Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Diedit oleh:
Xiao Ming Meng,
Universitas Kedokteran Anhui, Tiongkok
Diperiksa oleh:
Ben Sprangers,
Rumah Sakit Universitas Leuven, Belgia
Hoon Young Choi,
Universitas Yonsei, Korea Selatan
* Korespondensi:
Sergey V. Brodsky
sergey.brodsky@osumc.edu
kanPara penulis ini telah berkontribusi
sama untuk pekerjaan ini
Bagian khusus:
Artikel ini dikirim ke
Nefrologi,
bagian dari jurnal
Perbatasan dalam Kedokteran
Diterima: 15 Oktober 2020
Diterima: 31 Desember 2020
Diterbitkan: 01 Februari 2021
Kutipan:
Medipally AK, Xiao M, Qaisar S,
Satoskar AA, Ivanov I, Rovin B dan
Brodsky SV (2021) Nefropati Terkait
Antikoagulan Hanya Berkembang
Sebagian pada Tikus C57BL/6: Hematuria
Tidak Disertai Darah Merah
Sel Cast di Ginjal.
Depan. Med. 7:617786.
doi: 10.3389/fmed.2020.617786
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
LAPORAN PENELITIAN SINGKAT
diterbitkan: 01 Februari 2021
doi: 10.3389/fmed.2020.617786
Nefropati Terkait Antikoagulan Hanya
Berkembang Sebagian pada Tikus
C57BL/6: Hematuria Tidak Disertai Sel
Darah Merah di Ginjal
Ajay K. Medipally1†, Min Xiao1†, Shahzeb Qaisar 1, Anjali A. Satoskar 1, Iouri Ivanov1, Brad
Rovin2 dan Sergey V. Brodsky1*
1Departemen Patologi, Pusat Medis Wexner Universitas Negeri Ohio, Columbus, OH, Amerika Serikat, 2 Departemen
Kedokteran, Pusat Medis Wexner Universitas Negeri Ohio, Columbus, OH, Amerika Serikat
Nefropati terkait antikoagulan (ARN) dapat terjadi pada pasien yang menjalani
terapi antikoagulan. Tikus dengan nefrektomi 5/6 diobati dengan antikoagulan
yang berbeda menunjukkan cedera ginjal akut (AKI) dan sel darah merah (RBC) gips
di tubulus mirip dengan ARN pada manusia. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menyelidiki kelayakan menginduksi ARN pada tikus. Tikus nefrektomi C57BL/6 5/6
diobati dengan warfarin dan dabigatran 3 minggu setelah operasi ablatif selama 7
hari. Dua dosis masing-masing antikoagulan digunakan. Semua antikoagulan
mengakibatkan kreatinin serum dan hematuria meningkat. Kematian adalah 63%
pada warfarin 5,0 mg/kg/hari tetapi hanya 13% pada warfarin 2,5 mg/kg/hari atau
dabigatran 400 mg/kg/hari dan 0% pada dabigatran 200 mg/kg/hari. Terlepas dari
peningkatan hematuria, gips tubular RBC tidak terlihat pada tikus yang diobati
dengan antikoagulan apa pun.
Kata kunci: nefropati terkait antikoagulan, cedera ginjal akut, model tikus, nefrektomi 5/6, antikoagulan
PENGANTAR
Setelah deskripsi pertama kami tentang nefropati terkait warfarin [kemudian didefinisikan sebagai
nefropati terkait antikoagulan (ARN)] pada manusia (1, 2), kami mengembangkan model hewan pada tikus
yang sangat mirip dengan penyakit manusia (3, 4). Tikus dengan nefrektomi 5/6 mengalami perdarahan
glomerulus, gips tubular sel darah merah (RBC), dan cedera ginjal akut (AKI) ketika diobati dengan
antagonis vitamin K atau inhibitor trombin (3, 5). Mekanisme dari AKI ini termasuk gangguan dari
glomerular filtration barrier yang memungkinkan sel darah merah menyeberang ke dalam urin,
peningkatan stres oksidatif di ginjal, dan nekrosis tubular akut.6). Model tikus berguna untuk
mengevaluasi perubahan morfologi ginjal yang terkait dengan antikoagulasi, tetapi sulit untuk
mempelajari mekanisme molekuler yang mengarah pada gangguan penghalang filtrasi glomerulus.
Model murine bisa lebih berguna untuk mempelajari patogenesis ARN karena lebih mudah melumpuhkan
gen yang berbeda pada tikus dibandingkan dengan tikus. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menyelidiki kelayakan induksi ARN pada tikus C57BL/6.
1 Februari 2021 | Jilid 7 | Pasal 617786
Medial dkk.
BAHAN DAN METODE
Studi ini telah disetujui oleh Institutional Animal Care and
Use Committees (IACUC) di Ohio State University.
Tikus C57BL/6 diperoleh dari Laboratorium Charles River
(Wilmington, MA). Nefrektomi 5/6 dilakukan pada tikus 25-30
g seperti yang kami jelaskan sebelumnya untuk tikus (3).
Secara singkat, mencit dibius dengan isoflurane/oksigen (1:5),
dilakukan laparotomi tengah, ginjal kanan diangkat, serta 2/3
ginjal kiri sekaligus. Jaringan ginjal dari nephrectomy
dibekukan pada 80◦C untuk studi lebih lanjut. Hemostasis
dicapai dengan spons hemostatik (Bekuan cepat; Z-medica
Corporation, Wallingford, CT). Sayatan ditutup dengan 4.0
prolin, dan hewan dipelihara pada siklus terang/gelap 12/12
jam dan pada diet standar hewan pengerat dengan akses
gratis ke air.
Tiga minggu kemudian, pengobatan dengan antikoagulan
dimulai, dan sampel darah dan urin setiap hari dikumpulkan.
Warfarin sodium (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) dan dabigatran
etexilate (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield,
CT) diberikan sekali sehariper os melalui gavage. Hewan
dikorbankan pada hari ke 7 perlakuan; ginjal yang tersisa
dibedah untuk studi histologis dan molekuler. Histologi ginjal
dievaluasi pada bagian 2-3 mcm dari jaringan tertanam parafin
yang diwarnai dengan hematoxylin-eosinofil.
Kreatinin serum diukur berdasarkan reaksi Jaffe menggunakan uji
reagen kreatinin (Pointe Scientific, Inc., Canton, MI) seperti yang kami
jelaskan sebelumnya. Secara singkat, 10μL serum dicampur dengan
200 μL reagen kerja pada 37◦C dalam pelat 96-sumur, dan absorbansi
dibaca pada 510 nm pada 40 dan 100 detik menggunakan pembaca
pelat Perangkat Molekul Versa Max (Perangkat Molekuler, Sunnyvale,
CA).
Hematuria dan proteinuria dievaluasi dengan dipstick (strip
reagen Siemens; Tarrytown, NY) dan dinyatakan dalam skala
semikuantitatif dari 0 hingga 3, di mana 0 tidak ada, 1 ringan, 2
sedang, dan 3 parah.
Parameter koagulasi [waktu protrombin (PT) dan waktu
tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT)] diukur menggunakan
penganalisis koagulasi Biobase (model COA01; Genprice Inc., San
Jose, CA) berdasarkan protokol pabrikan. Secara singkat, darah
dikumpulkan ke dalam tabung yang berisi 3,8% natrium sitrat dengan
perbandingan 9:1. Darah disentrifugasi pada 3.500 RPM selama 10
menit. Dua puluh mikroliter plasma ditempatkan di stasiun inkubasi
dengan 20μL reagen aPTT (Fisher Scientific, Middletown, VA).
Kemudian, setelah 3 menit, dipanaskan pada suhu 37◦C selama 10
menit dan 20 μL dari 0,025M kalsium klorida ditambahkan. Waktu
pembekuan dicatat dalam detik. Untuk PT, 20μL plasma ditempatkan
di stasiun inkubasi; setelah 2 menit, dipanaskan pada suhu 37◦C
selama 10 menit dan 40 μL reagen PT (Fisher scientific, Middletown,
VA) ditambahkan. Waktu pembekuan dicatat dalam detik. sINR
dihitung sebagai perubahan PT ke PT "standar" (rata-rata PT dihitung
dari semua pengukuran dasar dari semua kelompok), seperti yang
kami jelaskan sebelumnya (3).
Analisis statistik
Statistik deskriptif digunakan untuk menganalisis perbedaan antara
kelompok eksperimen. Data disajikan sebagai mean± standar
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Model Murine dari Nefropati Terkait Antikoagulan
deviasi (SD), kecuali ditentukan lain. Mahasiswa berekor duaT-tes
digunakan untuk menganalisis perbedaan antara dua titik waktu yang
berbeda dalam kelompok hewan yang sama; ANOVA satu arah digunakan
untuk menganalisis perubahan dinamis yang terkait dengan pengobatan.
Plot kelangsungan hidup dibangun dengan menggunakan kurva Kaplan-
Meier. Kurva kelangsungan hidup dibandingkan dengan menggunakan uji
Mantel-Haenszel (logrank).
HASIL
Perubahan Koagulasi dan Kematian
Tikus C57BL/6 menjadi sasaran operasi ablatif (5/6 nephrectomy) dan
diobati dengan warfarin dan dabigatran 3 minggu setelah operasi seperti
yang dijelaskan dalam Bahan dan Metode. Baik warfarin dan dabigatran
pada tikus memiliki efek antikoagulasi yang mirip dengan manusia.
Dengan demikian, pengobatan dengan warfarin 5,0 mg/kg/hari
menghasilkan peningkatan cepat pada sINR di atas 3 au pada hari ke 3
pengobatan dan tetap meningkat di atas 3 au sampai akhir penelitian (
Gambar 1A). Pengobatan dengan warfarin 2,5 mg/kg/hari menghasilkan
sedikit peningkatan sINR, dan berada dalam kisaran 1,5-2 au sejak hari
ke-4 (Gambar 1A). Dabigatran meningkatkan aPTT di atas 50 detik (batas
atas rentang pembacaan untuk koagulometer) pada hari ke-3 untuk 400
mg/kg/hari dan hari ke-4 untuk 200 mg/kg/hari (Gambar 1B). Kematian
pada hewan yang diberi warfarin tinggi pada kelompok 5,0 mg/kg/hari
(62,5% tikus mati pada hari ke 7), sedangkan pada kelompok 2,5 mg/kg/
hari kematiannya sedang (12,5% mati pada hari ke 7,p = 0,0311) (Gambar
1C). Di antara hewan yang diobati dengan dabigatran, hanya satu tikus
yang mati pada hari ke-4 pada kelompok 400 mg/kg/hari, sedangkan
semua tikus bertahan pada kelompok 200 mg/kg/hari setelah 7 hari (p =
0.2801) (Gambar 1D). Penyebab utama kematian adalah perdarahan pada
saluran pencernaan; tidak ada bukti nyata dari perdarahan intrakranial.
Perubahan Kreatinin Serum dan
Hematuria
Semua tikus mengalami peningkatan kreatinin serum setelah 5/6
nephrectomy (dari 0,50 ± 0,04 hingga 0,58 ± 0,1 mg/dL 3 minggu
setelah operasi, p = 0,004). Pada tikus yang diobati dengan warfarin,
kreatinin serum meningkat pada kedua kelompok. Pengobatan
dengan 2,5 mg / kg / hari menghasilkan peningkatan kreatinin serum
yang signifikan pada hari ke 5 pengobatan (0,64± 0,03 mg/dL, p =
0,009). Pengobatan dengan 5,0 mg/kg/hari menghasilkan
peningkatan kreatinin serum yang lebih cepat (meningkat secara
signifikan pada hari ke 4 pengobatan, 0,76±0,11 mg/dL, p = 0,042) (
Gambar 2A). Pada tikus kontrol (diperlakukan kendaraan), kreatinin
serum tetap tidak berubah 7 hari setelah perawatan (0,60± 0,05 mg/
dL). Bersamaan dengan peningkatan kreatinin serum, terjadi
peningkatan hematuria yang lebih menonjol pada mencit yang diberi
warfarin 5 mg/kg/hari.Gambar 2C). Pada kelompok kontrol (diobati
kendaraan), hematuria tidak berubah pada hari ke 7 (0,1± 0.11 dan
0.1 ± 0,21 au hari 0 dan 7, masing-masing).
Sama halnya dengan warfarin, pengobatan dengan dabigatran
menghasilkan peningkatan kreatinin serum pada tikus nefrektomi 5/6 (
Gambar 2B). Baik dabigatran 200 dan 400 mg/kg/hari menghasilkan
peningkatan kreatinin serum, tetapi hanya dengan dabigatran 400 mg/kg/
hari peningkatan yang signifikan pada hari ke-6 (0,69± 0,11 mg/dL, p =
0,0355), sedangkan peningkatan kreatinin serum pada tikus
2 Februari 2021 | Jilid 7 | Pasal 617786
Medial dkk. Model Murine dari Nefropati Terkait Antikoagulan

GAMBAR 1 | Efek antikoagulasi dan kematian pengobatan warfarin dan dabigatran pada tikus nephrectomy 5/6. (A, B) Perubahan waktu protrombin dihitung sebagai sINR
pada tikus nefrektomi 5/6 yang diobati dengan 2,5 mg/kg/hari (n = 8) dan 5,0 mg/kg/hari (n = 8) warfarin (A) atau dengan 200 mg/kg/hari (n = 7) dan 400 mg/kg/hari (n =
6) dabigatran (B). (CD)Kurva Kaplan-Meier dari angka kematian pada 5/6 tikus nephrectomy diobati dengan 2,5 mg/kg/hari (n = 8) dan 5,0 mg/kg/hari (n = 8) dari warfarin
(C) atau dengan 200 mg/kg/hari (n = 7) dan 400 mg/kg/hari (n = 6) dabigatran (D). 5/6NE, 5/6 nefrektomi; Tx, awal pengobatan.

diobati dengan 200 mg/kg/hari dabigatran tidak signifikan (
Gambar 2B). Hematuria meningkat pada kedua kelompok
perlakuan dabigatran (Gambar 2D).
Perubahan Morfologi pada Ginjal
Perubahan morfologis pada ginjal pada tikus yang diobati dengan
kedua antikoagulan termasuk cedera sel epitel tubular akut ringan
(lebih menonjol pada kelompok dosis tinggi), tetapi tidak ada gips
RBC di tubulus atau RBC di ruang Bowman yang terlihat.
DISKUSI
Sejak temuan biopsi ginjal kami pada pasien yang diobati dengan
warfarin dijelaskan lebih dari 10 tahun yang lalu (2), banyak kasus
ARN pada manusia telah dilaporkan (7). Patogenesis kondisi ini
tidak jelas, dan memerlukan penelitian lebih lanjut. Kami telah
menunjukkan bahwa 5/6 tikus nephrectomy yang diobati dengan
antikoagulan (warfarin dan dabigatran) 3 minggu setelah operasi
ablatif mengalami peningkatan kreatinin serum dan perubahan
morfologi pada ginjal yang mirip dengan penyakit manusia (3, 5).
Sayangnya, tidak mudah untuk mengontrol gen dan protein
ekspresi pada tikus; oleh karena itu, ada kebutuhan untuk model
murine ARN. Di sini, kami melaporkan temuan kami ketika kami
merawat tikus nefrektomi C57BL/6 5/6 dengan warfarin dan
dabigatran.
Data kami menunjukkan bahwa tikus C57BL/6 membutuhkan dosis
antikoagulan yang lebih tinggi dibandingkan dengan tikus, yang sesuai
dengan data literatur (8). Jadi, dalam penelitian kami sebelumnya, kami
menggunakan warfarin 0,75 mg/kg/hari dan dabigatran 50 mg/kg/hari
pada tikus, dan kami mencapai tingkat antikoagulasi yang serupa dengan
yang ada pada manusia. Perawatan ini menghasilkan ARN pada tikus
dengan peningkatan kreatinin serum dan sel darah merah di tubulus.
Pada tikus, kami harus menggunakan warfarin 2,5 mg/kg/hari untuk
meningkatkan PT dua kali lipat dan 5,0 mg/kg/hari untuk meningkatkan PT
empat kali dan lebih tinggi. Dosis warfarin yang tinggi berakibat fatal bagi
tikus, dan ada lebih dari 50% kematian (Gambar 1C). Demikian pula,
dabigatran dalam dosis 200 mg/kg/hari meningkatkan aPTT dua kali lipat
pada tikus (Gambar 1B), sedangkan pada tikus efek yang sama dicapai
dengan hanya 50 mg/kg/hari (5). Efek pada fungsi ginjal berbeda pada
tikus dan tikus. Meskipun ada peningkatan kreatinin serum dan hematuria
yang berhubungan dengan pengobatan dengan kedua antikoagulan pada
tikus C57BL/6, ciri morfologi ARN seperti cor darah merah oklusif di

Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org 3 Februari 2021 | Jilid 7 | Pasal 617786

Medial dkk. Model Murine dari Nefropati Terkait Antikoagulan

GAMBAR 2 | Perubahan kreatinin serum dan hematuria pada tikus nefrektomi 5/6 yang diobati dengan warfarin dan dabigatran. (A, B) Perubahan kreatinin serum pada 5/6 tikus nefrektomi
yang diobati dengan 2,5 mg/kg/hari (n = 8) dan 5,0 mg/kg/hari (n = 8) warfarin (A) atau dengan 200 mg/kg/hari (n = 7) dan 400 mg/kg/hari (n = 6) dabigatran (B). Data kontrol (kelompok yang
dirawat dengan kendaraan) pada hari ke 0 dan 7 ditampilkan dalam berlian padat pada keduanya (A, B). (CD)Hematuria pada tikus nefrektomi 5/6 yang diobati dengan 2,5 mg/kg/hari (n = 8)
dan 5,0 mg/kg/hari (n = 8) warfarin (C) atau dengan 200 mg/kg/hari (n = 7) dan 400 mg/kg/hari (n = 6) dabigatran (D). 5/6NE, 5/6 nefrektomi; Tx, awal pengobatan. *P < 0,05 dibandingkan
dengan hari ke 0 pengobatan. Hematuria diukur dengan skala semikuantitatif dari 0 sampai 3, di mana 0 tidak ada, 1 ringan, 2 sedang, dan 3 berat.

tubulus kurang pada tikus tetapi ada pada tikus. Salah satu penjelasan
yang mungkin dari perbedaan tersebut dapat dikaitkan dengan fakta
bahwa tikus lebih resisten terhadap nefrektomi 5/6 dibandingkan dengan
tikus dan penurunan fungsi ginjal pada tikus C57BL/6 kurang menonjol
dibandingkan pada jenis tikus lainnya (9). Meskipun kami mengamati
peningkatan kreatinin serum yang signifikan 3 minggu setelah operasi
ablatif pada tikus C57BL/6, fungsi ginjal mungkin masih belum cukup
terganggu untuk mengembangkan cetakan sel darah merah di tubulus.
Strain tikus lain, seperti tikus BALB/c, bisa lebih rentan untuk
mengembangkan ARN, tetapi karena banyak tikus knockout
dikembangkan berdasarkan strain C57BL/6, diinginkan untuk
mengembangkan model untuk mempelajari ARN menggunakan tikus
C57BL/6. . Salah satu solusi yang mungkin adalah menginduksi hipertensi
dengan menggunakan angiotensin II pada tikus C57BL/6 setelah
nefrektomi 5/6 dan mempelajari ARN setelah pengobatan; ini memerlukan
penyelidikan lebih lanjut (9). Namun, bahkan dengan tidak adanya gips sel
darah merah tubular oklusif, kami mencapai peningkatan kreatinin dan
hematuria serum yang bergantung pada dosis, yang menunjukkan bahwa
Tikus nefrektomi C57BL/6 5/6, setidaknya sebagian, dapat digunakan untuk
mempelajari ARN.
PERNYATAAN KETERSEDIAAN DATA
Data mentah yang mendukung kesimpulan artikel ini akan disediakan
oleh penulis, tanpa reservasi yang tidak semestinya.
PERNYATAAN ETIKA
Studi hewan ditinjau dan disetujui oleh Institutional
Animal Care and Use Committees (IACUC) di Ohio State
University.
KONTRIBUSI PENULIS
AM melakukan studi hewan (pembedahan), mengumpulkan dan
menganalisis sampel, dan berpartisipasi dalam analisis data, penulisan,

Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org 4 Februari 2021 | Jilid 7 | Pasal 617786

Medial dkk.
dan meninjau naskah. MX melakukan studi hewan, mengumpulkan
dan menganalisis sampel, dan berpartisipasi dalam analisis data,
penulisan, dan peninjauan naskah. SQ mengumpulkan dan
menganalisis sampel, berpartisipasi dalam analisis data, menulis, dan
meninjau naskah. AS, II, dan BR berpartisipasi dalam desain studi,
analisis data, penulisan, dan peninjauan naskah. SB mengawasi
seluruh studi, merancang eksperimen, dan melakukan analisis data,
REFERENSI
1. Brodsky SV, Collins M, Park E, Rovin BH, Satoskar AA, Nadasdy G, dkk. Terapi
warfarin yang menghasilkan Rasio Normalisasi Internasional di atas kisaran
terapeutik dikaitkan dengan percepatan perkembangan penyakit ginjal
kronis.Praktek Klinik Nefron. (2010) 115:c142–6. doi: 10.1159/000312877
2. Brodsky SV, Satoskar A, Chen J, Nadasdy G, Eagen JW, Hamirani M, dkk. Cedera
ginjal akut selama terapi warfarin terkait dengan gips sel darah merah
tubular obstruktif: laporan 9 kasus.Apakah J Ginjal Dis. (2009) 54:1121–6. doi:
10.1053/j.ajkd.2009.04.024
3. Ozcan A, Ware K, Calomeni E, Nadasdy T, Forbes R, Satoskar AA, dkk. 5/6
nephrectomy sebagai model tikus yang divalidasi yang meniru nefropati terkait
warfarin manusia.Apakah J Nefrol. (2012) 35:356–64. doi: 10.1159/000337918
4. Ware K, Brodsky P, Satoskar AA, Nadasdy T, Nadasdy G, Wu H, dkk.
Nefropati terkait warfarin yang dimodelkan oleh reduksi nefron dan
antikoagulasi berlebihan.J Am Soc Nephrol. (2011) 22:1856–62. doi:
10.1681/ASN.2010101110
5. Ryan M, Ware K, Qamri Z, Satoskar A, Wu H,. Nadasdy G, dkk. Nefropati terkait
warfarin adalah puncak gunung es: dabigatran inhibitor trombin langsung
menginduksi perdarahan glomerulus dengan cedera ginjal akut pada tikus.
Transplantasi Dial Nephrol. (2014) 29:2228–34. doi: 10.1093/ndt/gft380
6. Ware K, Qamri Z, Ozcan A, Satoskar AA, Nadasdy G, Rovin BH, dkk.
Nacetylcysteine memperbaiki cedera ginjal akut tetapi bukan perdarahan
glomerulus pada model hewan dari nefropati terkait warfarin.Am J Fisiol
Ginjal Fisiol. (2013) 304:F1421–7. doi: 10.1152/ajprenal.00689.2012
Perbatasan dalam Kedokteran | www.frontiersin.org
Model Murine dari Nefropati Terkait Antikoagulan
menulis, dan meninjau naskah. Semua penulis berkontribusi
pada artikel dan menyetujui versi yang dikirimkan.
PENDANAAN
Studi ini didukung oleh hibah dari NIH (hibah NIDDK
R01DK117102) kepada SB.
7. Glassock RJ. Nefropati terkait antikoagulan: ini adalah McCoy yang asli.Clin J Am Soc
Nephrol. (2019) 14:935–7. doi: 10.2215/cjn.02470319
8. Sato K, Taniuchi Y, Kawasaki T, Hirayama F, Koshio H, Matsumoto Y, dkk.
Perbandingan efek antikoagulan dan antitrombotik YM-75466, penghambat
faktor Xa aktif oral baru, dan warfarin pada tikus.Jpn J Pharmacol.(1998)
78:191–7. doi: 10.1254/jjp.78.191
9. Leelahavanichkul A, Yan Q, Hu X, Eisner C, Huang Y, Chen R, dkk. Angiotensin
II mengatasi resistensi yang bergantung pada regangan dari perkembangan
CKD yang cepat dalam model tikus ginjal sisa yang baru.Ginjal Int. (2010)
78:1136–53. doi: 10.1038/ki.2010.287
Konflik kepentingan: SB menerima hibah dari NIH (NIDDK grant R01DK117102).
Penulis lainnya menyatakan bahwa penelitian dilakukan tanpa adanya
hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi
konflik kepentingan.
Hak Cipta © 2021 Medipally, Xiao, Qaisar, Satoskar, Ivanov, Rovin dan
Brodsky. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah
ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons (CC BY). Penggunaan,
distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan, asalkan penulis asli
dan pemilik hak cipta dikreditkan dan publikasi asli dalam jurnal ini dikutip,
sesuai dengan praktik akademik yang diterima. Penggunaan, distribusi,
atau reproduksi tidak diizinkan yang tidak mematuhi ketentuan ini.
5 Februari 2021 | Jilid 7 | Pasal 617786