EVALUASI DIAGNOSTIK BRONKIEKTASIS

Edward D. Chana,b,c,e,*, William I. Wooten IIIg, Elena W.Y. Hsiehh, Kristina L.

Johnstond,1,Monica Shafferd, Robert A. Sandhausb, Frank van de Veerdonkf

ABSTRAK

Bronkiektasis harus dipertimbangkan pada siapa saja dengan batuk kronis dan
produksi sputum. CT resolusi tinggi adalah tes diagnostik pilihan untuk diagnosis
bronkiektasis, menunjukkan dilatasi bronkus yang tidak meruncing terutama ke
paru perifer, peningkatan rasio diameter bronkial:arterial, dan kadang-kadang
sumbatan lendir di dalam bronkus yang melebar. Setelah diagnosis bronkiektasis
dibuat, dokter harus menentukan apakah pemeriksaan untuk penyebab
predisposisi diperlukan dan tes diagnostik apa yang harus diperoleh. Di sini, kami
memberikan sinopsis singkat tentang penyebab bronkiektasis yang diketahui
dengan fokus utama pada tes diagnostik yang dapat membantu mengungkap
kerentanan yang mendasari bronkiektasis.

1. Perkenalan

Bronkiektasis didefinisikan sebagai dilatasi permanen saluran napas dan

secara klinis dimanifestasikan oleh infeksi saluran pernapasan bawah berulang

dan keterbatasan aliran udara. Prevalensi bronkiektasis tidak diketahui secara pasti

tetapi diperkirakan ~50 hingga 500 per 100.000 berdasarkan kumpulan data Eropa

[1]. Tetapi penyebab yang mendasari bronkiektasis serta bakterioma dapat sangat

bervariasi tergantung pada wilayah dunia [2]. Sementara lingkaran setan infeksi

dan peradangan telah diadopsi secara luas sebagai model patogen bronkiektasis

[3], paradigma yang lebih baru menyatakan bahwa tetrad respon inflamasi, infeksi

saluran napas akut dan kronis, bronkiektasis / kerusakan paru-paru, dan sel epitel

saluran napas dan disfungsi silia rumit mempengaruhi satu sama lain untuk

menciptakan "pusaran setan" yang pada akhirnya mendorong perkembangan

bronkiektasis dan manifestasi klinisnya (Gbr. 1) [4]. Temuan bronkiektasis difus

harus meningkatkan kecurigaan untuk penyakit keturunan terutama cystic fibrosis

(CF) dan diskinesia silia primer (PCD), serta gangguan lain yang secara negatif
mempengaruhi fungsi jaringan ikat atau kekebalan meskipun kasus idiopatik

didokumentasikan dengan baik. Sebaliknya, bronkiektasis lokal mungkin

merupakan hasil dari peristiwa insidental seperti obstruksi jalan napas

intraluminal dari benda asing atau tumor, pneumonia nekrotikans, atau

tuberkulosis. Meskipun bronkiektasis akibat pneumonia yang tidak diobati atau

sekuela tuberkulosis menjadi kurang umum di negara-negara kaya sumber daya,

bronkiektasis pascatuberkulosis masih substansial di negara-negara endemik

tuberkulosis [2]. Selain itu, mikobakteri non-TB (NTM) telah muncul sebagai

patogen penting yang memperburuk bronkiektasis yang sudah ada sebelumnya

tetapi juga dapat menjadi penyebab utama bronkiektasis. Mengidentifikasi

penyebab potensial yang mendasari bronkiektasis adalah yang terpenting karena

hal ini dapat secara signifikan mempengaruhi pengobatan dan prognosis [5].

Dengan demikian, tujuan kami adalah untuk memberikan tinjauan komprehensif

dan praktis dari evaluasi diagnostik bronkiektasis. Kami pertama-tama akan

membahas secara singkat manifestasi klinis dan radiografi bronkiektasis serta

memberikan sinopsis singkat dari beberapa gangguan yang berbeda yang

menyebabkan bronkiektasis, diikuti dengan diskusi tentang evaluasi diagnostik

bronkiektasis. Perawatan tidak akan dibahas dalam ulasan ini.

Gambar 1. Gambar dari pendorong utama bronkiektasis. Dalam patogenesis
bronkiektasis, tetrad peristiwa dianggap terjadi: (i) disfungsi epitel saluran napas
dan silia, dan hipersekresi lendir, (ii) infeksi kronis yang memicu hipersekresi
lendir lebih lanjut, (iii) peradangan, mengakibatkan cedera saluran napas
permanen dan dilatasi, dan (iv) saluran napas bronkiektasis yang dihasilkan yang
buruk dalam pembersihan jalan napas, melanggengkan infeksi kronis, peradangan,
dan sel epitel saluran napas dan disfungsi silia. Sementara paradigma infeksi dan
peradangan saluran napas kronis ini disebut Vicious Cycle oleh Cole, arah di
mana faktor-faktor ini terjadi mungkin dua arah dan "silang-arah" seperti yang
ditunjukkan oleh panah ganda, menghasilkan Vicious Vortex. Pemain utama
dalam patogenesis bronkiektasis adalah elastase neutrofil yang berlebihan, yang
tidak hanya melemahkan integritas dinding epitel saluran napas tetapi juga
menginduksi hipersekresi lendir dan merusak interaksi neutrofil-bakteri dengan
mengganggu bakteri yang teropsonisasi IgG dengan reseptor Fcγ pada neutrofil,
bakteri yang teropsonisasi C3b dengan reseptor komplemen 1 pada neutrofil, dan
bakteri yang teropsonisasi iC3b dengan reseptor komplemen 3 pada neutrofil.
Diadaptasi dari Flume PA et al [4]. ROI = zat antara oksigen reaktif.

2. Manifestasi klinis dan radiologis

Bronkiektasis harus dipertimbangkan pada siapa saja dengan riwayat

dispnea, batuk kronis, dan produksi sputum dengan atau tanpa hemoptisis.

Walaupun tanda dan gejala ini tidak spesifik, yaitu, juga dapat terlihat pada

bronkitis kronis dan eksaserbasi asma, gejala yang menetap, terutama pada non-

perokok, harus meningkatkan kecurigaan terhadap bronkiektasis. Bronkiektasis

juga harus dipertimbangkan pada siapa saja tanpa saluran napas buatan dengan

biakan dahak yang berulang kali positif untuk spesies Pseudomonas; sementara

galur mukoid dari Pseudomonas aeruginosa dapat terlihat pada bronkiektasis CF

dan non-CF, tampaknya lebih umum dengan CF dan merupakan tanda prognostik

yang lebih buruk pada CF dibandingkan dengan galur non-mukoid.

Bronkiektasis secara tradisional diklasifikasikan menjadi tiga fenotipe

anatomi meskipun setiap pasien mungkin memiliki lebih dari satu jenis.

Bronkiektasis silindris ditandai dengan dilatasi, saluran udara tidak lancip dengan

dinding bronkus yang halus. Bronkiektasis varicoid ditandai dengan pelebaran,

penyempitan, dan keluarnya saluran udara yang tidak teratur. Bronkiektasis

saccular atau cystic mengacu pada distorsi kistik dari saluran udara distal.

Klasifikasi radiologis lain untuk bronkiektasis adalah penyakit yang

terlokalisir versus penyakit yang lebih difus. Penyebab lokal dari bronkiektasis

termasuk etiologi pasca infeksi dengan perubahan inflamasi dan jaringan parut

seperti yang terlihat pada tuberkulosis atau pertusis, obstruksi jalan napas kronis

dari tumor atau benda asing, dan aspirasi kronis. Sebagian besar penyebab

bronkiektasis lainnya memiliki pola keterlibatan yang lebih difus.

Karena bronkiektasis didefinisikan secara anatomis, diagnosis ante-

mortemnya hampir selalu dibuat secara radiografis; namun, masuk akal untuk

membayangkan bahwa kasus yang tidak terduga dapat didiagnosis selama

bronkoskopi atau saat otopsi. Radiografi dada polos kurang sensitif dibandingkan

CT untuk mendiagnosis bronkiektasis tetapi temuan termasuk kekeruhan cincin

karena tampilan penampang bronkus yang melebar dengan dinding yang menebal,

"trek trem" dengan tampilan memanjang dari saluran udara abnormal, dan struktur
tubular padat yang menunjukkan impaksi mukoid, juga dikenal sebagai tanda

"jari-dalam-sarung tangan" (Gbr. 2A). Temuan perubahan atelektasis pada

rontgen dada lateral dari lobus tengah kanan dan/atau lingula sangat menunjukkan

adanya bronkiektasis, terutama dalam pengaturan penyakit paru-paru NTM. Saat

ini, CT resolusi tinggi (HRCT) menggunakan kolimasi tipis 1-1,25 mm adalah tes

diagnostik pilihan untuk bronkiektasis. Temuan HRCT klasik bronkiektasis

termasuk dilatasi bronkus yang gagal meruncing, bronkus terlihat di perifer 1 cm

paru-paru, dan peningkatan rasio bronkial:arteri, menghasilkan tanda cincin

stempel pada tampilan penampang (Gbr. 2B) [6].

Distribusi radiografi bronkiektasis dapat membantu dalam mempersempit

diagnosis banding dari penyebab yang mendasarinya. Distribusi zona paru atas

untuk bronkiektasis menunjukkan CF, alergi bronkopulmoner aspergillosis

(ABPA), dan traksi bronkiektasis yang disebabkan oleh fibrosis akibat

tuberkulosis, sarkoidosis dan silikosis [7]. Distribusi zona yang lebih rendah

menunjukkan aspirasi kronis, PCD, kombinasi variabel imunodefisiensi (CVID),

sindrom Mounier-Kuhn, dan bronkiektasis traksi karena pneumonia interstitial

idiopatik dan asbestosis [7]. Atelektasis dan bronkiektasis pada lobus tengah

kanan dan/atau lingula secara signifikan meningkatkan kecurigaan penyakit paru-

paru NTM kronis.

Setelah bronkiektasis telah diidentifikasi pada CT dada, keluarga rinci dan

riwayat medis masa lalu - terutama kondisi terkait seperti sinusitis dan infertilitas

- harus dilakukan untuk mengidentifikasi faktor risiko genetik atau peristiwa

pemicu seperti tuberkulosis sebelumnya. Kondisi di mana bronkiektasis dikaitkan

dengan sinusitis kronis dan penurunan kesuburan ditunjukkan pada Tabel 1.

Berdasarkan demografi pasien, riwayat medis, riwayat keluarga, pola radiografi,

dan kondisi terkait, pengujian lebih lanjut mungkin diperlukan untuk menentukan

penyebab atau predisposisi yang mendasarinya. bronkiektasis (Gbr. 3).

Gambar 2. Gambar kartun gambaran bronkiektasis. (A) Pada radiografi

dada polos, bronkus melebar dan berdinding tebal dapat divisualisasikan
dalam penampang ("cincin-opacities") atau longitudinal ("tram-trek"). (B)
Pada CT scan resolusi tinggi aksial, saluran udara bronkiektasis dapat
dilihat secara longitudinal sebagai dilatasi, bronkus berdinding tebal yang
gagal meruncing di pinggiran paru-paru atau di penampang di mana jalan
napas melebar lebih besar dari cabang arteri pulmonalis pendamping. ,
menghasilkan tanda “cincin stempel”.

Tabel 1. Gangguan bronkiektasis yang berhubungan dengan sinusitis

dan/atau penurunan fertilitas.

Sinusitis Infertilitas atau kesuburan

berkurang
1. Fibrosis Kistik 1. Fibrosis Kistik

2. Diskinesia silia primer 2. Diskinesia silia primer

3. Sindrom Young 3. Sindrom Young

4. Panbronkiolitis difus

5. Aspergillosis bronkopulmonalis alergi

dan sinusitis jamur alergi

6. Imunodefisiensi variabel umum dan

sindrom Good
7. Sindrom hiper-IgE dominan autosomal
Gambar 3. Pengelompokan penyebab utama bronkiektasis yang diketahui
dan beberapa contoh kuncinya. Tumpang tindih antara kelompok individu
(lingkaran kecil) dan bronkiektasis (lingkaran tengah besar) tidak mewakili
seberapa umum bronkiektasis di setiap kelompok, kecuali untuk pasien
dengan bronkiektasis idiopatik, yang menurut definisi, semuanya memiliki
bronkiektasis. AAT=alpha-1-anti-trypsin, ABPA=alergi bronchopulmonary
aspergillosis, CF=cystic fibrosis, CVID=common variable immunodeficiency,
NTM=non-TB mycobacteria, PCD=primary ciliary dyskinesia,
TB=tuberculosis. Diadaptasi dari Ref. [55].

Terlepas dari penyebab bronkiektasis, HRCT dan volume ekspirasi paksa

dalam detik pertama (FEV1) telah diusulkan secara independen untuk menilai

keparahan [8]. Namun, karena HRCT atau FEV1 saja tidak dapat memprediksi

fungsi atau bantuan dalam keputusan klinis, sistem penilaian keparahan telah

dikembangkan untuk membantu menilai keparahan penyakit dan prognosis hasil

klinis. Ditunjukkan pada Tabel 2 adalah prediktor hasil yang lebih buruk untuk

Indeks Keparahan Bronkiektasis (BSI) dan skor FACED; FACED adalah

singkatan dari FEV1, Age, Chronic colonization, EXtension (skor berdasarkan

jumlah lobus yang terkena), dan Dyspnea [9,10]. Kedua sistem penilaian memiliki
kapasitas yang sama untuk memprediksi kematian jangka panjang dengan akurasi

yang mungkin lebih besar oleh FACED untuk memprediksi kematian dalam

jangka panjang (15 tahun) dasar [8,11-13]. Saat ini, kedua sistem penilaian

tersebut masih dianggap saling melengkapi karena BSI juga dapat membantu

memprediksi risiko (tahunan) masa depan rawat inap dan kematian di rumah sakit

[8,9]. Dalam upaya masa depan untuk meningkatkan kekuatan sistem penilaian ini

untuk memprediksi morbiditas dan mortalitas dari bronkiektasis, Guang dan rekan

menekankan pentingnya mempertimbangkan fenotipe bronkiektasis, patofisiologi

yang mendasari, usia onset gejala, dan penetapan berat badan yang lebih akurat

untuk masing-masing klinis, radiografi, dan variabel fisiologis [8,14].

Kami membahas di bawah penyebab utama yang diketahui untuk

bronkiektasis. Kami kemudian meninjau berbagai tes diagnostik yang saat ini

tersedia untuk membantu menjelaskan kecenderungan yang mendasari

bronkiektasis. Identifikasi penyebab yang mendasari bronkiektasis telah terbukti

menjadi usaha yang bermanfaat baik pada anak-anak dan orang dewasa karena

memodifikasi manajemen [5,15].

Tabel 2. Analisis skor untuk memprediksi hasil klinis yang lebih buruk pada
bronkiektasis.
Indeks Keparahan Bronkiektasis [9] dihadapi [10]
Usia (< 50 tahun = 0 poin, 50-69 FEV1 (> 50% dari prediksi = 0
tahun = 2 poin, 70-79 tahun = 4 poin, 50% = 2 poin).
poin, 80+ = 6 poin). Usia (≤ 70 tahun = 0 poin, > 70
BMI (< 18,5 kg/m2 = 2 poin, 18,5 tahun = 2 poin).
= 0 poin). Kolonisasi kronis (tidak ada
FEV1, % diprediksi (> 80% = 0 Pseudomonas = 0 poin, adanya
poin, 50-80% = 1 poin, 30-49% Pseudomonas = 1 poin).
= 2 poin, Ekstensi (<2 lobus yang
< 30% = 3 poin). terpengaruh = 0 poin, 2 lobus
Rawat inap sebelumnya dengan yang terpengaruh = 1 poin)
eksaserbasi dalam dua tahun Dispnea (tidak ada dispnea = 0
terakhir (Tidak = 0 poin, Ya = poin, dispnea berdasarkan
5 poin). Modified MRC Score IIIb atau IV
Eksaserbasi dalam satu tahun = 1 poin)
terakhir (0-2 = 0 poin, 3 (2 Skor: Bronkiektasis ringan (0-2
poin). poin), bronkiektasis sedang (3-4
Skor Dispnea MRC (1-3a = 0 poin), dan bronkiektasis berat (5-
poin, 4 = 2 poin, 5 = 3 poin). 7 poin).
Kolonisasi pseudomonas (Tidak =
0 poin, Ya = 3 poin).
Kolonisasi dengan organisme lain
selain NTM (Tidak = 0 poin,
Ya = 1 poin).
Tingkat keparahan radiologis
dengan 3 lobus yang terlibat
atau bronkiektasis kistik (Tidak
= 0 poin, Ya = 1 poin).
Skor: Bronkiektasis ringan (0-4
poin), bronkiektasis sedang (5-8
poin), dan bronkiektasis berat (9+
poin).
a
Skor Dispnea MRC 3 (skala dari 1-5): berjalan lebih lambat daripada kebanyakan orang di tanah datar, atau
dengan kecepatan sendiri, berhenti setelah satu mil atau setelah 15 menit berjalan.
b
Modifikasi MRC Dyspnea Score of III (skala dari 0-IV): berhenti karena sesak napas setelah berjalan
selama 100 m atau setelah beberapa menit.

3. Bronkiektasis karena kelainan genetik yang diketahui

3.1. Fibrosis kistik

CF adalah gangguan resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi gen

CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Ini adalah salah satu

kelainan genetik yang paling umum di antara Kaukasia, terjadi pada 1 dari 2000-
2500 kelahiran Kaukasia hidup [16]. Prevalensi CF pada populasi orang dewasa

meningkat kemungkinan besar karena peningkatan harapan hidup pasien CF serta

deteksi bentuk mutasi CFTR yang lebih jarang dengan sekuensing gen penuh.

Manifestasi klinis CF bervariasi tetapi biasanya ditandai dengan penyakit

pernapasan progresif dan insufisiensi pankreas eksokrin, yang terakhir sering

menghasilkan malabsorpsi dan gagal tumbuh selama masa kanak-kanak (Tabel 3).

Peradangan dan remodeling saluran napas terkait penyakit terjadi bahkan selama

bulan-bulan pertama kehidupan, seperti yang ditunjukkan oleh dilatasi bronkus

dan peningkatan aktivitas sitokin dan elastase neutrofil pada bayi baru lahir yang

didiagnosis dengan skrining universal [17]. Mayoritas pasien mengembangkan

bronkiektasis sebagai akibat dari infeksi paru berulang. Berbagai bakteri patogen

terlibat dalam perkembangan penyakit paru-paru CF, terutama Staphylococcus

aureus, P. aeruginosa, dan

Tabel 3. Manifestasi klinis CF.

Penyakit sinopulmonal kronis

 Kolonisasi / infeksi dengan patogen khas, termasuk Staphylococcus
aureus, Hemophilus influenzae non-typable, Pseudomonas
aeruginosa,
Stenotrophomonas maltophilia, dan Burkholderia cepacia
 Batuk/dahak kronis akibat bronkiektasis, atelektasis, dan pneumonia
 Keterbatasan aliran udara
 Polip hidung
 Klub digital
Kelainan gastrointestinal dan nutrisi
 Usus: ileus mekonium, obstruksi usus distal, prolaps rectum
 Pankreas: pankreatitis akut dan kronis yang menyebabkan insufisiensi
pancreas
 Hepatik: ikterus neonatorum yang berkepanjangan, sirosis bilier fokal,
atau sirosis multilobar
Sindrom kehilangan garam: penipisan NaCl yang mengakibatkan alkalosis
metabolik
Kelainan genital: azoospermia obstruktif
Diadaptasi dari Farrell et al [108].
 Kompleks Burkholderia cepacia. Pasien CF juga rentan terhadap

organisme oportunistik termasuk jamur dan NTM [18], dan berisiko untuk ABPA.

Semakin diakui bahwa individu yang merupakan pembawa heterozigot dari

mutasi CFTR tunggal mungkin lebih rentan terhadap infeksi paru-paru NTM,

yang mengakibatkan bronkiektasis [19]. Apakah CFTR yang rusak meningkatkan

kerentanan terhadap NTM, bronkiektasis, atau keduanya tidak diketahui. Karena

satu penelitian menunjukkan bahwa anggota keluarga yang tidak terpengaruh

dengan infeksi NTM memiliki frekuensi mutasi gen CFTR yang lebih besar

daripada kerabat mereka dengan penyakit paru-paru NTM, ini menunjukkan

bahwa bronkiektasis pada pasien CF adalah faktor predisposisi infeksi NTM dan

bukan mutasi CFTR saja [20 ]. Menariknya, 30 pasien dilaporkan memiliki

gambaran klinis CF tetapi dengan alel CFTR normal pada sekuensing gen yang

komprehensif [21]. Para penulis menyimpulkan bahwa faktor pengubah di luar

gen CFTR dapat menghasilkan kondisi klinis yang konsisten dengan CF.

3.2. Sindrom Muda

Sindrom Young secara historis didefinisikan oleh gambaran klinis yang

serupa dengan CF termasuk bronkiektasis, sinusitis, dan infertilitas, dan karena

azoospermia adalah bagian dari definisi, hal itu hanya terjadi pada laki-laki [22].

Karena prevalensinya hampir menghilang dalam beberapa tahun terakhir, masuk

akal bahwa kasus yang sebelumnya didiagnosis sebagai sindrom Young

sebenarnya adalah CF atau PCD [22], meskipun ada penjelasan alternatif yang

melibatkan paparan dini pada pria yang lahir sebelum tahun 1955 [23]. Faktanya,

pasien dengan sindrom Young terbukti mengalami penurunan pembersihan

mukosiliar hidung meskipun frekuensi denyut silia dan anatomi ultrastruktur silia
normal [24]. Selanjutnya, dalam satu subjek di mana sampel epididimis tersedia,

kekacauan mikrotubulus - sebagian besar mikrotubulus hilang atau "tergeser" -

terlihat pada ~13% dari silia diperiksa [24].

3.3. Diskinesia silia primer

PCD adalah kondisi bawaan yang jarang – dengan perkiraan prevalensi

1:10.000 – disebabkan oleh mutasi berbagai gen yang mengkode protein dynein

yang merupakan komponen silia atau protein sitoplasma yang bertanggung jawab

untuk perakitan silia [25,26]. Manifestasi pernapasan hasil dari struktur dan fungsi

silia yang rusak di telinga tengah, hidung, sinus, dan pohon trakeobronkial, dan

termasuk penyakit otosino-paru kronis [25,27-29]. Karena fungsi silia sangat

penting untuk organogenesis yang tepat dan lateralitas organ selama

perkembangan embrio, mungkin juga ada penyakit jantung bawaan yang

kompleks serta inversi lokasi anatomi normal untuk organ dada dan perut, baik

situs inversus universalis (sindrom Kartagener). ) atau parsial [30]. Berkurangnya

kesuburan adalah ciri khas lain di antara laki-laki dengan PCD karena fungsi silia

abnormal yang mengakibatkan gangguan motilitas sperma.

Karena gangguan fungsi epitel pernapasan bersilia, pasien PCD biasanya

memiliki riwayat otitis media berulang – yang berakhir dengan gangguan

pendengaran – sinusitis, rinitis kronis, bronkitis, dan bronkiektasis. Bayi baru lahir

dengan PCD sering mengalami gangguan pernapasan segera setelah lahir

meskipun kehamilan cukup bulan, dirasakan sebagai konsekuensi dari fungsi silia

yang rusak yang menyebabkan pembersihan cairan paru yang tidak efisien.

Berbeda dengan CF, bronkiektasis yang terkait dengan PCD cenderung lebih

dominan di zona paru-paru bawah dan tingkat keparahan penyakitnya lebih ringan
[31,32]. Tetapi dibandingkan dengan kebanyakan penyebab bronkiektasis non-CF

lainnya, mereka dengan PCD umumnya lebih muda, memiliki fungsi paru-paru

yang lebih rendah, dan mungkin lebih eksaserbasi / rawat inap [33]. Sementara

bronkiektasis terkait PCD mungkin tidak bermanifestasi sampai remaja akhir atau

dewasa awal, bronkiektasis asimtomatik atau simtomatik dapat dilihat dengan

pencitraan pada anak-anak yang terkena PCD dari segala usia, termasuk mereka

yang berusia <5 tahun [30,34]. Haemophilus influenzae, S. aureus, dan galur halus

P. aeruginosa umumnya terlihat pada anak-anak dengan PCD, tetapi infeksi atau

kolonisasi dengan galur mukoid P. aeruginosa biasanya tidak terjadi sampai

dewasa [31,35]. Gambaran sejarah dan klinis lain yang terkait dengan PCD

termasuk kekerabatan orang tua, pectus excavatum, dan skoliosis [36,37].

3.4. Defisiensi alfa-1-antitripsin

Apakah defisiensi alpha-1-antitrypsin (AAT) terkait dengan bronkiektasis

masih kontroversial. Dalam sebuah penelitian terhadap lebih dari 200 pasien

bronkiektasis, frekuensi genotipe AAT abnormal tidak berbeda secara signifikan

dibandingkan mereka yang tidak memiliki bronkiektasis [38]. Sebaliknya, yang

lain telah menemukan hubungan antara defisiensi AAT yang nyata dan

bronkiektasis [39-42]. Guest dan Hansell [39] memeriksa CT scan pada 17 pasien

dengan defisiensi AAT yang terbukti dan menemukan bahwa 7 pasien memiliki

penebalan dan/atau dilatasi dinding bronkial dan satu memiliki bronkiektasis

kistik kasar. Demikian pula, Parr et al [40] memeriksa 74 pasien dengan genotipe

Protease Inhibitor ZZ (PiZZ) – genotipe paling umum yang menghasilkan

defisiensi AAT yang nyata – dan menemukan bahwa 70 (95%) memiliki

perubahan bronkiektasis pada CT scan yang melibatkan rata-rata 3,7 lobus dan 20
(27%) memiliki “bronkiektasis yang signifikan secara klinis”, didefinisikan

sebagai bronkiektasis yang mempengaruhi empat lobus dan “produksi sputum

yang teratur”. Jadi, berdasarkan penelitian ini, masuk akal bahwa anomali AAT

jarang terjadi saat memeriksa pasien yang tidak dipilih dengan bronkiektasis

sedangkan bronkiektasis tidak jarang terlihat saat memeriksa pasien dengan

defisiensi AAT yang diketahui [43]. Karena isoform "Z" dari AAT dapat

berpolimerisasi di paru-paru dan bertindak sebagai kemoatraktan untuk neutrofil,

yang kemudian dapat melepaskan mediator inflamasi dan elastase yang memicu

kerusakan saluran napas, ini adalah mekanisme yang masuk akal dimana protein

AAT abnormal dapat menjadi predisposisi bronkiektasis. 44]. Namun, kehati-

hatian harus dilakukan dalam menganggap bronkiektasis sebagai defisiensi AAT

karena salah satu pembaur potensial adalah bahwa penyakit paru obstruktif kronik

(PPOK) itu sendiri dapat dikaitkan dengan bronkiektasis seperti yang dibahas di

bawah ini; lebih lanjut, identifikasi defisiensi AAT memiliki bias deteksi yang

signifikan sehingga pengujian defisiensi AAT sering kali didorong oleh adanya

PPOK. Mekanisme tidak langsung lainnya untuk bronkiektasis terkait defisiensi

AAT adalah bahwa anomali AAT dapat menjadi predisposisi infeksi NTM, yang

secara sekunder dapat menyebabkan bronkiektasis [45].

3.5. Defisiensi imun

Imunodefisiensi yang paling umum terkait dengan bronkiektasis adalah

CVID. CVID sebagian besar sporadis tetapi warisan keluarga terlihat pada ~ 10%

kasus [46]. CVID paling baik dianggap sebagai sindrom yang terdiri dari

kumpulan penyakit dengan cacat genetik yang berbeda dan ditandai dengan

penurunan atau tidak adanya serum IgG, IgA, dan/atau IgM serta produksi
antibodi yang berkurang atau tidak ada untuk tantangan antigen spesifik, setelah

menyingkirkan penyebab pasti dari hipogamaglobulinemia [47]. Cacat molekuler

spesifik telah dijelaskan pada 2-10% pasien CVID [48,49]. Beberapa defek seluler

telah dijelaskan dengan yang paling menonjol adalah kegagalan sel B yang belum

matang untuk berdiferensiasi menjadi sel B memori dan sel plasma. Namun,

serangkaian defek pada tipe sel imun lain biasanya terlihat pada CVID, termasuk

gangguan fungsi sel dendritik serta penurunan jumlah dan fungsi sel CD4+ T-

effector dan sel regulator T [46]; defek imunitas humoral yang berdampak negatif

pada aktivasi sel imun bawaan dan sel T disebabkan, sebagian, karena penurunan

kemampuan kompleks antigen-antibodi untuk mengikat reseptor Fcγ pada sel

dendritik, dan diinternalisasi, diproses, disajikan ke sel T, dan dengan selanjutnya

mengurangi aktivasi timbal balik sel T dan sel penyaji antigen. Mengingat

presentasi klinis yang heterogen - mulai dari infeksi berulang hingga penyakit

autoimun, peradangan granulomatosa, dan keganasan limfoid - CVID tidak boleh

dilihat sebagai entitas penyakit tunggal [46,50]. Dipercaya bahwa infeksi berulang

dengan bakteri yang dienkapsulasi seperti Streptococcus pneumoniae dan

Hemophilus influenzae dan peradangan yang tidak terkontrol selanjutnya

mendasari patogenesis bronkiektasis pada CVID, yang sejalan dengan hipotesis

yang diterima secara umum yang dikemukakan oleh Cole (dan konsep yang baru-

baru ini diperbarui) bahwa siklus (pusaran) infeksi kronis dan peradangan adalah

pendorong utama bronkiektasis [3]. Dengan demikian, infeksi berulang dan

bronkiektasis yang dihasilkan harus meningkatkan kecurigaan terhadap CVID dan

harus mendorong evaluasi lebih lanjut untuk defek imun yang mendasarinya.

Menariknya, sementara infeksi berulang dan bronkiektasis terjadi dengan

frekuensi yang sama pada hipogammaglobulinemia dan CVID, manifestasi non-

infeksi dari CVID seperti sitopenia autoimun, hiperplasia limfoid dan komplikasi

granulomatosa, dan enteropati tidak terlihat pada hipogammaglobulinemia

[47,51]. Pengamatan ini menunjukkan bahwa hipogammaglobulinemia itu sendiri

kemungkinan bertanggung jawab atas infeksi berulang dan peradangan tanpa

henti, tetapi mungkin tidak bertanggung jawab atas peradangan yang dimediasi

autoimun.

Defisiensi sel pembunuh alami (NK) juga telah dikaitkan dengan

perkembangan bronkiektasis dan yang menarik, defisiensi subset sel NK yang

bersirkulasi telah dijelaskan dengan CVID [52]. Defisiensi antibodi primer lain

yang kurang umum dan jarang yang dapat menyebabkan bronkiektasis termasuk

defisiensi subkelas IgG (IgG total normal tetapi ada penurunan kadar satu atau

lebih subkelas IgG – IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), defisiensi IgA selektif (yang dapat

terjadi hingga 10% dari populasi yang diteliti), dan defisiensi antibodi spesifik

(IgG normal, subkelas IgG, IgA, dan IgM tetapi respons antibodi terhadap antigen

polisakarida terganggu) [15,53-55]. Sindrom Good ditandai dengan berkurangnya

atau tidak adanya sel B, hipogammaglobulinemia, dan timoma serta limfopenia

sel T CD4+. Sementara agammaglobulinemia dan CVID mungkin merupakan

imunodefisiensi primer paling umum yang terkait dengan bronkiektasis, beberapa

imunodefisiensi primer genetik lainnya dapat bermanifestasi dengan bronkiektasis

termasuk yang terkait dengan peningkatan fungsi STAT3, peningkatan fungsi

fosfoinositol-3-kinase (PI3K). Sindrom delta PI3K atau APDS), sindrom hiper-

IgE (kehilangan fungsi STAT3, defisiensi DOCK8 dan Tyk2), haploinsufisiensi

CTLA4, defisiensi LRBA, antara lain [56]. Imunodefisiensi lain yang terkait
dengan bronkiektasis adalah HIV. Pasien dengan bronkiektasis terkait HIV

memiliki pneumonia berulang, tetapi juga menunjukkan penyakit paru interstisial

limfoid dan imunosupresi [57,58].

Sindrom hiper-IgE autosomal dominan (AD-HIES) karena mutasi STAT3

heterozigot adalah defisiensi imun primer yang ditandai dengan eksim,

peningkatan IgE serum, dan temuan jaringan ikat dan kerangka, dan infeksi

berulang pada kulit (abses), sendi, gusi, sinus , telinga tengah, saluran udara, dan

parenkim paru [59]. Infeksi ini termasuk bronkopneumonia berulang yang parah,

terutama karena S. aureus, yang menyebabkan bronkiektasis dan pneumatokel

[59]. Selain itu, bronkiektasis pada AD-HIES juga dapat terjadi akibat gangguan

remodeling jaringan paru akibat defek STAT3 [60]. Bronkiektasis pada AD-HIES

merupakan predisposisi infeksi NTM oportunistik dan infeksi jamur invasif, yang

berkontribusi signifikan terhadap kematian pada ADHIES.

Penyakit granulomatosa kronis (CGD) disebabkan oleh mutasi pada salah

satu komponen kompleks NADPH-oXidase yang kemudian mengakibatkan

defisiensi produksi spesies oksigen reaktif yang bergantung pada NADPH.

Individu dengan CGD rentan terhadap bronkopneumonia berulang yang parah –

terutama dengan S. aureus dan infeksi jamur – yang dapat menyebabkan

kerusakan struktural paru kronis [61]. Meskipun pasien sering diidentifikasi pada

masa kanak-kanak karena infeksi yang khas dan berat, bentuk ringan CGD telah

dijelaskan yang hadir di masa dewasa, dan dengan demikian CGD bisa menjadi

penyebab bronkiektasis yang tidak dapat dijelaskan [62]. Penyakit paru di CGD

juga telah dikaitkan dengan proses inflamasi steril [63].

4. Bronkiektasis dengan beberapa bukti hubungan keluarga tetapi dengan

pola genetik / warisan yang tidak diketahui

4.1. Sindrom Williams-Campbell

Sindrom Williams-Campbell disebabkan tidak adanya cincin tulang rawan

pada bronkus subsegmental generasi ke-4 hingga ke-6 dalam distribusi yang

simetris meskipun bronkus lobar (generasi ke-2) dan bronkus segmental (generasi

ke-3) mungkin juga terlibat [64]. Temuan karakteristik pada HRCT termasuk

bronkiektasis dari bronkus subsegmental dan segmental tetapi juga bronkomalasia

dari saluran udara yang lebih proksimal, dimanifestasikan oleh balon inspirasi dan

kolaps ekspirasi dari saluran udara [65].

4.2. Sindrom Mounier-Kuhn

Sindrom Mounier-Kuhn, juga dikenal sebagai tracheobronchomegaly

kongenital, adalah kelainan langka yang terkait dengan pembesaran atau

pelebaran trakea dan bronkus segmental [66]. Cacat yang mendasari adalah atrofi

dan bahkan tidak adanya serat elastis dan jaringan otot polos dari saluran udara

besar [67]. Atrofi jaringan ikat di antara cincin dapat menyebabkan kantong

keluar (divertikula), yang dapat berfungsi sebagai reservoir untuk infeksi

berulang. Secara klinis, pasien sindrom Mounier-Kuhn dapat muncul pada masa

kanak-kanak atau hingga dekade keempat dengan infeksi saluran pernapasan

bawah yang berulang. Diagnosis sindrom Mounier-Kuhn akan sugestif dengan

menemukan dilatasi abnormal trakea dan bronkus sentral pada CT scan atau

rontgen dada: diameter trakea koronal dan sagital masing-masing > 25 mm dan >

27 mm, untuk pria; > 21 mm dan > 23 mm, masing-masing, untuk wanita dengan

peringatan bahwa dimensi batas atas normal ditentukan dari radiografi dada polos
[68]. Namun, adanya divertikula trakea dan/atau bronkial pada dasarnya

patognomonik untuk sindrom Mounier-Kuhn (Gbr. 4).

5. Bronkiektasis karena peristiwa kebetulan

5.1. Pasca infeksi

Di era antibiotik modern, sebagian besar episode infeksi saluran

pernapasan bawah – jika diobati secara memadai – sembuh tanpa kerusakan sisa.

Namun, pada generasi yang lebih tua, sering dianggap bahwa kasus insiden

"pneumonia" yang tidak diobati dapat menyebabkan bronkiektasis lokal [3,69].

Selain itu, tuberkulosis masih merupakan penyebab utama bronkiektasis di

seluruh dunia [2].

5.2. Aspergillosis bronkopulmonal alergi

ABPA adalah kondisi yang relatif jarang yang mempersulit pengobatan

pada individu dengan asma atau CF, dan diperkirakan terjadi pada ~ 2,5% pasien

dengan asma [70]. ABPA adalah reaksi hipersensitivitas biasanya terhadap

Aspergillus fumigatus tetapi jamur lain termasuk Candida albicans juga dapat

menjadi sumber stimulus antigenik ("mikosis bronkopulmonalis alergi"). Respon

TH2 yang berlebihan terlihat pada ABPA kemungkinan karena polimorfisme

HLA-DR2/5 yang menghasilkan efisiensi yang lebih besar dalam menghadirkan

alergen aspergillus ke sel T [71]. Akibat ekspansi TH2 dan pelepasan interleukin-

4 (IL-4), IL-5, IL-9, IL-10, dan IL-13, terjadi peningkatan ekspansi dan influX

eosinofil dan sel mast serta isotipe beralih ke IgG dan IgE [71].

ABPA dapat dimanifestasikan oleh demam, mengi, eosinofilia, kekeruhan

paru yang menetap atau sementara (seringkali lobus atas) dengan atau tanpa

bronkiektasis sentral. Kekeruhan subsegmental ke lobar dalam distribusi dan

disebabkan oleh infiltrasi eosinofilik dan/atau pneumonia interstisial limfositik.

Temuan radiografi lainnya termasuk atelektasis karena sumbatan mukus,

bermanifestasi secara klinis sebagai ekspektorasi sumbat lendir berwarna coklat

yang tebal. Peradangan dan distensi dari sumbat biasanya menghasilkan

bronkiektasis berdinding tipis yang sering multilobar dan lokasi sentral,

menciptakan lingkaran setan sumbatan lendir dan bronkiektasis yang dapat saling

menambah.

5.3. Gangguan traksi dan inflamasi terkait bronkiektasis

Pada penyakit paru-paru interstisial fibrotik di mana ada peningkatan

elastisitas interstitium, peningkatan gaya retraksi dapat mengakibatkan pelebaran

tetap saluran udara, yang disebut "bronkiektasis traksi." Gangguan khusus yang

dapat menyebabkan bronkiektasis traksi termasuk sarkoidosis, asbestosis,

silikosis, fibrosis paru idiopatik, pneumonitis hipersensitivitas kronis, dan

gangguan paru-paru fibrotik yang terkait dengan penyakit jaringan ikat – terutama

sindrom Sjogren dan artritis reumatoid.

5.4. Penyakit paru obstruktif kronis

Selama dekade terakhir, kemungkinan karena meningkatnya penggunaan

pemindaian HRCT, prevalensi bronkiektasis 30-60% telah dilaporkan pada pasien

dengan PPOK sedang hingga berat [72-76].

Gambar 4. Seorang wanita muda dengan sindrom Mounier-Kuhn. (A)
Posteroanterior. dan (B) radiografi dada lateral seorang wanita muda
dengan sindrom Mounier-Kuhn (tracheobronchomegaly). Perhatikan
diameter trakea yang membesar pada diameter transversal dan antero-
posterior (dibatasi oleh panah). Penyakit fibronodular dan bronkiektasis di
lobus kiri atas disebabkan oleh tuberkulosis sebelumnya. C) Gambar CT
koronal menunjukkan diameter trakea yang membesar. Diameter bronkus
utama berada pada batas atas normal atau hanya sedikit meningkat
(diameter bronkus utama kanan dan kiri masing-masing adalah 1,9 cm dan 2
cm) tetapi perhatikan juga adanya divertikula di bronkus utama kiri dan
bronkus lobus kiri atas ( panah putih). Gambar adalah milik Dr. Donald
Helman, Hawaii.

Dalam satu penelitian, pasien PPOK dengan bronkiektasis memiliki kadar

neutrofil chemoattractant IL-8 yang lebih tinggi dalam dahak mereka, peningkatan

kolonisasi bakteri pada saluran udara bagian bawah, dan mengalami eksaserbasi

yang lebih parah daripada mereka yang tidak memiliki bronkiektasis [75]. Apakah

bronkiektasis merupakan sekuel yang kebetulan pada pasien PPOK dengan

eksaserbasi yang sering, mengidentifikasi subkelompok pasien PPOK dengan

mekanisme patogen yang berbeda, atau keduanya masih harus ditentukan [77].

Penting juga untuk mengevaluasi genotipe atau fenotipe AAT secara sistematis

untuk menentukan apakah bronkiektasis lebih terkait dengan PPOK berat atau

dengan adanya anomali AAT.

5.5. Aspirasi

Aspirasi dapat terjadi “dari atas” karena tumpahan sekret orofaringeal dan

bakteri ke dalam percabangan trakeobronkial atau “dari bawah” karena refluks isi

yang tertelan dari esofagus atau lambung, yang terakhir dikenal sebagai refluks

gastroesofageal (GER). Aspirasi isi orofaringeal mungkin disebabkan oleh

perubahan sensorium, kelainan batang otak yang mengakibatkan gangguan

menelan, degenerasi otot menelan yang berkaitan dengan usia, dan cedera struktur

laring-faring – karena kanker, radiasi, dan/atau pembedahan. GER terjadi ketika

penghalang anti-reflux normal antara lambung dan kerongkongan terganggu.

Gangguan tersebut termasuk inkompetensi sfingter esofagus bagian bawah (LES),

relaksasi sfingter esofagus bagian bawah sementara (TLESR), dan hernia hiatus.

TLESR adalah refleks yang dimediasi vagal yang merupakan bagian dari

pencernaan normal dan dipicu oleh distensi lambung. TLESR terjadi pada semua

individu sampai tingkat tertentu. Dalam hal ini, GER yang parah, terutama dalam

posisi terlentang seperti saat tidur, kemungkinan merupakan penyebab aspirasi

yang paling umum. Meskipun mungkin sulit untuk membuktikan secara definitif

apakah aspirasi – terutama karena GER parah – adalah penyebab bronkiektasis,

tingginya prevalensi bronkiektasis pada anak-anak dengan aspirasi paru kronis

(CPA) sangat menunjukkan bahwa aspirasi kronis itu sendiri dapat menyebabkan

bronkiektasis. CPA ditandai dengan aspirasi berulang bahan makanan - dari atas

atau bawah - atau sekresi oral ke saluran napas subglotis dan disebabkan oleh

disfungsi menelan, mekanisme perlindungan saluran napas terganggu, dan

anatomi terganggu antara saluran pencernaan dan saluran udara [78]. Dalam

sebuah penelitian terhadap 100 anak usia enam bulan hingga 19 tahun dengan
CPA yang didokumentasikan oleh studi menelan video-fluoroscopic (VSS) atau

evaluasi menelan serat optik (FEES), 66% memiliki bukti bronkiektasis oleh

HRCT; tidak mengherankan, gangguan neurologis yang parah dan GER

merupakan faktor risiko bronkiektasis [78]. Obstruksi jalan napas kronis karena

aspirasi benda asing atau tumor saluran napas intraluminal juga dapat

menyebabkan bronkiektasis lokal distal tempat obstruksi [79].

6. Bronkiektasis yang berhubungan dengan mikobakteri non-TB

Bronkiektasis terkait NTM dibahas secara terpisah karena mungkin

merupakan penyebab utama bronkiektasis atau komplikasi sekunder dari

bronkiektasis yang sudah ada sebelumnya. NTM adalah sebutan untuk sejumlah

besar spesies mikobakteri patogen dan nonpatogen selain Mycobacterium

tuberculosis complex atau Mycobacterium leprae. Penyakit paru kronis akibat

NTM dimanifestasikan oleh dua pola radiografi utama meskipun kedua jenis

dapat ditemukan pada satu pasien: (i) pola fibrokavitas lobus atas yang sebagian

besar terjadi pada orang dengan penyakit paru yang mendasari seperti PPOK dan

(ii) nodular -pola bronkiektasis ± penyakit kavitas yang sering mengenai lobus

tengah kanan, lingula, dan/atau lobus kanan atas dan kebanyakan terjadi pada

mereka yang tidak penyakit paru yang sudah ada sebelumnya atau predisposisi

genetik yang diketahui [80,81]. Sementara NTM dapat memperburuk

bronkiektasis yang sudah ada sebelumnya; misalnya, yang terkait dengan CF

[18,82], PCD [31,35], TB sebelumnya [83,84], dan COPD [83-86], juga diyakini

menyebabkan bronkiektasis, sebagian besar didasarkan pada lebih atau kurang

keterlibatan lokal dari lobus tengah kanan, lingula, dan/atau lobus kanan atas pada

mereka yang tidak memiliki kerentanan mendasar yang jelas. Lebih lanjut,
terdapat peningkatan bukti bahwa heterozigositas gen CFTR atau AAT

mempengaruhi individu terhadap infeksi NTM yang kemudian menyebabkan

bronkiektasis sekunder [19,45,87,88]. Memang, dalam Registri Penelitian

Bronkiektasis untuk bronkiektasis non-CF, perbandingan empat penyebab

mendasar yang berbeda untuk bronkiektasis – idiopatik, defisiensi AAT, CVID,

dan PCD – mengungkapkan bahwa mereka yang kekurangan AAT secara

signifikan lebih mungkin memiliki NTM yang diisolasi dari sampel pernapasan

mereka. dari tiga etiologi lainnya [33].

Pada pasien dengan penyakit paru-paru NTM, riwayat keluarga yang

cermat harus diperoleh untuk bronkiektasis karena, seperti yang disebutkan

sebelumnya, NTM dapat menyebabkan penyakit pada bronkiektasis yang sudah

ada sebelumnya. Meskipun hasilnya mungkin rendah pada populasi non-pilihan,

kami merekomendasikan agar pasien dengan penyakit paru-paru NTM diskrining

untuk beberapa penyebab bronkiektasis yang relatif umum atau kondisi yang

menjadi predisposisi infeksi berulang yang mengakibatkan bronkiektasis, seperti

kelainan CFTR, AAT anomali, CVID, disfungsi menelan, dan pada kelompok

tertentu seperti sinusitis, infertilitas, dan bronkiektasis zona paru bawah, untuk

PCD juga. Individu dengan bronkiektasis terkait NTM yang tidak memiliki faktor

predisposisi yang diketahui telah diamati oleh dokter untuk memiliki ciri fisik

Marfanoid seperti habitus tubuh yang ramping dan kelainan sangkar toraks lebih

sering daripada yang diantisipasi secara kebetulan saja [88-93]. Kami dan orang

lain telah mendalilkan bahwa kelainan tulang ini mungkin menjadi penanda untuk

predisposisi genetik yang mendasari dan belum diidentifikasi yang telah

berspekulasi terkait dengan varian minor sindrom Marfan atau disfungsi silia
[88,90-92,94] –96]. Baru-baru ini, telah dihipotesiskan – berdasarkan pengurutan

gen – bahwa kombinasi varian gen silia, terkait imun, jaringan ikat, dan CFTR

selain faktor lain seperti berat badan, penuaan, dan paparan lingkungan bekerja

sama untuk meningkatkan kerentanan terhadap NTM penyakit paru-paru [20,97].

Terlepas dari ada atau tidak adanya kondisi predisposisi yang mendasari penyakit

paru-paru NTM, ada juga semakin banyak bukti dan pengalaman bahwa aspirasi –

dari disfungsi menelan atau GER – dapat menjadi predisposisi infeksi NTM.

Dalam tiga studi terpisah, GER hadir pada 26% -44% subjek NTM paru dan 12%

-28% pada kontrol yang terinfeksi non-NTM [98-100]. Mereka dengan GER lebih

mungkin untuk menjadi BTA positif tahan asam dan menunjukkan bronkiolitis

dan bronkiektasis yang lebih difus [98]. Penggunaan penekanan asam dikaitkan

dengan adanya konsolidasi dan nodul paru dalam pengaturan penyakit paru-paru

NTM [99].

7. Evaluasi diagnostik bronkiektasis

7.1. pengantar

Pada pasien dengan bronkiektasis lokal dengan gangguan insidental yang

terdokumentasi dengan baik seperti pneumonia nekrotikans atau tuberkulosis, atau

bronkiektasis traksi karena fibrosis paru, pengujian lebih lanjut untuk menentukan

penyebab yang mendasari bronkiektasis tidak mungkin berhasil atau hemat biaya

[101]. Pada pasien dengan bronkiektasis terlokalisir tanpa kejadian akut

sebelumnya yang jelas, bronkoskopi harus dipertimbangkan untuk menyingkirkan

kemungkinan obstruksi jalan napas parsial anatomis, misalnya tumor atau benda

asing. Namun, pada pasien dengan bronkiektasis yang lebih difus, penting untuk
menyaring predisposisi genetik yang mendasari serta memperoleh kultur sputum

untuk NTM.

Pasteur dan rekan kerja [69] menyelidiki faktor penyebab pada 150 orang

dewasa dengan bronkiektasis. Selain penilaian komprehensif dari riwayat medis

masa lalu, mereka menentukan frekuensi sembilan genotipe CFTR yang paling

umum di tingkat lokal dan AAT / genotipe mereka serta dianalisis secara kualitatif

dengan mikroskop cahaya, pemukulan silia dari sikat epitel hidung, subkelas

imunoglobulin dasar. Kadar IgG serta respons IgG terhadap vaksin pneumokokus,

dan fungsi neutrofil (immunotipe molekul adhesi, semburan pernapasan, dan

kemotaksis). Selain itu, kultur mikobakteri sputum diperoleh hanya jika tidak ada

respons terhadap pengobatan antibiotik (rutin) [69].

Gambar 5. Algoritma diagnostik yang direkomendasikan untuk pengujian

genetik CFTR pada presentasi CF yang tipikal dan atipikal. (A) Presentasi
CF yang khas meliputi gejala CF yang khas dan/atau CF pada saudara
kandung PLUS tes klorida keringat abnormal. (B) Presentasi CF atipikal
dan/atau tes keringat ambang/negatif. CFTR=mutasi CFTR; CFTR-
RD=gangguan terkait CFTR; CRMS=sindrom metabolik terkait CFTR;
CFTR-UCR=mutasi CFTR dengan relevansi klinis yang tidak pasti;
NPD=beda potensial hidung; ICM = pengukuran klorida usus.
 Pada 47% pasien, satu atau lebih penyebab bronkiektasis diidentifikasi

yang termasuk, dalam urutan frekuensi: (i) pneumonia masa kanak-kanak,

pertusis, dan campak (semua berdasarkan riwayat yang diingat), (ii)

imunodefisiensi humoral, (iii ) ABPA, (iv) aspirasi (berdasarkan riwayat), (v)

sindrom Young, (vi) rheumatoid arthritis, (vii) disfungsi silia, (viii)

panbronchiolitis, dan (ix) penyakit Mounier-Kuhn [69]. Satu peringatan untuk

penelitian mereka adalah bahwa frekuensi relatif disfungsi silia yang ditemukan

mungkin tidak akurat karena analisis mikroskopis cahaya kualitatif yang

digunakan tidak cukup untuk mendiagnosis PCD [25]. Pedoman European

Respiratory Society 2017 menyarankan bundel minimum tes diagnostik diperoleh

pada orang dewasa dengan bronkiektasis, termasuk hitung darah lengkap

diferensial, kadar imunoglobulin serum, dan pemeriksaan ABPA [102].

7.2. Fibrosis kistik

Sebagian besar kasus baru CF sekarang diidentifikasi pada minggu-

minggu pertama kehidupan karena skrining bayi baru lahir universal, sebuah

protokol yang bervariasi berdasarkan lokasi tetapi biasanya melibatkan analisis

tripsinogen imunoreaktif darah (IRT) dengan atau tanpa analisis DNA CFTR

[103]. Hasil negatif palsu dapat terjadi, sebagian karena variasi dalam algoritma

pengujian dan karena prevalensi yang lebih tinggi dari mutasi CFTR yang jarang

pada etnis tertentu [104]. Oleh karena itu, pengujian tambahan untuk CF

diindikasikan pada pasien dengan karakteristik klinis yang sugestif, termasuk

bronkiektasis, bahkan jika skrining bayi baru lahir negatif.

Tes diagnostik non-genetik untuk CF termasuk pengukuran klorida

keringat kulit dan pengukuran potensial hidung. Tes keringat kuantitatif tetap
menjadi standar emas untuk diagnosis, yang melibatkan stimulasi keringat

menggunakan iontopheresis pilocarpine dan pengumpulan menggunakan kasa

atau kumparan Macroduct untuk analisis berat dan konsentrasi klorida. Tes ini

paling baik dilakukan di laboratorium yang terakreditasi untuk pengujian keringat,

mengikuti pedoman kontrol kualitas khusus yang baru-baru ini diperbarui

[105.106]. Konsentrasi klorida keringat lebih besar dari 60 mmol/L dianggap

sebagai indikasi CF. Pedoman diagnostik juga telah diperbarui baru-baru ini, yang

memperluas kisaran klorida keringat menengah menjadi 30-59 mmol/L tanpa

memandang usia [107]. Untuk individu dengan klorida keringat dalam kisaran

menengah, tes harus diulang dan/atau analisis DNA CFTR dilakukan tergantung

pada tingkat kecurigaan klinis [108]. Hasil positif palsu untuk klorida keringat

tidak biasa jika dicurigai secara klinis CF, tetapi dapat terjadi karena berbagai

kondisi termasuk dermatitis atopik, malnutrisi, dan kesalahan teknis karena

penguapan. Kondisi lain yang dilaporkan menyebabkan hasil positif palsu klorida

keringat termasuk masalah endokrin (insufisiensi adrenal, diabetes insipidus,

hipotiroidisme, hipoparatiroidisme) dan kelainan genetik dan metabolisme

(sindrom Klinefelter, mucopolysaccharidosis, penyakit penyimpanan glikogen)

[109].

Pada pasien yang memiliki fitur karakteristik CF tanpa hasil diagnostik

keringat klorida atau dua mutasi CF yang teridentifikasi, pengukuran perbedaan

potensial hidung (NPD) dapat membantu memperjelas diagnosis. Pengujian NPD

secara teknis menantang dan hanya tersedia di beberapa pusat. Sejak pasien

dengan CF telah mengubah transportasi ion epitel karena disfungsi CFTR,

perbedaan potensial listrik permukaan merespon dengan cara yang khas ketika
terkena larutan garam yang berbeda. NPD diukur dengan menggunakan elektroda

kateter perfusi saline yang ditempatkan pada permukaan saluran napas hidung

sebagai serangkaian larutan yang diterapkan pada epitel hidung. Larutan diberikan

secara berurutan, dimulai dengan Ringer's saline untuk pengukuran NPD awal,

diikuti oleh amilorida (yang menghambat aktivitas saluran natrium), larutan bebas

klorida (untuk meningkatkan sekresi klorida), dan isoproterenol (yang

merangsang aktivitas CFTR). Pasien dengan CF secara khas menunjukkan NPD

awal yang lebih negatif, peningkatan penghambatan NPD setelah amiloride, dan

perubahan minimal NPD setelah larutan bebas klorida dan isoproterenol [110].

Pengujian genetik untuk mutasi gen CFTR dapat secara luas dibagi

menjadi metode untuk mendeteksi mutasi umum dan metode pemindaian (atau

skrining) untuk mutasi yang tidak umum atau tidak diketahui [111]. Berbagai

teknik tersedia, apakah tersedia secara komersial atau dikembangkan di

laboratorium tertentu. Teknik untuk mutasi spesifik termasuk analisis

heteroduplex, analisis enzim restriksi, hibridisasi titik balik, uji ligasi

oligonukleotida, dan berbagai produk komersial propietary yang dapat mendeteksi

beberapa hingga lebih dari 100 mutasi CFTR yang paling umum. Jika skrining

spesifik tidak menghasilkan dua mutasi CFTR penyebab penyakit, analisis yang

lebih komprehensif seringkali diperlukan. Metode pemindaian untuk mendeteksi

mutasi CFTR yang tidak diketahui termasuk denaturing gradient gel

electrophoresis (DGGE), denaturing high performance liquid chromatography

(DPHLC), single strand conformation polymorphism (SSCP), metode PCR

semikuantitatif, dan sekuensing gen [111]. Beberapa dari teknik yang lebih

canggih ini mampu mendeteksi penataan ulang CFTR yang besar dan tidak
diketahui – penghapusan, penyisipan, dan duplikasi – yang mungkin tidak dapat

dideteksi dengan metode amplifikasi konvensional [111]. Berbagai algoritma pada

urutan tes yang akan dilakukan telah direkomendasikan tergantung pada kekuatan

kecurigaan klinis untuk CF (Gbr. 5A/B). Perlu dicatat bahwa lebih dari 1.700

mutasi CFTR telah diidentifikasi dengan konsekuensi klinis yang bervariasi –

banyak yang dianggap bukan penyebab penyakit dan yang lainnya terkait dengan

CF tanpa insufisiensi pankreas eksokrin [112].

Pada pasien dengan tes keringat normal atau tak tentu dan tanpa dua

mutasi CFTR penyebab penyakit, temuan tambahan dapat mendukung diagnosis

ClF atau gangguan terkait CFTR. Selain NPD yang disebutkan di atas, tes

tambahan lainnya termasuk menggunakan antibodi monoklonal untuk mendeteksi

elastase tinja untuk menentukan fungsi pankreas eksokrin dengan nilai <100-200

g/g pada individu di atas dua hingga tiga tahun yang menunjukkan insufisiensi

pankreas. Sementara kehadiran mukoid P. aeruginosa di saluran pernapasan

mungkin lebih menunjukkan CF yang mendasari, spesifisitas tidak memadai

untuk menegakkan diagnosis CF. Pada laki-laki, USG dubur atau analisis semen

mungkin berguna untuk menyaring tidak adanya vas deferens bilateral bawaan

(CBAVD), sebuah temuan karakteristik pada CF yang menyebabkan infertilitas

pada sebagian besar laki-laki [108].

7.3. Tes untuk fungsi silia dan tes genetik untuk PCD

Dibandingkan dengan CF, PCD adalah penyakit heterogen secara genetik

dengan banyak gen yang terlibat yang menyebabkan berbagai kelainan pada

struktur dan fungsi silia. Akibatnya, mendiagnosis PCD secara definitif bukanlah

proses yang sepele [25,31,113,114]. Sebuah pelengkap tes fungsional dan genetik
adalah nilai untuk mendiagnosis PCD, dan beberapa tes mungkin diperlukan

untuk mengkonfirmasi diagnosis sebagaimana diuraikan dalam pedoman

diagnostik yang baru-baru ini diterbitkan [113].

Behan dkk [115] memformulasi dan memvalidasi alat penilaian klinis –

Aturan DyskinesiA Silia Utama (PICADAR) – untuk membantu dokter

mendiagnosis PCD pada pasien dengan batuk produktif kronis, menggunakan

tujuh parameter klinis (poin): situs inversus (4 poin) ), kehamilan cukup bulan (2

poin), gejala dada neonatus (2 poin), rawat inap intensif neonatus (2 poin),

kelainan jantung bawaan (2 poin), rinitis kronis (1 poin), dan gejala telinga (1

poin). Alat PICADAR ini menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas 90% dan 75%

untuk diagnosis PCD dengan skor 5 dari kemungkinan 14 poin [115]. Skor

PICADAR yang dimodifikasi kemudian dikembangkan untuk skrining PCD pada

bronkiektasis dewasa karena "usia kehamilan" sering tidak diketahui dan dengan

demikian dihilangkan dari kriteria penilaian; selain itu, "gejala dada neonatus" dan

"perawatan intensif neonatus" digabungkan menjadi "distress pernapasan

neonatus" [116]. Menggunakan skor cutoff 2 poin dengan skor PICADAR yang

dimodifikasi, sensitivitas dan spesifisitas untuk PCD adalah 100% dan 89%,

masing-masing [116].

Secara historis, "tes sakarin" dikembangkan sebagai prosedur invasif

minimal untuk menguji fungsi silia. Hal ini didasarkan pada waktu yang

dibutuhkan untuk merasakan rasa manis setelah kristal natrium sakarin

ditempatkan pada turbinat inferior [117]. Karena non-spesifisitasnya – yaitu,

individu dengan rinosinusitis akut atau kronis mungkin memiliki tes sakarin yang

abnormal – tes ini tidak lagi direkomendasikan sebagai tes skrining rutin untuk
PCD. Nasal nitric oXide (nNO) adalah tes non-invasif lain yang telah muncul

sebagai modalitas skrining awal karena sensitivitasnya yang tinggi untuk PCD

[113]. Sementara pengujian nNO masih sering terbatas pada beberapa pusat,

pengembangan penganalisis portabel elektrokimia yang relatif mudah

dioperasikan kemungkinan akan meningkatkan ketersediaan skrining PCD

[118.119]. Individu yang terkena memiliki nNO yang secara signifikan lebih

rendah (<77 nL/min) daripada kisaran yang terlihat pada individu yang tidak

terpengaruh. Mekanisme hipotesa untuk nNO yang rendah pada PCD termasuk

pengurangan sintesis NO oleh epitel saluran napas abnormal, peningkatan

pemecahan NO oleh bakteri denitrifikasi, penurunan kapasitas penyimpanan NO

di sinus paranasal, dan NO yang terperangkap dalam sinus paranasal obstruktif

[1]. Perlu dicatat bahwa beberapa pasien dengan CF memiliki nNO di bawah

ambang diagnostik untuk PCD, yang menggarisbawahi pentingnya

menghilangkan CF sebagai penyebab potensial [31,113,114]. nNO diukur dengan

menyedot udara hidung sambil menerapkan tindakan untuk mencegah

pengambilan sampel udara dari saluran pernapasan bagian bawah (NO yang

dihembuskan), yang biasanya memiliki kadar NO yang jauh lebih rendah daripada

nNO. Sebuah meta-analisis dari 12 studi (514 pasien PCD dan 830 subjek non-

PCD) membandingkan nNO dengan baik mikroskop elektron transmisi (TEM)

saja atau TEM ditambah pengujian genetik menemukan nNO memiliki

sensitivitas 98% dan spesifisitas 96% [120] . Tetapi penting untuk ditekankan

bahwa pasien dengan nNO rendah mungkin juga memiliki tes genetik negatif atau

analisis TEM normal / non-diagnostik untuk PCD [121]. Spesifisitas nNO rendah

untuk PCD dapat dikompromikan lebih lanjut jika CF dan pasien dengan infeksi
virus akut, sinusitis kronis, polip hidung, infeksi HIV, merokok, dan

panbronkiolitis difus tidak dikecualikan karena kondisi ini mungkin terkait

dengan nNO rendah, seperti yang terlihat pada sekitar sepertiga subjek CF

[25.113].

Pengujian genetik untuk PCD mendapatkan daya tarik dalam

ketersediaannya dengan pengembangan panel pengujian komersial. Saat ini,

mutasi lebih dari 40 gen telah diidentifikasi menyebabkan PCD. Karena

kemungkinan tidak semua gen yang terkait dengan PCD telah diidentifikasi,

sensitivitas pengujian genetik untuk PCD diperkirakan sekitar 50%-80% dengan

panel 26-gen, meningkat menjadi 94% dengan panel 32-gen [ 113.114]. Mutasi

autosomal biallelic atau mutasi terkait-X hemizigot pada salah satu dari ~40 gen

PCD terdapat pada > 70% pasien dengan PCD [122]. Sebagian besar mutasi ini

adalah mutasi delesi atau nonsens yang menyebabkan hilangnya fungsi protein

silia (misalnya, DNAI1, DNAI2, atau DNAH5) atau protein sitoplasma yang

terlibat dalam preassembly silia [25]. Mutasi salah satu protein sitoplasma yang

terlibat dalam perakitan silia mengakibatkan hilangnya lengan dynein luar dan

dalam, menyebabkan imotilitas silia nyata atau dismotilitas parah, dan mutasi gen

yang mengkode komponen lengan dynein menghasilkan situs inversus parsial atau

lengkap. Komplikasi diagnosis genetik, beberapa mutasi yang terlibat dalam PCD

dapat dikaitkan dengan temuan ultrastruktural normal (~30% kasus) dan bahkan

mungkin menunjukkan frekuensi dan motilitas denyut silia yang normal [25,123].

“Standar emas” tradisional untuk diagnosis PCD adalah TEM epitel bersilia yang

menunjukkan defek ultrastruktural dari ultrastruktur silia (misalnya, tidak adanya

lengan dynein luar dan/atau dalam) dan pengukuran frekuensi atau koordinasi
denyut silia melalui mikroskop video berkecepatan tinggi. Temuan ultrastruktural

dari silia abnormal termasuk tidak adanya lengkap atau sebagian dari lengan

dynein luar atau dalam, kurangnya jari-jari radial, dan transposisi satu atau lebih

mikrotubulus doublet luar ke area pusat silia yang mengakibatkan gerakan silia

yang tidak terkoordinasi dan kacau. Pengujian ini dibatasi oleh ketersediaan dan

keahlian yang diperlukan serta fakta bahwa karena infeksi sino-paru kronis,

sampel yang dibiopsi sering mengandung kerusakan epitel bersilia yang tidak

memadai atau diinduksi infeksi, menghalangi penilaian yang akurat [25,124].

Selanjutnya, berdasarkan manifestasi klinis dan pengujian genetik yang konsisten

dengan PCD, diperkirakan sekitar 30% pasien PCD memiliki ultrastruktur silia

yang normal atau mendekati normal seperti yang dicontohkan oleh mereka yang

mengalami mutasi DNAH11 [25.114.125.126]. Dengan demikian, tidak adanya

kelainan ultrastruktur tidak mengesampingkan PCD.

Pengukuran frekuensi denyut silia dan analisis dismotilitas – dengan

mikroskop video berkecepatan tinggi saja (120-500 frame per detik) atau

dikombinasikan dengan analisis bentuk gelombang silia (juga dikenal sebagai

pola denyut silia, yang menilai koordinasi silia dan untuk tidak adanya atau ada

tidaknya gerakan sapuan penuh) – memerlukan penyelidik berpengalaman dan

teknik khusus. Meskipun kondisi optimal, keterbatasan yang diketahui untuk

menilai fungsi silia termasuk adanya disfungsi silia karena infeksi, peradangan,

dan / atau cedera selama pengumpulan sampel serta tumpang tindih frekuensi

denyut silia antara pasien PCD, kontrol penyakit, dan bahkan subjek normal. [25].

Dengan demikian, frekuensi denyut silia yang abnormal atau dismotilitas tidak

secara definitif menentukan pada PCD dan sebaliknya, sebagian pasien PCD yang
dikonfirmasi secara genetik memiliki frekuensi denyut silia yang normal. Oleh

karena itu, ada sedikit antusiasme untuk pengukuran frekuensi denyut silia dalam

pedoman 2018 untuk mendiagnosis PCD [113.114].

Di antara pria dewasa, analisis air mani mungkin berguna untuk

mendiagnosis PCD. Spermatozoa dismotil atau imotil dapat ditunjukkan dengan

menggunakan mikroskop cahaya tradisional, menggunakan slide yang disiapkan

dengan setetes semen cair yang tidak diencerkan pada perbesaran 200-400X.

Motilitas abnormal didiagnosis jika> 50% sperma tidak bergerak atau tidak

progresif, istilah terakhir berarti sperma yang bergerak tetapi berenang dalam

lingkaran ketat atau tidak membuat kemajuan [127]. Namun, visualisasi sperma

motil tidak mengesampingkan kemungkinan PCD. Ekor sperma mungkin tampak

normal secara orfologis menggunakan mikroskop cahaya; oleh karena itu, analisis

ultrastruktur dari flagela sperma menggunakan TEM diperlukan untuk

memastikan diagnosis.

Gambar 6. Algoritma untuk mendiagnosis PCD seperti yang

direkomendasikan oleh American Thoracic Society Guideline 2018.
Algoritme, yang diadaptasi dari Pedoman ATS 2018 [113], dimulai dengan
penilaian klinis dan kecurigaan PCD, diikuti dengan pengukuran nNO dan
tes diagnostik lainnya yang tidak selalu sepele untuk dilakukan atau
diinterpretasikan. Penting untuk menyingkirkan CF terlebih dahulu karena
~ sepertiga pasien CF juga memiliki nNO rendah. CF=fibrosis kistik;
nNO=oksida nitrat hidung; PCD = diskinesia silia primer; TEM = mikroskop
elektron transmisi. *Sensitivitas dan spesifisitas memiliki dua dari empat
fitur masing-masing adalah 80% dan 72%; dan 21% dan 99%, masing-
masing, jika keempat gambaran klinis ada. **Merekomendasikan
pengulangan nNO, terutama jika pengujian genetik yang menguatkan dan
ultrastruktur silia negatif; yaitu, jika nNO secara konsisten rendah dan
pasien memiliki gambaran klinis PCD yang kuat, PCD adalah diagnosis yang
mungkin meskipun analisis genetik dan ultrastruktur silia negatif.
Diadaptasi dari Shapiro AJ et al. [113].

Flagela sering, tetapi tidak selalu, menunjukkan cacat lengan dynein dalam

dan/atau luar yang sama seperti yang ada pada silia pernapasan [29]. Sementara

infertilitas karena gangguan atau tidak adanya motilitas sperma mendukung

diagnosis PCD, ayah spontan subjek PCD telah dilaporkan dan dengan demikian

kesuburan pria tidak mengesampingkan diagnosis PCD [128].

Mengingat kompleksitas dan ketidakpastian dari berbagai tes "diagnostik"

yang tersedia untuk mengkonfirmasi diagnosis PCD serta urutan yang harus

dilakukan, Pedoman Masyarakat Thoracic Amerika yang baru-baru ini diterbitkan

tentang diagnosis PCD menghasilkan algoritma yang membantu dokter dalam

penilaian PCD (Gbr. .6) [113.114].

7.4. Anomali alfa-1-antitripsin

Anomali AAT dapat dinilai dengan menguji kadar serum AAT, Pi-typing

protein AAT serum yang bersirkulasi dengan elektroforesis pemfokusan

isoelektrik (fenotipe), dan/atau genotipe untuk mencari dua anomali AAT yang

paling umum – Z-AAT dan S-AAT . Hal ini berguna untuk mengkonfirmasi

diagnosis defisiensi AAT dengan menggunakan kombinasi dari metode ini.

7.5. Evaluasi aspergillosis bronkopulmonal alergi

Diagnosis ABPA harus dipertimbangkan pada pasien dengan asma atau

CF yang sering mengalami eksaserbasi yang membutuhkan obat anti inflamasi

untuk mempengaruhi pengurangan gejala. Kriteria diagnostik untuk ABPA telah

berkembang tetapi mencakup sejumlah fitur klinis, radiografi, dan laboratorium

(Tabel 4) [71]. Salah satu kriteria diagnostik kemudian diusulkan oleh

International Society for Human and Animal Mycology, yang memungkinkan

diagnosis ABPA dibuat tanpa adanya perubahan radiografi (Tabel 4)

[70.129.130]. Namun, banyak pasien dengan ABPA tidak memiliki semua

kriteria, terutama dengan penyakit awal atau jika mereka diresepkan

glukokortikoid.

Pada sebagian besar gambaran ABPA, keberadaan bronkiektasis sentral

sering terjadi, dengan prevalensi 75% -95% tergantung pada ketebalan dan jarak

irisan CT. Pada pasien yang memenuhi semua kriteria ABPA kecuali

bronkiektasis, mereka didiagnosis memiliki ABPA seropositif, kemungkinan

merupakan tahap awal penyakit.

Membedakan ABPA dari CF bisa jadi sulit mengingat kesamaan antara

kedua gangguan tersebut, termasuk adanya bronkiektasis dan tes serologis

terhadap Aspergillus. CF Foundation telah menetapkan kriteria diagnostik untuk

ABPA pada pasien CF: (i) perburukan klinis yang tidak disebabkan oleh

penyebab lain, (ii) IgE > 1000 ng/mL, (iii) uji kulit positif terhadap aspergillus,

(iv) antibodi pencetus atau spesifik IgG hingga Aspergillus, dan (v) kelainan pada

pencitraan dada yang tidak responsif terhadap antibiotik atau fisioterapi dada

standar [71].
7.6. Evaluasi diagnostik CVID

CVID pada individu yang lebih tua dari dua tahun didiagnosis dengan

penurunan kadar serum imunoglobulin IgG dan IgA setidaknya dua standar

deviasi lebih rendah dari normal untuk usia, dan respons antibodi abnormal

terhadap tantangan antigen spesifik. Untuk menegakkan diagnosis CVID secara

spesifik, kadar IgG harus <4,5 g/L (normal: 7-18 g/L untuk dewasa), IgA tidak

ada atau sangat berkurang (normal: 0,7-3,5 g/L), dan normal atau berkurang IgM

(normal: 0,4-2,6 g/L). Jarang, IgM dapat meningkat karena sindrom hiper-IgM

yang bersamaan atau defek pergantian kelas. Pengurangan IgG yang terisolasi

harus mendorong analisis lebih lanjut dari defisiensi subkelas IgG (normal untuk

orang dewasa dalam g/L: IgG1 4.8-9.5; IgG2 1.1-6.9; IgG3 0.3-0.8; IgG4 0.2-1.1)

[46].

Tabel 4

Evolusi kriteria diagnostik untuk ABPA (diadaptasi dari Ref. [164]).

Kriteria Rosenberg-wang[165.166] Kriteria utama:
Asma (atau CF)
Riwayat infiltrat paru tetap atau sementara
Reaksi hipersensitivitas kulit langsung tipe I (wheal dan flare) terhadap A. fumigatus
Peningkatan total IgE (> 1000 ng/mL)
Antibodi presipitasi terhadap antigen A. fumigatus
Peningkatan serum IgE dan IgG antibodi terhadap A. fumigatus
Eosinofilia darah tepi (> 1000/mm3)
Bronkiektasis sentral dengan predileksi pada lobus atas Kriteria minor:
Kultur A. fumigatus dari sputum Riwayat ekspektorasi sumbat coklat Kriteria esensial
minimal[167]
Asma
Reaksi hipersensitivitas kulit langsung tipe I (wheal dan flare) terhadap A. fumigatus
Peningkatan total IgE (> 1000 ng/mL)
Peningkatan serum IgE dan IgG antibodi terhadap A. fumigatus
Bronkiektasis sentral
Kriteria yang benar-benar minimal[168] Asma
Reaksi hipersensitivitas kulit langsung tipe I (wheal dan flare) terhadap A. fumigatus
Peningkatan total IgE (> 1000 ng/mL)
Bronkiektasis sentral
Kelompok kerja masyarakat internasional untuk mikologi manusia dan hewan (isham)
[129]
Kondisi predisposisi: Asma atau cystic fibrosis
Kriteria penting: [1]: Reaksi hipersensitivitas kulit tipe I langsung (wheal dan flare)
terhadap A. fumigatus* atau peningkatan IgE serum terhadap A. fumigatus dan [2]
Peningkatan total IgE (> 1000 ng/mL**)
Kriteria lain (diperlukan ≥ 2 dari 3): (i) Adanya presipitasi serum atau IgG terhadap
A. fumigatus, (ii) Kekeruhan paru radiografik yang konsisten dengan ABPA (misalnya,
kekeruhan paru dan/atau bronkiektasis), (iii) Total eosinofil
hitung > 500 sel/uL pada pasien yang tidak menggunakan kortikosteroid baru-baru ini.
*Meskipun tes kulit kulit hampir 100% sensitif dan merupakan tes skrining yang berguna
untuk ABPA, tes ini tidak spesifik untuk ABPA
**Total IgE < 1000 ng/mL dapat diterima jika pasien memenuhi semua kriteria lainnya

Selain itu, penting untuk menyingkirkan penyebab lain dari

hipogammaglobulinemia seperti: (i) nefrosis dan penyebab lain dari hilangnya

imunoglobulin, (ii) berbagai obat yang dapat mengurangi kadar imunoglobulin

termasuk glukokortikoid, rituXimab, agen alkilasi, antikonvulsan (karbamazepin,

asam valproat, fenitoin), sulfasalazine, dll, (iii) keganasan yang mendasari seperti

leukemia limfositik kronis, limfoma, dan timoma, dan (iv) berbagai kelainan

genetik seperti agammaglobulinemia terkait-X, sindrom Wiskott-Aldrich, ataksia

telangiektasia, kombinasi parah imunodefisiensi, dll [46,47.131]. Khususnya,

penggantian dengan IgG tidak selalu melindungi pasien CVID dari infeksi

berulang dan bronkiektasis [132]. Pada pasien dengan hipogammaglobulinemia

pada terapi penggantian IgG, mereka yang mampu mensekresi IgM (sindrom

hiper-IgM) memiliki risiko yang lebih rendah secara signifikan untuk pembawa

H. influenzae non-typeable dibandingkan dengan mereka yang kekurangan

produksi IgM (panhypogammaglobulinemia) meskipun tingkat IgG yang setara

[ 133]. Oleh karena itu, IgM mungkin memainkan peran yang lebih menonjol

dalam perlindungan terhadap infeksi berulang pada CVID daripada yang

diperkirakan sebelumnya, dan pasien juga harus diskrining untuk IgM yang

rendah, karena mereka mungkin memerlukan antibiotik profilaksis selain

suplementasi IgG [133].

 Menentukan respons antibodi terhadap antigen spesifik (menggunakan

vaksin yang tersedia secara komersial) paling berguna ketika terjadi penurunan

IgG ringan hingga sedang [46]. Respon antibodi terhadap setidaknya dua vaksin

berbasis protein (misalnya, vaksin tetanus, difteri toXoid, atau Hemophilus

influenzae tipe b) harus dinilai. Peningkatan kadar IgG empat kali lipat atau lebih

besar empat minggu setelah imunisasi (atau setidaknya adanya titer protektif jika

< tiga kali lipat peningkatan dari baseline) membantah CVID. Vaksin

pneumokokus 23-valent (Pneumovax®) – yang hanya mengandung polisakarida –

dapat digunakan untuk menilai respons sel B yang tidak bergantung pada bantuan

sel T [46]. Sebaliknya, vaksin pneumokokus 13-valent (Prevnar®) digunakan

untuk menilai respons sel B yang bergantung pada bantuan sel T. Selain itu, pada

subjek yang telah diberikan imunoglobulin intravena, vaksin polisakarida

Salmonella typhi dapat digunakan untuk menilai respon antigen tanpa

menghentikan imunoglobulin [134]. Setelah pengujian dasar untuk imunoglobulin

basal dan terstimulasi ini dilakukan dan hasilnya menunjukkan CVID, adalah

bijaksana untuk merujuk pasien tersebut ke ahli imunologi klinis mengingat

penilaian subset limfosit, subset sel B, fungsi sel T, dan pengujian genetik untuk

mutasi gen tertentu sering diperlukan untuk meramalkan dan merumuskan rejimen

pengobatan yang optimal.

7.7. Penilaian refluks gastroesofageal dan disfungsi menelan

7.7.1. Evaluasi diagnostik refluks gastroesofageal

Kehadiran dan keparahan refluks dapat didiagnosis melalui fluoroskopi,

probe kateter pH, probe kateter plethysmography impedansi pH gabungan, dan

kapsul sensor pH nirkabel tanpa kateter. Semua memberikan informasi berharga

untuk penilaian GER yang komprehensif tetapi tidak semua tes perlu dilakukan

dalam satu mata pelajaran.

Teknologi penangkapan gerak, seperti fluoroskopi, adalah alat yang

berharga untuk digunakan saat mempelajari dinamika fungsional kerongkongan.

Esofagram, juga dikenal sebagai menelan barium, memiliki tiga fase: kolom

penuh (kontras tunggal), kontras udara (kontras ganda) dan pelepasan mukosa.

Pemeriksaan fluoroskopi ini memberikan penilaian yang baik terhadap motilitas

esofagus dan identifikasi ketidakteraturan mukosa, yang terakhir merupakan

kelainan struktural potensial GER kronis [72]. GER spontan dapat diamati pada

fluroskopi, dan selama tes pasien diminta untuk menyelesaikan manuver yang

dapat meningkatkan refluks [135]. Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa

40% dari individu tanpa gejala dapat menunjukkan refluks spontan pada

esofagram. Diagnosis GER dengan fluoroskopi akan tergantung pada tingkat

tertinggi yang dicapai refluks serta waktu untuk pembersihan; tetapi karena

kurangnya spesifisitas, GER biasanya tidak didiagnosis berdasarkan tes ini saja.

Pemantauan probe pH dua puluh empat jam dianggap sebagai "standar

emas" untuk deteksi GER asam, tetapi untuk mendeteksi GER asam dan nonasam,

pemantauan probe impedansi pH gabungan direkomendasikan. Pengujian pH

rawat jalan aman, murah, dan cukup akurat dalam mendiagnosis GER asam [136].

Ini menggunakan kateter elektroda pH tunggal yang diposisikan 5 cm di atas

sfingter esofagus bagian bawah untuk mengumpulkan data tentang paparan asam

esofagus distal. PH dicatat setiap enam hingga 8 detik dan data dikirim ke

pencatat data eksternal. Pasien juga mencatat gejala, waktu makan, obat yang

diminum, dan perubahan posisi dalam buku harian tertulis dan pencatat data
digital. Setelah evaluasi, data diunduh ke komputer yang menyediakan

penelusuran pH dan ringkasan. Alat ringkasan RefluX termasuk skor Symptom

Index (SI), Symptom Association Probability (SAP), dan skor DeMeester [137–

139]. Kateter multi-probe memiliki elektroda tambahan lebih proksimal di

kerongkongan atau di hipofaring untuk mendeteksi refluks laringofaring (LPR).

Mengukur pH esofagus proksimal juga telah disarankan untuk lebih mencirikan

hubungan antara gejala orofaringeal dan pernapasan yang berpotensi dikaitkan

dengan GER [137-140]. Investigasi dengan pemantauan probe pH dapat

diselesaikan saat menjalani terapi (untuk mendokumentasikan keefektifan terapi

supresi asam) atau di luar terapi (untuk menentukan apakah refluks asam masih

terjadi).

Sebagai alternatif, pemantauan dengan probe plethysmography impedansi

pH gabungan akan menilai kecukupan penekanan asam serta keberadaan refluks

non-asam yang berkelanjutan [141]. Teknologi impedansi intraluminal

multisaluran mengukur episode refluks asam dan non-asam [142]. Probe

impedansi menggunakan serangkaian cincin elektroda yang ditempatkan di

sepanjang kateter untuk mengukur konduktansi listrik bahan refluks. Probe

mengumpulkan data berdasarkan perubahan impedansi isi lumen esofagus [143].

Tes ini tidak dapat mendeteksi kandungan atau volume asam dan paling baik jika

dipasangkan dengan pengujian pH. Studi telah mengkonfirmasi akurasi tinggi dari

impedansi untuk mendeteksi GER dan pelacakan pergerakan bolus intraesofagus

[144-148].

Probe pemantauan nirkabel bebas kateter – juga dikenal sebagai kapsul

pHsensing – (Bravo pH Monitoring System®, Medtronic) adalah alternatif

pemantauan berbasis kateter untuk GER. Kapsul dijepit dengan endoskopi ke

dinding esofagus sekitar lima hingga 6 cm di atas sambungan gastro-esofagus

untuk mengukur paparan asam esofagus distal. Kapsul radiotelemetri kemudian

akan merekam dan mengirimkan data pH selama kurang lebih 48 jam ke penerima

eksternal yang dipakai oleh pasien. Kapsul jatuh dalam waktu sekitar empat

sampai 10 hari dan melewati tinja. Keuntungan menggunakan kapsul

penginderaan pH termasuk pemantauan yang berkepanjangan dan toleransi pasien

yang lebih baik. Kapsul penginderaan pH telah ditemukan aman, tersedia, dan

pengganti yang divalidasi untuk pemantauan pH berbasis kateter transnasal

konvensional [149-151]. Meringkas tes-tes ini, esofagram dapat menunjukkan

GER tetapi bukan tes definitif. Probe pH, probe impedansi pH, dan kapsul

pHsensing adalah tes diagnostik yang lebih definitif untuk GER. Pemantauan

impedansi pH lebih sensitif daripada kapsul penginderaan pH; yang terakhir dapat

melewatkan peristiwa GER "pendek" meskipun lebih baik ditoleransi dan dapat

dipantau untuk waktu yang lebih lama.

7.7.2. Evaluasi diagnostik disfungsi menelan

Aspirasi sekunder untuk disfagia dapat dievaluasi melalui fluoroskopi

(esofagram standar dan Studi Swallow Barium Modifikasi, MBSS) dan

endoskopi. Metode ini memberikan informasi yang berharga untuk penilaian dan

pengelolaan disfagia. Esofagram memberikan informasi lebih rinci tentang

integritas anatomi dan motilitas esofagus, sedangkan MBSS memberikan

informasi tentang fungsi orofaringeal dan risiko aspirasi terkait selama deglutisi

(vs aspirasi refluks). Dengan demikian, MBSS mengevaluasi koordinasi refleks

menelan dan dapat mengidentifikasi tingkat keparahan penetrasi dan aspirasi.

MBSS dianggap sebagai standar emas dalam penilaian klinis disfagia dan

memberikan evaluasi komprehensif menelan dari mulut ke kerongkongan [152].

MBSS dimulai dengan pemeriksa duduk dalam pandangan lateral, memberikan

pemeriksa kemampuan untuk melihat perjalanan bolus dari rongga mulut, menuju

faring dan kemudian melewati kerongkongan atau, dalam kasus aspirasi, ke

saluran napas atas. . Pandangan anterior-posterior juga dapat digunakan untuk

menilai asimetri selama menelan. Peserta ujian secara berurutan diberikan cairan

barium sulfat tipis dan kental, campuran puree dengan pasta barium, dan biskuit

yang dilapisi dengan barium, yang mereka telan saat mereka dicitrakan secara

fluoroskopi. Percobaan berulang dari setiap ukuran bolus dan konsistensi

dilakukan untuk menantang fungsi menelan. Ukuran dan konsistensi bolus

meningkat selama penetrasi atau aspirasi tidak diamati. Jika ada penetrasi dan/atau

aspirasi, penggunaan strategi kompensasi, seperti yang ditentukan oleh ahli

patologi wicara-bahasa, diimplementasikan untuk menentukan keamanan menelan

yang optimal [152-155]. Gambar. 7 menggambarkan aspirasi trakea kotor cairan

tipis selama MBSS. Modifikasi Barium Swallow Impairment Profile (MBSImP)

dan The Penetrasi-Aspiration Scale dikembangkan untuk membantu pemeriksa

selama proses diagnostik [156.157]. Apakah akan melakukan pemeriksaan

esofagram, MBSS, atau keduanya tergantung pada keluhan spesifik pasien,

mengingat fakta bahwa MBSS memberikan lebih banyak informasi tentang fungsi

orofaringeal. Kedua tes dapat diselesaikan untuk pemahaman penuh tentang risiko

aspirasi secara keseluruhan. Ketika keduanya dilakukan, esophaggram harus

diselesaikan terlebih dahulu jika dilakukan pada hari yang sama atau dalam jangka

waktu yang singkat satu hingga dua minggu satu sama lain karena barium yang
digunakan dalam esophagram tidak melapisi tenggorokan dan tidak akan

mengganggu MBSS. . Tetapi jika MBSS diselesaikan terlebih dahulu, barium

yang dikonsumsi akan melapisi kerongkongan dan dapat mengganggu pembacaan

gambar kerongkongan.

Gambar 7. Studi menelan barium menunjukkan aspirasi trakea kotor cairan

tipis. Kontras barium terlihat sebagai kolom hitam di kerongkongan (tanda
bintang). Di depan kolom barium ini, ada tiga area kontras yang
menunjukkan penetrasi ke dalam laring (panah lurus yang lebih pendek),
pengendapan barium yang ditembus ke permukaan superior pita suara
seperti yang ditunjukkan oleh lapisan horizontal barium (panah lurus yang
lebih panjang) , dan aspirasi ke trakea atas (panah melengkung).

Evaluasi menelan serat optik-endoskopik (FEES) adalah teknologi

alternatif yang digunakan untuk mengevaluasi disfagia. Beberapa institusi lebih

memilih FEES daripada MBSS, sementara yang lain akan menyelesaikan

keduanya. Sedangkan MBSS lebih menunjukkan area kelemahan tertentu, serta

luas dan karakteristik penetrasi dan aspirasi, FEES dapat memungkinkan

representasi yang lebih baik dari pola makan dan makan yang sebenarnya, dan

dapat memberikan evaluasi yang lebih baik dari anatomi faring-laring, penutupan

sfingter velopharyngeal, motilitas dan penampilan pita suara, dan adanya sekret di

hipofaring. Setelah pemeriksaan velofaring, teropong kemudian dimasukkan ke

dalam orofaring dengan ujung teropong diposisikan di bawah uvula dan di atas

epiglotis selama pemeriksaan. Dengan cara yang mirip dengan MBSS, uji coba

asupan cair dan padat disediakan. Percobaan berulang dari setiap ukuran bolus

dan konsistensi dilakukan untuk menantang fungsi menelan. Ukuran dan

konsistensi bolus meningkat selama penetrasi dan/atau aspirasi tidak diamati.

Gambar "putih" terjadi pada saat menelan. Setelah faring dan laring terlihat,

penilaian penetrasi, aspirasi, dan residu harus diselesaikan. Jika ada penetrasi

dengan atau tanpa aspirasi, penggunaan strategi kompensasi, seperti yang

ditentukan oleh ahli patologi wicara-bahasa, harus diterapkan. Berbeda dengan

MBSS, padatan dan cairan harus diwarnai dengan warna yang berbeda (hijau atau

biru) untuk visualisasi yang lebih baik, sedangkan warna merah dan coklat harus

dihindari serta air atau jus yang belum diwarnai [158-160]. FEES menyediakan

klinisi dengan sarana evaluasi yang aman, portabel, sangat akurat, dan valid serta

biofeedback pasien dan pendidikan untuk individu dengan disfagia [156.157.161-

163].

8. Kesimpulan

Singkatnya, diagnosis bronkiektasis tidak sulit berdasarkan temuan

karakteristik pada HRCT. Namun, mengidentifikasi penyebab yang mendasari

bronkiektasis dapat menjadi tantangan, bergantung pada riwayat keluarga dan

medis, adanya kondisi medis terkait, dan distribusi bronkiektasis pada studi

pencitraan (Gbr. 8). KECUALI untuk pasien dengan penyebab bronkiektasis lokal

sebelumnya, pengujian laboratorium lebih lanjut umumnya diperlukan untuk

menentukan kondisi predisposisi.

Gambar 8. Ringkasan algoritma untuk menentukan penyebab yang
mendasari bronkiektasis. Untuk mengungkap kondisi predisposisi yang
mendasari bronkiektasis, algoritma yang masuk akal adalah
mengklasifikasikan bronkiektasis terlebih dahulu berdasarkan apakah
bronkiektasis terlokalisir atau lebih menyebar, karena rangkaian diagnosis
yang berbeda dapat dilihat pada masing-masing bronkiektasis. Bagi mereka
dengan bronkiektasis yang lebih difus, mereka yang dapat didiagnosis cukup
andal dengan pemindaian HRCT dapat diklasifikasikan secara terpisah dari
biomarker yang lebih spesifik dan/atau tes diagnostik yang tersedia. * Infeksi
paru-paru NTM sendiri dapat menyebabkan bronkiektasis de novo lokal
(tidak jarang melibatkan lobus tengah kanan, lobus kanan atas, dan/atau
lingula) atau mempersulit penyakit paru yang sudah ada sebelumnya seperti
emfisema (biasanya penyakit fibrocavitary lobus atas) tetapi dapat terlihat
berhubungan dengan bronkiektasis yang lebih difus ketika mempersulit
gangguan bronkiektasis lain seperti cystic fibrosis. ABPA=aspergillosis
bronkopulmonalis alergi; AAT=alfa-1-antitripsin; HRCT=computed
tomography resolusi tinggi; NTM = mikobakteri non-TB; PCD = diskinesia
silia primer; TBC = TBC.
REFERENSI

[1] M. Contarini, A. Shoemark, J. Rademacher, S. Finch, A. Gramegna, M.

Gaffuri, L. Roncoroni, M. Seia, F.C. Ringshausen, T. Welte, F. Blasi, S.
Aliberti,J.D. Chalmers, Why, when and how to investigate primary
ciliary dyskinesia in adult patients with bronchiectasis, Multidiscip Respir
Med 13 (Suppl 1) (2018) 26.
[2] R. Chandrasekaran, M. Mac Aogáin, J.D. Chalmers, S.J. Elborn, S.H.
Chotirmall, Geographic variation in the aetiology, epidemiology and
microbiology of bronchiectasis, BMC Pulm. Med. 18 (2018) 83.
[3] E.D. Chan, M.D. Iseman, Bronchiectasis, C. Broaddus, J.D. Ernst, T.E.
King, S.C. Lazarus, R. Mason, J. Murray, J. Nadel, A.S. Slutsky (Eds.),
Textbook of Respiratory Medicine, siXth ed., Elsevier Press, 2016.
[4] P.A. Flume, J.D. Chalmers, K.N. Olivier, Advances in bronchiectasis:
endotyping, genetics, microbiome, and disease heterogeneity, Lancet 392
(2018) 880–890.
[5] A. Li, S. Sonnappa, C. Lex, E. Wong, A. Zacharasiewicz, A. Bush, A.
Jaffe, Non-CF bronchiectasis: does knowing the aetiology lead to changes
in management? Eur. Respir. J. 26 (2005) 8–14.
[6] L. Cantin, A.A. Bankier, R.L. Eisenberg, Bronchiectasis, AJR. 193
(2009) W158–W171.
[7] C. Javidan-Nejad, S. Bhalla, Bronchiectasis., Radiol Clin North Am. 47
(2009) 289–306.
[8] W.J. Guan, R.C. Chen, N.S. Zhong, The bronchiectasis severity index
and FACED score for bronchiectasis, Eur. Respir. J. 47 (2016) 382–384.
[9] J.D. Chalmers, P. Goeminne, S. Aliberti, M.J. McDonnell, S. Lonni, J.
Davidson, L. Poppelwell, W. Salih, A. Pesci, L.J. Dupont, T.C. Fardon,
A. De Soyza, A.T. Hill, The bronchiectasis severity index. An
international derivation and validation study, Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 189 (2014) 576–585.
[10] M.Á. Martínez-García, J. de Gracia, M. Vendrell Relat, R.M. Girón, L.
Máiz Carro, D. de la Rosa Carrillo, C. Olveira, Multidimensional
approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis: the FACED score, Eur.
Respir. J. 43 (2014) 1357–1367.
[11] A.D. Saleh, J.R. Hurst, How to assess the severity of bronchiectasis, Eur.
Respir. J. 43 (2014) 1217–1219.
[12] J. Minov, J. Karadzinska-Bislimovska, K. Vasilevska, S. Stoleski, D.
Mijakoski, Assessment of the non-cystic fibrosis bronchiectasis severity:
the FACED score vs the bronchiectasis severity index, Open Respir.
Med. J. 9 (2015) 46–51.
[13] H.C. Ellis, S. Cowman, M. Fernandes, R. Wilson, M.R. Loebinger,
Predicting mortality in bronchiectasis using bronchiectasis severity index
and FACED scores:a 19-year cohort study, Eur. Respir. J. 47 (2016)
482–489.
[14] W.J. Guan, M. Jiang, Y.H. Gao, H.M. Li, G. Xu, J.P. Zheng, R.C. Chen,
N.S. Zhong, Unsupervised learning technique identifies bronchiectasis
phenotypes with dis- tinct clinical characteristics, Int. J. Tuberc. Lung
Dis. 20 (2016) 402–410.
[15] A. Shoemark, L. Ozerovitch, R. Wilson, Aetiology in adult patients with
bronch-iectasis, Respir. Med. 101 (2007) 1163–1170.
[16] National Institutes of Health Consensus Development Conference,
Genetic testing for cystic fibrosis, Arch. Intern. Med. 159 (1999) 1529–
1539.
[17] P.D. Sly, S. Brennan, C. Gangell, N. de Klerk, C. Murray, L. Mott, S.M.
Stick, P.J. Robinson, C.F. Robertson, S.C. Ranganathan, Lung disease at
diagnosis in infants with cystic fibrosis detected by newborn screening,
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 180 (2009) 146–152.
[18] S.L. Martiniano, J.A. Nick, C.L. Daley, Nontuberculous mycobacterial
infections in cystic fibrosis, Clin. Chest Med. 37 (2016) 83–96.
[19] T.M. Ziedalski, P.N. Kao, N.R. Henig, S.S. Jacobs, S.J. Ruoss,
Prospective analysis of cystic fibrosis transmembrane regulator mutations
in adults with bronchiectasis or pulmonary nontuberculous mycobacterial
infection, Chest 130 (2006) 995–1002.
[20] E.P. Szymanski, J.M. Leung, C.J. Fowler, C. Haney, A.P. Hsu, F. Chen,

P. Duggal, A.J. Oler, R. McCormack, E. Podack, R.A. Drummond, M.S.

Lionakis, S.K. Browne, D.R. Prevots, M. Knowles, G. Cutting, X. Liu,
S.E. Devine, C.M. Fraser, H. Tettelin, K.N. Olivier, S.M. Holland,
Pulmonary nontuberculous mycobacterial infection. A multisystem,
multigenic disease, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 192 (2015) 618–628.
[21] J.D. Groman, M.E. Meyer, R.W. Wilmott, P.L. Zeitlin, G.R. Cutting,
Variant cystic fibrosis phenotypes in the absence of CFTR mutations, N.
Engl. J. Med. 347 (2002)
401–407.
[22] D.J. Handelsman, A.J. Conway, L.M. Boylan, J.R. Turtle, Young's
syndrome. Obstructive azoospermia and chronic sinopulmonary
infections, N. Engl. J. Med. 310 (1984) 3–9.
[23] W.F. Hendry, R.P. A'Hern, P.J. Cole, Was Young's syndrome caused by
exposure to mercury in childhood? BMJ 307 (1993) 1579–1582.
[24] M.A. Greenstone, A. Rutman, W.F. Hendry, P.J. Cole, Ciliary function in
Young's syndrome, Thorax 43 (1988) 153–154.
[25] M.R. Knowles, L.A. Daniels, S.D. Davis, M.A. Zariwala, M.W. Leigh,
Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and
characterization of clinical disease, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188
(2013) 913–922.
[26] G.A. Lillington, Dyskinetic cilia and Kartagener's syndrome.
Bronchiectasis with a twist, Clin. Rev. Allergy Immunol. 21 (2001) 65–
69.
[27] I. Amirav, M. Cohen-Cymberknoh, D. Shoseyov, E. Kerem, Primary
ciliary dyski-nesia: prospects for new therapies, building on the
experience in cystic fibrosis, Paediatr. Respir. Rev. 10 (2009) 58–62.
[28] M. Geremek, M. Witt, Primary ciliary dyskinesia: genes, candidate genes

and chromosomal regions, J. Appl. Genet. 45 (2004) 347–361.

[29] M.W. Leigh, M.A. Zariwala, M.R. Knowles, Primary ciliary dyskinesia:
improving the diagnostic approach, Curr. Opin. Pediatr. 21 (2009) 320–
325.
[30] M.P. Kennedy, H. Omran, M.W. Leigh, S. Dell, L. Morgan, P.L. Molina,
 B.V. Robinson, S.L. MinniX, H. Olbrich, T. Severin, P. Ahrens, L.
Lange, H.N. Morillas, P.G. Noone, M.A. Zariwala, M.R. Knowles,
Congenital heart disease and other heterotaxic defects in a large cohort of
patients with primary ciliary dyskinesia, Circulation 115 (2007) 2814–
2821.
[31] P.G. Noone, M.W. Leigh, A. Sannuti, S.L. MinniX, J.L. Carson, M.
Hazucha, M.A. Zariwala, M.R. Knowles, Primary ciliary dyskinesia:
diagnostic and pheno- typic features, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 169
(2004) 459–467.
[32] F. Santamaria, S. Montella, T. H.A.W.M, G. Guidi, V. Casotti, M.
Maglione, P.A. de Jong, Structural and functional lung disease in primary
ciliary dyskinesia, Chest 134 (2008) 351–357.
[33] E. Eden, R. Choate, A. Barker, D. Addrizzo-Harris, T.R. Aksamit, C.L.
Daley, M.L.A. Daniels, A. DiMango, K. Fennelly, D.E. Griffith, M.M.
Johnson, M.R. Knowles, M.L. Metersky, P.G. Noone, A.E. O'Donnell,
K.N. Olivier, M.A. Salathe, A. Schmid, B. Thomashow, G. Tino, G.M.
Turino, K.L. Winthrop, The clinical features of bronchiectasis associated
with alpha-1 antitrypsin deficiency, common variable immunodeficiency
and primary ciliary dyskinesia–results from the U.S. Bronchiectasis
Research registry, Chronic Obstr Pulm Dis 6 (2019) 145–153.
[34] K. Jain, S.P. Padley, E.J. Goldstraw, S.J. Kidd, C. Hogg, E. Biggart, A.
Bush, Primary ciliary dyskinesia in the paediatric population: range and
severity of radiological findings in a cohort of patients receiving tertiary
care, Clin. Radiol. 62 (2007) 986–993.
[35] K. Chmura, E.D. Chan, P.G. Noone, M.A. Zariwala, R.A. Winn, M.R.
Knowles, M.D. Iseman, E.M. Gardner, A middle-aged woman with
recurrent respiratory infections, Respiration 72 (2005) 427–430.
[36] M.P. Kennedy, P.G. Noone, M.W. Leigh, M.A. Zariwala, S.L. MinniX,
M.R. Knowles, P.L. Molina, High-resolution CT of patients with primary
ciliary dyskinesia, AJR Am. J. Roentgenol. 188 (2007) 1232–1238.
[37] T.P.C. Schlösser, T. Semple, S.B. Carr, S. Padley, M.R. Loebinger, C.
Hogg, R.M. Castelein, Scoliosis convexity and organ anatomy are related,
Eur. Spine J. 26 (2017) 1595–1599.
[38] A. Cuvelier, J.F. Muir, M.F. Hellot, D. Benhamou, J.P. Martin, J.
Benichou, R. Sesboue, Distribution of alpha(1)-antitrysin alleles in
patients with bronch- iectasis, Chest 117 (2000) 415–419.
[39] P.J. Guest, D.M. Hansell, High resolution computed tomography (HRCT)
in em- physema associated alpha-1-antitrypsin deficiency, Clin. Radiol.
45 (1992) 260–266.
[40] D.G. Parr, P.G. Guest, J.H. Reynolds, L.J. Dowson, R.A. Stockley,
Prevalence and impact of bronchiectasis in alpha1-antitrypsin deficiency,
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 176 (2007) 1215–1221.
[41] M.S. Shin, K.-J. Ho, Bronchiectasis in patients with alpha-1-antitrypsin
deficiency: a rare occurrence? Chest 104 (1993) 1384–1386.
[42] J.F. Tomashefski, R.G. Crystal, H.P. Wiedemann, E. Mascha, J.K. Stoller,
Alpha 1- antitrypsin deficiency Registry study group: the
bronchopulmonary pathology of alpha-1 antitrypsin (AAT) deficiency:
findings of the death review committee of the national registry for
 individuals with severe deficiency of alpha-1 antitrypsin, Hum. Pathol.
35 (2004) 1452–1461.
[43] E.D. Chan, M.D. Iseman, Significance of bronchiectasis in patients with
alpha1- antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178 (2008)
208.
[44] A.T. Mulgrew, C.C. Taggart, M.W. Lawless, C.M. Greene, M.L. Brantly,
S.J. O'Neill, N.G. McElvaney, Z alpha1-antitrypsin polymerizes in the
lung and acts as a neu- trophil chemoattractant, Chest 125 (2004)
1952–1957.
[45] E.D. Chan, A.M. Kaminska, W. Gill, K. Chmura, N.E. Feldman, X. Bai,
C.M. Floyd, K.E. Fulton, G.A. Huitt, M.J. Strand, M.D. Iseman, L.
Shapiro, Alpha-1-antitrypsin (AAT) anomalies are associated with lung
disease due to rapidly growing myco- bacteria and AAT inhibits
Mycobacterium abscessus infection of macophages, Scand. J. Infect.
Dis. 39 (2007) 690–696.
[46] Y. Kumar, A. Bhatia, Common variable immunodeficiency in adults:
current di- agnostic protocol and laboratory measures, EXpert Rev. Clin.
Immunol. 9 (2013) 959–977.
[47] R. Ameratunga, S.T. Woon, D. Gillis, W. Koopmans, R. Steele, New
diagnostic criteria for common variable immune deficiency (CVID),
which may assist with decisions to treat with intravenous or
subcutaneous immunoglobulin, Clin. EXp. Immunol. 174 (2013) 203–
211.
[48] J.H. Park, E.S. Resnick, C. Cunningham-Rundles, Perspectives on
common variable immune deficiency, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1246 (2011)
41–49.
[49] P.A. van Schouwenburg, E.E. Davenport, A.K. Kienzler, I. Marwah, B.
Wright, M. Lucas, T. Malinauskas, H.C. Martin, W. Consortium, H.E.
Lockstone, J.B. Cazier, H.M. Chapel, J.C. Knight, S.Y. Patel, Application
of whole genome and RNA se- quencing to investigate the genomic
landscape of common variable im-munodeficiency disorders, Clin.
Immunol. 160 (2015) 301–314.
[50] C. Cunningham-Rundles, The many faces of common variable
immunodeficiency, Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2012)
301–305 2012.
[51] G.J. Driessen, V.A. Dalm, P.M. van Hagen, H.A. Grashoff, N.G.
Hartwig, A.M. van Rossum, A. Warris, E. de Vries, B.H. Barendregt, I.
Pico, S. Posthumus, M.C. vanZelm, J.J. van Dongen, M. van der Burg,
Common variable immunodeficiency and idiopathic primary
hypogammaglobulinemia: two different conditions within the same
disease spectrum, Haematologica 98 (2013) 1617–1623.
[52] R.M. Aspalter, W.A. Sewell, K. Dolman, J. Farrant, A.D. Webster,
Deficiency in circulating natural killer (NK) cell subsets in common
variable immunodeficiency and X-linked agammaglobulinaemia, Clin.
EXp. Immunol. 121 (2000) 506–514.
[53] J. De Gracia, M.J. Rodrigo, F. Morell, M. Vendrell, M. Miravitlles, M.J.
Cruz, R. Codina, J.M. Bofill, IgG subclass deficiencies associated with
bronchiectasis, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153 (1996) 650–655.
[54] G. Driessen, M. van der Burg, Educational paper: primary antibody
deficiencies, Eur. J. Pediatr. 170 (2011) 693–702.
[55] C. Kim, D.-G. Kim, Bronchiectasis, Tuberc Respir Dis. 73 (2012) 249–
257.
[56] L.D. Notarangelo, A. Plebani, E. Mazzolari, A. Soresina, M.P. Bondioni,
Genetic causes of bronchiectasis: primary immune deficiencies and the
lung, Respiration 74 (2007) 264–275.
[57] D.M. Berman, D. Mafut, B. Djokic, G. Scott, C. Mitchell, Risk factors
for the development of bronchiectasis in HIV-infected children, Pediatr.
Pulmonol. 42 (2007) 871–875.
[58] S. Sheikh, K. Madiraju, P. Steiner, M. Rao, Bronchiectasis in pediatric
AIDS, Chest 112 (1997) 1202–1207.
[59] M.O. Chandesris, I. Melki, A. Natividad, A. Puel, C. Fieschi, L. Yun, C.
Thumerelle, E. Oksenhendler, D. Boutboul, C. Thomas, C. Hoarau, Y.
Lebranchu, J.L. Stephan, C. Cazorla, N. Aladjidi, M. Micheau, F. Tron,
A. Baruchel, V. Barlogis, G. Palenzuela, C. Mathey, S. Dominique, G.
Body, M. Munzer, F. Fouyssac, R. Jaussaud, B. Bader-Meunier, N.
Mahlaoui, S. Blanche, M. Debré, M. Le Bourgeois, V. Gandemer, N.
Lambert, V. Grandin, S. Ndaga, C. Jacques, C. Harre, M. Forveille, M.A.
Alyanakian, A. Durandy, C. Bodemer, F. Suarez, O. Hermine, O.
Lortholary, J.L. Casanova, A. Fischer, C. Picard, Autosomal dominant
STAT3 deficiency and hyper-IgE syndrome: molecular, cellular, and
clinical features from a French national survey, Medicine (Baltim.) 91
(2012) e1–e19.
[60] A.F. Freeman, E.D. Renner, C. Henderson, A. Langenbeck, K.N. Olivier,
A.P. Hsu, B. Hagl, A. Boos, J. Davis, B.E. Marciano, L. Boris, P. Welch,
J. Sawalle- Belohradsky, B.H. Belohradsky, K.F. Kwong, S.M. Holland,
Lung parenchyma surgery in autosomal dominant hyper-IgE syndrome, J.
Clin. Immunol. 33 (2013) 896–902.
[61] S.M. Holland, Chronic granulomatous disease, Clin. Rev. Allergy
Immunol. 38 (2010) 3–10.
[62] M.J. Gutierrez, G.D. McSherry, F.T. Ishmael, A.A. Horwitz, G. Nino,
Residual NADPH oXidase activity and isolated lung involvement in x-
linked chronic gran- ulomatous disease, Case Rep Pediatr 2012 (2012)
974561.
[63] S.D. Rosenzweig, Inflammatory manifestations in chronic granulomatous
disease (CGD), J. Clin. Immunol. 28 (Suppl 1) (2008) S67–S72.
[64] V.F. Jones, N.S. Eid, S.M. Franco, J.T. Badgett, J.J. Buchino, Familial
congenital bronchiectasis: williams-Campbell syndrome, Pediatr.
Pulmonol. 16 (1993) 263–267.
[65] J. George, R. Jain, S.M. Tariq, CT bronchoscopy in the diagnosis of
Williams- Campbell syndrome, Respirology 11 (2006) 117–119.
[66] J.H. Woodring, R.S. Howard, S.R. Rehm, Congenital
tracheobronchomegaly (Mounier-Kuhn syndrome): a report of 10 cases
and review of the literature, J. Thorac. Imaging 6 (1991) 1–10.
[67] E.G. Abdallah, R.W. Ashton, Mounier-Kuhn syndrome: overcoming a
lack of re- cognition, South. Med. J. 101 (2008) 14–15.
[68] E. Breatnach, G.C. Abbott, R.G. Fraser, Dimensions of the normal human
 trachea, AJR Am. J. Roentgenol. 141 (1984) 903–906.
[69] M.C. Pasteur, S.M. Helliwell, S.J. Houghton, S.C. Webb, J.E. Foweraker,
R.A. Coulden, C.D. Flower, D. Bilton, M.T. Keogan, An investigation
into causative factors in patients with bronchiectasis, Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 162 (2000) 1277–1284.
[70] E.G. Muldoon, M.E. Strek, K.C. Patterson, Allergic and noninvasive
infectious pulmonary aspergillosis syndromes, Clin. Chest Med. 38
(2017) 521–534.
[71] S.N. Bains, M.A. Judson, Allergic bronchopulmonary aspergillosis, Clin.
Chest Med. 33 (2012) 265–281.
[72] C. Garcia-Vidal, P. Almagro, V. Romaní, M. Rodríguez-Carballeira, E.
Cuchi, L. Canales, D. Blasco, J.L. Heredia, J. Garau, Pseudomonas
aeruginosa in patients hospitalised for COPD exacerbation: a prospective
study, Eur. Respir. J. 34 (2009) 1072–1078.
[73] M.A. Martínez-García, D. de la Rosa Carrillo, J.J. Soler-Cataluña, Y.
Donat-Sanz, P.C. Serra, M.A. Lerma, J. Ballestín, I.V. Sánchez, M.J.
Selma Ferrer, A.R. Dalfo, M.B. Valdecillos, Prognostic value of
bronchiectasis in patients with moderate-to-severe chronic obstructive
pulmonary disease, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 187 (2013) 823–831.
[74] C. O'Brien, P.J. Guest, S.L. Hill, R.A. Stockley, Physiological and
radiological characterisation of patients diagnosed with chronic
obstructive pulmonary disease in primary care, Thorax 55 (2000) 635–
642.
[75] I.S. Patel, I. Vlahos, T.M. Wilkinson, S.J. Lloyd-Owen, G.C. Donaldson,
M. Wilks, R.H. Reznek, J.A. Wedzicha, Bronchiectasis, exacerbation
indices, and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease, Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 170 (2004) 400–407.
[76] D. Whitters, R.A. Stockley, Bronchiectasis in older patients with chronic
obstructive pulmonary disease : prevalence, diagnosis and therapeutic
management, Drugs Aging 30 (2013) 215–225.
[77] R.A. Stockley, Bronchiectasis with chronic obstructive pulmonary
disease: asso- ciation or a further phenotype? Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 187 (2013) 786–788.
[78] J.C. Piccione, G.L. McPhail, M.C. Fenchel, A.S. Brody, R.P. Boesch,
Bronchiectasis in chronic pulmonary aspiration: risk factors and clinical
implications, Pediatr. Pulmonol. 47 (2012) 447–452.
[79] E.U. Kurklu, M.A. Williams, B.T. Le RouX, Bronchiectasis coonsequent
upon for-eign body retention, Thorax 28 (1973) 601–602.
[80] J. Glassroth, Pulmonary disease due to nontuberculous mycobacteria,
Chest 133 (2008) 243–251.
[81] M. Okumura, K. Iwai, H. Ogata, M. Ueyama, M. Kubota, M. Aoki, H.
Kokuto, E. Tadokoro, T. Uchiyama, M. Saotome, T. Yoshiyama, K.
Yoshimori, N. Yoshida, A. Azuma, S. Kudoh, Clinical factors on cavitary
and nodular bronchiectatic types in pulmonary Mycobacterium avium
complex disease, Intern. Med. 47 (2008) 1465–1472.
[82] J.M. Leung, K.N. Olivier, Nontuberculous mycobacteria in patients with
cystic fibrosis, Semin. Respir. Crit. Care Med. 34 (2013) 124–134.
[83] A.G. Lewis, F.P. Dunbar, E.M. Lasche, J.O. Bond, E.N. Lerner, D.J.
 Wharton, A.V. Hardy, R. Davies, Chronic pulmonary disease due to
atypical mycobacterial
[84] D.Y. Rosenzweig, Pulmonary mycobacterial infections due to
Mycobacterium in- tracellulare-avium complex. Clinical features and
course in 100 consecutive cases, Chest 75 (1979) 115–119.
[85] E.E. Christensen, G.W. Dietz, C.H. Ahn, J.S. Chapman, R.C. Murry, J.
Anderson, G.A. Hurst, Initial roentgenographic manifestations of
pulmonary Mycobacterium tuberculosis, M. kansasii, and M.
intracellularis infections, Chest 80 (1981) 132–136.
[86] F.F. Pyarali, M. Schweitzer, V. Bagley, O. Salamo, A. Guerrero, A.
Sharifi, M. Campos, A. Quartin, M. Mirsaeidi, Increasing non-
tuberculous mycobacteria infections in veterans with COPD and
association with increased risk of mortality, Front. Med. 5 (2018) 311.
[87] E.D. Chan, N.E. Feldman, K. Chmura, A.M. Kaminska, K.E. Fulton, S.E.
Wilson, M.D. Iseman, L. Shapiro, Do mutations of the alpha-1-antitrypsin
gene predispose to non-tuberculous mycobacterial infection? Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 169 (2004) A132.
[88] R.D. Kim, D.E. Greenberg, M.E. Ehrmantraut, S.V. Guide, L. Ding, Y.
Shea, M.R. Brown, M. Chernick, W.K. Steagall, C.G. Glasgow, J. Lin,
C. Jolley, L. Sorbara, M. Raffeld, S. Hill, N. Avila, V. Sachdev, L.A.
Barnhart, V.L. Anderson, R. Claypool, D.M. Hilligoss, M. Garofalo, A.
Fitzgerald, S. Anaya-O'Brien, D. Darnell, R. DeCastro, H.M. Menning,
S.M. Ricklefs, S.F. Porcella, K.N. Olivier, J. Moss, S.M. Holland,
Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease: prospective study of a
distinct preexisting syndrome, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178 (2008)
1066–1074.
[89] S.V. Guide, S.M. Holland, Host susceptibility factors in mycobacterial
infection: genetics and body morphotype, Infect. Dis. Clin. N. Am. 16
(2002) 163–186.
[90] M.D. Iseman, Mycobacterium avium and slender women: an unrequited
affair, Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 109 (1998) 199–204.
[91] M.D. Iseman, D.L. Buschman, L.M. Ackerson, Pectus excavatum and
scoliosis. Thoracic anomalies associated with pulmonary disease caused
by Mycobacterium avium complex, Am. Rev. Respir. Dis. 144 (1991)
914–916.
[92] M. Kartalija, A.R. Ovrutsky, C.L. Bryan, G.B. Pott, G. Fantuzzi, J.
Thomas, M.J. Strand, X. Bai, P. Ramamoorthy, M.S. Rothman, V.
Nagabhushanam, M. McDermott, A.R. Levin, A. Frazer-Abel, P.C.
Giclas, J. Korner, M.D. Iseman, L. Shapiro, E.D. Chan, Patients with
nontuberculous mycobacterial lung disease exhibit unique body and
immune phenotypes, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 187 (2013) 197–
205.
[93] S. Tasaka, N. Hasegawa, T. Nishimura, W. Yamasawa, H. Kamata, H.
Shinoda, Y. Kimizuka, H. Fujiwara, H. Hirose, A. Ishizaka, Elevated
serum adiponectin level in patients with Mycobacterium avium-
intracellulare complex pulmonary disease, Respiration 79 (2010) 383–
387.
[94] M.L. Daniels, K.R. Birchard, J.R. Lowe, M.V. Patrone, P.G. Noone,
 M.R. Knowles, Enlarged dural sac in idiopathic bronchiectasis implicates
heritable connective tissue gene variants, Ann Am Thorac Soc 13 (2016)
1712–1720.
[95] C.J. Fowler, K.N. Olivier, J.M. Leung, C.C. Smith, A.G. Huth, H. Root,
D.B. Kuhns,C. Logun, A. Zelazny, C.A. Frein, J. Daub, C. Haney, J.H.
Shelhamer, C.E. Bryant,S.M. Holland, Abnormal nasal nitric oXide
production, ciliary beat frequency, and Toll-like receptor response in
pulmonary nontuberculous mycobacterial diseaseepithelium, Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 187 (2013) 1374–1381.
[96] J. Talbert, E.D. Chan, The association between body shape and
nontuberculous mycobacterial lung disease, EXpert Rev. Respir. Med. 7
(2013) 201–204.
[97] K. Becker, P. Arts, M. Jaeger, T. Plantinga, C. Gilissen, A. van
Laarhoven, J. van Ingen, J. Veltman, L. Joosten, A. Hoischen, M. Netea,
M. Iseman, E.D. Chan, F. vande Veerdonk, MST1R mutation as a genetic
cause of Lady Windermere syndrome, Eur. Respir. J. 49 (2017)
1601478.
[98] W.J. Koh, J.H. Lee, K. Y.S., K.S. Lee, G.Y. Suh, M.P. Chung, H. Kim,
O.J. Kwon, Prevalence of gastroesophageal refluX disease in patients
with nontuberculous mycobacterial lung disease, Chest 131 (2007) 1825
to 1821,1830.
[99] R.M. Thomson, J.G. Armstrong, D.F. Looke, Gastroesophageal refluX
disease, acid suppression, and Mycobacterium avium complex pulmonary
disease, Chest 131 (2007) 1166–1172.
[100] J.B. Kang, D.H. Lee, S.H. Kwon, N. Kim, Y.S. Park, H. Yoon, C.M.
Shin, Y.J. Choi, The prevalence of nontuberculous mycobacterial lung
disease with orwithout re-fluX esophagitis, Korean J. Gastroenterol. 71
(2018) 18–23.
[101] D. Bilton, Update on non-cystic fibrosis bronchiectasis, Curr. Opin. Pulm.
Med. 14 (2008) 595–599.
[102] E. Polverino, P.C. Goeminne, M.J. McDonnell, S. Aliberti, S.E.
Marshall, M.R. Loebinger, M. Murris, R. Cantón, A. Torres, K.
Dimakou, A. De Soyza, A.T. Hill, C.S. Haworth, M. Vendrell, F.C.
Ringshausen, D. Subotic, R. Wilson, J. Vilaró, B. Stallberg, T. Welte, G.
Rohde, F. Blasi, S. Elborn, M. Almagro, A. Timothy, T. Ruddy, T.
Tonia, D. Rigau, J.D. Chalmers, European Respiratory Society guidelines
for the management of adult bronchiectasis, Eur. Respir. J. 50 (2017)
1700629.
[103] Cystic Fibrosis Foundation 2011 Patient Registry Annual Data Report,
(2012).
[104] N.S. Green, S.M. Dolan, T.H. Murray, Newborn screening: complexities
in uni- versal genetic testing, Am. J. Public Health 96 (2006) 1955–1959.
[105] V.A. LeGrys, J.R. Yankaskas, L.M. Quittell, B.C. Marshall, P.J.
Mogayzel Jr., Diagnostic sweat testing: the cystic fibrosis foundation
guidelines, J. Pediatr. 151 (2007) 85–89.
[106] C.F. Foundation (Ed.), Sweat Testing Standards for CFF Accredited Care
Centers - Revised, 2019, pp. 1–4.
[107] P.M. Farrell, T.B. White, C.L. Ren, S.E. Hempstead, F. Accurso, N.
 Derichs, M. Howenstine, S.A. McColley, M. Rock, M. Rosenfeld, I.
Sermet-Gaudelus, K.W. Southern, B.C. Marshall, P.R. Sosnay, Diagnosis
of cystic fibrosis: consensus guidelines from the cystic fibrosis
foundation, J. Pediatr. 181S (2017) S4–S15.
[108] P.M. Farrell, B.J. Rosenstein, T.B. White, F.J. Accurso, C. Castellani,
G.R. Cutting, P.R. Durie, V.A. Legrys, J. Massie, R.B. Parad, M.J. Rock,
P.W. Campbell 3rd, Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in
newborns through older adults: cystic Fibrosis Foundation consensus
report, J. Pediatr. 153 (2008) S4–S14.
[109] B.J. Rosenstein, G.R. Cutting, The diagnosis of cystic fibrosis: a
consensus state- ment. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel, J.
Pediatr. 132 (1998) 589–595.
[110] D. Schuler, I. Sermet-Gaudelus, M. Wilschanski, M. Ballmann, M.
DechauX, A. Edelman, M. Hug, T. Leal, J. Lebacq, P. Lebecque, G.
Lenoir, F. Stanke, P. Wallemacq, B. Tummler, M.R. Knowles, Basic
protocol for transepithelial nasal potential difference measurements, J.
Cyst. Fibros. : official journal of the European Cystic Fibrosis Society 3
(Suppl 2) (2004) 151–155.
[111] E. Dequeker, M. Stuhrmann, M.A. Morris, T. Casals, C. Castellani, M.
Claustres, H. Cuppens, M. des Georges, C. Ferec, M. Macek, P.F.
Pignatti, H. Scheffer, M. Schwartz, M. Witt, M. Schwarz, E. Girodon,
Best practice guidelines for mo- lecular genetic diagnosis of cystic
fibrosis and CFTR-related disorders–updated European
recommendations, Eur. J. Hum. Genet. 17 (2009) 51–65.
[112] U.S. Cystic Fibrosis Foundation, Johns Hopkins University, The Hospital
for Sick Children. The Clinical and Functional TRanslation of CFTR
(CFTR2), http://cftr2. org.2011 http://cftr2.org Available from.
[113] A.J. Shapiro, S.D. Davis, D. Polineni, M. Manion, M. Rosenfeld, S.D.
Dell, M.A. Chilvers, T.W. Ferkol, M.A. Zariwala, S.D. Sagel, M.
Josephson, L. Morgan, O. Yilmaz, K.N. Olivier, C. Milla, J.E. Pittman,
M.L.A. Daniels, M.H. Jones, I.A. Janahi, S.M. Ware, S.J. Daniel, M.L.
Cooper, L.M. Nogee, B. Anton, T. Eastvold, L. Ehrne, E. Guadagno,
M.R. Knowles, M.W. Leigh, V. Lavergne, American thoracic society
assembly on pediatrics. Diagnosis of primary ciliary dyskinesia. An
official American thoracic society clinical practice guideline, Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 197 (2018) e24–e39.
[114] M.G. O'Connor, A. Griffiths, N.P. Iyer, A.J. Shapiro, K.C. Wilson, C.C.
Thomson, Summary for clinicians: diagnosis of primary ciliary
dyskinesia, Ann Am Thorac Soc 16 (2019) 171–174.
[115] L. Behan, B.D. Dimitrov, C.E. Kuehni, C. Hogg, M. Carroll, H.J. Evans,
M. Goutaki, A. Harris, S. Packham, W.T. Walker, J.S. Lucas, PICADAR:
a diagnostic predictive tool for primary ciliary dyskinesia, Eur. Respir. J.
47 (2016) 1103–1112.
[116] J. Rademacher, A. Buck, N. Schwerk, M. Price, J. Fuge, T. Welte, F.C.
Ringshausen, Nasal nitric oXide measurement and a modified PICADAR
score for the screening of primary ciliary dyskinesia in adults with
bronchiectasis, Pneumologie 71 (2017) 543–548.
[117] P. Plaza Valía, F. Carrión Valero, J. Marín Pardo, D. Bautista Rentero, C.
 González Monte, Saccharin test for the study of mucociliary clearance:
reference values for a Spanish population, Arch. Bronconeumol. 44
(2008) 540–545.
[118] J. Lucas, M. Leigh, N. Beydon, T. Ferkol, K. Nielsen, C. Werner, S.
Strausbaugh, S. Davis, C. Nt, A. Kermani, U. Seppala, M. Macdonald-
Berko, K. Rickard, New portable nasal nitric oXide (nNO) analyser
differentiates primary ciliary dyskinesia (PCD) from healthy individuals,
Eur. Respir. J. 50 (2017) PA1848.
[119] J.K. Marthin, K.G. Nielsen, Hand-held tidal breathing nasal nitric oXide
mea- surement–a promising targeted case-finding tool for the diagnosis
of primary ciliary dyskinesia, PLoS One 8 (2013) e57262.
[120] A.J. Shapiro, M. Josephson, M. Rosenfeld, O. Yilmaz, S.D. Davis, D.
Polineni, E. Guadagno, M.W. Leigh, V. Lavergne, Accuracy of nasal
nitric oXide measure-ment as a diagnostic test for primary ciliary
dyskinesia. A systematic review and meta-analysis, Ann Am Thorac Soc
14 (2017) 1184–1196.
[121] M.W. Leigh, T.W. Ferkol, S.D. Davis, H.S. Lee, M. Rosenfeld, S.D. Dell,
S.D. Sagel, C. Milla, K.N. Olivier, K.M. Sullivan, M.A. Zariwala, J.E.
Pittman, A.J. Shapiro, J.L. Carson, J. Krischer, M.J. Hazucha, M.R.
Knowles, Clinical features and associated likelihood of primary ciliary
dyskinesia in children and adolescents, Ann Am Thorac Soc 13 (2016)
1305–1313.
[122] A. Horani, T.W. Ferkol, Advances in the genetics of primary ciliary
dyskinesia: clinical implications, Chest 154 (2018) 645–652.
[123] A. Horani, T.W. Ferkol, S.K. Dutcher, S.L. Brody, Genetics and biology
of primary ciliary dyskinesia, Paediatr. Respir. Rev. 18 (2016) 18–24.
[124] T. Simoneau, S.O. Zandieh, D.R. Rao, P. Vo, K.E. Palm, M. McCown,
L.S. Kopel, A. Dias, A. Casey, A.R. Perez-Atayde, Z. Zhong, D. Graham,
S.O. Vargas, Impact of cilia ultrastructural examination on the diagnosis
of primary ciliary dyskinesia, Pediatr. Dev. Pathol. 16 (2013) 321–326.
[125] J.S. Lucas, A. Barbato, S.A. Collins, M. Goutaki, L. Behan, D. Caudri,
S. Dell, E. Eber, E. Escudier, R.A. Hirst, C. Hogg, M. Jorissen, P. Latzin,
M. Legendre, M.W. Leigh, F. Midulla, K.G. Nielsen, H. Omran, J.F.
Papon, P. Pohunek, B. Redfern, D. Rigau, B. Rindlisbacher, F.
Santamaria, A. Shoemark, D. Snijders, T. Tonia, A. Titieni, W.T.
Walker, C. Werner, A. Bush, C.E. Kuehni, European Respiratory Society
guidelines for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia, Eur. Respir. J.
49 (2017) 1601090.
[126] G.C. Schwabe, K. Hoffmann, N.T. Loges, D. Birker, C. Rossier, M.M. de
Santi, H. Olbrich, M. Fliegauf, M. Failly, U. Liebers, M. Collura, G.
Gaedicke, S. Mundlos, U. Wahn, J.L. Blouin, B. Niggemann, H. Omran,
S.E. Antonarakis, L. Bartoloni, Primary ciliary dyskinesia associated with
normal axoneme ultrastructure is caused by DNAH11 mutations, Hum.
Mutat. 29 (2008) 289–298.
[127] World Health Organization, WHO Laboratory Manual for the
EXamination and Processing of Human Semen, World Health
Organization, Geneva, 2010.
[128] G.J. Vanaken, L. Bassinet, M. Boon, R. Mani, I. Honoré, P. J.F, H.
 Cuppens, M. Jaspers, N. Lorent, A. Coste, E. Escudier, S. Amselem, B.
Maitre, M. Legendre, S. Christin-Maitre, Infertility in an adult cohort
with primary ciliary dyskinesia: phenotype-gene association, Eur. Respir.
J. 50 (2017) 1700314.
[129] R. Agarwal, A. Chakrabarti, A. Shah, D. Gupta, J.F. Meis, R. Guleria, R.
Moss, D.W. Denning, ABPA complicating asthma ISHAM working
group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and
proposal of new diag- nostic and classification criteria, Clin. EXp.
Allergy 43 (2013) 850–873.
[130] T.F. Patterson, G.R. Thompson 3rd, D.W. Denning, J.A. Fishman, S.
Hadley, R. Herbrecht, D.P. Kontoyiannis, K.A. Marr, V.A. Morrison,
M.H. Nguyen, B.H. Segal, W.J. Steinbach, D.A. Stevens, T.J. Walsh,
J.R. Wingard, J.A. Young, J.E. Bennett, Practice guidelines for the
diagnosis and management of aspergil- losis: 2016 update by the
infectious diseases society of America, Clin. Infect. Dis. 63 (2016) e1–
e60.
[131] U. Salzer, K. Warnatz, H.H. Peter, Common variable immunodeficiency
an up- date, Arthritis Res. Ther. 14 (2012) 223.
[132] J.K. Abbott, E.W. Gelfand, Common variable immunodeficiency:
diagnosis, man- agement, and treatment, Immunol. Allergy Clin. N. Am.
35 (2015) 637–658.
[133] R. Micol, S. Kayal, N. Mahlaoui, J. Beauté, P. Brosselin, Y. Dudoit, G.
Obenga, V. Barlogis, N. Aladjidi, K. Kebaili, C. Thomas, F. Dulieu, F.
MonpouX, R. Nové- Josserand, I. Pellier, O. Lambotte, A. Salmon, A.
Masseau, P. Galanaud, E. Oksenhendler, M.D. Tabone, P. Teira, H.
Coignard-Biehler, F. Lanternier, O. Join-Lambert, G. Mouillot, I.
Theodorou, J.C. Lecron, M.A. Alyanakian, C. Picard, S. Blanche, O.
Hermine, F. Suarez, M. Debré, M. Lecuit, O. Lortholary, A. Durandy, A.
Fischer, Protective effect of IgM against colonization of the re- spiratory
tract by nontypeable Haemophilus influenzae in patients with hypo-
gammaglobulinemia, J. Allergy Clin. Immunol. 129 (2012) 770–777.
[134] C. Evans, E. Bateman, R. Steven, M. Ponsford, A. Cullinane, C. Shenton,
G. Duthie, C. Conlon, S. Jolles, A.P. Huissoon, H.J. Longhurst, T.
Rahman, C. Scott, G. Wallis, S. Harding, A.R. Parker, B.L. Ferry,
Measurement of Typhi Vi antibodies can be used to assess adaptive
immunity in patients with immunodeficiency, Clin. EXp. Immunol. 192
(2018) 292–301.
[135] J.G. Zarzour, R. Sanyal, C.L. Canon, Evaluation of gastroesophageal
refluX and its complications, Appl Radiol. November (2014),
https://appliedradiology.com/ articles/evaluation-of-gastroesophageal-
refluX-and-its-complications.
[136] B.E. Lacy, K. Weiser, J. Chertoff, R. Fass, J.E. Pandolfino, J.E. Richter,
R.I. Rothstein, C. Spangler, M.F. Vaezi, The diagnosis of
gastroesophageal refluX disease, Am. J. Med. 123 (2010) 583–592.
[137] F. Farrokhi, M.F. Vaezi, EXtra-esophageal manifestations of
gastroesophageal re-fluX, Oral Dis. 13 (2007) 349–359.
[138] M.F. Vaezi, Sore throat and a red hypopharynx: is it refluX? Clin.
Gastroenterol. Hepatol. 5 (2007) 1379–1382.
[139] G.J. Wiener, R. Tsukashima, C. Kelly, E. Wolf, M. Schmeltzer, C.
Bankert, L. Fisk, M. Vaezi, Oropharyngeal pH monitoring for the
detection of liquid and aerosolized supraesophageal gastric refluX, J.
Voice 23 (2009) 498–504.
[140] T.F. Ahmed, F. Khandwala, T.I. Abelson, D.M. Hicks, J.E. Richter, C.
Milstein, M.F. Vaezi, Chronic laryngitis associated with
gastroesophageal refluX: pro-spective assessment of differences in
practice patterns between gastroenterologists and ENT physicians, Am. J.
Gastroenterol. 101 (2006) 470–478.
[141] American Gastroenterologic Association medical position statement:
guidelines on the use of esophageal pH recording, Gastroenterology 110
(1996) 1981–1996.
[142] M.F. Vaezi, S.S. Shay, New techniques in measuring nonacid esophageal
refluX, Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 13 (2001) 255–264.
[143] A.S. Rosemurgy, N. Donn, H. Paul, K. Luberice, S. Ross,
Gasteroesophageal refluX disease, Surg. Clin. N. Am. 91 (2011) 1015–
1029.
[144] H. Imam, S. Shay, A. Ali, M. Baker, Bolus transit patterns in healthy
subjects: a study using simultaneous impedance monitoring,
videoesophagram, and esopha- geal manometry, Am. J. Physiol.
Gastrointest. Liver Physiol. 288 (2005) G1000–G1006.
[145] S. Shay, J. Richter, Direct comparison of impedance, manometry, and pH
Probe in detecting refluX before and after a meal, Dig. Dis. Sci. 50
(2005) 1584–1590.
[146] D. Sifrim, K. Blondeau, New techniques to evaluate esophageal function,
Dig. Dis. 24 (2006) 243–251.
[147] D. Sifrim, J. Silny, R.H. Holloway, J.J. Janssens, Patterns of gas and
liquid refluX during transient lower oesophageal sphincter relaxation: a
study using intraluminal electrical impedance, Gut 44 (1999) 47–54.
[148] M. Simrén, J. Silny, R. Holloway, J. Tack, J. Janssens, D. Sifrim,
Relevance of ineffective oesophageal motility during oesophageal acid
clearance, Gut 52 (2003) 784–790.
[149] J.E. Pandolfino, J.E. Richter, T. Ours, J.M. Guardino, J. Chapman, P.J.
Kahrilas, Ambulatory esophageal pH monitoring using a wireless system,
Am. J. Gastroenterol. 98 (2003) 740–749.
[150] J.E. Pandolfino, M.A. Schreiner, T.J. Lee, Q. Zhang, C. Boniquit, P.J.
Kahrilas, Comparison of the Bravo wireless and Digitrapper catheter-
based pH monitoring systems for measuring esophageal acid exposure,
Am. J. Gastroenterol. 100 (2005) 1466–1476.
[151] J.H. Schneider, K.M. Kramer, A. Königsrainer, F.A. Granderath,
Ambulatory pH: monitoring with a wireless system, Surg. Endosc. 21
(2007) 2076–2080.
[152] M.A. Crary, Instrumental swallowing examinations: videofluoroscopy
and endo- scopy, in: M.E. Groher, M.A. Crary (Eds.), Dysphagia Clinical
Management in Adults and Children, Mosby Elsevier, Maryland Heights,
MO, 2010, pp. 191–214.
[153] J.L. Colombo, Chronic recurrent aspiration, in: R.M. Kliegman, B.F.
Stanton, J.W. St Geme, N.F. Schor, R.E. Behrman (Eds.), Nelson
 Textbook of Pediatrics, nineteenth ed. ed., Saunders Elsevier,
Philadelphia, 2011, pp. 1471–1473.
[154] S.K. Daniels, C.P. McAdam, K. Brailey, A.L. Foundas, Clinical
assessment of swallowing prediction of dysphagia severity, Am. J.
Speech Lang. Pathol 6 (1997) 17–24.
[155] M.G. Rugiu, Role of videofluoroscopy in evaluation of neurologic
dysphagia, Acta Otorhinolaryngol. Ital. 27 (2007) 306–316.
[156] M.A. Cohen, M. Setzen, P.W. Perlman, M. Ditkoff, K.F. Mattucci, J.
Guss, The safety of flexible endoscopic evaluation of swallowing with
sensory testing in an outpatient otolaryngology setting, Laryngoscope
113 (2003) 21–24.
[157] D.L. Doggett, K.A. Tappe, M.D. Mitchell, R. Chapell, V. Coates, C.M.
Turkelson, Prevention of pneumonia in elderly stroke patients by
systematic diagnosis and treatment of dysphagia: an evidence-based
comprehensive analysis of the litera-ture, Dysphagia 16 (2001) 279–295.
[158] S.E. Langmore, K. Schatz, N. Olsen, Fiberoptic endoscopic examination
of swal- lowing safety: a new procedure, Dysphagia 2 (1988) 216–219.
[159] S.B. Leder, D.E. Karas, Fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing
in the pediatric population, Laryngoscope 110 (2000) 1132–1136.
[160] J.T. Murry, Manual of Dysphagia Assessment in Adults, Singular
Publishing Group Inc, San Diego, CA, 1999.
[161] J.E. Aviv, Prospective, randomized outcome study of endoscopy versus
modified barium swallow in patients with dysphagia, Laryngoscope 110
(2000) 563–574.
[162] S.G. Hiss, G.N. Postma, Fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing,
Laryngoscope 113 (2003) 1386–1393.
[163] C.H. Wu, T.Y. Hsiao, J.C. Chen, Y.C. Chang, S.Y. Lee, Evaluation of
swallowing safety with fiberoptic endoscope: comparison with
videofluoroscopic technique, Laryngoscope 107 (1997) 396–401.
[164] A. Shah, C. Panjabi, Allergic aspergillosis of the respiratory tract, Eur.
Respir. Rev. 23 (2014) 8–29.
[165] M. Rosenberg, R. Patterson, R. Mintzer, B.J. Cooper, M. Roberts, K.E.
Harris, Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic
bronchopulmonary aspergillosis, Ann. Intern. Med. 86 (1977) 405–414.
[166] J.L. Wang, R. Patterson, M. Rosenberg, M. Roberts, B.J. Cooper, Serum
IgE and IgG antibody activity against Aspergillus fumigatus as a
diagnostic aid in allergic bronchopulmonary aspergillosis, Am. Rev.
Respir. Dis. 117 (1978) 917–927.
[167] P.A. Greenberger, Allergic bronchopulmonary aspergillosis, J. Allergy
Clin. Immunol. 110 (2002) 685–692.
[168] P.A. Greenberger, When to suspect and work up allergic
bronchopulmonary as- pergillosis, Ann. Allergy Asthma Immunol. 111
(2013) 1–4.