Hipotesis paling populer yang beredar di dalam

dan di luar komunitas ilmiah, hal itu menjadi viral

infeksi meningkatkan atau menimbulkan gangguan autoimun seperti diabetes tipe 1. Memang, virus bisa

luka-sel dan telah diisolasi di jaringan pankreas

dari pasien diabetes. Namun, mengumpulkan bukti

menunjukkan bahwa skenario sebaliknya, yaitu pencegahan atau

perbaikan diabetes tipe 1, mungkin setidaknya sama

umum akibat infeksi virus. Di sini, kami berdiskusi

bukti epidemiologis dan eksperimental untuk utama

mekanisme yang menjelaskan peran virus dalam tipe 1

diabetes untuk lebih memahami hubungan kompleks

antara infeksi virus dan diabetes autoimun.

WAWASAN DARI EPIDEMIOLOGI DAN KLINIS

INVESTIGASI

Pengaruh lingkungan. Diabetes tipe 1 adalah a

kelainan autoimun genetik yang disebabkan oleh autoreaktif

Sel-T CD4 dan CD8 yang mengenali antigen pankreas

seperti insulin atau GAD dan kemudian menghancurkan sel-sel penghasil insulin. Subjek penelitian yang
sangat aktif adalah

pertanyaan tentang bagaimana antigen -sel endogen menjadi

imunogenik. Infiltrasi pulau Langerhans,

di mana -sel berada, dengan sel-T autoreaktif yang diaktifkan

dianggap sebagai kekuatan pendorong utama pada diabetes tipe 1

perkembangan. Infiltrat pulau pada manusia terutama terdiri dari sel T CD8 dan sel B, diikuti oleh
makrofag

dan sel dendritik dari subtipe berbeda (1). Menariknya, Komponen untuk perkembangan dan
perkembangan diabetes tipe 1 adalah a
infeksi virus. Namun, hal ini belum terbukti dengan jelas. Faktanya, infeksi virus tampaknya memiliki
keduanya

efek merugikan dan perlindungan pada diabetes tipe 1

pembangunan, yang mungkin bergantung pada alam

virus, tetapi juga status kekebalan inang dan

jadi waktu terjadinya infeksi.

Virus tertentu mungkin mempromosikan autoimunitas. Sejumlah besar virus telah dikaitkan dengan tipe

1 diabetes, termasuk enterovirus seperti Coxsackievirus

B (CVB) (4), tetapi juga rotavirus (5,6), virus mumps (7), dan

cytomegalovirus (8). Virus rubella telah disarankan untuk

menyebabkan diabetes tipe 1, tetapi selama ini hanya rubella bawaan

sindrom secara meyakinkan telah dikaitkan dengan penyakit (9-11). Kandidat virus utama penyebab tipe
1

diabetes pada manusia adalah enterovirus. Infeksi enterovirus lebih sering terjadi pada saudara kandung
yang mengembangkan tipe 1

diabetes dibandingkan dengan saudara kandung non diabetes, dan antibodi enterovirus meningkat pada
ibu hamil

anak-anak kemudian mengembangkan diabetes tipe 1 (12). Menariknya,

studi pada populasi Finlandia menunjukkan bahwa kemunculan autoantibodi pada anak-anak yang
rentan secara genetik sejalan dengan pola musiman infeksi enterovirus.

(13). Lebih khusus lagi, asosiasi duniawi telah terjadi

diamati antara kemunculan autoantibodi pertama

dan tanda-tanda infeksi enterovirus di antara saudara kandung

anak-anak yang terkena dampak dan di antara anak-anak dengan peningkatan kerentanan diabetes HLA
(14).

CVB4 adalah strain enteroviral yang paling umum ditemukan di

individu pra-diabetes dan diabetes. CVB RNA telah

terdeteksi dalam darah dari pasien di awal atau selama

kursus diabetes tipe 1 (15,16). Selanjutnya, seluler

tanggapan kekebalan terhadap antigen CVB ditemukan

ditingkatkan pada pasien diabetes tipe 1 setelah onset penyakit

penyakit (17). Satu strain CVB4 diisolasi dari

pankreas dari anak penderita diabetes yang meninggal, melewati

sel murine, dan ditemukan untuk menginduksi diabetes setelah inokulasi pada tikus (18). Baru-baru ini,
Dotta et al. (19) juga terdeteksi

CVB4 dalam spesimen jaringan pankreas dari tiga dari enam jenis

1 pasien diabetes. Elshebani dkk. (20) baru ditemukan

isolat enterovirus yang diperoleh dari yang baru didiagnosis

pasien diabetes tipe 1 dapat menginfeksi dan menyebabkan kerusakan sel pulau kecil manusia secara in
vitro. Baru-baru ini, Oikarinen et al.

(21)

secara signifikan lebih sedikit sel-T ditemukan di pulau-pulau kecil dibandingkan dengan pulau-pulau
kecil dari tikus nonobese diabetes (NOD). Itu

mengurangi jumlah sel-T, dan dengan cara ini menjadi terbatas

komponen autoreaktif di pulau manusia, mengarah ke

pertimbangkan apakah faktor lain yang berkontribusi mungkin terlibat dalam perkembangan penyakit.
Jika tidak, infiltrasi insulitik yang cukup untuk menghancurkan sel pulau mungkin tidak akan mudah

dipertahankan pada manusia. Peran pendukung lebih lanjut untuk

Faktor nongenetik dalam pengendalian diabetes tipe 1 adalah

pengamatan bahwa kesesuaian penyakit di antara monozigot

anak kembar di bawah 50% (2). Studi migran juga menyarankan

keterlibatan faktor lingkungan pada diabetes tipe 1,

sejak insiden penyakit pada populasi yang bermigrasi muncul

untuk menyesuaikan dengan kejadian di wilayah yang ada

migrasi (3). Ada semakin banyak literatur yang menunjukkan bahwa lingkungan penting
telah mengisolasi enterovirus dari biopsi usus

sampel dalam 75% kasus diabetes tipe 1 versus 10% dari

mengontrol pasien, kemungkinan mencerminkan enterovirus yang persisten

infeksi mukosa usus pada pasien diabetes tipe 1. Alhasil,

isolasi antigen enteroviral dari individu diabetes,

terutama setelah onset baru-baru ini, menjadi temuan yang cukup dapat direproduksi, mendukung
peran virus ini di

perkembangan penyakit. Namun, masih belum jelas apakah

fenomena ini memang etiologi umum untuk

mayoritas pasien yang didiagnosis dengan diabetes tipe 1, atau

apakah itu hanya dapat ditemukan di subpopulasi tertentu individu dengan kerentanan genetik yang
mungkin lebih tinggi

infeksi.

Sarana molekuler yang dapat digunakan enterovirus

meningkatkan diabetes tipe 1 adalah topik penyelidikan yang signifikan.

Infeksi virus mengaktifkan respons kekebalan yang kuat. CVB4

Infeksi sel pulau memang dilaporkan menyebabkan

peradangan kuat yang dimediasi oleh sel natural killer (NK)

di dalam pulau (19). Selain itu, jika virus dapat mempromosikan

sitolisis langsung dari -cells, autoantigen diperkenalkan di a

konteks respon imun dan peradangan yang meningkat. Ini mungkin terjadi setelah infeksi langsung dari
-cells

oleh virus. Enterovirus mungkin menargetkan -sel melalui permukaan

molekul seperti reseptor poliovirus dan integrin

v 3. Kedua molekul ini diekspresikan pada manusia

-sel dan dapat bertindak sebagai reseptor enterovirus di mapan

garis sel (22). Infeksi oleh virus yang menargetkan -cells dan
mempromosikan peradangan yang kuat di dalam pulau mungkin demikian

merupakan langkah awal dalam induksi autoimunitas.

Namun, studi tentang pancreata manusia atau pulau berbudaya

telah menunjukkan bahwa ada banyak variasi dalam

efek samping enterovirus pada -sel, tidak hanya antara berbagai serotipe virus, tetapi juga antara galur
virus.

serotipe yang sama (23-25). Sedangkan mekanisme yang digunakan

virus mungkin menyebabkan autoimunitas tidak dipahami,

infeksi virus mungkin mampu "membuka kedok" sel

untuk dikenali oleh sel-T CD8 dengan mempromosikan interferon

produksi dan peningkatan histokompatibilitas utama

molekul kompleks (MHC) kelas I pada -sel. Acara ini

gabungan mungkin cukup untuk mengkondisikan pankreas

pulau kecil untuk serangan autoimun. Dalam hal ini, Foulis dkk.

(26) menjelaskan regulasi dan interferon kelas I MHC

induksi di pulau non-infiltrasi yang diperoleh dari kemungkinan individu pra-diabetes. Meskipun ini
mungkin saja

menjadi artefak postmortem, temuan tersebut harus segera

investigasi skala besar, misalnya, pada jaringan yang baru diperoleh melalui nPOD (Network for
Pancreatic Organ

Donor dengan Diabetes; www.jdrfnpod.org). Akses ke segar

pankreas pra-diabetes diperlukan untuk menghasilkan virus yang valid

studi.

Virus mungkin salah dituduh. Kemungkinan itu

enterovirus yang mempromosikan autoimunitas menunjukkan bahwa vaksinasi, yang akan merusak
infeksi virus di pulau, mungkin

memberikan perlindungan terhadap diabetes tipe 1. Oleh karena itu, sebuah

laporan sebelumnya menunjukkan bahwa insiden diabetes tipe 1 yang lebih rendah di Estonia
dibandingkan dengan Finlandia mungkin terkait dengan jadwal vaksinasi polio, menghasilkan

kekebalan terhadap infeksi enterovirus diabetogenik (27). Begitu pula dengan peningkatan yang
signifikan pada jumlah tipe 1

kasus diabetes diamati di Finlandia 2-4 tahun setelah a

epidemi gondongan (7), kejadian diabetes tipe 1

mencapai dataran tinggi 6 tahun setelah pengenalan vaksin mumpsmeasles-rubella (28). Namun, ada
yang signifikan

data epidemiologi yang bertentangan dengan keterlibatan

virus sebagai agen penyebab pada diabetes tipe 1. Ada disana

gradien utara-selatan geografis menunjukkan korelasi terbalik antara "kebersihan" dan kejadian

penyakit autoimun (serta alergi). Negara seperti

Finlandia versus Venezuela / Cina, atau kawasan yang lebih luas seperti

Eropa Utara versus Selatan (dengan pengecualian

Sardinia), mewakili wilayah di mana sosioekonomi berkorelasi erat dengan prevalensi diabetes tipe 1.
Jenis yang dikurangi

1 kejadian diabetes diamati di negara-negara yang lebih rendah

status sosial ekonomi, yang berhubungan dengan yang lebih tinggi

tingkat infeksi. Fenomena ini mungkin juga terkait dengan

penggunaan strategi vaksin tertentu di negara-negara yang menunjukkan standar sanitasi yang berbeda.
Ini juga menarik

perhatikan bahwa banyak pasien diabetes tipe 1 adalah anak sulung

keluarga besar, mungkin menunjukkan paparan yang lebih rendah

infeksi. Selain itu, saat ada infeksi bawaan

telah diusulkan untuk menjelaskan perkembangan diabetes tipe 1

pada keturunannya, penggunaan antimikroba oleh ibu

sebelum kehamilan dan selanjutnya oleh anak itu

disarankan untuk dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk tipe 1

diabetes (29). Peningkatan kejadian diabetes di Barat

dunia dengan demikian dapat mencerminkan "kehidupan yang sangat bersih"

fenomena. Dalam "hipotesis kebersihan", tingkat penurunan

infeksi berkontribusi pada peningkatan kejadian diabetes tipe 1, tidak mendukung peran penyebab
penyakit dari virus.

Atau, telah dikatakan bahwa frekuensi berkurang

infeksi dapat menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap

efek virus diabetogenik (30,31). Terlepas dari itu, meskipun

Ada bukti signifikan untuk penetrasi virus jaringan pankreas dari pasien diabetes tipe 1, paparan

virus tampaknya tidak selalu menjadi penyebab tipe

1 diabetes dan mungkin bermanfaat dalam beberapa kasus. Ini

bisa jadi indikasi bahwa sistem imun bisa jadi

dididik untuk lebih mengatasi gangguan inflamasi oleh

sering terpapar peristiwa inflamasi selama hidup

WAWASAN DARI PEKERJAAN EKSPERIMENTAL

Sedangkan studi epidemiologi telah memberikan wawasan penting

ke dalam hubungan antara infeksi virus dan diabetes autoimun pada manusia, bukti yang signifikan
adalah

berasal dari investigasi menggunakan model hewan untuk tipe 1

diabetes. Khususnya, tikus NOD rentan terhadap diabetes tipe 1 spontan yang berkembang perlahan
selama beberapa kali

minggu dan meniru sebagian besar aspek diabetes tipe 1 manusia

(32). Pada tikus NOD, insulitis nondestruktif berkembang di

pankreas selama fase pra-diabetes dan, meskipun demikian

periode bervariasi, kebanyakan tikus terus mengembangkan T-cell–

penghancuran sel yang menyebabkan diabetes.

Tikus NOD dengan demikian merupakan alat penting untuk mengatasi caranya

paparan infeksi virus selama fase pra-diabetes

akan mempengaruhi perkembangan penyakit selanjutnya. Pada manusia,

kandidat utama penyebab infeksi tipe 1

diabetes adalah enterovirus seperti CVB. Pada tikus, dan kebanyakan

terutama pada tikus NOD, CVB juga muncul terkait dengan

perkembangan autoimunitas. Studi awal memiliki

menunjukkan bahwa infeksi mencit normal dengan CVB4 menyebabkan a

keadaan diabetes berhubungan dengan rendahnya kadar insulin yang konsisten

dengan kerusakan sel pulau (33). CVB4 sejak itu

terbukti terkait erat dengan inisiasi tipe 1

diabetes pada tikus NOD. Namun, pengaruh dari

virus tampaknya bergantung pada titik yang tepat

waktu di mana infeksi terjadi (34). Strain B3 dari CVB3,

sebaliknya, memediasi perlindungan yang signifikan terhadap tipe 1

perkembangan diabetes pada tikus NOD terlepas dari waktu

infeksi (35). Namun, seperti dibahas di bawah, CVB3 dan

CVB4 berbeda tentang tropisme untuk jaringan pankreas, yang mana

mungkin menjelaskan efek diferensial dari kedua noda ini

pada diabetes autoimun. Yang terpenting dalam hal itu, di sana

mungkin perbedaan mendasar antara hewan pengerat dan

manusia tentang tropisme enterovirus untuk pankreas

-sel. Karena itu, seseorang harus berhati-hati saat melakukan ekstrapolasi

data hewan pengerat untuk diabetes tipe 1 manusia dalam konteks

infeksi enterovirus. Menariknya, ada virus lain

juga dianggap terkait dengan patogenesis

diabetes tipe 1 pada hewan telah terbukti menjadi perantara

efek perlindungan dalam beberapa kasus. Misalnya, D

varian virus ensefalomiokarditis (EMC-DV) adalah

ditemukan menyebabkan kerusakan -sel dan tipe 1 berikutnya

diabetes pada tikus, tetapi ini ditemukan terjadi di a

Mode independen sel-T. EMC-DV juga dilaporkan

mengurangi autoimunitas pada tikus NOD yang rentan diabetes (36 -

38). Pada tikus tahan diabetes BioBreeding (BB-DR),

Namun, ditemukan bahwa infeksi pada tikus Kilham

virus menginduksi diabetes autoimun (39). Namun saat digunakan

hewan telah dengan jelas menetapkan virus tertentu

mampu menyebabkan diabetes autoimun, ia juga

terbukti bahwa virus ini dapat berperan sebagai pencegahan

perkembangan penyakit. Dua berbeda, namun tidak

saling eksklusif, mekanisme telah diusulkan

menjelaskan peran penyebab virus pada diabetes tipe 1.

Wawasan mendetail tentang mekanisme ini dapat memberikan

pemahaman yang lebih baik tentang peran ganda yang dimainkan oleh viral

infeksi pada diabetes autoimun.

Mimikri molekuler mungkin meningkat tetapi tidak dimulai

autoimunitas. Salah satu dari dua mekanisme yang digunakan

virus mungkin dapat memicu diabetes tipe 1 ini

disebut mimikri molekuler. Jika reseptor sel T yang diekspresikan oleh sel T autoreaktif tertentu
memungkinkannya
sel untuk mengenali antigen virus (atau sebaliknya), keduanya

sel T autoreaktif dan antivirus berpotensi untuk

menjadi aktif sebagai akibat dari presentasi

antigen virus oleh sel penyaji antigen (APC). Aktivasi sel-T autoreaktif pada infeksi CVB4 adalah

diusulkan untuk terjadi dengan mimikri molekuler, karena P2-C

urutan protein virus sebagian menyerupai

GAD manusia, protein juga diekspresikan di pulau-pulau kecil

jaringan saraf lainnya (40). Sel-T dari pasien berisiko

diabetes tipe 1 ditemukan mengenali determinan GAD yang memiliki kesamaan urutan yang signifikan
dengan

Protein P2-C dari CVB4, dan pasien yang sel T-nya menanggapi determinan GAD khusus ini ditemukan

juga menanggapi peptida virus Coxsackie (41). Namun,

antibodi hadir dalam serum GAD-positif dari pasien dengan

diabetes tipe 1 tidak ditemukan bereaksi silang dengan P2-C

(42). Reaktivitas silang antara GAD dan P2-C lebih jauh

dinilai menggunakan model tikus NOD untuk diabetes tipe 1,

di mana ditentukan bahwa wilayah umum tersebut

dua protein adalah imunodominan dan disajikan ke sel-T reaktif silang hanya dalam konteks diabetes
NOD

kerentanan alel MHC (43). Reaktivitas silang antara

P2-C dan GAD dengan demikian diusulkan untuk menjelaskan

kapasitas CVB4 untuk menginduksi diabetes tipe 1 secara genetik

manusia yang memiliki kecenderungan. Namun, Horwitz et al. (44) ditemukan

tikus B10.H2g7 bawaan, yang membawa NOD MHC

alel tetapi kekurangan faktor kerentanan diabetes tipe 1 lainnya,

jangan mengembangkan diabetes pada infeksi CVB4. Bahkan,

infeksi tikus transgenik BDC2.5, yang mengekspresikan a

Reseptor sel-T spesifik untuk antigen pulau yang tidak spesifik

reaksi silang dengan CVB4 P2-C protein dapat diinduksi

diabetes tipe 1 di sebagian besar kasus non-

tikus yang rentan diabetes. Oleh karena itu, reaktivitas silang antara

P2-C dan GAD mungkin tidak dengan sendirinya menjelaskan inisiasi

diabetes tipe 1 tetapi mungkin bertindak sebagai penambah penting dari

penyakit setelah serangan autoimun dari sel-sel telah terjadi

dimulai.

Sistem tikus insulin promoter (RIP) –lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) adalah model tikus di
mana

diabetes dimulai oleh infeksi virus (45- 47). Di dalam

model, tikus RIP-LCMV secara transgenik mengekspresikan glikoprotein atau nukleoprotein LCMV
sebagai antigen target di

pulau kecil mereka di bawah kendali RIP. Infeksi ini

mouse dengan LCMV merusak respons periferal

glikoprotein / nukleoprotein, menyebabkan serangan sel oleh

Sel-T dan akhirnya berkembang menjadi diabetes tipe 1.

Yang penting, model ini menunjukkan bahwa infeksi virus dapat terjadi

untuk menginduksi autoimunitas hanya jika homologi antara virus

dan antigen -sel adalah 100%, karena asam amino tunggal

perubahan mengapit epitop sitotoksik T-limfosit (CTL)

ditemukan mengganggu perkembangan tipe 1

diabetes (48). Data ini selanjutnya mendukung hipotesis

mimikri molekuler itu sendiri mungkin tidak mampu

menginduksi diabetes tipe 1 melainkan menjadi pemicu penting setelah autoimunitas dimulai. Memang,
kami
sebelumnya dilaporkan bahwa ligan meniru LCMV dapat mempercepat autoimunitas yang sudah ada
sebelumnya dengan menginduksi autoreaktif.

Sel-T berkembang biak dan melokalisasi di pulau-pulau kecil, namun tidak

menghasilkan sel T autoreaktif yang cukup untuk memulai penyakit

pada tikus naif (49). Kami mengusulkan infeksi virus saja

tidak akan memulai autoimunitas melainkan bertindak untuk memberikan a

"Bidang subur" untuk perluasan lebih lanjut dari sel-T autoreaktif yang diaktifkan, yang mengarah ke
penyakit autoimun (50).

Mekanisme pengamat menyebabkan aktivasi APC dan

memulai autoimunitas. Sedangkan mimikri molekuler mungkin

meningkatkan respons autoimun, peran sentral dalam induksi autoimunitas oleh virus mungkin
dimainkan oleh

mediator proinflamasi / inflamasi yang dihasilkan

infeksi. Oleh karena itu, aktivasi sel-T autoreaktif pengamat dapat terjadi selama infeksi virus dengan
spesifisitas antigenik heterolog dan mengakibatkan autoimun.

penyakit. Ini mungkin konsekuensi dari peradangan

menyebabkan kerusakan jaringan dan pelepasan pulau yang diasingkan

antigen, yang mengarah ke presentasi autoantigen ditingkatkan oleh

APC. Dengan demikian, diabetes tipe 1 yang diinduksi CVB4 adalah

ditemukan terkait dengan fagositosis awal CVB4-

-sel terinfeksi oleh makrofag, menyebabkan peningkatan

presentasi antigen pulau, yang mempromosikan tipe 1

diabetes (51). Cedera terbatas pada sel menggunakan agen perusak pulau streptozotocin ditemukan
menginduksi tipe 1

diabetes pada tikus BDC2.5 mirip dengan infeksi CVB4, sebagai

konsekuensi dari pelepasan antigen -sel diikuti olehnya

presentasi oleh makrofag (52). Dari catatan, injeksi

insulin bersama dengan poli-IC (polyinosinic-polycytidylic

acid), yang meniru RNA virus untai ganda, ditemukan

untuk menginduksi autoimunitas anti-pulau (53). Dengan demikian, pelepasan antigen sel yang diinduksi
oleh virus dalam kondisi inflamasi dapat meningkatkan diabetes tipe 1 melalui aktivasi

APC seperti makrofag, yang telah ditunjukkan

memainkan peran penting dalam perkembangan spontan

diabetes (54,55). Secara khusus, APC sendiri dapat melepaskan mediator inflamasi dan proinflamasi
sebagai a

akibat infeksi virus. Demikian juga pada model RIP-LCMV,

jika tidak ada infeksi, glikoprotein / nukleoprotein

protein tidak diekspresikan oleh kompeten-kostimulasi

APC, dan proses autoimun hanya dimulai saat

cukup banyak sel-T autoreaktif yang diaktifkan

dihasilkan, setelah aktivasi APC di pankreas (56,57).

Menariknya, sel-T teraktivasi dari tikus BDC2.5 adalah

tidak dapat menyebabkan diabetes pada tikus jika tidak ada

Infeksi CVB4, yang mendukung kemungkinan bahwa pengaktifan pengamat APC melalui peradangan
yang dimediasi oleh virus diperlukan untuk aktivasi yang efisien dari

sel-T autoreaktif (44). Karenanya, kami melaporkannya

diabetes tipe 1 berkembang tanpa adanya infeksi di

Sistem RIP-LCMV ketika APC dirender costimulationcompetent melalui ekspresi transgenik dari B7–1

(CD80) molekul kostimulatori (58). Yang penting, di

Sistem RIP-LCMV, APC tidak hanya menghadirkan antigen mandiri

memediasi priming sel-T autoreaktif, tetapi juga membantu

mempertahankan respons imun perifer di pankreas

pulau kecil (59). Jadi, presentasi antigen tampaknya memainkan a peran penting tidak hanya dalam
mendorong tetapi juga mempertahankan
respon diabetogenik.

Infeksi virus dan cedera sel lokal. Kerusakan awal pada

-sel dan penyerapan autoantigen oleh APC tampak penting

dalam inisiasi autoimunitas pada infeksi virus. Jika sebuah

virus tertentu sangat litik untuk -sel, defisiensi insulin

dan diabetes tipe 1 akan terjadi bila lebih dari 90%

-sel dihancurkan (60,61). Skenario ini sangat mungkin terjadi

diamati setelah infeksi dosis tinggi dengan EMC-DV, di mana

kasus diabetes tipe 1 bersifat nonautoimun (62,63).

Namun, cedera terbatas pada sel-sel, yang disebabkan oleh virus atau

mekanisme antivirus, dapat menyebabkan pelepasan awal antigen sendiri yang diasingkan dan akhirnya
muncul

APC, yang pada gilirannya meningkatkan kerusakan sel lebih lanjut

mengaktifkan sel-T autoreaktif. Sitokin inflamasi

diproduksi selama infeksi virus mungkin memainkan peran penting dalam

kehancuran awal -cells. Menggunakan model RIP-LCMV,

kami menemukan bahwa setelah infeksi virus, produksi sistemik

interferon (IFN) - dapat langsung menyebabkan kerusakan -sel di

pulau-pulau kecil (64). Selanjutnya sitokinin inflamasi tersebut

karena interferon tipe I dan II dapat berkontribusi secara tidak langsung

-sel kematian dengan mendorong regulasi MHC kelas I oleh

sel-sel ini, dengan demikian "membuka kedok" mereka untuk dikenali oleh

sel-T autoreaktif. Dilaporkan bahwa imunisasi

dengan peptida turunan LCMV tidak menyebabkan tipe 1

diabetes pada tikus RIP-LCMV tanpa adanya IFN-

produksi dan peningkatan regulasi kelas I MHC di pulau-pulau kecil (65).

Selain itu, pekerjaan kami telah menunjukkan peningkatan regulasi

MHC kelas II dan aktivasi APC di dalam pankreas

pulau diperlukan untuk penghancuran sel oleh sel T autoreaktif yang diaktifkan (56). Dengan demikian,
sitokin yang diproduksi setelah infeksi oleh virus yang menunjukkan tropisme pankreas mungkin

mampu memprakondisikan pulau-pulau untuk serangan autoimun awal dari -cells, mirip dengan
skenario yang mungkin terjadi di

manusia.

Studi di mouse lebih lanjut menunjukkan aktivasi itu

Pensinyalan Toll-like receptor (TLR) mungkin memainkan peran penting

dalam proses. Ligasi TLR terbukti menginduksi tipe 1

diabetes dengan meningkatkan ekspresi IFN- dan MHC kelas I

di pulau kecil tikus RIP-LCMV yang diimunisasi dengan peptida yang berasal dari LCMV (65). Demikian
pula pada tikus BB-DR, inisiasi

diabetes autoimun oleh virus tikus Kilham ditemukan

ditingkatkan melalui aktivasi pensinyalan TLR dan

induksi produksi sitokin inflamasi oleh APC

(66,67). Baru-baru ini, Kim et al. (68) melaporkan itu

aktivasi jalur pensinyalan TLR2 secara sekunder

-sel apoptosis mungkin berpartisipasi dalam inisiasi tipe

1 diabetes dengan menginduksi tumor necrosis factor- (TNF-)

produksi oleh makrofag. Namun, pensinyalan TLR2 adalah

juga baru-baru ini disarankan untuk meningkatkan regulasi kekebalan

(69), dan sebelumnya dilaporkan bahwa apoptosis terbatas

of -cells menurunkan kejadian diabetes pada tikus NOD (70).

Selain itu, seperti dibahas di bawah, TNF- mungkin memiliki fungsi perlindungan pada diabetes tipe 1
tergantung pada waktunya

tindakan. Namun, terlepas dari mekanisme yang mendasari, file

observasi oleh Kim et al. menunjukkan bahwa mode yang digunakan

cedera awal untuk -cells terjadi merupakan faktor penentu penting dalam

induksi autoimunitas. Karena itu, langsung viral

tropism for -cells bisa memainkan peran utama dalam kapasitas

virus untuk menengahi diabetes tipe 1. Catatan, CVB4 memiliki file

tropisme langsung untuk -sel dan menunjukkan efek diferensial

pada diabetes tipe 1 tergantung pada waktu infeksi,

sedangkan CVB3 menginfeksi sel asinar eksokrin

pankreas dan mencegah penyakit kapan pun waktunya

infeksi (34,35). Meskipun infeksi CVB4 -cells mungkin

tidak secara langsung menyebabkan kematian mereka (51), CVB3 dan CVB4

melakukan

tidak menengahi cedera serupa pada sel-sel ini, yang mungkin

menjelaskan peran diferensial mereka dalam diabetes tipe 1 (68).

Modulasi diabetes autoimun oleh virus mungkin demikian

bergantung sebagian pada kapasitas mereka untuk mempengaruhi mode dan

tingkat kematian -sel, yang keduanya muncul sebagai faktor penting

mempengaruhi perjalanan penyakit (71).

Pentingnya waktu. Komponen utama lainnya

menentukan modulasi autoimunitas yang dimediasi oleh virus

tampaknya menjadi waktu di mana infeksi terjadi selama

fase pra-diabetes. Sedangkan diabetes tipe 1 ditingkatkan pada

Mencit NOD umur 8 minggu terinfeksi CVB4, infeksi

tikus muda tidak berpengaruh pada hasil penyakit (34). Ini

menunjukkan bahwa status perkembangan autoimun adalah a

penentu penting dalam potensi diabetogenik dari

virus. Yang penting, seperti infeksi virus, peradangan

sitokin tampaknya memainkan peran ganda dalam autoimun

diabetes. Karya sebelumnya telah menunjukkan ekspresi itu atau

netralisasi sitokin yang biasa diproduksi selama

infeksi virus memiliki efek berlawanan pada diabetes tipe 1

hasil tergantung pada waktu ekspresi. Misalnya, kami menemukan bahwa netralisasi awal TNF-
membatalkan diabetes tipe 1 pada tikus RIP-LCMV, sementara di lain waktu

poin, sitokin ini tampaknya memainkan peran yang menguntungkan oleh

mengurangi jumlah dan aktivitas sel-T autoreaktif

(72,73). Dengan demikian, kemampuan infeksi virus tertentu

memodulasi autoimunitas pada titik waktu tertentu mungkin

konsekuensi langsung dari kemampuan mereka untuk meningkatkan peradangan selama proses pra-
diabetes di luar proses tertentu

ambang autoimun. Oleh karena itu, dilaporkan bahwa

peningkatan diabetes oleh infeksi CVB4 hanya terjadi

setelah massa kritis sel-T autoreaktif diaktifkan

terakumulasi di pulau-pulau kecil (74). Namun, CVB3 dilaporkan dapat mencegah penyakit pada tikus
muda dan tua

(35). Ini menunjukkan bahwa meskipun waktu itu penting, keadaan

kemajuan autoimunitas pada saat infeksi

bukan satu-satunya penjelasan untuk peran ganda jenis virus

1 diabetes.

Penurunan autoimunitas dapat terjadi melalui efek pengamat. Aktivasi APC dan peradangan terkait, baik
yang disebabkan oleh infeksi virus maupun tidak, mungkin tidak
selalu memiliki konsekuensi yang merugikan pada autoimun

diabetes. Seperti dibahas di atas, studi epidemiologi

memberikan bukti bahwa peristiwa infeksi terjadi selama

anak usia dini mungkin memiliki kemampuan untuk mencegah atau menunda

perkembangan diabetes tipe 1 (75). Kemampuan viral

infeksi untuk membatalkan diabetes autoimun juga

dilaporkan pada model hewan yang berbeda menggunakan tidak hanya CVB3

(35), tetapi juga LCMV (46,76,77), EMC-DV (38), mouse

virus hepatitis (78), dan virus dehidrogenase laktat (79).

Menariknya, infeksi virus baik akut maupun persisten

tampaknya mampu memodulasi sistem kekebalan dalam a

cara pencegahan diabetes. Sedangkan mekanisme memperhitungkan efek menguntungkan dari virus
pada kekebalan tubuh

sistem kurang dipahami dan mungkin berbeda dari satu sistem

individu ke berikutnya (atau satu model mouse ke model berikutnya), a

Ciri umum infeksi virus adalah paradoksnya

kapasitas untuk menginduksi peradangan. Ini juga kasusnya

sejumlah infeksi, vaksin, atau perawatan nonviral

dilaporkan melindungi tikus NOD dari diabetes (80 - 89). Di

Bahkan, dalam beberapa kasus, diabetes tipe 1 bisa dihambat

pengobatan langsung tikus pra-diabetes dengan sitokin proinflamasi atau inflamasi seperti interferon
tipe I,

IFN-, atau interleukin-2 (81,90 –93), atau dengan menginduksi

produksi faktor serupa melalui stimulasi bawaan

kekebalan (81,82,85,94). Dalam sistem RIP-LCMV

Infeksi virus menunjukkan kejadian yang memulai autoimmu PERSPEKTIF PADA DIABETES
2866 DIABETES, VOL. 57, NOVEMBER 2008

nity dan diabetes, kami telah menunjukkan peradangan itu

dimediasi pada tantangan virus dapat mencegah diabetes tipe 1.

Hasil kami menunjukkan bahwa infeksi sekunder tikus RIPnucleoprotein dengan strain LCMV yang
berbeda selama

fase pra-diabetes sepenuhnya membatalkan perkembangan diabetes (95). Fenomena ini bergantung
pada IFN-

dan TNF- produksi dan hasil dari perekrutan

Sel-T yang diaktifkan menjauh dari pulau menyusup ke arah

kelenjar getah bening pankreas yang mengalir, sebagai konsekuensi dari

ekspresi selektif dari chemokine IP-10 (CXCL10). Di

studi ini, strain LCMV digunakan untuk mencegah diabetes

berbagi urutan nukleoprotein homolog dengan itu

digunakan untuk memulai diabetes, dan dengan demikian dua infeksi

aktifkan respons sel-T yang sebanding. Oleh karena itu, sitokin inflamasi dan kemokin diproduksi selama
virus

infeksi mungkin memainkan peran penting dalam mengendalikan

lokasi sel-T autoreaktif yang diaktifkan oleh virus dan mereka

kapasitas selanjutnya untuk menyusup ke pulau pankreas.

Memori sel T antivirus dan diabetes autoimun.

Laporan sebelumnya menunjukkan bahwa bagian dari sel-T diaktifkan

selama infeksi virus dapat bereaksi silang dengan infeksi baru

agen atau antigen alo dan memodulasi imunitas ke antigen yang tidak terkait (96-98). Akibatnya,
heterolog seperti itu

kekebalan dapat menyebabkan penumpukan memori

Sel-T spesifisitas tidak terkait dengan agen virus asli

(99). Dengan demikian mungkin saja memori T-cell pool

dihasilkan selama hidup terdiri dari sel-T autoreaktif / reaktif-silang yang diinduksi secara nonspesifik
sebagai akibat dari

infeksi virus kumulatif atau kronis. Sejak dirangsang

memori T-sel merespon antigen lebih cepat dan

efisien daripada sel naif, antivirus berulang atau berkelanjutan

kekebalan selama hidup pada akhirnya mendukung autoimunitas.

Sementara dalam banyak kasus, fenomena ini tidak akan terjadi

penyakit autoimun, itu mungkin prasyarat untuk jelas

diabetes pada individu yang memiliki kecenderungan genetik. Seperti dibahas di atas, dalam model
mouse yang berbeda, inisiasi

diabetes oleh infeksi virus membutuhkan massa kritis

sel-T autoreaktif bersama dengan APC yang diaktifkan (34,56 -

58.100), dan mungkin saja, pada manusia, massa seperti itu

disediakan secara progresif selama hidup dengan diulang atau dipertahankan

infeksi virus. Dengan kata lain, autoimunitas mungkin tidak

diinduksi de novo pada onset diabetes tipe 1, dan

Kumpulan sel T autoreaktif kemungkinan besar terdiri dari sel-sel itu

telah menanggapi stimulasi antigenik selama

infeksi virus di masa lalu. Di sisi lain, sebelumnya

Pekerjaan menunjukkan bahwa pertemuan berulang atau berkelanjutan dengan

antigen virus selama infeksi kronis dikaitkan dengan

perlindungan terhadap diabetes tipe 1 (46,77). Ini mungkin karena

sebagian karena habisnya kekebalan sel-T, yang umumnya ditemukan pada infeksi virus kronis dan
terutama

dilaporkan dalam infeksi LCMV berkepanjangan (101). Kalau tidak,

atau sebagai tambahan, pencabutan diabetes selama virus kronis

Infeksi mungkin akibat dari virus

mekanisme pengaturan yang menekan kekebalan antiviral

dan mungkin juga autoimunitas (102.103). Di dalam

menghormati, sejumlah infeksi kronis dan akut

telah dilaporkan untuk mendorong pengaktifan regulasi

Sel-T (Treg), khususnya Treg yang terjadi secara alami

(CD4CD25 Tregs), yang diketahui memainkan peran penting

peran dalam pengendalian autoimunitas (104-108). Jadi,

paparan berulang terhadap antigen virus selama hidup mungkin tidak

selalu patogen dalam autoimunitas. Nonspesifik

aktivasi sel-T autoreaktif sebagai konsekuensi dari

Infeksi virus berulang atau berlarut-larut bahkan mungkin bermanfaat dalam beberapa kasus.
Khususnya, CD4CD25 Tregs, yang

dipilih dalam timus dan dianggap bereaksi terhadap diri sendiri

antigen di pinggiran (109.110), pada dasarnya bisa

dianggap "autoreaktif" dan karenanya dapat bermanfaat

diaktifkan dalam kekebalan heterolog. Faktanya, kami menemukan itu

Treg CD4CD25 dimodulasi selama infeksi virus

dan menjadi mampu menghentikan jalan tipe 1

diabetes (C.M.F., data tidak dipublikasikan). Selain itu, hasil kami menunjukkan bahwa kemiripan antara
virus dan -sel

antigen dapat, dalam beberapa kasus, meningkatkan aktivasi Treg CD4CD25 pencegah diabetes.

IMPLIKASI KLINIS: LAKUKAN INFEKSI VIRAL

MENCEGAH ATAU MENCEGAH DIABETES TIPE 1?

Sejumlah studi epidemiologi mendukung hipotesis bahwa infeksi virus berperan sebagai penyebab

diabetes tipe 1. Namun, tinjauan pengendalian sistematis

studi yang diterbitkan antara 1966 dan 2002 menunjukkan tidak

bukti yang meyakinkan untuk atau menentang hubungan antara diabetes tipe 1 dan kandidat utama

penyebab infeksius, CVB (111). Pada model hewan untuk tipe 1

diabetes, bukti kuat yang mendukung peran induktif untuk

virus dihadapkan dengan bukti kuat yang mendukung a

efek perlindungan dari infeksi virus. Berdasarkan mouse

studi saja, tidak ada keraguan bahwa hubungan antara virus dan diabetes tipe 1 sangat kompleks:

saat tergabung dalam kelompok enteroviral yang sama, CVB3

dan CVB4 memiliki efek berlawanan pada diabetes tipe 1 di

model mouse yang sama; LCMV memulai diabetes di

Model RIP-LCMV tetapi mencegah penyakit di NOD

model; dan untuk membuat masalah lebih rumit, CVB4

dan LCMV mampu menginduksi dan mencegah

diabetes pada model tikus yang sama tergantung pada

waktu infeksi. Jadi, alasan kegagalan saat ini

Mengaitkan virus tertentu dengan induksi diabetes autoimun kemungkinan besar adalah hubungan
seperti itu

tidak mungkin dibuat. Virus tertentu mungkin mampu

dari menginduksi diabetes dan mencegah diabetes,

dan penginduksi diabetes tipe 1 mungkin mampu

mencegah penyakit dalam kondisi tertentu. Ini akan

tentu saja tergantung pada sifat virus yang dipertimbangkan

(kemiripan dengan antigen -sel; tropisme untuk -sel;

induksi infeksi kronis), tetapi juga pada keadaan

kemajuan autoimunitas pada saat infeksi

(pembangkitan sel T autoreaktif dalam jumlah yang cukup; sifat lingkungan sitokin secara sistemik dan
dalam
pulau). Infeksi virus tertentu dengan demikian bisa menjadi

pencetus penyakit esensial sekali diperlukan peristiwa predisposisi telah terjadi, tapi bisa di sisi lain

mengganggu akumulasi peristiwa tersebut.

Yang terpenting adalah indikasi dari penelitian hewan

modulasi autoimunitas itu selama infeksi virus

tidak hanya bergantung pada properti inheren dari

virus, tetapi juga secara signifikan pada faktor intrinsik dari

tuan rumah. Interaksi yang erat antara keduanya akan menentukan

apakah peningkatan atau pencabutan autoimun

diabetes terjadi. Meskipun mimikri molekuler dapat mengaktifkan sel-T autoreaktif, ia juga dapat
memisahkannya

sel menjauh dari pulau dan / atau menginduksi aktivasi

Treg pelindung. Sedangkan sitokin inflamasi mungkin

mempromosikan aktivasi pengamat APC dan autoreaktif

Sel T, infeksi dapat terjadi pada saat peradangan akan menyebabkan relokasi atau matinya sel tersebut.

Sedangkan -sel lisis dan presentasi antigen pulau

mungkin mempromosikan aktivasi sel-T autoreaktif, itu

juga bisa menekan fungsi sel ini

mempromosikan aktivitas Treg. Padahal berulang / berkelanjutan

Infeksi dapat menyebabkan penumpukan sel-T autoreaktif di dalam kolam memori, mereka juga bisa

menginduksi mekanisme penekan yang akan menghalangi autoimunitas. Kemungkinan ini diilustrasikan
pada Gambar 1.

Berdasarkan bukti saat ini, tampaknya mustahil

untuk menilai kapasitas virus untuk memodulasi tipe 1

diabetes tanpa pengetahuan tentang keadaan kemajuan

riwayat autoimunitas dan infeksi individu yang terkena. Ini bukanlah tugas yang mudah, tetapi upaya
yang luar biasa adalah
saat ini sedang dibuat di AS dan Eropa hingga dekat

pantau pajanan terhadap infeksi pada individu yang berisiko

diabetes tipe 1. Secara khusus, studi TEDDY (Penentu Lingkungan Diabetes di Muda) adalah

saat ini menilai pengaruh faktor lingkungan, di antaranya adalah infeksi virus, terhadap perkembangan
diabetes autoimun. Dalam penelitian ini, darah dari

anak-anak dengan peningkatan risiko genetik untuk diabetes tipe 1

dinilai untuk pajanan virus setiap 3 bulan untuk

4 tahun pertama kehidupan, dan kemudian setiap 6 bulan sampai usia tersebut

dari 15 tahun. Sampel feses juga dinilai untuk virus

eksposur dengan interval bulanan selama 4 tahun pertama kehidupan

dan kemudian dua kali setahun sampai usia 15 tahun. Yang penting, sebagai

periode waktu antara infeksi virus tertentu

dan inisiasi autoimunitas muncul variabel,

terjadinya peristiwa infeksi yang mungkin kritis

menjadi sangat sulit dideteksi. Jadi, tampaknya penting itu

anak-anak dengan peningkatan risiko genetik untuk diabetes tipe 1

dimonitor tidak hanya secara berkala, tetapi juga

setiap kali mereka mengalami infeksi virus. Lebih dekat

pemantauan individu dengan risiko tinggi untuk tipe 1

diabetes seharusnya memberi kita bukti yang lebih meyakinkan

kontribusi agen infeksius untuk perkembangan

menuju autoimunitas. Selain itu, baru didapat

mekanisme dari investigasi eksperimental akan

berguna untuk pengembangan imunoterapi baru untuk

diabetes tipe 1.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penulis berterima kasih atas dukungan dari Brehm Coalition

RESUME POWER POINT

 Diabetes mellitus (DM) adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan tingginya kadar glukosa
darah akibat cacat produksi insulin, kerja insulin, atau keduanya.

 Istilah diabetes mellitus menggambarkan kelainan metabolik dari beberapa etiologi yang ditandai
dengan hiperglikemia kronis dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein akibat
defek sekresi insulin, kerja insulin, atau keduanya.

 Efek diabetes melitus termasuk jangka panjang

kerusakan, disfungsi dan kegagalan berbagai organ.

 Diabetes melitus dapat muncul dengan gejala khas seperti haus, poliuria, penglihatan kabur, dan
penurunan berat badan.

 Dalam bentuk yang paling parah, ketoasidosis atau keadaan hiperosmolar non-ketotik dapat
berkembang dan menyebabkan pingsan, koma dan, jika tidak ada pengobatan yang efektif, kematian.

 Seringkali gejala tidak parah, atau mungkin tidak ada, dan akibatnya hiperglikemia yang cukup untuk
menyebabkan perubahan patologis dan fungsional dapat muncul dalam waktu lama sebelum diagnosis
ditegakkan.

 Efek jangka panjang diabetes mellitus termasuk perkembangan progresif dari komplikasi spesifik
retinopati dengan potensi kebutaan, nefropati yang dapat menyebabkan gagal ginjal, dan / atau
neuropati dengan risiko ulkus kaki, amputasi, sendi Charcot, dan fitur disfungsi otonom , termasuk
disfungsi seksual.

 Orang dengan diabetes berisiko lebih tinggi terkena penyakit kardiovaskular, vaskular perifer, dan
serebrovaskular.

 Perkembangan diabetes diproyeksikan untuk mencapai

proporsi pandemi selama 10-20 tahun ke depan.

 Data International Diabetes Federation (IDF) menunjukkan bahwa pada tahun 2025, jumlah orang
yang terdampak akan mencapai 333 juta –90% dari orang-orang tersebut akan mengidap diabetes tipe
2.

 Di sebagian besar masyarakat Barat, prevalensi keseluruhan telah mencapai 4-6%, dan setinggi 10-12%
di antara orang berusia 60-70 tahun.

 Biaya kesehatan tahunan yang disebabkan oleh diabetes dan komplikasinya mencapai sekitar 6-12%
dari semua pengeluaran perawatan kesehatan.

 Diabetes Mellitus Tipe 1

 Diabetes Mellitus Tipe 2

 Diabetes Gestasional

 Jenis lain:

 LADA (

 MODY (diabetes awet muda)

 Diabetes Mellitus Sekunder

 Sebelumnya disebut diabetes mellitus yang bergantung pada insulin

(IDDM) atau diabetes onset remaja.

 Diabetes tipe 1 berkembang ketika sistem kekebalan tubuh menghancurkan sel beta pankreas, satu-
satunya sel dalam tubuh yang membuat hormon insulin yang mengatur glukosa darah.

 Bentuk diabetes ini biasanya menyerang anak-anak dan remaja

orang dewasa, meskipun onset penyakit dapat terjadi pada semua usia.

 Diabetes tipe 1 bisa mencapai 5% sampai 10% dari semua

kasus diabetes yang didiagnosis.

 Faktor risiko diabetes tipe 1 mungkin termasuk autoimun,

genetik, dan faktor lingkungan.

 Sebelumnya disebut diabetes mellitus yang tidak bergantung insulin

(NIDDM) atau diabetes onset dewasa.

 Diabetes tipe 2 bisa mencapai sekitar 90% sampai 95% dari semua

kasus diabetes yang didiagnosis.

 Biasanya dimulai sebagai resistensi insulin, kelainan di mana sel-sel tidak menggunakan insulin dengan
benar. Saat kebutuhan insulin meningkat, pankreas secara bertahap kehilangan kemampuannya untuk
memproduksi insulin.

 Diabetes tipe 2 dikaitkan dengan usia yang lebih tua, obesitas, riwayat diabetes dalam keluarga,
riwayat diabetes gestasional, gangguan metabolisme glukosa, ketidakaktifan fisik, dan ras / etnis.

 Orang Afrika-Amerika, Hispanik / Latin Amerika, Indian Amerika, dan beberapa Asia-Amerika dan
Penduduk Asli Hawaii atau Kepulauan Pasifik Lainnya berisiko sangat tinggi untuk terkena diabetes tipe
2.

 Diabetes tipe 2 semakin banyak didiagnosis pada anak-anak dan

remaja.
Penyebab sekunder Diabetes mellitus meliputi:

 Akromegali,

 sindrom Cushing,

 Tirotoksikosis,

 Feokromositoma

 Pankreatitis kronis,

 Kanker

 Hiperglikemia yang diinduksi obat:

◦ Antipsikotik atipikal - Mengubah karakteristik pengikatan reseptor, yang menyebabkan peningkatan

resistensi insulin.

◦ Beta-blocker - Menghambat sekresi insulin.

◦ Pemblokir Saluran Kalsium - Menghambat sekresi insulin dengan mengganggu sitosol

pelepasan kalsium.

◦ Kortikosteroid - Menyebabkan resistensi insulin perifer dan glukoneogensis.

◦ Fluoroquinolones - Menghambat sekresi insulin dengan memblokir kalium sensitif ATP

saluran.

◦ Naicin - Mereka menyebabkan peningkatan resistensi insulin karena peningkatan mobilisasi asam
lemak bebas.

◦ Fenotiazin - Menghambat sekresi insulin.

◦ Penghambat Protease - Menghambat konversi proinsulin menjadi insulin.

◦ Diuretik Thiazide - Menghambat sekresi insulin karena hipokalemia. Mereka juga menyebabkan

peningkatan resistensi insulin karena peningkatan mobilisasi asam lemak bebas.

 Pradiabetes adalah istilah yang digunakan untuk membedakan orang yang berisiko tinggi terkena
diabetes. Orang dengan pradiabetes mengalami gangguan glukosa puasa (IFG) atau gangguan toleransi
glukosa (IGT). Beberapa orang mungkin memiliki IFG dan IGT.

 IFG adalah suatu kondisi di mana kadar gula darah puasa meningkat (100 hingga 125 miligram per
desiliter atau mg / dL) setelah puasa semalaman tetapi tidak cukup tinggi untuk diklasifikasikan sebagai
diabetes.

 IGT adalah suatu kondisi di mana kadar gula darah meningkat (140 menjadi 199 mg / dL setelah tes
toleransi glukosa oral 2 jam), tetapi tidak cukup tinggi untuk diklasifikasikan sebagai diabetes.

 Perkembangan diabetes di antara mereka dengan pradiabetes tidak bisa dihindari. Studi menunjukkan
bahwa penurunan berat badan dan peningkatan aktivitas fisik di antara orang dengan pradiabetes
mencegah atau menunda diabetes dan dapat mengembalikan kadar glukosa darah ke normal.

 Orang dengan pradiabetes sudah memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami hasil kesehatan
yang merugikan lainnya seperti penyakit jantung dan stroke.

 Studi penelitian telah menemukan bahwa perubahan gaya hidup dapat mencegah atau menunda
timbulnya diabetes tipe 2 di antara orang dewasa yang berisiko tinggi.

 Studi ini termasuk orang dengan IGT dan lainnya

karakteristik risiko tinggi untuk mengembangkan diabetes.

 Intervensi gaya hidup termasuk diet dan aktivitas fisik intensitas sedang (seperti berjalan selama 2 1/2
jam setiap minggu).

 Dalam Program Pencegahan Diabetes, sebuah studi pencegahan besar-besaran terhadap orang-orang
yang berisiko tinggi terkena diabetes, perkembangan diabetes berkurang 58% selama 3 tahun.

 Penelitian telah menunjukkan bahwa pengobatan telah berhasil

mencegah diabetes pada beberapa kelompok populasi.

 Dalam Program Pencegahan Diabetes, orang yang diobati dengan obat metformin mengurangi risiko
terkena diabetes sebesar 31% selama 3 tahun.

 Pengobatan dengan metformin paling efektif di antara orang-orang yang lebih muda dan lebih berat
(mereka yang berusia 25-40 tahun yang kelebihan berat badan 50 sampai 80 pon) dan kurang efektif di
antara orang tua dan orang yang tidak kelebihan berat badan.

 Demikian pula, dalam Uji Coba STOP-NIDDM, pengobatan orang dengan IGT dengan obat acarbose
mengurangi risiko pengembangan diabetes sebesar 25% selama 3 tahun.

 Studi pengobatan lainnya sedang berlangsung. Selain mencegah perkembangan dari IGT menjadi
diabetes, baik perubahan gaya hidup dan pengobatan juga telah terbukti meningkatkan kemungkinan
kembali dari IGT ke toleransi glukosa normal.

 Komponen utama pengobatan diabetes adalah:

A • Diet dan Latihan

• Hipoglikemik oral

terapi

C • Terapi Insulin

 Diet adalah bagian dasar dari manajemen dalam setiap kasus. Perawatan tidak bisa efektif kecuali
perhatian yang memadai diberikan untuk memastikan nutrisi yang sesuai.

 Perawatan diet harus ditujukan pada:

◦ memastikan kontrol berat badan

◦ menyediakan kebutuhan nutrisi

◦ memungkinkan kontrol glikemik yang baik dengan glukosa darah

tingkat sedekat mungkin

◦ mengoreksi kelainan lipid darah yang terkait

Prinsip-prinsip berikut ini direkomendasikan sebagai pedoman diet bagi penderita diabetes:

 Lemak makanan harus menyediakan 25-35% dari total asupan kalori tetapi asupan lemak jenuh tidak
boleh melebihi 10% dari total energi.

Konsumsi kolesterol harus dibatasi dan dibatasi hingga 300

mg atau kurang setiap hari.

 Asupan protein dapat berkisar antara 10-15% energi total (0,8-1 g / kg berat badan yang diinginkan).
Kebutuhan meningkat untuk anak-anak dan selama kehamilan. Protein harus berasal dari sumber
hewani dan nabati.

 Karbohidrat menyediakan 50-60% dari total kandungan kalori makanan. Karbohidrat harus kompleks
dan tinggi serat.

 Asupan garam yang berlebihan harus dihindari. Ini harus dibatasi terutama pada orang dengan
hipertensi dan orang dengan nefropati.

 Aktivitas fisik meningkatkan penurunan berat badan dan meningkatkan sensitivitas insulin, sehingga
menurunkan kadar glukosa darah.

 Bersama dengan perawatan diet, program aktivitas fisik dan olahraga secara teratur harus
dipertimbangkan untuk setiap orang. Program semacam itu harus disesuaikan dengan status kesehatan
dan kebugaran individu.

 Akan tetapi, masyarakat harus dididik tentang potensi risiko hipoglikemia dan cara menghindarinya.
 Saat ini ada empat kelas agen antidiabetes oral:

saya. Biguanides

ii. Rahasia insulin - Sulphonylureas

aku aku aku. Insulin Secretagogues - Non-sulfonilurea

iv. Penghambat α-glukosidase

v. Thiazolidinediones (TZDs)

 Jika kontrol glikemik tidak tercapai (HbA1c> 6.5% dan / atau; FPG> 7.0 mmol / L atau; RPG

> 11.0mmol / L) dengan modifikasi gaya hidup dalam 1 –3 bulan, AGEN ANTI DIABETIS LISAN

harus dimulai.

 Dengan adanya hiperglikemia yang nyata pada gejala diabetes tipe 2 yang baru didiagnosis (HbA1c>
8%, FPG> 11.1 mmol / L, atau RPG> 14

mmol / L), agen anti-diabetes oral bisa

dipertimbangkan sejak awal bersama dengan modifikasi gaya hidup.

Sebagai terapi lini pertama:

 Pasien obesitas tipe 2, pertimbangkan penggunaan metformin,

acarbose atau TZD.

 Pasien tipe 2 non-obesitas, pertimbangkan penggunaan metformin

atau sekretagog insulin

 Metformin adalah obat pilihan pada pasien kelebihan berat badan / obesitas. TZD dan acarbose adalah
alternatif yang dapat diterima pada mereka yang tidak toleran terhadap metformin.

 Jika monoterapi gagal, kombinasi TZD, acarbose dan metformin direkomendasikan. Jika target masih
belum tercapai, sekretagog insulin dapat ditambahkan

Agen oral kombinasi diindikasikan dalam:

 Pasien bergejala yang baru didiagnosis dengan HbA1c> 10

 Pasien yang tidak mencapai target setelah 3 bulan menjalani monoterapi

 Jika target belum tercapai setelah dosis optimal terapi kombinasi selama 3 bulan, pertimbangkan
untuk menambahkan insulin kerja menengah / kerja panjang (BIDS).

 Kombinasi insulin + agen anti-diabetes oral (BIDS) telah terbukti meningkatkan kontrol glikemik pada
mereka yang tidak mencapai target meskipun kombinasi agen anti-diabetes oral maksimal.

 Menggabungkan insulin dan agen anti-diabetes oral berikut ini

telah terbukti efektif pada penderita diabetes tipe 2:

◦ Biguanide (metformin)

◦ Sekretagog insulin (sulphonylureas)

◦ Insulin sensitizer (TZDs) (kombinasi TZD plus insulin bukan merupakan

indikasi yang disetujui)

◦ Penghambat α-glukosidase (acarbose)

 Dosis insulin dapat ditingkatkan sampai target FPG tercapai.

Penggunaan jangka pendek:

 Penyakit akut, pembedahan, stres dan keadaan darurat

 Kehamilan

 Menyusui

 Insulin dapat digunakan sebagai terapi awal pada diabetes tipe 2

 pada hiperglikemia berat

 Dekompensasi metabolik yang parah (ketoasidosis diabetikum, koma hiperosmolar nonketotik,

asidosis laktat, hipertrigliseridemia berat)

Penggunaan jangka panjang:

 Jika target belum tercapai setelah dosis optimal terapi kombinasi atau BIDS, pertimbangkan untuk
mengubah ke terapi insulin multi-dosis. Saat memulai ini, sekretagog insulin harus dihentikan dan
penginderaan insulin misalnya. Metformin atau TZDs, bisa dilanjutkan.

 Mayoritas pasien akan membutuhkan lebih dari satu suntikan setiap hari jika ingin mengontrol
glikemik yang baik. Namun, suntikan sekali sehari dari sediaan kerja menengah dapat digunakan secara
efektif pada beberapa pasien.

 Campuran insulin kerja pendek dan menengah dua kali sehari

adalah rejimen yang umum digunakan.

 Dalam beberapa kasus, campuran insulin kerja pendek dan menengah dapat diberikan di pagi hari.
Dosis selanjutnya insulin kerja pendek diberikan sebelum makan siang dan makan malam dan dosis
malam insulin kerja menengah diberikan pada waktu tidur.

 Rejimen lain yang berdasarkan prinsip yang sama dapat digunakan.

 Rejimen beberapa suntikan insulin kerja pendek sebelum makan utama, dengan dosis yang tepat dari
insulin kerja menengah yang diberikan pada waktu tidur, dapat digunakan, terutama bila kontrol
glikemik yang ketat adalah wajib.
 Pasien harus dididik untuk mempraktikkan perawatan diri. Hal ini memungkinkan pasien untuk
memikul tanggung jawab dan kendali atas manajemen diabetesnya sendiri. Perawatan diri harus
mencakup:

◦ Pemantauan glukosa darah

◦ Pemantauan berat badan

◦ Perawatan kaki

◦ Kebersihan pribadi

◦ Pola hidup / diet sehat atau aktivitas fisik

◦ Identifikasi target untuk kontrol