebocoran isi inti dari serat otot yang
tertekan selama mikrotrauma jaringan yang berulang dan
berkelanjutan.14]. Namun, pandangan ini baru-baru ini ditentang
oleh analisis kursus waktu yang menyeluruh selama dan mengikuti
protokol latihan standar. Telah diketahui bahwa respons cf-DNA
yang dipicu oleh latihan menunjukkan pola pelepasan yang sangat
cepat, dengan tingkat puncak jangka pendek yang jelas
mendahului munculnya penanda sitosolik kerusakan otot dalam
darah yang tertunda dan berkepanjangan dalam beberapa jam.21,
32].
Sebuah tonggak dalam penelitian cf-DNA dicapai pada tahun
1994, ketika Sorenson et al. [35] melaporkan adanya fragmen DNA
mutan dalam kumpulan cf-DNA pasien dengan kanker pankreas
stadium lanjut, sebuah temuan yang membuka jalan baru menuju
deteksi dan diagnosis kanker non-invasif [36, 37]. Menariknya,
fraksi relatif cf-DNA yang disumbangkan oleh tumor itu sendiri
tampaknya sangat bervariasi, tergantung pada jenis tumor dan
stadium tumorigenesis. Namun, karena kendala metodologis,
hanya sedikit penelitian yang secara sistematis mencoba untuk
mengukur proporsi sebenarnya dari DNA yang diturunkan dari
tumor dalam sampel cf-DNA dari pasien kanker, meskipun dengan
hasil yang tidak konsisten dan perbedaan antar sampel yang jelas.
36,
38-40]. Hebatnya, penelitian kanker hewan, menggunakan model
transplantasi xenogeneic atau syngeneic yang memungkinkan
diskriminasi yang tidak bias dari DNA endogen dan yang
diturunkan dari tumor, telah secara konsisten mengkonfirmasi
bahwa peningkatan awal cf-DNA selama fase awal perkembangan
tumor tampaknya terutama dari non- asal tumorigenik, sedangkan
kontribusi signifikan dari DNA yang diturunkan dari tumor dapat
diamati pada tahap keganasan selanjutnya [41, 42]. Menggunakan
pendekatan serupa, Dennis Lo dan kelompoknya menghitung alel
spesifik donor dan penerima dalam plasma dan serum dari pasien
yang menerima transplantasi sumsum tulang. Mereka
menyimpulkan bahwa fraksi cf-DNA yang signifikan dibebaskan di
tempat di mana ia dapat ditemukan—yaitu, dalam sirkulasi—oleh
sel-sel darah yang berasal dari hematopoietik [43, 44].
Mempertimbangkan asal hematopoietik yang diusulkan
dari cf-DNA, kelompok kami baru-baru ini menganalisis slide
apusan darah tepi yang disiapkan sebelum dan sesudah
latihan treadmill yang lengkap. Dalam slide pasca-latihan, kami
mendemonstrasikan penampilan mencolok dari neutrofil
berfitur aneh dengan inti bengkak abnormal, yang dikelilingi
oleh jaringan halus serat DNA yang memancar [21]. Konsisten
dengan pengamatan yang dilaporkan dalam spesimen apusan
darah dari pasien dengan malaria [45] dan sindrom respon
inflamasi sistemik [46], serta dalam apusan darah yang dibuat
dari unit sel darah merah yang disimpan [47], sel-sel ini dapat
dikenali sebagai neutrofil yang bersirkulasi yang secara aktif
melepaskan jaringan DNA ekstraseluler, yang disebut 'NET'.
Seperti yang kita bahas di bagian berikut, NET telah
ditunjukkan sebagai sarana untuk mengekspos bagian dari
gudang neutrofil dengan cara yang agak terkontrol dan
terfokus dengan membatasi enzim yang berpotensi merusak
inang dari butiran neutrofil, seperti myeloperoxidase (MPO)
dan neutrofil elastase, ke tulang punggung kisi kromatin [48].
Akibatnya, peningkatan konsentrasi plasma MPO yang
ditimbulkan oleh latihan bersepeda intensif telah dilaporkan
berkorelasi positif dengan kadar cf-DNA yang diinduksi oleh
latihan.21]. Korelasi yang signifikan dari MPO yang bersirkulasi
dengan kadar cf-DNA juga telah diamati dalam darah pasien
dengan mikroangiopati trombotik.49],
123

serta pada pasien dengan deep vein thrombosis [50]. Selain
itu, dengan menggunakan uji penangkap imunosorben terkait-
enzim, kompleks MPO-DNA yang sebenarnya baru-baru ini
ditunjukkan muncul dalam sirkulasi pasien dengan vaskulitis
pembuluh darah kecil.51] dan pada individu dengan dugaan
penyakit arteri koroner (CAD) [52].
NET sekarang telah didokumentasikan secara
meyakinkan untuk terlibat secara krusial dalam inisiasi,
perkembangan dan/atau eskalasi kondisi infeksi, serta
kondisi non-infeksi dan autoinflamasi, termasuk sepsis.53,
54], infark miokard [55], preeklamsia [56], asma [57],
fibrosis kistik (CF) [58], kanker [59], LES [60], vaskulitis
pembuluh darah kecil [51] dan psoriasis [61]. Namun, kami
harus menekankan bahwa cf-DNA tidak harus dianggap
setara dengan NET. Kromatin ekstraseluler, dalam banyak
keadaan, akan membentuk tambal sulam yang dihasilkan
dari berbagai sumber selama kerusakan jaringan primer/
sekunder atau gangguan/kelebihan beban sistem
pembuangan limbah tubuh. Selain itu, pelepasan eksosom
atau mikrovesikel lainnya juga dapat berkontribusi pada
tingkat cf-DNA.62, 63]. Secara umum, asosiasi NET dengan
cf-DNA lebih baik dikaitkan sebagai pertanyaan sebab dan
akibat, karena NET tidak hanya dapat dilepaskan sebagai
respons terhadap infeksi, gangguan homeostasis jaringan
dan cedera, tetapi juga, dalam dirinya sendiri, menyimpan
potensi untuk membangkitkan dan membesar-besarkan
kerusakan jaringan dan nekrosis [49].
3 NET: Alat Multitasking dari Pertahanan Host Bawaan
Secara umum diterima bahwa olahraga akut membangkitkan
pergeseran segera neutrofil dari yang terpinggirkan ke kolam
sirkulasi, menghasilkan neutrofilia pertama, cepat dan mendalam
diikuti oleh peningkatan kedua, tertunda peningkatan jumlah
neutrofil darah beberapa jam kemudian.8]. Terlepas dari
manifestasi imanen ini dalam latihan akut, neutrofil telah lama
dikutuk oleh sebagian besar peneliti di lapangan untuk
berkembang dalam bayang-bayang rekan satu tim mereka yang
tampaknya lebih canggih dari kekebalan adaptif. Sampai baru-baru
ini, neutrofil umumnya dikaitkan sebagai mesin pembunuh kecil
yang kuno, sangat efisien, tetapi berpikiran sederhana yang
mencari, menelan, dan menghancurkan mikroorganisme yang
menyerang dengan menggunakan gudang senjata kimia yang
cukup tidak selektif, tidak terlalu peduli pada kerusakan tambahan
yang kadang-kadang terjadi. Namun, tampaknya, pandangan ini
kurang menggambarkan mekanisme yang sangat canggih dan
interaksi kompleks yang dengannya neutrofil berkontribusi pada
peradangan, kekebalan, dan perbaikan jaringan.64, 65].
Berkenaan dengan olahraga, tampak bahwa neutrofil yang
menginfiltrasi otot kemungkinan memainkan peran ganda, dan
bahkan berlawanan, dalam cedera myofibre, proses perbaikan dan
remodeling, mampu melemahkan serta memulai dan
123
T.Beiter dkk.
mempromosikan adaptasi jangka panjang dari jaringan otot
rangka dalam menanggapi rejimen latihan yang berbeda [66-
69]. Sementara crosstalk langsung antara neutrofil dan otot
rangka baru-baru ini mendapatkan perhatian yang meningkat,
khususnya pada otot yang dilatih secara eksentrik atau cedera
eksperimental, peran yang tepat dari neutrofil dalam respons
sistemik langsung terhadap olahraga masih belum terungkap.
Tampaknya neutrofil menampilkan lebih banyak fungsi
daripada yang diduga sebelumnya, termasuk kapasitas untuk
mengatur proses homeostatis dan inflamasi di dalam
pembuluh darah.70, 71].
Era baru penelitian neutrofil digembar-gemborkan pada
tahun 2004, ketika kelompok Brinkman dan Zychlinsky
melaporkan konsep baru, menarik dan provokatif bahwa
neutrofil menggunakan bahan genetik mereka untuk
menghasilkan perangkap DNA ekstraseluler untuk menangkap
dan berpotensi membunuh mikroorganisme yang menyerang [
17]. Ketika ditantang secara eksperimental oleh PMA mimetik
diasilgliserol (phorbol 12-miristat 13-asetat), subset neutrofil
dewasa mengalami sekuel perubahan sitoplasma dan inti yang
berujung pada pecahnya membran seluler untuk melepaskan
struktur mirip jaring dari tumpukan nukleosom (DNA). dan
histon) terkait dengan 20-30 protein yang sebagian besar
berasal dari granul, termasuk peptida dan enzim antimikroba [
48]. Proses litik pelepasan NET ini umumnya digambarkan
terjadi secara perlahan selama 2-4 jam. Secara mekanis,
pembentukan NET tampaknya bergantung pada pembentukan
ROS oleh kompleks multienzim nikotinamida adenin
dinukleotida fosfat (NADPH) oksidase (NOX) dan memerlukan
aktivasi peptidylarginine deiminase-4 nuklir (PAD4), yang,
bersama dengan granul protein yang diturunkan, memacu
dekondensasi kromatin dengan sitrulinasi residu arginin
bermuatan positif dalam histon inti [17, 72-74]. Akibatnya,
nukleus membengkak dan kehilangan bentuk lobular yang
khas, membran nukleus dan granular pecah dan kromatin
bercampur dengan isi granular.75]. Kemudian, pada langkah
terakhir, membran plasma pecah dan anyaman DNA, histon,
dan peptida sitotoksik yang ganas secara aktif diekstrusi.17, 72
]. Proses pelepasan NET litik tampaknya melibatkan jalur
autofagosom.76] tetapi jelas berbeda dari bentuk klasik
kematian sel, termasuk apoptosis, nekrosis atau nekroptosis,
dan oleh karena itu disebut 'NETosis' [77].
Sebagai konsekuensi dari akumulasi ROS selama pembentukan
NET, DNA neutrofilik menjadi berubah secara oksidatif, seperti
yang dimanifestasikan oleh peningkatan kandungan adukan 8-
hidroksiguanin (8-OHG) di NET.78]. Hebatnya, latihan intensif telah
berulang kali dilaporkan mempengaruhi integritas DNA dalam sel
darah yang bersirkulasi, sebagaimana dibuktikan oleh akumulasi 8-
OHG deoxynucleosides dalam sampel urin, serta oleh pemutusan
untai DNA pada leukosit (ditinjau dalam referensi [79]). Neutrofil
telah lama dianggap memainkan peran penting dalam stres
oksidatif ini
NET dan Latihan

Gambar 1 Stimulus diduga dan sifat

fungsional perangkap ekstraseluler
neutrofil (NET). NETs dapat dipicu oleh
berbagai rangsangan eksogen dan
endogen dalam menanggapi infeksi,
kerusakan jaringan dan peradangan.
NETs telah digambarkan sebagai
sarana untuk menangkap,
melumpuhkan dan menandai patogen
untuk pembersihan selanjutnya oleh
pertahanan kekebalan bawaan.

Apakah patogen yang terperangkap

langsung dibunuh oleh
aktivitas antimikroba dari enzim
terkait NET adalah
kontroversial. NET lebih lanjut
telah terbukti mempromosikan
trombus intravaskular
pembentukan untuk mencegah

penyebaran
mikroorganisme dan puing-
puing seluler. Selain itu, NET
dapat memainkan peran penting
dalam regulasi respons imun
melalui fungsi efektor yang
dimediasi protease, transduksi
sinyal antar sel, pembentukan
diskriminasi diri / non-diri dan
priming imunitas adaptif.
MA makrofag, DC sel
dendritik

tanggapan [80]. Namun, karena perbedaan metodologis
dalam prosedur deteksi dan pengambilan sampel, belum
ada gambaran yang konsisten [81]. Karena spektrum luas
zat antioksidan telah terbukti secara eksperimental secara
signifikan menghambat pelepasan NET.82], kontribusi NET
yang diinduksi oleh olahraga terhadap penanda stres
oksidatif jelas memerlukan penyelidikan lebih lanjut.
NET mungkin, pada pandangan pertama, tampak seperti
perubahan alam yang menarik. Namun, tampaknya NET lebih baik
dianggap sebagai strategi dasar kekebalan bawaan yang sangat
dilestarikan sepanjang evolusi. Granulosit pada mamalia [83, 84],
ikan [85] dan burung [86] secara konsisten telah dijelaskan untuk
melepaskan perangkap DNA dengan mekanisme serupa. Hemosit,
sel imun multifungsi serangga, mengeluarkan dan memanfaatkan
asam nukleat ekstraseluler untuk membentuk struktur koagulasi
seperti jaring dalam pertahanan lini pertama melawan cedera dan
infeksi.87]. Bahkan tanaman telah terbukti mempertahankan
akarnya terhadap infeksi jamur dengan melepaskan kromatin,
menggunakan mekanisme yang bergantung pada ROS.88].
Ada semakin banyak bukti bahwa NET mewakili
mekanisme pertahanan lini pertama yang mendasar, yang
dapat dipicu oleh bakteri [17], viral [89] dan jamur [48]
infeksi, serta dengan menyerang parasit [90].
Komponen mikroba seperti lipopolisakarida [91] dan
lipofosfoglikan [90], serta faktor turunan inang
termasuk interleukin (IL)-1B [92], faktor nekrosis tumor-
A [92], IL-8 [93], IL-17A [94], antibodi [94], melengkapi [95],
trombosit teraktivasi [53], endotel yang diaktifkan [93] dan oksigen
tunggal [96], telah ditunjukkan secara eksperimental, setidaknya
sebagian, untuk menginduksi, prima, mempromosikan atau
meningkatkan induksi NET. Secara fungsional, pembentukan NET
secara meyakinkan digambarkan sebagai sarana untuk memerangi
patogen secara langsung dengan menjebak, melumpuhkan,
melucuti senjata, dan berpotensi membunuh penyusup mikroba
(Gbr. 1).1) [18]. Dalam konteks yang lebih luas, NET merupakan kisi
penghalang pasif untuk mencegah penyebaran mikroorganisme
lokal dan sistemik dan puing-puing seluler.97]. NET lebih lanjut
telah terbukti mengerahkan fungsi pendukung menuju respon
imun adaptif yang efektif dengan aktivasi sistem komplemen dan
penyediaan fungsi adjuvant (diringkas dalam referensi [98]). Selain
itu, crosstalk yang rumit antara neutrofil dan sel imun adaptif telah
menjadi jelas, dengan NET menjadi sarana untuk secara langsung
mentransfer informasi dari neutrofil ke sel dendritik (DC) serta
limfosit.99, 100].

123

Mengingat akar evolusi yang luas dari pembentukan NET,
mungkin tidak mengejutkan bahwa, terlepas dari mekanisme
NETosis litik yang dijelaskan, beberapa jalur pensinyalan alternatif
tetapi sebagian tumpang tindih telah berevolusi, yang akhirnya
berujung pada pelepasan perangkap DNA. , secara khusus disusun
dan ditujukan untuk berbagai kebutuhan dan tujuan [18, 98, 101-
106]. Menariknya, baru-baru ini bahkan dipertanyakan apakah
kematian neutrofilik oleh pecahnya membran, seperti yang dipicu
oleh PMA agonis non-fisiologis, memang merupakan persyaratan/
konsekuensi mekanistik yang tak terhindarkan dari menghasilkan
NET secara in vivo [54,
103, 106]. Secara khusus, studi mani oleh Paul Kubes dan lain-
lain telah menunjukkan bahwa pembentukan NET alternatif
dapat terjadi dengan mekanisme yang sangat cepat dan non-
litik, yang memungkinkan neutrofil hidup untuk mengeluarkan
lembaran kromatin tanpa melanggar membran plasma yang
tidak dapat dibatalkan.107, 108]. Dalam kondisi fisiologis,
dapat ditunjukkan bahwa NET dapat dibentuk dalam beberapa
menit oleh neutrofil hidup di kulit yang terinfeksi [103, 106]
dan dalam pembuluh darah tikus endotoksemia dan septik [54
], bahkan di bawah kondisi tegangan geser yang dipaksakan [
53, 54]. Secara morfologi, neutrofil ini menunjukkan nukleus
yang difus dan abnormal, dengan pola kromatin yang
terdekondensasi, tetapi jelas tetap bertahan selama dan
setelah pelepasan NET, dan, yang luar biasa, mempertahankan
kemampuan kemotaktik dan fagositiknya.106]. Fenotipe yang
dijelaskan secara menarik menyerupai neutrofil pembentuk
NET yang tampaknya utuh yang muncul di pembuluh darah
setelah latihan berat [21].
4 NETs Interweave Peradangan dan Koagulasi
Dalam pembuluh darah, trombosit teraktivasi telah terbukti
mampu memulai dan mempercepat eksternalisasi kromatin
oleh neutrofil.53, 54, 109]. Trombosit umumnya dikenal karena
fungsi mediatornya dalam hemostasis primer, yang sangat
diperlukan untuk menghentikan kehilangan darah dan
mencegah invasi patogen setelah cedera fisik. Namun, ketika
penyerbu patogen berhasil memasuki pembuluh darah,
pembentukan trombus lokal di dalam pembuluh darah kecil
memberikan strategi sekunder untuk menahan penyusup di
tempat infeksi untuk melemahkan invasi jaringan dan
penyebaran patogen yang ditularkan melalui darah, dan untuk
menahan secara lokal. kekuatan antimikroba inang, dalam
proses yang baru-baru ini disebut 'imunotrombosis' [97, 108,
110, 111].
Data terbaru tentang pembentukan NET intravaskular
menekankan peran penting neutrofil dalam interaksi yang
saling terkait antara koagulasi darah dan imunitas bawaan.
97]. Studi topikal menunjukkan bahwa bagian utama dari
aktivitas antimikroba NET bergantung pada sifat pro-
koagulan intrinsik kisi kromatin. NET telah ditampilkan
123
T.Beiter dkk.
untuk membentuk perancah untuk trombosit serta adhesi sel
darah merah, dan untuk memusatkan protein efektor yang terlibat
dalam pembentukan trombus (Gbr. 1). 1) [112-115]. Selain itu,
matriks kromatin yang dikeluarkan menyediakan permukaan
kontak yang memungkinkan pengikatan dan aktivasi faktor
pembekuan XII untuk secara langsung memulai kaskade koagulasi
intrinsik (Gbr. 2).2) [112, 116]. Histon eksternal lebih lanjut
mempercepat pembentukan trombin dengan mengaktifkan dan
memicu trombosit untuk mengekspos fosfatidilserin dan
melepaskan polifosfat, yang, pada gilirannya, mendorong aktivasi
faktor V dan membatalkan fungsi antikoagulan dari penghambat
jalur faktor jaringan (TFPI).117, 118]. Demikian pula, beragam
komponen NET, nukleosom dan protease serin (neutrofil elastase,
cathepsin G), telah terbukti memecah hambatan penghambat
koagulasi, misalnya dengan pembelahan proteolitik TFPI dan
gangguan aktivasi protein C [109, 119]. NET lebih lanjut telah
diusulkan untuk membentuk deposit faktor jaringan yang
ditularkan melalui darah, sehingga menyediakan matriks starter
untuk kaskade koagulasi ekstrinsik bahkan tanpa adanya
kerusakan substansial pada dinding pembuluh darah.120].
Imunotrombosis jelas merupakan mekanisme efektor penting
dari imunitas bawaan, yang pada dasarnya memberikan kontribusi
untuk perlindungan host dan resolusi cedera. Di sisi lain,
sebagaimana dibuktikan dalam kasus infeksi berat atau trauma
besar, mekanisme yang umumnya menguntungkan ini dapat
secara tidak sengaja berbalik melawan inang, mengakibatkan
trombosis mikrovaskular luas yang mengancam jiwa, koagulasi
intravaskular diseminata atau tromboemboli vena.97,
113-115, 121]. Tak pelak lagi, setiap kondisi yang mendorong
pelepasan NET yang menyimpang atau berkepanjangan akan
meningkatkan risiko kejadian trombotik. Jadi, tidak
mengherankan, komplikasi trombotik adalah ciri dari keadaan
penyakit yang berhubungan dengan peningkatan kadar cf-
DNA [122, 123].
Mengingatkan pada respons 'lawan atau lari' kuno kita,
aktivasi adrenergik sebagai respons terhadap latihan berat
atau melelahkan telah diusulkan untuk menimbulkan keadaan
hiperkoagulasi sementara, yang ditandai dengan peningkatan
jumlah trombosit, peningkatan jumlah mikropartikel turunan
trombosit yang bersirkulasi, hiperreaktivitas trombosit dan
trombosit– agregasi leukosit [124-131]. Aktivasi hemostasis
sekunder yang diinduksi oleh olahraga secara konsisten
dilaporkan terutama terjadi melalui jalur koagulasi intrinsik,
seperti yang dicerminkan oleh waktu tromboplastin parsial
teraktivasi yang lebih pendek dan peningkatan kadar faktor
pembekuan VIII.130, 132, 133]. Namun, aktivator endogen
yang memicu kaskade pembekuan intrinsik dalam latihan
tetap menjadi teka-teki.134]. Cukup jelas, pelepasan NET
intravaskular akan memberikan model yang cukup untuk
menjelaskan respons hemostatik spesifik ini terhadap olahraga
(Gbr. 2).2).
Pada individu yang sehat, hiperkoagulabilitas sementara
setelah latihan akut dan berat diimbangi dengan
NET dan Latihan
Gambar 2. Model imunotrombosis yang diinduksi olahraga. Latihan
intensif akut menciptakan lingkungan pro-koagulasi sementara
dengan peningkatan reaktivitas trombosit dan pembentukan
faktor Xa melalui jalur intrinsik koagulasi. Aktivasi kontak faktor XII
menjadi XIIa dapat dipicu oleh polifosfat (PPi) yang disekresikan
dari trombosit dan diperkuat oleh sistem kalikrein-kinin. Sebagai
alternatif, kami mengusulkan bahwa olahraga memicu pelepasan
intravaskular dari perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) yang
menyediakan kisi bermuatan negatif untuk mengaktifkan faktor XII
dan memicu jalur intrinsik koagulasi. Selain itu, NETs telah terbukti
mengikat faktor von Willebrand (vWF), sehingga mempercepat
generasi faktor Xa dan mempromosikan adhesi trombosit.
peningkatan regulasi jalur fibrinolitik, serta peningkatan
aktivitas DNase1 serum.21, 130, 132-134]. Dengan demikian,
insiden komplikasi trombotik dan kejadian kardiovaskular akut
umumnya rendah selama dan segera setelah latihan.135].
Namun, pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme
molekuler dan seluler yang mendasari respons hemostatik
terhadap olahraga jelas sangat diperlukan untuk
mengoptimalkan rekomendasi pelatihan pada individu yang
rentan dan pada pasien dengan CAD. Secara umum, aktivasi
hemostasis sementara dan reversibel sebagai respons
terhadap olahraga yang intens tampaknya lebih menonjol
pada individu dengan gaya hidup yang tidak banyak bergerak.
132, 133, 136]. Meskipun tidak ada bukti yang konsisten bahwa
kurangnya aktivitas fisik akan secara signifikan berkontribusi
pada profil risiko tromboemboli vena [132, 137], bukti kuat
menunjukkan bahwa mengadopsi rutinitas olahraga teratur
adalah kunci untuk pencegahan aterosklerosis dan
menawarkan perlindungan dari terjadinya CAD [138].
Hebatnya, neutrofil dan NET baru-baru ini muncul sebagai
pemain penting dalam aterogenesis.
termasuk penghambat jalur faktor jaringan (TFPI), protein C teraktivasi
(APC) dan protein S (PS). Pada individu sehat, keadaan protrombotik
akut selama latihan berat cukup seimbang dengan peningkatan
aktivitas fibrinolitik, dengan peningkatan aktivator plasminogen
jaringan (tPA). Demikian juga, keseimbangan hemostatik dipertahankan
oleh peningkatan bersamaan dalam aktivitas serum deoxyribonuclease
I (DNase1) untuk mempromosikan resolusi aktif NET. Pemicu diduga
aktivasi trombosit dan pembentukan NET intravaskular dalam latihan
termasuk pelepasan katekolamin, serotonin dan interleukin pro-
inflamasi (IL), stres mekanik dan termal, asam lemak bebas dan laktat.
Jalur pro-trombotik ditunjukkan oleh:garis merah, dan jalur
antitrombotik ditandai hijau. Lihat teks untuk rincian lengkap. PC
protein C, VIIa faktor VIIa, VIIIa faktor VIIIa
5 NET: Secara Intrinsik Baik, Terkadang Buruk, tetapi Jelek
Saat Di Luar Kendali
5.1 Aterosklerosis
Aterosklerosis, penyebab utama penyakit
kardiovaskular, umumnya dianggap sebagai kondisi
inflamasi kronis pada dinding arteri, yang ditandai
dengan disfungsi endotel dan akumulasi lipid intima,
jaringan ikat, dan sel inflamasi.139]. Kemajuan terbaru
jelas menunjukkan peran penting neutrofil dalam
perkembangan penyakit dan destabilisasi plak akut.140
]. Hebatnya, studi histologis telah mengungkapkan
adanya struktur NET-DNA dalam trombus miokard yang
diperoleh dari pasien setelah infark miokard akut.55],
serta di bagian luminal pembuluh darah aterosklerotik [
141]. Sejalan dengan ini, pasien dengan aterosklerosis
koroner berat atau arteri koroner kalsifikasi telah
menunjukkan peningkatan kadar cf-DNA plasma.52].
123

Aktivasi sel endotel, persyaratan awal untuk perkembangan
plak aterosklerotik, tidak hanya memediasi adhesi neutrofil
dan transmigrasi di tempat yang cenderung untuk
pembentukan lesi aterosklerotik, tetapi juga telah ditunjukkan
secara eksperimental untuk memperoleh pelepasan NET.93].
Pada gilirannya, NET memiliki kapasitas potensial untuk
menginduksi kerusakan pembuluh darah dalam pengaturan
inflamasi.51, 60, 142], yang selanjutnya dapat memperburuk
disfungsi endotel. Ada akumulasi bukti bahwa hiperlipidemia,
faktor risiko utama untuk aterosklerosis, menginduksi
neutrofilia dan neutrofil prima untuk meningkatkan semburan
pernapasan dan pelepasan granul.143-145]. Lebih lanjut telah
ditunjukkan bahwa kolesterol lowdensity lipoprotein (LDL)
merangsang pembentukan ROS melalui aktivasi neutrofil
NADPH oksidase yang bergantung pada protein kinase C.146].
Namun, apakah kolesterol LDL atau bentuk teroksidasinya
merupakan pemicu NETosis yang cukup, sepengetahuan kami,
sejauh ini belum dapat dijelaskan.
Di antara berbagai peptida granul yang dieksternalkan
pada NET, peptida yang diturunkan dari cathelicidin LL-37
(atau yang setara dengan murine, cathelicidin-related
antimikroba peptide [CRAMP]) baru-baru ini telah diidentifikasi
memainkan peran penting dalam aterogenesis dengan pada
dasarnya berkontribusi pada aktivasi dan rekrutmen sel imun
di lokasi lesi arteri [140]. Kurangnya cathelicidin mengurangi
akumulasi lipid di aorta dan menyebabkan penurunan ukuran
lesi aterosklerotik pada tikus yang kekurangan apolipoprotein
E yang diberi diet tinggi lemak, model umum untuk
aterosklerosis eksperimental [147]. Dengan melepaskan
kompleks self-DNA dan LL-37, netting neutrofil telah
ditunjukkan untuk secara langsung mengaktifkan
plasmacytoid DCs (pDCs) plak melalui jalur toll-like receptor 9
(TLR9).148]. Selain itu, kandungan 8-OHG yang tinggi dalam
NET-DNA telah terbukti meningkatkan resistensi terhadap
degradasi sitosol oleh 30 exonuclease TREX1, menghasilkan
aktivasi jalur penginderaan DNA sitosolik yang bergantung
pada STING (stimulator gen interferon).78]. Peptida kationik
LL-37 tampaknya memiliki peran kunci dalam mengubah NET-
DNA menjadi aktivator pDC dengan membentuk kompleks
stabil yang dikirim ke dan dipertahankan di dalam sitosol dan
kompartemen endositik awal, sehingga mendorong interferon
tipe I yang kuat (IFN) produksi [78, 149]. IFN tipe I muncul
sebagai penguat inflamasi yang kuat pada penyakit vaskular,
mendorong perkembangan aterosklerosis dan ruptur plak
pada lesi aterosklerotik.150, 151]. Secara mekanis, NETosis
yang menyimpang telah diusulkan untuk memicu siklus
umpan maju yang ganas, termasuk aktivasi pDC dan
pelepasan IFN tipe I yang ditingkatkan, perekrutan sel imun,
aktivasi timbal balik sel myeloid, kerusakan pembuluh darah,
aktivasi trombosit dan akhirnya oklusi arteri yang dipupuk oleh
NET- Trombosis vaskular yang digerakkan [152, 153].
123
T.Beiter dkk.
5.2 Penyakit Autoimun
Tanda tangan IFN tipe I yang jelas juga merupakan ciri dari
beberapa penyakit autoimun yang terkait dengan profil risiko
kardiovaskular aterosklerotik, termasuk SLE, vaskulitis pembuluh
darah kecil, dan artritis reumatoid.153, 154]. Pasien yang terkena
datang dengan spektrum gejala klinis yang luas akibat gangguan
toleransi diri oleh aktivasi disregulasi limfosit T dan B autoreaktif,
dan produksi autoantibodi patogen, seperti antibodi sitoplasmik
anti-neutrofil (ANCA) dan antibodi antinuklear (ANA), ditargetkan
pada protein granul neutrofil, DNA-sendiri dan protein terkait DNA,
masing-masing [155, 156]. Data terbaru menunjukkan bahwa
neutrofil tidak hanya ditargetkan oleh autoimunitas, tetapi juga
secara aktif berkontribusi terhadap penyebaran penyakit oleh
NETosis yang berlebihan.157]. Neutrofil lupus—dan, khususnya,
subset menyimpang yang disebut 'granulosit densitas rendah'—
telah dijelaskan menunjukkan kecenderungan yang meningkat
untuk melepaskan NET.60, 158]. Kompleks imun yang bersirkulasi,
yang mengandung protein pengikat asam nukleat, DNA atau RNA,
telah terbukti mengaktifkan sel B autoreaktif dan merangsang pDC
untuk produksi IFN tipe I.159, 160]. Sebaliknya, neutrofil dapat
diprioritaskan oleh IFN tipe I untuk NETosis yang berlebihan
setelah bertemu dengan autoantibodi [51, 161]. Dengan
melokalisasi DNA-diri, autoantigen, adjuvant, dan sinyal bahaya
secara bersama-sama, NET tidak hanya menyediakan pemicu yang
cukup untuk mengaktifkan pDC lebih lanjut [99, 161], tetapi juga
telah terbukti berinteraksi langsung dengan DC myeloid
konvensional untuk mengirimkan autoantigen turunan neutrofil
untuk presentasi ke sel T dan B [162]. Dengan demikian, pelepasan
NET yang menyimpang dapat mempromosikan siklus umpan maju
yang menyebar sendiri, yang, jika tidak diimbangi secara memadai,
pada akhirnya akan menyebabkan peradangan kronis dan
autoimunitas.
Interaksi fatal antara pDC dan neutrofil ini muncul
sebagai ciri umum penyakit autoimun. Aktivasi timbal
balik pDC pankreas, neutrofil dan sel B oleh IFNs tipe I,
kompleks cathelicidin/self-DNA terkait-NET dan
autoantibodi baru-baru ini telah terbukti sangat terlibat
dalam inisiasi dan propagasi diabetes tipe I pada
diabetes non-obesitas. NOD) model tikus [163].
Crosstalk yang memburuk antara netting neutrofil dan
pDC dalam autoimunitas lebih lanjut disorot oleh hasil
dari model hewan autoimun penyakit kulit inflamasi [
164]. Selain itu, neutrofil di jaringan adiposa dan
jaringan hati telah terbukti meningkatkan resistensi
insulin dengan melepaskan neutrofil elastase pada tikus
obesitas yang diinduksi diet tinggi lemak.165],
mengisyaratkan kemungkinan keterlibatan NET dalam
pengembangan diabetes tipe II juga.
Mengingat beragam efek berbahaya dari pelepasan NET yang
menyimpang, kita tampaknya dihadapkan pada paradoks: mengapa
olahraga harus memicu mekanisme yang tampaknya berakibat fatal?
NET dan Latihan
terlibat dalam penyakit apa saja yang menyatakan bahwa olahraga
dimaksudkan untuk melindungi kita? Untuk mendekati pertanyaan ini,
tergoda untuk bertanya apakah kadang-kadang ada efek samping yang
melibatkan aktivasi kekebalan yang menyimpang sebagai respons terhadap
olahraga yang mungkin disebabkan oleh pelepasan NET yang berlebihan
atau tidak terselesaikan.
6 Atlet Elit: Terjebak di NET?
Berbeda dengan persepsi umum atlet sebagai lambang
kesehatan, 'olahraga overdosis' dalam olahraga elit memang
menimbulkan ancaman hasil imunologis yang merugikan,
sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan kerentanan
terhadap infeksi berulang, penyakit saluran pernapasan
bagian atas, sensitisasi alergi, asma dan perkembangan.
kelelahan terus-menerus [166]. Hebatnya, dalam studi cross-
sectional termasuk atlet muda dengan kelelahan yang
dilaporkan sendiri dan / atau infeksi penyerta, Reid et al. [167]
mendokumentasikan peningkatan seroprevalensi ANA dua kali
lipat, meskipun tanpa bukti klinis penyakit autoimun. Virus dan
mimikri molekuler antara antigen mikroba dan protein host
sendiri telah lama dikaitkan dengan inisiasi autoimunitas.
Dengan demikian, infeksi virus kronis atau laten juga telah
diusulkan sebagai faktor pemicu kelelahan kronis dan kinerja
yang buruk pada atlet elit [167, 168]. Namun, diagnosis
overtraining dan kelelahan sangat bermasalah, dan faktor
penyebabnya mungkin beragam. Pelepasan NET yang
menyimpang atau tidak terselesaikan saat terpapar beban
latihan yang berlebihan, tingkat stres yang tinggi dan/atau
waktu istirahat yang tidak mencukupi akan memberikan model
penjelas baru untuk pengembangan antibodi autoreaktif dan
kelelahan kronis pada atlet elit. Proses ini memang mungkin
diperburuk dengan adanya infeksi virus atau dalam konteks
cedera jaringan, seperti yang diuraikan dalam Bagian.5.
Hiperresponsivitas saluran napas dan asma adalah kondisi
medis kronis yang umum pada atlet Olimpiade, paling umum
dalam olahraga dengan permintaan ventilasi yang tinggi dan/
atau paparan pekerjaan terhadap iritasi di udara.169]. Selama
latihan intensitas tinggi, peningkatan ventilasi dan pernapasan
oral tidak hanya mempotensiasi beban pernapasan dari
alergen, polutan, dan infektan, tetapi juga memberikan
tekanan mekanis, termal, dan osmotik pada permukaan epitel
saluran napas.170]. Terbukti, banyak atlet dengan gejala
seperti asma tidak menunjukkan ciri klasik asma eosinofilik
atau merespon pengobatan asma klasik [171]. Sebaliknya,
penelitian terbaru telah menggambarkan neutrofil sebagai
kekuatan pendorong menuju peradangan saluran napas
berkelanjutan dan gejala asma di kalangan atlet elit [172-174].
Aktivasi neutrofil darah perifer telah lama ditunjukkan selama
asma aktif.175], setelah olahraga menyebabkan
bronkospasme [176] dan selama reaksi asma yang diinduksi
alergen awal dan akhir [177]. Tambahan,
inflamasi neutrofilik yang berlebihan dan kerusakan epitel bronkus
diketahui sebagai kontributor patogenesis asma persisten berat.
178, 179]. Hebatnya, analisis terbaru dari spesimen biopsi
endobronkial mengungkapkan adanya perangkap DNA
ekstraseluler, dibuat oleh neutrofil serta eosinofil, di saluran napas
penderita asma alergi.57]. Peradangan neutrofilik kronis dan
pelepasan NET yang menyimpang lebih lanjut telah
didokumentasikan dalam berbagai penyakit paru-paru inflamasi,
seperti sindrom gangguan pernapasan akut.180], CF [181] dan
cedera paru akut [91, 182, 183]. Di sini, pelepasan NET yang tidak
terselesaikan mempromosikan dan melanggengkan lingkaran
setan cedera dan peradangan, yang dapat dipicu oleh infeksi atau
alergen, serta oleh cedera steril (misalnya karena ventilasi pasang
surut yang tinggi dan hiperoksia) atau oleh gangguan besar apa
pun dari sistem saraf pusat. integritas surfaktan alveolar, seperti
yang dimanifestasikan oleh dehidrasi permukaan mukosa pada
pasien CF [184]. Dehidrasi akut pada mukosa saluran napas selama
latihan tidak hanya telah diidentifikasi sebagai pemicu penting dari
bronkospasme yang diinduksi oleh latihan, tetapi juga tampaknya
menjadi kekuatan pendorong menuju peradangan saluran napas
yang berkelanjutan pada individu yang rentan.185].
Sesuai dengan hubungan rumit antara hemostasis dan neutrofil
yang dijelaskan dalam Sect. 4, induksi NET di mikrovaskular paru
dapat dipromosikan oleh interaksi trombosit-neutrofil yang intim,
seperti yang ditunjukkan dalam model cedera paru akut terkait
transfusi [182]. Bergantung pada gangguan utama, rangsangan
menular dan tidak menular telah terbukti cukup untuk memicu
pelepasan NET yang dimediasi trombosit.53, 182]. Bukti yang
muncul menunjukkan bahwa aktivasi dan rekrutmen trombosit,
serta peningkatan aktivitas koagulasi paru dan keseimbangan
hemostatik yang terganggu, sangat terlibat dalam pengembangan
dan percepatan peradangan paru asma.186]. Aplikasi inhalasi dari
glikosaminoglikan heparin atau turunannya dengan demikian telah
diusulkan sebagai pilihan pengobatan untuk mengurangi fase awal
dan akhir dari reaksi asma, dan untuk menekan alergen yang
menyebabkan peningkatan hiperreaktivitas bronkus.186].
Faktanya, pendekatan ini mungkin 'membunuh dua burung
dengan satu batu', karena heparin, selain tindakannya yang
terkenal sebagai antikoagulan klasik dalam mempercepat reaksi
antitrombin-proteinase, juga telah terbukti secara efisien
mengacaukan tulang punggung kromatin NET dan untuk
mencegah NET. pengikatan dan agregasi trombosit yang diinduksi [
112].
7 Latihan Mempromosikan 'Pelepasan Aman' dari NETs
Pelepasan NET yang menyimpang jelas membawa risiko
intrinsik mengembangkan komplikasi trombotik, autoimunitas,
dan keadaan inflamasi kronis. Tapi apakah kita memang
menghadapi ancaman segera dari neutrofil, menjadi liar dan
123

sembarangan membuang materi genetik mereka ke dalam
sirkulasi kita, setiap kali kita melakukan latihan akut?
Kelompok kami baru-baru ini dapat menunjukkan bahwa
pelepasan cf-DNA yang diinduksi oleh olahraga secara aktif
dicegah dan segera diimbangi oleh peningkatan aktivitas DNase1
serum secara bersamaan [21]. DNase1 telah diidentifikasi sebagai
pengurai utama NET dalam serum, dan penurunan/kekurangan
aktivitas DNase1 telah dikaitkan secara langsung dengan
perkembangan penyakit autoimun.187, 188]. Pada model hewan
percobaan, pemberian DNase1 telah ditunjukkan untuk
mengurangi pembentukan trombus pada trombosis vena dalam.
114, 115], untuk mengurangi kerusakan jantung terkait iskemia [
189], untuk membatasi cedera otak pada stroke iskemik [190],
untuk meningkatkan oksigenasi darah dan mencegah peradangan
alveolar pada cedera paru akut terkait transfusi [182, 191] dan
untuk melemahkan perkembangan tumor dengan membatalkan
perangkap mikrovaskular sel tumor [192]. Dalam praktik klinis,
inhalasi DNase1 manusia rekombinan aerosol memiliki beberapa
manfaat yang dilaporkan pada pasien dengan CF [193], sedangkan
pendekatan untuk menggunakan DNase1 rekombinan sebagai
agen terapeutik pada SLE gagal memperbaiki gejala klinis [194].
Kurangnya kemanjuran terapeutik pada SLE sebagian dapat
dikaitkan dengan adanya inhibitor DNase1 dan/atau antibodi anti-
NET, yang telah terbukti mencegah degradasi NET dalam serum
dari sebagian besar pasien SLE.187].
Saat ini, tidak masuk akal untuk menyarankan bahwa
peningkatan sementara aktivitas DNase1 yang dipicu oleh
olahraga dapat langsung dieksploitasi untuk intervensi
terapeutik. Namun, penting untuk menjelaskan apakah
responsivitas dalam aktivitas DNase1 dapat ditingkatkan
dengan intervensi olahraga teratur pada individu dengan
gangguan fungsi DNase. Jelas, DNase1 adalah pengatur kunci
alami untuk memastikan resolusi tepat waktu dari NET
intravaskular, yang sangat diperlukan untuk mencegah
komplikasi trombotik, kerusakan jaringan pengamat dan
sindrom autoimun. Di sisi lain, saat ini tidak jelas apa yang
mengatur regulator, karena degradasi NET yang prematur
atau berkepanjangan akan sangat menghambat respons imun
dini dan meningkatkan risiko infeksi dan hilangnya
homeostasis imun.54, 106, 195]. Di sini, olahraga mungkin
memberikan model yang cocok untuk menjawab beberapa
pertanyaan dasar mengenai regulasi dan resolusi respons
imun akut. Juga tergoda untuk berspekulasi bahwa aktivasi
DNase1 yang diinduksi oleh olahraga mungkin berkontribusi
pada 'jendela terbuka' yang didalilkan dari imunosupresi pasca-
latihan sementara dan kerentanan terhadap infeksi.7, 8,
196, 197].
Dalam praktek klinis, tingkat cf-DNA telah ditemukan
sebagai prediktor independen dari hasil klinis yang buruk pada
pasien sakit kritis dengan sepsis.198, 199], trauma [200],
pukulan [201] dan sindrom koroner akut [202]. Demikian pula,
aktivitas DNase1 serum yang meningkat secara akut memiliki
123
T.Beiter dkk.
diusulkan untuk menjadi penanda yang berguna untuk
diagnosis awal angina pektoris tidak stabil.203]. Aktivitas
DNase1 yang terus-menerus terganggu pada pasien SLE telah
terlibat dalam peningkatan risiko mengembangkan nefritis.187
], dan penilaian aktivitas DNase1 serum lebih lanjut telah
terbukti menyediakan alat yang berguna dalam memantau
patogenesis penyakit radang usus [188]. Dalam studi populasi
prospektif yang besar, peningkatan kadar MPO secara
independen memprediksi risiko CAD di masa depan pada
individu yang tampaknya sehat.204]. Selain itu, pada pasien
dengan dugaan CAD, nukleosom serta kompleks MPO-DNA
secara positif terkait dengan pembentukan trombin dan secara
kuat memprediksi tingkat keparahan aterosklerosis dan risiko
kejadian kardiovaskular di masa depan.52]. Dengan demikian,
DNase dan cf-DNA, serta penanda dugaan NETosis lainnya,
menjanjikan sebagai biomarker yang berharga untuk deteksi
dini homeostasis imun yang terganggu pada beragam
penyakit inflamasi. Protokol latihan standar memberikan
kesempatan unik untuk secara sengaja memicu respons
fisiologis cf-DNA/NETs dan aktivitas DNase dan, dengan
demikian, untuk menilai respons individu in vivo. Dengan cara
ini, dimungkinkan untuk mengidentifikasi individu dengan pola
respons maladaptif yang berisiko lebih tinggi terkena CAD atau
autoimunitas, jauh sebelum gejala klinis muncul. Dalam
olahraga elit, penanda ini mungkin dapat dimanfaatkan lebih
lanjut untuk menghindari kelelahan kronis, stagnasi kinerja,
atau gangguan pernapasan.
Kontrol ketat cf-DNA/NET intravaskular dengan menangkal aktivitas
serum DNase tampaknya penting untuk mempertahankan homeostasis
imun sebagai respons terhadap olahraga. Tetapi apakah itu hanya
kebetulan atau kebetulan yang tidak dapat dihindari bahwa olahraga
akut harus memicu fenomena kekebalan seperti bawaan yang, ketika
terbentuk secara berlebihan, tampaknya terkait secara kausal dengan
inisiasi atau perkembangan beragam kondisi kronis yang disebabkan
oleh gaya hidup? Pendekatan untuk memecahkan paradoks yang
tampak ini mungkin berasal dari paradoks lain yang baru-baru ini
muncul dalam SLE eksperimental. Aktivitas penyakit pada tikus yang
rentan terhadap lupus telah terbukti meningkat secara signifikan jika
pembentukan NET diblokir dengan inhibitor kimia PAD, mengakibatkan
penurunan titer autoantibodi, penurunan deposisi antibodi glomerulus
dan peningkatan fungsi endotel.205]. Tapi, yang mengejutkan, ketika
tikus yang rentan lupus dibiakkan ke latar belakang defisiensi NOX
fagosit, keturunan berikutnya, meskipun tidak mampu membentuk
NET, tidak menunjukkan gejala SLE yang lebih sedikit, tetapi, sebaliknya,
menunjukkan gejala SLE yang sangat parah.206]. Hasil yang tampaknya
kontradiktif ini menyisakan ruang untuk interpretasi yang berbeda.
Rupanya, NET memiliki peran berwajah Janus dalam SLE, yang mampu
mempromosikan dan melindungi dari autoimunitas. Mengingat rilis
NET yang dipicu oleh latihan, kami mengusulkan bahwa NET, secara
alami, lebih ditakdirkan untuk membangun dan memelihara toleransi
diri, sementara NET-
NET dan Latihan
Pelanggaran yang didorong dalam toleransi imun dapat terjadi
secara tidak langsung tetapi secara fatal muncul sebagai
konsekuensi dari homeostasis imun yang terganggu.
Pembersihan yang efisien dan resolusi NET yang tepat waktu
tampaknya bergantung pada tindakan bersama DNase1,
deposisi komplemen dan menelan oleh fagosit profesional.
Hebatnya, dalam kondisi fisiologis, penyerapan NET oleh
makrofag telah terbukti menyerupai pembersihan sel
apoptosis, yang dengan sendirinya dianggap sebagai proses
'diam' secara imunologis yang menentang respons inflamasi
dan memfasilitasi pemeliharaan toleransi imun.207]. Dapat
dibayangkan bahwa dalam lingkungan inflamasi, ketika NET
dimuat dengan pemicu patogenik serta endogen dari reseptor
pengenalan pola, struktur ini memperoleh potensi imunogenik
yang sangat tinggi untuk memperoleh respons imun yang kuat
dengan menelan fagosit. Untuk menghindari aktivasi non-
patogen spesifik limfosit self-reactive, neutrofil yang diaktifkan
secara intrinsik dilengkapi dengan sistem efektor, seperti
arginase, MPO dan ROS, untuk menekan respons sel T secara
sementara.71]. Dengan demikian, kerusakan toleransi diri
imunologis oleh NET adalah konsekuensi yang jarang tetapi
fatal dari respons imun yang terlalu aktif dan salah arah.
Untuk mempertahankan homeostasis jaringan baik pada
inflamasi infeksius maupun inflamasi steril, sistem imun harus
berjalan dengan baik dengan bereaksi terhadap patogen asing
serta puing-puing seluler, namun tidak merespons antigen diri
yang akan ditampilkan pada imunitas adaptif (ditinjau dalam
referensi [208]). Hebatnya, neutrofil sendiri tidak hanya telah
ditunjukkan untuk meningkatkan atau menekan sel T melalui
DC atau cross-priming langsung [209], tetapi juga dapat
memperoleh fenotipe hibrida dengan sifat fenotipik dan
fungsional DC, sehingga mempertahankan kemampuannya
untuk mengusir NET [210]. Untuk menghindari aktivasi sel T
selfreactive yang lolos dari proses seleksi timus, DC mampu
menanamkan toleransi ke sel T dengan induksi perifer sel T
regulator. Keputusan apakah kekebalan atau toleransi
diinduksi tergantung pada lingkungan spesifik dan kondisi di
mana antigen awalnya disajikan.208]. Kami mengusulkan
bahwa pelepasan NET dalam lingkungan non-inflamasi dapat
mewakili mekanisme penting homeostasis imun untuk secara
aktif mempertahankan toleransi diri dengan menghadirkan
antigen diri yang jika tidak akan menjadi 'terlihat' oleh sistem
kekebalan hanya dalam kasus kematian sel yang dipaksakan
dan peradangan. Dalam hal ini, pemicuan NET secara teratur
di lingkungan 'aman' yang disediakan oleh latihan fisik, tanpa
adanya infeksi atau kerusakan jaringan yang berlebihan,
mungkin mengungkapkan mekanisme latihan yang penting
untuk terus mempertahankan homeostasis kekebalan dan
melindungi dari peradangan kronis.
8 Kesimpulan
Memahami sirkuit imunologi yang dipicu, dibentuk,
dan dipengaruhi oleh situasi multi-stres yang
ditimbulkan oleh latihan fisik tetap merupakan
bidang penelitian yang menarik tetapi sama-sama
menantang. Memenuhi tantangan itu akan
membutuhkan upaya bersama dari para ilmuwan
dari berbagai disiplin ilmu. Saat masih dalam masa
pertumbuhan, penelitian di lapangan menjanjikan
untuk membuka jalan terapi yang belum terduga
untuk mencegah dan menyembuhkan berbagai
kondisi peradangan kronis yang mengancam
menjadi momok di seluruh dunia pada milenium
baru. Konsep pelepasan NET yang dipicu oleh
olahraga hanyalah langkah kecil, dan mungkin kecil,
menuju pemahaman yang komprehensif tentang
imunologi olahraga. Namun,
Ucapan Terima Kasih Penulis berterima kasih kepada Barbara Munz, Miriam Hoene,
dan Oana Ursu karena telah mengoreksi naskah dengan cermat dan memberikan
komentar yang berharga. Tidak ada sumber dana yang digunakan dalam persiapan
tinjauan. Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan.
Referensi
1. Buttar HS, Li T, Ravi N. Pencegahan penyakit kardiovaskular:
peran olahraga, intervensi diet, obesitas dan berhenti
merokok. Exp Clin Cardiol. 2005;10:229–49.
2. Pemburu DJ, Reddy KS. Penyakit tidak menular. N Engl J Med.
2013;369:1336–43.
3. Lee IM, Shiroma EJ, Lobelo F, dkk. Pengaruh aktivitas fisik
pada penyakit tidak menular utama di seluruh dunia:
analisis beban penyakit dan harapan hidup. Lanset.
2012;380:219–29.
4. Naci H, Ioannidis JP. Efektivitas komparatif dari intervensi
olahraga dan obat pada hasil kematian: studi
metaepidemiologi. BMJ. 2013;347:f5577.
5. Pedersen BK, Saltin B. Bukti untuk meresepkan olahraga
sebagai terapi pada penyakit kronis. Scand J Med Sci
Olahraga. 2006;16(Suppl 1):3–63.
6. Slade SC, Keating JL. Resep latihan: kasus untuk pelaporan
standar. Br J Sports Med. 2012;46:1110–3.
7. Walsh NP, Gleeson M, Pyne DB, dkk. Pernyataan posisi. Bagian dua:
menjaga kesehatan kekebalan tubuh. Exerc Immunol Rev.
2011;17:64-103.
8. Walsh NP, Gleeson M, Shephard RJ, dkk. Pernyataan posisi. Bagian
satu: fungsi kekebalan dan olahraga. Exerc Immunol Rev.
2011;17:6–63.
9. Niess AM, Sommer M, Schneider M, dkk. Latihan fisik
diinduksi ekspresi diinduksi oksida nitrat sintase dan
heme oksigenase-1 dalam leukosit manusia: efek
suplementasi RRR-alphatocopherol. Sinyal Redoks
Antioksidan. 2000;2: 113–26.
123

10. Fehrenbach E, Schneider ME. Respon inflamasi sistemik yang
diinduksi trauma versus efek imunomodulator yang diinduksi oleh
olahraga. Olahraga Med. 2006;36:373–84.
11. Breitbach S, Tug S, Simon P. Beredar DNA bebas sel: penanda
molekuler yang akan datang dalam fisiologi olahraga. Olahraga
Med. 2012;42:565–86.
12. Holdenrieder S, Stieber P. Penggunaan klinis nukleosom yang
bersirkulasi. Kritik Rev Clin Lab Sci. 2009;46:1–24.
13. Swarup V, Rajeswari MR. Sirkulasi asam nukleat (bebas sel)—
alat non-invasif yang menjanjikan untuk deteksi dini beberapa
penyakit manusia. FEBS Lett. 2007;581:795–9.
14. Atamaniuk J, Vidotto C, Tschan H, dkk. Peningkatan konsentrasi
DNA plasma bebas sel setelah latihan yang melelahkan. Klin Kimia.
2004;50:1668–70.
15. Beiter T, Fragasso A, Hudemann J, dkk. Treadmill jangka pendek berjalan
sebagai model untuk mempelajari kinetika DNA bebas sel in vivo. Klin
Kimia. 2011;57:633–6.
16. Fatouros IG, Destouni A, Margonis K, dkk. DNA plasma bebas sel
sebagai penanda baru keparahan peradangan aseptik terkait
dengan latihan berlebihan. Klin Kimia. 2006;52:1820–4.
17. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, dkk. Perangkap
ekstraseluler neutrofil membunuh bakteri. Sains. 2004;303:1532–5.
18. Brinkmann V, Zychlinsky A. Perangkap ekstraseluler neutrofil:
apakah imunitas merupakan fungsi kedua dari kromatin? J Sel Biol.
2012;198:773–83.
19. Kaplan MJ, Radic M. Neutrofil perangkap ekstraseluler: pedang
bermata dua dari kekebalan bawaan. J Imun. 2012;189: 2689–
95.
20. Demers M, Wagner DD. Perangkap ekstraseluler neutrofil: tautan
baru ke trombosis terkait kanker dan implikasi potensial untuk
perkembangan tumor Onkoimunologi. 2013;2:e22946.
21. Beiter T, Fragasso A, Hudemann J, dkk. Neutrofil melepaskan perangkap
DNA ekstraseluler sebagai respons terhadap olahraga. J Appl Fisiol.
1985;2014(117):325–33.
22. Mandel P, Metais P. Les acides nucleiques du plasma sanguin
chez l'homme. Acad Sci Paris. 1948;142:241–3.
23. Beck J, Urnovitz HB, Riggert J, dkk. Profil DNA yang
bersirkulasi pada individu yang tampaknya sehat. Klin
Kimia. 2009;55:730–8.
24. Chan KC, Hui AB, Wong N, dkk. Investigasi representasi
genom DNA plasma pada wanita hamil dengan analisis
hibridisasi genom komparatif: studi kelayakan. Klin Kimia.
2005;51:2398–401.
25. Leon SA, Shapiro B, Sklaroff DM, dkk. DNA bebas dalam
serum pasien kanker dan efek terapi. Kanker Res.
1977;37:646–50.
26. Fleischhacker M, Schmidt B. Sirkulasi asam nukleat (CNA)
dan kanker—survei. Biochim Biophys Acta. 2007;1775:
181–232.
27. Holdenrieder S, Nagel D, Schalhorn A, dkk. Relevansi klinis
nukleosom yang bersirkulasi pada kanker. Ann NY Acad Sci.
2008;1137:180–9.
28. Johnson PJ, Lo YM. Asam nukleat plasma dalam diagnosis
dan pengelolaan penyakit ganas. Klin Kimia. 2002;48:
1186–93.
29. Tan EM, Schur PH, Carr RI, dkk. Asam deoksibonukleat (DNA) dan
antibodi terhadap DNA dalam serum pasien dengan lupus
eritematosus sistemik. J Clin Invest. 1966;45:1732–40.
30. Butt AN, Swaminathan R. Ikhtisar asam nukleat yang bersirkulasi
dalam plasma/serum. Ann NY Acad Sci. 2008;1137:236–42.
31. Atamaniuk J, Stuhlmeier KM, Vidotto C, dkk. Efek ultramaraton
pada ekspresi DNA dan mRNA yang bersirkulasi dari gen pro dan
anti-apoptosis dalam sel mononuklear. Eur J Appl Physiol.
2008;104:711–7.
32. Fatouros IG, Jamurtas AZ, Nikolaidis MG, dkk. Waktu pengambilan
sampel sangat penting untuk pengukuran DNA plasma bebas sel
123
T.Beiter dkk.
setelah peradangan aseptik akut yang disebabkan oleh olahraga. Klinik
Biokimia. 2010;43:1368–70.
33. Breitbach S, Sterzing B, Magallanes C, dkk. Pengukuran langsung
DNA bebas sel dari plasma kapiler yang dikumpulkan secara serial
selama latihan tambahan. J Appl Fisiol. 1985;2014(117): 119–30.
34. Atamaniuk J, Vidotto C, Kinzlbauer M, dkk. DNA plasma bebas
sel dan penanda degradasi nukleotida purin setelah latihan
angkat besi. Eur J Appl Physiol. 2010;110:695–701.
35. Sorenson GD, Pribish DM, Valone FH, dkk. Urutan DNA normal dan
bermutasi yang larut dari gen salinan tunggal dalam darah manusia.
Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya. 1994; 3:67–71.
36. Leary RJ, Sausen M, Kinde I, dkk. Deteksi perubahan
kromosom dalam sirkulasi pasien kanker dengan sekuensing
seluruh genom. Sci Transl Med. 2012;4:162ra154.
37. Narayan A, Carriero NJ, Geter SN, dkk. Pengukuran ultrasensitif
mutasi hotspot dalam DNA tumor dalam darah menggunakan
pengurutan dalam multipleks yang ditekan kesalahan. Kanker Res.
2012;72:3492–8.
38. Diehl F, Li M, Dressman D, dkk. Deteksi dan kuantifikasi
mutasi dalam plasma pasien dengan tumor kolorektal.
Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:16368–73.
39. Jahr S, Hentze H, Englisch S, dkk. Fragmen DNA dalam
plasma darah pasien kanker: kuantitas dan bukti asalnya
dari sel apoptosis dan nekrotik. Kanker Res. 2001;61:
1659–65.
40. Mouliere F, El MS, Gongora C, dkk. DNA bebas sel yang beredar dari pasien
kanker kolorektal dapat mengungkapkan beban mutasi KRAS atau BRAF yang
tinggi. Terjemahkan Onkol. 2013; 6:319–28.
41. Garcia-Olmo DC, Picazo MG, Toboso I, dkk. Kuantisasi DNA dan
RNA bebas sel dalam plasma selama perkembangan tumor pada
tikus. Kanker Mol. 2013;12:8.
42. Thierry AR, Mouliere F, Gongora C, dkk. Asal dan kuantifikasi DNA
yang bersirkulasi pada tikus dengan xenografts kanker kolorektal
manusia. Asam Nukleat Res. 2010;38:6159–75.
43. Lui YY, Chik KW, Chiu RW, dkk. Asal hematopoietik dominan dari
DNA bebas sel dalam plasma dan serum setelah transplantasi
sumsum tulang yang tidak sesuai jenis kelamin. Klin Kimia.
2002;48: 421–7.
44. Zheng YW, Chan KC, Sun H, dkk. DNA yang diturunkan secara nonhematopoietik lebih
pendek dari DNA yang diturunkan secara hematopoietik dalam plasma: model
transplantasi. Klin Kimia. 2012;58:549–58.
45. Baker VS, Imade GE, Molta NB, dkk. Perangkap ekstraseluler
neutrofil terkait sitokin dan antibodi antinuklear dalam
Plasmodium falciparum anak-anak yang terinfeksi di bawah usia enam tahun.
Malar J. 2008;7:41.
46. Hamaguchi S, Hirose T, Akeda Y, dkk. Identifikasi
perangkap ekstraseluler neutrofil dalam darah pasien
dengan sindrom respon inflamasi sistemik. J Int Med Res.
2013;41: 162–8.
47. Fuchs TA, Alvarez JJ, Martinod K, dkk. Neutrofil melepaskan
perangkap DNA ekstraseluler selama penyimpanan unit sel darah
merah. Transfusi. 2013;53(12):3210–6.
48. Urban CF, Ermert D, Schmid M, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil
mengandung calprotectin, kompleks protein sitosol yang terlibat dalam
pertahanan inang melawanCandida albicans. Pathog PLoS.
2009;5:e1000639.
49. Fuchs TA, Kremer Hovinga JA, Schatzberg D, dkk. DNA yang bersirkulasi
dan myeloperoxidase menunjukkan aktivitas penyakit pada pasien
dengan mikroangiopati trombotik. Darah. 2012;120:1157–64.
50. Diaz JA, Fuchs TA, Jackson TO, dkk. DNA plasma meningkat
pada pasien dengan deep vein thrombosis. J Vasc Surg
Venous Lymphat Disord. 2013;. doi:10.1016/j.jvsv.2012.12.002.
51. Kessenbrock K, Krumbholz M, Schonermarck U, dkk. Netting
neutrofil pada vaskulitis pembuluh darah kecil autoimun. Nat Med.
2009;15:623–5.
NET dan Latihan
52. Borissoff JI, Joosen IA, Versteylen MO, dkk. Peningkatan kadar DNA
dan kromatin yang bersirkulasi secara independen terkait dengan
aterosklerosis koroner berat dan keadaan protrombotik.
Arterioskler Tromb Vasc Biol. 2013;33:2032–40.
53. Clark SR, Ma AC, Tavener SA, dkk. Platelet TLR4 mengaktifkan perangkap
ekstraseluler neutrofil untuk menjerat bakteri dalam darah septik. Nat
Med. 2007; 13:463–9.
54. McDonald B, Urrutia R, Yipp BG, dkk. Perangkap ekstraseluler
neutrofil intravaskular menangkap bakteri dari aliran darah
selama sepsis. Mikroba Host Sel. 2012;12:324–33.
55. de Boer OJ, Li X, Teeling P, dkk. Neutrofil, perangkap
ekstraseluler neutrofil, dan interleukin-17 dikaitkan
dengan organisasi trombus pada infark miokard akut.
Tromb Haemost. 2013;109:290–7.
56. Gupta A, Hasler P, Gebhardt S, dkk. Terjadinya perangkap DNA
ekstraseluler neutrofil (NET) pada preeklamsia: hubungan
dengan peningkatan kadar DNA bebas sel? Ann NY Acad Sci.
2006;1075:118–22.
57. Dworski R, Simon HU, Hoskins A, dkk. Perangkap DNA
ekstraseluler eosinofil dan neutrofil di saluran napas asma
alergi manusia. J Alergi Klinik Imunol. 2011;127:1260–6.
58. Dwyer M, Shan Q, D'Ortona S, dkk. DNA sputum fibrosis kistik
memiliki karakteristik NETosis dan pelepasan perangkap
ekstraseluler neutrofil diatur oleh faktor penghambat migrasi
makrofag. J Imun bawaan. 2014;6(6):765–79. doi:
10.1159/00036 3242.
59. Demers M, Krause DS, Schatzberg D, dkk. Kanker mempengaruhi
neutrofil untuk melepaskan perangkap DNA ekstraseluler yang
berkontribusi terhadap trombosis terkait kanker. Proc Natl Acad Sci
USA. 2012;109:13076–81.
60. Villanueva E, Yalavarthi S, Berthier CC, dkk. Netting neutrofil
menginduksi kerusakan endotel, menginfiltrasi jaringan, dan
mengekspos molekul imunostimulator pada lupus eritematosus
sistemik. J Imun. 2011;187:538–52.
61. Lin AM, Rubin CJ, Khandpur R, dkk. Sel mast dan neutrofil
melepaskan IL-17 melalui pembentukan jebakan ekstraseluler
pada psoriasis. J Imun. 2011;187:490–500.
62. Pisetsky DS, Gauley J, Ullal AJ. Mikropartikel sebagai sumber
DNA ekstraseluler. Imunol Res. 2011;49:227–34.
63. Thakur BK, Zhang H, Becker A, dkk. DNA untai ganda dalam
eksosom: biomarker baru dalam deteksi kanker. Res. Sel
2014;24:766–9.
64. Mocsai A. Beragam fungsi baru neutrofil dalam kekebalan,
peradangan, dan seterusnya. J Exp Med. 2013;210:1283–99.
65. Nathan C. Neutrofil dan kekebalan: tantangan dan
peluang. Nat Rev Immunol. 2006;6:173–82.
66. Lockhart NC, Brooks SV. Akumulasi neutrofil setelah peregangan
pasif berkontribusi pada adaptasi yang mengurangi cedera otot
rangka yang diinduksi kontraksi pada tikus. J Appl Fisiol.
1985;2008(104):1109–15.
67. Nunes-Silva A, Bernardes PT, Rezende BM, dkk. Latihan treadmill
menginduksi perekrutan neutrofil ke dalam jaringan otot dengan
cara yang bergantung pada spesies oksigen reaktif. Sebuah studi
mikroskop intravital. PLoS Satu. 2014;9:e96464.
68. Schneider BS, Tiidus PM. Infiltrasi neutrofil pada otot rangka yang
cedera akibat olahraga: bagaimana kita menyelesaikan kontroversi?
Olahraga Med. 2007;37:837–56.
69. Pizza FX, Peterson JM, Baas JH, dkk. Neutrofil berkontribusi pada
cedera otot dan merusak resolusinya setelah memperpanjang
kontraksi pada tikus. J. Fisiol. 2005;562:899–913.
70. Morton J, Coles B, Wright K, dkk. Neutrofil yang bersirkulasi
mempertahankan tekanan darah fisiologis dengan menekan bakteri
dan ekspresi iNOS yang bergantung pada IFNgamma dalam pembuluh
darah tikus sehat. Darah. 2008;111:5187–94.
71. Scapini P, Cassatella MA. Jejaring sosial neutrofil manusia
dalam sistem kekebalan tubuh. Darah. 2014;124:710–9.
72. Fuchs TA, Abed U, Goosmann C, dkk. Program kematian sel
baru mengarah pada jebakan ekstraseluler neutrofil J Sel Biol.
2007;176:231–41.
73. Hakkim A, Fuchs TA, Martinez NE, dkk. Aktivasi jalur Raf-MEK-
ERK diperlukan untuk pembentukan perangkap ekstraseluler
neutrofil. Nat Chem Biol. 2011; 7:75–7.
74. Wang Y, Li M, Stadler S, dkk. Hipersitrulinasi histon memediasi
dekondensasi kromatin dan pembentukan perangkap
ekstraseluler neutrofil. J Sel Biol. 2009;184:205–13.
75. Brinkmann V, Zychlinsky A. Bunuh diri yang menguntungkan: mengapa
neutrofil mati untuk membuat NET. Mikrobiol Nat Rev. 2007;5:577–82.
76. Remijsen Q, Vanden BT, Wirawan E, dkk. Kematian sel perangkap
ekstraseluler neutrofil membutuhkan autophagy dan generasi
superoksida. Res. Sel 2011;21:290–304.
77. Steinberg BE, Grinstein S. Peran yang tidak biasa dari NADPH
oksidase: pensinyalan, homeostasis ion, dan kematian sel. Ilmu
STKE. 2007;2007:e11.
78. Gehrke N, Mertens C, Zillinger T, dkk. Kerusakan oksidatif DNA
memberikan resistensi terhadap degradasi TREX1 nuklease sitosolik
dan mempotensiasi penginderaan imun yang bergantung pada STING.
Kekebalan. 2013;39:482–95.
79. Neubauer O, Reichhold S, Nersesyan A, dkk. Kerusakan DNA
akibat olahraga: apakah ada hubungan dengan respons
inflamasi? Exerc Immunol Rev. 2008;14:51–72.
80. Niess AM, Baumann M, Roecker K, dkk. Efek latihan daya tahan
intensif pada kerusakan DNA pada leukosit. J Sports Med Phys
Kebugaran. 1998;38:111–5.
81. Puncak J, aktivasi Suzuki K. Neutrofil, suplemen antioksidan dan
stres oksidatif yang diinduksi oleh olahraga. Exerc Immunol Rev.
2004;10:129–41.
82. Kirchner T, Hermann E, Moller S, dkk. Flavonoid dan asam 5-
aminosalisilat menghambat pembentukan perangkap
ekstraseluler neutrofil. Peradangan Mediator. 2013;2013:710239.
83. Ermert D, Urban CF, Laube B, dkk. Perangkap
ekstraseluler neutrofil tikus dalam infeksi mikroba. J Imun
bawaan. 2009;1:181–93.
84. Wardini AB, Guimaraes-Costa AB, Nascimento MT, dkk.
Karakterisasi perangkap ekstraseluler neutrofil pada kucing yang
terinfeksi virus leukemia kucing secara alami. J Gen Virol. 2010;91:
259–64.
85. Palic D, Ostojic J, Andreasen CB, dkk. Jaring cor ikan:
perangkap ekstraseluler neutrofil dilepaskan dari neutrofil
ikan. Dev Comp Immunol. 2007;31:805–16.
86. Chuammitri P, Ostojic J, Andreasen CB, dkk. Perangkap ekstraseluler
heterofil ayam (HETs): mekanisme pertahanan baru heterofil ayam.
Dokter Hewan Immunol Immunopathol. 2009;129:126–31.
87. Altincicek B, Stotzel S, Wygrekka M, dkk. Asam nukleat ekstraseluler
yang diturunkan dari inang meningkatkan respons imun bawaan,
menginduksi koagulasi, dan memperpanjang kelangsungan hidup
pada infeksi pada serangga. J Imun. 2008;181:2705–12.
88. Hawes MC, Curlango-Rivera G, Wen F, dkk. DNA ekstraseluler:
ujung pertahanan akar? Ilmu Tanaman. 2011;180:741–5.
89. Saitoh T, Komano J, Saitoh Y, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil
memediasi respons pertahanan inang terhadap human
immunodeficiency virus-1. Mikroba Host Sel. 2012;12:109–16.
90. Guimaraes-Costa AB, Nascimento MT, Froment GS, dkk.
Leishmania amazonensis promastigotes menginduksi dan
dibunuh oleh perangkap ekstraseluler neutrofil. Proc Natl Acad Sci
USA. 2009;106:6748–53.
91. Douda DN, Jackson R, Grasemann H, dkk. Protein surfaktan
kolektor imun bawaan D secara bersamaan mengikat
perangkap ekstraseluler neutrofil dan ligan karbohidrat dan
mendorong perangkap bakteri. J Imun. 2011;187:1856–65.
92. Keshari RS, Jyoti A, Dubey M, dkk. Sitokin menginduksi
pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil: implikasi
untuk kondisi penyakit inflamasi. PLoS Satu. 2012;7:e48111.
123

93. Gupta AK, Joshi MB, Philippova M, dkk. Sel endotel yang diaktifkan
menginduksi perangkap ekstraseluler neutrofil dan rentan terhadap
kematian sel yang dimediasi NETosis. FEBS Lett. 2010;584:3193–7.
94. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, dkk.
NETs adalah sumber autoantigen citrullinated dan
merangsang respon inflamasi pada rheumatoid arthritis. Sci
Transl Med. 2013;5:178ra40.
95. Martinelli S, Urosevic M, Daryadel A, dkk. Induksi gen yang
memediasi pembentukan jebakan ekstraseluler yang bergantung
pada interferon selama diferensiasi neutrofil J Biol Chem.
2004;279: 44123–32.
96. Nishinaka Y, Arai T, Adachi S, dkk. Oksigen singlet sangat penting untuk
pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil. Biochem Biophys Res
Commun. 2011;413:75–9.
97. Engelmann B, Massberg S. Trombosis sebagai efektor intravaskular
imunitas bawaan. Nat Rev Immunol. 2013;13:34–45.
98. Cooper PR, Palmer LJ, Chapple IL. Jebakan ekstraseluler neutrofil sebagai
paradigma baru dalam imunitas bawaan: teman atau musuh?
Periodontol. 2000;2013(63):165–97.
99. Lande R, Ganguly D, Facchinetti V, dkk. Neutrofil mengaktifkan sel
dendritik plasmacytoid dengan melepaskan kompleks self-DNA-
peptide pada lupus eritematosus sistemik. Sci Transl Med.
2011;3:73ra19.
100. Tillack K, Breiden P, Martin R, dkk. Limfosit T priming oleh
perangkap ekstraseluler neutrofil menghubungkan respons imun
bawaan dan adaptif. J Imun. 2012;188:3150–9.
101. Parker H, Dragunow M, Hampton MB, dkk. Persyaratan untuk NADPH
oksidase dan myeloperoxidase dalam pembentukan perangkap
ekstraseluler neutrofil berbeda tergantung pada stimulus. J Leukoc Biol.
2012;92:841–9.
102. Peschel A, Hartl D. Neutrofil nuklir terus berburu. Nat
Med. 2012;18:1336–8.
103. Pilsczek FH, Salina D, Poon KK, dkk. Mekanisme baru pembentukan
perangkap ekstraseluler neutrofil nuklir cepat sebagai respons
terhadapStafilokokus aureus. J Imun. 2010;185:7413–25.
104. Remijsen Q, Kuijpers TW, Wirawan E, dkk. Mati karena suatu sebab:
NETosis, mekanisme di balik modalitas kematian sel antimikroba.
Kematian Sel Berbeda. 2011;18:581–8.
105. Simon D, Simon HU, Yousefi S. DNA ekstraseluler menjebak
pada penyakit alergi, infeksi, dan autoimun. Alergi. 2013;68:
409–16.
106. Yipp BG, Petri B, Salina D, dkk. NETosis yang diinduksi infeksi
adalah proses dinamis yang melibatkan multitasking neutrofil in
vivo. Nat Med. 2012;18:1386–93.
107. Kolaczkowska E, Kubes P. Rekrutmen dan fungsi neutrofil dalam
kesehatan dan peradangan. Nat Rev Immunol. 2013;13:159–75.
108. Phillipson M, Kubes P. Neutrofil pada peradangan pembuluh
darah. Nat Med. 2011;17:1381–90.
109. Massberg S, Grahl L, von Bruehl ML, dkk. Koagulasi timbal
balik koagulasi dan imunitas bawaan melalui protease
neutrofil serin. Nat Med. 2010;16:887–96.
110. Jenne CN, Urrutia R, Kubes P. Trombosit: menjembatani
hemostasis, peradangan, dan kekebalan. Int J Lab Hematol.
2013;35: 254–61.
111. Borissoff JI, sepuluh Cate H. Dari pelepasan perangkap ekstraseluler
neutrofil menjadi trombosis: mekanisme pertahanan inang yang
melampaui batas? J Tromb Haemost. 2011;9:1791–4.
112. Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, dkk. Perangkap DNA
ekstraseluler memicu trombosis. Proc Natl Acad Sci USA.
2010;107:15880–5.
113. Fuchs TA, Brill A, Wagner DD. Perangkap ekstraseluler neutrofil
(NET) berdampak pada trombosis vena dalam. Arterioskler Tromb
Vasc Biol. 2012;32:1777–83.
114. Brill A, Fuchs TA, Savchenko AS, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil
meningkatkan trombosis vena dalam pada tikus. J Tromb Haemost.
2012;10:136–44.
123
T.Beiter dkk.
115. von Bruhl ML, Stark K, Steinhart A, dkk. Monosit, neutrofil, dan
trombosit bekerja sama untuk memulai dan menyebarkan
trombosis vena pada tikus in vivo. J Exp Med. 2012;209:819–35.
116. Oehmcke S, Morgelin M, Herwald H. Aktivasi sistem kontak
manusia pada perangkap ekstraseluler neutrofil. J Imun
bawaan. 2009; 1:225–30.
117. Morrissey JH, Choi SH, Smith SA. Polifosfat: molekul kuno yang
menghubungkan trombosit, koagulasi, dan peradangan.
Darah. 2012;119:5972–9.
118. Semeraro F, Ammollo CT, Morrissey JH, dkk. Histon ekstraseluler
mendorong pembentukan trombin melalui mekanisme yang
bergantung pada trombosit: keterlibatan trombosit TLR2 dan
TLR4. Darah. 2011;118:1952–61.
119. Ammollo CT, Semeraro F, Xu J, dkk. Histon ekstraseluler meningkatkan
pembentukan trombin plasma dengan mengganggu aktivasi protein C
yang bergantung pada trombomodulin. J Tromb Haemost. 2011;9:1795–
803.
120. Kambas K, Mitroulis I, Apostolidou E, dkk. Autophagy memediasi
pengiriman faktor jaringan trombogenik ke perangkap ekstraseluler
neutrofil pada sepsis manusia. PLoS Satu. 2012;7:e45427.
121. Ma AC, Kubes P. Trombosit, neutrofil, dan perangkap
ekstraseluler neutrofil (NET) pada sepsis. J Tromb
Haemost. 2008;6:415–20.
122. Esmon CT. Sirkuit molekuler pada trombosis dan inflamasi.
Tromb Haemost. 2013;109:416–20.
123. Martinod K, Wagner DD. Trombosis: terjerat di NET.
Darah. 2014;123:2768–76.
124. El-Sayed MS. Latihan dan efek pelatihan pada trombosit dalam kesehatan dan
penyakit. Trombosit. 2002; 13:261–6.
125. Li N, Wallen NH, Hjemdahl P. Bukti efek protrombotik dari
latihan dan perlindungan terbatas oleh aspirin. Sirkulasi.
1999;100:1374–9.
126. Li N, He S, Blomback M, Hjemdahl P. Aktivitas trombosit,
koagulasi, dan fibrinolisis selama latihan pada pria sehat: efek
penghambatan trombin oleh argatroban dan enoxaparin.
Arterioskler Tromb Vasc Biol. 2007;27:407–13.
127. Wang JS, Cheng LJ. Pengaruh olahraga berat dan akut pada
aktivasi platelet yang dipotensiasi agonis alfa2-adrenergik.
Arterioskler Tromb Vasc Biol. 1999;19:1559–65.
128. Wang JS. Latihan intens meningkatkan agregasi trombosit yang
diinduksi geser pada pria melalui peningkatan pengikatan faktor
von Willbrand, aktivasi glikoprotein IIb/IIIa, dan ekspresi P-selectin
pada trombosit. Eur J Appl Physiol. 2004;91:741–7.
129. Sossdorf M, Otto GP, Claus RA, dkk. Mikropartikel yang diturunkan dari
sel meningkatkan koagulasi setelah olahraga ringan. Latihan Olahraga
Med Sci. 2011;43:1169–76.
130. Menzel K, Hilberg T. Pembekuan darah dan fibrinolisis pada subjek yang
sehat dan tidak terlatih: efek dari intensitas latihan yang berbeda yang
dikendalikan oleh ambang anaerobik individu. Eur J Appl Physiol.
2011;111:253–60.
131. Preckel D, von Känel R. Regulasi hemostasis oleh sistem saraf
simpatik: kontribusi apa saja terhadap penyakit arteri
koroner? obat jantung. 2004;4:123–30.
132. Adams M, Williams A, Fell J. Latihan dalam memerangi
trombosis: teman atau musuh? Semin Tromb Hemost.
2009;35:261–8.
133. Lippi G, Maffulli N. Pengaruh biologis latihan fisik pada
hemostasis. Semin Tromb Hemost. 2009;35:269–76.
134. Posthuma JJ, Loeffen R, van Oerle R, dkk. Latihan berat jangka
panjang menginduksi keadaan hiperkoagulasi melalui aktivasi
kontak. Tromb Haemost. 2014;111:1197–9.
135. Thompson PD, Franklin BA, Balady GJ, dkk. Latihan dan
kejadian kardiovaskular akut menempatkan risiko ke dalam
perspektif: pernyataan ilmiah dari American Heart Association
Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism dan
Council on Clinical Cardiology. Sirkulasi. 2007;115:2358–68.
NET dan Latihan
136. Wang JS, Liao CH. Latihan intensitas sedang menekan aktivasi trombosit
dan interaksi leukosit polimorfonuklear dengan trombosit yang
melekat pada permukaan di bawah aliran geser pada pria. Tromb
Haemost. 2004;91:587–94.
137. Borch KH, Hansen-Krone I, Braekkan SK, dkk. Aktivitas
fisik dan risiko tromboemboli vena. Studi Tromso.
hematologi. 2010;95:2088–94.
138. Sattelmair J, Pertman J, Ding EL, dkk. Respon dosis antara
aktivitas fisik dan risiko penyakit jantung koroner:
metaanalisis. Sirkulasi. 2011;124:789–95.
139. Legein B, Temmerman L, Biessen EA, dkk. Peradangan dan
interaksi sistem kekebalan pada aterosklerosis. Ilmu Kehidupan
Sel Mol. 2013;70:3847–69.
140. Soehnlein O. Peran ganda neutrofil dalam aterosklerosis.
Lingkaran Res. 2012;110:875–88.
141. Megens RT, Vijayan S, Lievens D, dkk. Kehadiran perangkap
ekstraseluler neutrofil luminal di aterosklerosis. Tromb
Haemost. 2012;107:597–8.
142. Xu J, Zhang X, Pelayo R, dkk. Histon ekstraseluler adalah mediator
utama kematian pada sepsis. Nat Med. 2009;15:1318–21.
143. Araujo FB, Barbosa DS, Hsin CY, dkk. Evaluasi stres
oksidatif pada pasien dengan hiperlipidemia.
Aterosklerosis. 1995;117:61–71.
144. Drechsler M, Megens RT, van Zandvoort M, dkk.
Neutrofilia yang dipicu hiperlipidemia memicu
aterosklerosis dini. Sirkulasi. 2010;122:1837–45.
145. Mazor R, Shurtz-Swirski R, Farah R, dkk. Leukosit
polimorfonuklear prima merupakan kemungkinan hubungan
antara peradangan dan stres oksidatif pada pasien
hiperlipidemia. Aterosklerosis. 2008;197:937–43.
146. Lara LL, Rivera H, Perez P, dkk. Ekspresi dan fungsi reseptor
lipoprotein densitas rendah dalam leukosit polimorfonuklear
manusia. Cl Exp Imunol. 1997;107:205–12.
147. Doring Y, Drechsler M, Wantha S, dkk. Kurangnya CRAMP yang
diturunkan dari neutrofil mengurangi aterosklerosis pada tikus.
Lingkaran Res. 2012;110:1052–6.
148. Doring Y, Manthey HD, Drechsler M, dkk. Kompleks protein-
DNA auto-antigenik merangsang sel dendritik plasmasitoid
untuk memicu aterosklerosis. Sirkulasi. 2012;125:1673–83.
149. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, dkk. Sel dendritik plasmacytoid
merasakan DNA diri digabungkan dengan peptida antimikroba.
Alam. 2007;449:564–9.
150. Doring Y, Zernecke A. Sel dendritik plasmacytoid di
aterosklerosis. Fisiol Depan. 2012;3:230.
151. Goossens P, Gijbels MJ, Zernecke A, dkk. Pensinyalan
interferon tipe I myeloid mempromosikan aterosklerosis
dengan merangsang perekrutan makrofag ke lesi. Metab Sel.
2010;12: 142–53.
152. Doring Y, Weber C, Soehnlein O. Jejak perangkap ekstraseluler
neutrofil sebagai prediktor risiko kardiovaskular. Arterioskler
Tromb Vasc Biol. 2013;33:1735–6.
153. Kahlenberg JM, Kaplan MJ. Mekanisme aterosklerosis dini
pada rheumatoid arthritis dan lupus. Ann Rev Med.
2013;64:249–63.
154. Guillevin L, Dorner T. Vaskulitis: mekanisme yang terlibat dan
manifestasi klinis. Arthritis Res Ada. 2007;9(Suppl 2):S9.
155. Elkon K, Casali P. Sifat dan fungsi autoantibodi. Nat Clin
Praktek Rheumatol. 2008;4:491–8.
156. Wahren-Herlenius M, Dorner T. Mekanisme
imunopatogenik penyakit autoimun sistemik. Lanset.
2013;382: 819–31.
157. Kaplan MJ. Neutrofil dalam patogenesis dan manifestasi
SLE. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:691–9.
158. Knight JS, Kaplan MJ. Lupus neutrofil: 'NET' keuntungan dalam
memahami patogenesis lupus. Curr Opin Rheumatol.
2012;24:441–50.
159. Leadbetter EA, Rifkin IR, Hohlbaum AM, dkk. Kompleks kromatin-
IgG mengaktifkan sel B dengan keterlibatan ganda reseptor IgM
dan tolllike. Alam. 2002;416:603–7.
160. Berarti TK, Latz E, Hayashi F, dkk. Kompleks autoantibodi-DNA
lupus manusia mengaktifkan DC melalui kerja sama CD32 dan
TLR9. J Clin Invest. 2005;115:407–17.
161. Garcia-Romo GS, Caielli S, Vega B, dkk. Netting neutrofil
adalah penginduksi utama produksi IFN tipe I pada lupus
eritematosus sistemik pediatrik. Sci Transl Med. 2011;3:73ra20.
162. Sangaletti S, Tripodo C, Chiodoni C, dkk. Perangkap
ekstraseluler neutrofil memediasi transfer antigen neutrofil
sitoplasma ke sel dendritik myeloid menuju induksi ANCA dan
autoimunitas terkait. Darah. 2012;120:3007–18.
163. Diana J, Simoni Y, Furio L, dkk. Crosstalk antara neutrofil, sel
B-1a dan sel dendritik plasmacytoid memulai diabetes
autoimun. Nat Med. 2013;19:65–73.
164. Guiducci C, Tripodo C, Gong M, dkk. Peradangan kulit
autoimun tergantung pada aktivasi sel dendritik
plasmacytoid oleh asam nukleat melalui TLR7 dan TLR9. J
Exp Med. 2010;207:2931–42.
165. Talukdar S, Oh da Y, Bandyopadhyay G, dkk. Neutrofil memediasi
resistensi insulin pada tikus yang diberi diet tinggi lemak melalui
elastase yang disekresikan. Nat Med. 2012;18:1407–12.
166. Cooper DM, Radom-Aizik S, Schwindt C, dkk. Latihan berbahaya:
pelajaran yang dipetik dari respons inflamasi yang tidak teratur
terhadap aktivitas fisik. J Appl Fisiol. 2007;103:700–9.
167. Reid VL, Gleeson M, Williams N, Clancy RL. Investigasi
klinis atlet dengan kelelahan persisten dan/atau infeksi
berulang. Br J Sports Med. 2004;38:42–5.
168. Meeusen R, Duclos M, Foster C, dkk. Pencegahan, diagnosis,
dan pengobatan sindrom overtraining: pernyataan konsensus
bersama dari European College of Sport Science dan
American College of Sports Medicine. Latihan Olahraga Med
Sci. 2013;45:186–205.
169. Fitch KD. Tinjauan asma dan hiper-responsif saluran napas
pada atlet Olimpiade. Br J Sports Med. 2012;46:413–6.
170. Kippelen P, Fitch KD, Anderson SD, dkk. Kesehatan pernapasan
atlet elit—mencegah cedera saluran napas: tinjauan kritis. Br J
Sports Med. 2012;46:471–6.
171. Lund TK, Pedersen L, Anderson SD, dkk. Apakah gejala
seperti asma pada atlet elit terkait dengan ciri klasik
asma? Br J Sports Med. 2009;43:1131–5.
172. Bougault V, Turmel J, St-Laurent J, dkk. Asma, peradangan saluran
napas dan kerusakan epitel pada perenang dan atlet udara dingin.
Eur Respir J. 2009;33:740–6.
173. Helenius IJ, Rytila P, Metso T, dkk. Gejala pernapasan,
respons bronkial, dan karakteristik seluler dari sputum yang
diinduksi pada perenang elit. Alergi. 1998;53:346–52.
174. Karjalainen EM, Laitinen A, Sue-Chu M, dkk. Bukti peradangan
saluran napas dan remodeling pada atlet ski dengan dan
tanpa hiperresponsif bronkial terhadap metakolin. Am J
Respir Crit Care Med. 2000;161:2086–91.
175. Carlson M, Hakansson L, Peterson C, dkk. Sekresi protein
granul dari eosinofil dan neutrofil meningkat pada asma. J
Alergi Klinik Imunol. 1991;87:27–33.
176. Lee TH, Nagy L, Nagakura T, dkk. Identifikasi dan karakterisasi
parsial faktor kemotaktik neutrofil yang diinduksi oleh
olahraga pada asma bronkial. J Clin Invest. 1982;69:889–99.
177. Nagy L, Lee TH, Kay AB. Aktivitas kemotaktik neutrofil dalam
reaksi asma lanjut yang diinduksi antigen. N Engl J Med.
1982;306:497–501.
178. Loughlin CE, Esther CR Jr, Lazarowski ER, dkk. Peradangan
neutrofilik dikaitkan dengan perubahan hidrasi saluran napas
pada penderita asma stabil. Respir Med. 2010;104:29–33.
179. Macdowell AL, Peters SP. Neutrofil pada asma. Curr Alergi
Asma Rep. 2007;7:464–8.
123

180. Narasaraju T, Yang E, Samy RP, dkk. Neutrofil berlebihan dan
perangkap ekstraseluler neutrofil berkontribusi pada cedera paru
akut pneumonitis influenza. Am J Pathol. 2011;179:199–210.
181. Manzenreiter R, Kienberger F, Marcos V, dkk. Karakterisasi ultrastruktur
dari sputum fibrosis kistik menggunakan kekuatan atom dan
pemindaian mikroskop elektron. Fibro Kista J. 2012; 11:84–92.
182. Caudrillier A, Kessenbrock K, Gilliss BM, dkk. Trombosit
menginduksi perangkap ekstraseluler neutrofil pada cedera paru
akut terkait transfusi J Clin Invest. 2012;122:2661–71.
183. Saffarzadeh M, Juenemann C, Queisser MA, dkk. Perangkap
ekstraseluler neutrofil secara langsung menginduksi kematian sel
epitel dan endotel: peran histon yang dominan. PLoS Satu. 2012;7:
e32366.
184. Boucher RC. Dehidrasi permukaan jalan napas pada cystic fibrosis:
patogenesis dan terapi. Ann Rev Med. 2007;58:157–70.
185. Randolph C. Pembaruan pada bronkokonstriksi yang diinduksi oleh
olahraga dengan dan tanpa asma. Curr Alergi Asma Rep. 2009;9: 433–8.
186. de Boer JD, Majoor CJ, van't Veer C, dkk. Asma dan
koagulasi. Darah. 2012;119:3236–44.
187. Hakkim A, Furnrohr BG, Amann K, dkk. Penurunan degradasi
perangkap ekstraseluler neutrofil dikaitkan dengan lupus
nephritis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:9813–8.
188. Malickova K, Duricova D, Bortlik M, dkk. Gangguan
aktivitas deoxyribonuclease I pada pasien dengan
penyakit radang usus. Dis. 2011;2011:945861.
189. Savchenko AS, Borissoff JI, Martinod K, dkk. Rekrutmen leukosit
yang dimediasi VWF dengan dekondensasi kromatin oleh PAD4
meningkatkan cedera iskemia / reperfusi miokard pada tikus
Darah. 2014;123:141–8.
190. De Meyer SF, Suidan GL, Fuchs TA, dkk. Kromatin ekstraseluler
adalah mediator penting dari stroke iskemik pada tikus.
Arterioskler Tromb Vasc Biol. 2012;32:1884–91.
191. Thomas GM, Carbo C, Curtis BR, dkk. Perangkap DNA ekstraseluler
dikaitkan dengan patogenesis TRALI pada manusia dan tikus.
Darah. 2012;119:6335–43.
192. Cools-Lartigue J, Spicer J, McDonald B, dkk. Neutrofil
ekstraseluler menjebak sel tumor yang bersirkulasi dan
meningkatkan metastasis. J Clin Invest. Epub 2013 1 Juli. doi:
10.1172/ JCI67484.
193. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, dkk. Pengaruh
DNase manusia rekombinan aerosol pada eksaserbasi
gejala pernapasan dan fungsi paru pada pasien dengan
cystic fibrosis. Kelompok Studi Pulmozyme. N Engl J Med.
1994;331:637–42.
194. Martinez VF, Balada E, Ordi-Ros J, dkk. DNase1 dan lupus
eritematosus sistemik. Autoimun Rev. 2008; 7:359–63.
195. Meng W, Paunel-Gorgulu A, Flohe S, dkk. Penipisan jebakan ekstraseluler
neutrofil in vivo menghasilkan hipersensitivitas terhadap sepsis
polimikrobial pada tikus. Perawatan Kritis. 2012;16:R137.
123
T.Beiter dkk.
196. Nieman DC. Latihan, infeksi, dan kekebalan. Int J Sports Med.
1994;15(Suppl 3):S131–41.
197. Pedersen BK, Bruunsgaard H. Bagaimana latihan fisik mempengaruhi
pembentukan infeksi. Olahraga Med. 1995;19:393–400.
198. Rhodes A, Wort SJ, Thomas H, dkk. Konsentrasi DNA plasma
sebagai prediktor kematian dan sepsis pada pasien sakit
kritis. Perawatan Kritis. 2006;10:R60.
199. Saukkonen K, Lakkisto P, Pettila V, dkk. DNA plasma bebas sel
sebagai prediktor hasil pada sepsis berat dan syok septik. Klin
Kimia. 2008;54:1000–7.
200. Rodrigues Filho EM, Simon D, Ikuta N, dkk. Peningkatan level DNA
plasma bebas sel sebagai prediktor independen kematian pada
pasien dengan cedera otak traumatis yang parah. J. Neurotrauma.
2014;31:1639–46.
201. Rainer TH, Wong LK, Lam W, dkk. Penggunaan prognostik konsentrasi
asam nukleat plasma yang bersirkulasi pada pasien dengan stroke
akut. Klin Kimia. 2003;49:562–9.
202. Cui M, Fan M, Jing R, dkk. DNA sirkulasi bebas sel:
biomarker baru untuk sindrom koroner akut. Kardiologi.
2013;124:76–84.
203. Fujibayashi K, Kawai Y, Kitayama M, dkk. Aktivitas serum
deoxyribonuclease I dapat menjadi penanda diagnostik yang berguna
untuk diagnosis awal angina pektoris tidak stabil atau infark miokard
dengan elevasi segmen non-ST. J Kardiol. 2012;59:258–65.
204. Meuwese MC, Stroes ES, Hazen SL, dkk. Tingkat
myeloperoxidase serum dikaitkan dengan risiko penyakit
arteri koroner di masa depan pada individu yang tampaknya
sehat: Studi Populasi Prospektif EPIC-Norfolk. J Am Coll
Kardiol. 2007;50:159–65.
205. Knight JS, Zhao W, Luo W, dkk. Penghambatan peptidilarginin
deiminase bersifat imunomodulator dan vaskuloprotektif pada
lupus murine. J Clin Invest. 2013;123:2981–93.
206. Campbell AM, Kashgarian M, Shlomchik MJ. NADPH oksidase
menghambat patogenesis lupus eritematosus sistemik. Sci
Transl Med. 2012;4:157ra141.
207. Farrera C, Fadeel B. Pembersihan makrofag dari perangkap
ekstraseluler neutrofil adalah proses diam. J Imun. 2013;191:
2647–56.
208. Griffith TS, Ferguson TA. Kematian sel dalam pemeliharaan
dan pencabutan toleransi: lima W sel yang sekarat.
Kekebalan. 2011;35:456–66.
209. Beauvillain C, Delneste Y, Scotet M, dkk. Neutrofil secara
efisien menyilangkan sel T naif in vivo. Darah. 2007;110:
2965–73.
210. Matsushima H, Geng S, Lu R, dkk. Diferensiasi neutrofil
menjadi populasi hibrida unik yang menunjukkan fenotipe
ganda dan fungsionalitas neutrofil dan sel dendritik. Darah.
2013;121:1677–89.