Pembimbing

dr. I Made Gede Darmaja,Sp.PD

Abstrak
• Kekurangan zat besi, bahkan tanpa adanya anemia, dapat melemahkan,
dan memperburuk penyakit kronis, yang menyebabkan peningkatan
morbiditas dan mortalitas. Kekurangan zat besi sering bersamaan dengan
penyakit inflamasi kronis; Namun, pengobatan pada kekurangan zat besi
sering diabaikan, sebagian karena heterogenitas pada pedoman praktek
klinis. Dengan tidak adanya panduan yang konsisten pada gagal jantung
kronis, penyakit ginjal kronis dan penyakit inflamasi usus, kami
memberikan rekomendasi praktis untuk defisiensi besi pada dokter yang
merawat: definisi, diagnosis, dan algoritme diagnostik khusus penyakit.
Rekomendasi ini harus memfasilitasi diagnosis dan pengobatan defisiensi
besi yang tepat untuk meningkatkan kualitas hidup dan hasil klinis.
INTRODUCTION
Mengelola pasien dengan penyakit kronis, terutama mereka yang
memiliki gangguan peradangan kompleks, bisa jadi sulit. Pada pasien
ini, pendekatan multidisiplin yang dipertimbangkan perlu diadopsi
untuk mempertahankan kualitas hidup (QoL) dan meningkatkan hasil.
Salah satu kondisi yang sering dikaitkan dengan penyakit kronis, tetapi
sering diabaikan, adalah kekurangan zat besi. Kekurangan zat besi
diperkirakan mempengaruhi 37-61% pasien dengan gagal jantung
kronis (CHF), 24-85% pasien dengan penyakit ginjal kronis (CKD) dan
13–90% pasien dengan penyakit radang usus (IBD)
Continues..
Zat besi sangat penting untuk setiap sel dan, sementara peran
fundamentalnya dalam transportasi oksigen melalui erythropoiesis
telah diketahui dengan baik, zat ini sama pentingnya untuk produksi
energi dan berfungsinya semua organ tubuh secara efisien. Pada pasien
dengan kondisi inflamasi kronis, dampaknya bisa sangat parah dan
dapat memperburuk keadaan penyakit yang mendasarinya, yang
mengarah ke percepatan penurunan klinis. Zat besi sangat penting
untuk setiap sel dan, sementara peran fundamentalnya dalam
transportasi oksigen melalui erythropoiesis telah dikenali dengan baik,
ia juga sama pentingnya untuk produksi energi dan berfungsinya semua
organ tubuh secara efisien.
Continues..
Anemia adalah konsekuensi utama dari kekurangan zat besi pada banyak
pasien dengan kondisi peradangan kronis. Namun, bidang medis harus
mengakui kekurangan zat besi sebagai kondisi klinis yang berbeda dari
anemia. Pengakuan meningkat karena pemahaman yang lebih baik tentang
peran patofisiologis defisiensi besi (terlepas dari anemia kronis) dalam gejala
dan hasil klinis. Ini lebih lanjut didukung oleh pengamatan klinis baru-baru ini
tentang hubungan antara pengurangan morbiditas atau mortalitas dan
pengobatan defisiensi besi, bahkan di luar konteks anemia. Namun, ada
ketidakpastian di antara dokter tentang cara mendiagnosis defisiensi besi
pada pasien dengan kondisi inflamasi kronis. Ini sebagian karena gejala
tumpang tindih dengan penyakit yang mendasarinya dan ambang diagnostik
laboratorium yang tidak jelas.
Ini sebagian karena gejala tumpang tindih dengan penyakit yang
mendasarinya dan diagnostik laboratorium yang tidak jelas. Beberapa
publikasi juga menyoroti masalah mengenali kekurangan zat besi dalam
konteks anemia peradangan. Hal ini menyebabkan dokter merasa lebih
percaya diri menggunakan terapi pada kekurangan zat besi.
Beberapa ketidakpastian ini juga berasal dari heterogenitas
rekomendasi pedoman untuk diagnosis dan pengelolaan defisiensi besi
pada penyakit inflamasi kronis. Dengan tidak adanya pedoman
menyeluruh, serangkaian diskusi dilakukan untuk mencoba dan
menjembatani kesenjangan ini.
Tujuan :
(1) Memberikan definisi defisiensi besi
(2) Memeriksa bukti saat ini tentang (dan mengidentifikasi kesenjangan
pengetahuan dalam dampak klinis defisiensi besi dalam kondisi
inflamasi kronis, khususnya CHF, CKD, dan IBD
(3) Memberikan panduan praktis untuk diagnosis defisiensi besi pada
populasi pasien ini.
1.1 | Mekanisme Peradangan kronis pada
defisiensi besi
Besi memainkan peran penting dalam banyak proses fisiologis. Semua
aspek homeostasis besi dikontrol dengan ketat dan regulasi
transportasi zat besi adalah inti dari proses ini. Hepatic peptide
hormone hepcidin dan reseptor transmembrannya, ferroportin,
mengontrol rute utama dari transportasi dan ketersediaan zat besi
dalam tubuh. Kadar Hepcidin adalah umpan balik yang diatur oleh
konsentrasi besi plasma dan jumlah simpanan besi. Kadar hepcidin juga
diatur secara negatif oleh aktivitas prekursor eritrosit, yang merouakan
konsumen utama zat besi.
Hepcidin mengendalikan internalisasi dan degradasi ferroportin, yang
mentransfer besi seluler ke dalam plasma dan sebagian besar
diekspresikan dalam eksportir besi (mis., Enterosit dan makrofag daur
ulang besi). Dalam kondisi inflamasi, produksi dan pelepasan hepcidin
diinduksi oleh sirkulasi sitokin proinflamasi, terutama interleukin-6. Hal
ini menghasilkan peningkatan internalisasi dan degradasi ferroportin
dan retensi besi sel berikutnya. Hal ini pada akhirnya menyebabkan
menurunnya tingkat sirkulasi besi, yang dapat mengakibatkan
ketersediaan zat besi tidak mencukupi untuk memenuhi kebutuhan
tubuh.
1.2 | Definisisi kekurangan zat besi
Berdasarkan tinjauan literatur kami, terbukti bahwa defisiensi besi tidak
sepenuhnya diakui sebagai gangguan yang berbeda dari anemia
defisiensi besi, atau sebagai salah satu yang mungkin memiliki
konsekuensi klinis sendiri. Memang, istilah "defisiensi besi" dan
"anemia defisiensi besi" sering digunakan secara bergantian.
Pembahasan kekurangan zat besi, sering dianggap sebagai gangguan
gizi yang paling umum di seluruh dunia, tetapi bukan sebagai kondisi
medis dalam dan penyebab dari dalam pasien itu sendiri.
Heterogenitas dalam bagaimana defisiensi besi didefinisikan
merupakan kesenjangan pengetahuan yang memperparah kurangnya
kepercayaan dokter dalam mengenali dan mendiagnosis kondisi ini.
Kurangnya definisi sederhana standar untuk defisiensi besi
menghalangi pemisahan dari anemia defisiensi besi dan
penerimaannya sebagai kondisi medis mandiri dengan implikasi klinis
yang berbeda.
1.3 | Rekomendasi ahli
Kami mengusulkan kata-kata berikut sebagai definisi menyeluruh dari
defisiensi besi:
Kekurangan zat besi adalah kondisi terkait kesehatan di mana
ketersediaan zat besi tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan tubuh
dan yang dapat muncul dengan atau tanpa anemia
1.4 | Dampak klinis defisiensi besi
Kekurangan zat besi dapat berkontribusi pada beberapa gejala yang
dapat bermanifestasi bahkan tanpa adanya perkembangan menjadi
anemia. Meskipun ada gejala yang kemungkinan disebabkan oleh
kekurangan zat besi (misalnya, pagofagia, dan RLS), banyak gejala tidak
spesifik, seperti kelelahan. Ini berarti bahwa dokter dan pasien tidak
selalu menyadari bahwa kekurangan zat besi ada dan, sebagai
akibatnya, diagnosis tidak dikejar dan kondisinya dibiarkan tidak
diobati. Dokter mungkin perlu secara aktif bertanya kepada pasien
mereka tentang gejala-gejala tersebut, terutama untuk populasi pasien
yang kekurangan zat besi, sehingga tes diagnostik yang tepat dapat
dilakukan dan, jika perlu, pengobatan dapat diberikan.
Pada bagian ini, kami menguraikan gejala kekurangan zat besi yang
telah umum dilaporkan pada pasien dengan CHF, CKD dan IBD, serta
hasil klinis terkait yang selanjutnya memerlukan diagnosis dan
manajemen yang cepat.
Patofisiologi defisiensi besi pada peradangan kronis. Peningkatan kadar sitokin di semua kondisi, dan penurunan pembersihan ginjal pada
CKD dan CHF, menghasilkan peningkatan kadar hepcidin. Kadar hepcidin yang tinggi mengikat, menginternalisasi dan menurunkan
ferroportin pada membran lateral enterosit duodenum dan makrofag limpa. Besi tetap terperangkap dalam enterosit, yang kemudian
ditumpahkan di usus. Besi juga diserap menjadi makrofag, yang bertanggung jawab untuk menghancurkan sel darah merah tua dan
mendaur ulang zat besi mereka. Kadar feritin serum diatur oleh kandungan besi makrofag dan peningkatan peradangan (apoferritin sebagai
protein fase akut). penurunan zat besi yang bersirkulasi menyebabkan jumlah zat besi yang terikat pada protein pembawa zat besi lebih
rendah, transferin, dan selanjutnya terjadi penurunan saturasi transferin dan suplai zat besi yang rendah ke semua organ. Selain itu, sitokin
juga memiliki efek negatif pada produksi eritropoietin dalam pematangan sel ginjal dan eritroid, sementara juga meningkatkan retensi besi
makrofag. Perhatikan bahwa peningkatan kehilangan zat besi yang dapat terjadi pada kondisi peradangan kronis tertentu tidak
diilustrasikan di sini. Tanda plus dan minus masing-masing mewakili peningkatan / peningkatan dan penurunan. EPO, erythropoietin; FPN,
ferroportin; IL, interleukin; TNF, faktor nekrosis tumor; TSAT, saturasi transferrin
1.5 | Kekurangan zat besi pada gagal jantung
kronis
Kekurangan zat besi diperkirakan mempengaruhi antara 37 dan 61%
pasien yang hidup dengan CHF, dan prevalensinya meningkat ketika CHF
meningkat. Etiologi defisiensi besi pada CHF tidak sepenuhnya
dipahami, tetapi dianggap multifaktorial dan timbul dari: hilangnya
nafsu makan dan nutrisi yang buruk; penurunan penyerapan besi
gastrointestinal (GI) karena edema; peningkatan kehilangan darah GI
yang mungkin terjadi sebagian sebagai akibat dari obat antiplatelet dan
antikoagulan; dan, yang penting, sebagai konsekuensi dari keadaan
inflamasi kronis pada pasien ini
Diagnosis defisiensi besi pada CHF diperumit oleh fakta bahwa
manifestasi CHF (kelelahan, intoleransi olahraga) sama dengan
defisiensi besi. Kelelahan sering dikaitkan dengan defisiensi besi pada
pasien CHF dan dikaitkan dengan penurunan olahraga dan kapasitas
kerja.
Dalam sebuah studi baru-baru ini menggunakan tes berjalan 6 menit
(6MWT), gejala yang diinduksi olahraga secara signifikan lebih sering
pada pasien CHF yang tidak defisiensi (35%) dibandingkan dengan
pasien yang kekurangan zat besi (27%; P50.028); gejala yang paling
sering dilaporkan adalah kelelahan
Khususnya, manfaat mengobati kekurangan zat besi dalam pengaturan
ini terjadi apakah pasien juga anemia atau tidak, sehingga menetapkan
kekurangan zat besi sebagai target terapi independen di CHF. Ini telah
menyebabkan skrining defisiensi besi wajib pada pasien dengan CHF
dan pengobatan dengan besi IV (misalnya, ferric carboxymaltose) telah
direkomendasikan.
1.6 | Kekurangan zat besi pada penyakit
ginjal kronis
Prevalensi defisiensi besi pada pasien dengan CKD telah dilaporkan
berkisar antara 24 hingga 85% dan, untuk CHF, prevalensi meningkat
ketika CKD berkembang. Mirip dengan CHF, defisiensi besi pada CKD
dapat timbul dari penurunan penyerapan zat besi GI. kekurangan gizi dan
kehilangan darah, yang diperparah oleh peradangan kronis.
Kehilangan darah pada pasien CKD dapat berasal dari tes penilaian yang
sedang berlangsung dan perawatan seperti dialisis. Selain itu,
pemanfaatan zat besi dipromosikan selama penggunaan agen perangsang
erythropoiesis (ESA). Terapi ESA, walaupun efektif dalam memperbaiki
anemia, dapat memperburuk defisiensi besi lebih lanjut, yang pada
gilirannya dapat mengakibatkan respons yang buruk terhadap ESA
Tidak seperti ahli jantung, ahli nefrologi tidak mengakui kekurangan zat besi,
yang mudah diobati, sebagai entitas yang berbeda dan masih bertujuan untuk
mengobati kekurangan zat besi dalam konteks manajemen anemia. Jadi,
berbeda dengan CHF, di mana ada bukti kuat bahwa kekurangan zat besi saja
yang mempengaruhi penyakit yang mendasarinya, bukti dalam CKD hampir
tidak ada dan hanya berfokus pada anemia, di mana kekurangan zat besi adalah
penyebab utama.
Anemia pada CKD sering dikaitkan dengan penurunan kualitas hidup, terutama
dalam domain fisik seperti vitalitas dan energi. Mirip dengan CHF, domain fisik
ini tampaknya memainkan peran utama dalam kualitas hidup pasien. Ini
didukung oleh data yang menunjukkan bahwa normalisasi kadar hemoglobin
(Hb) terkait dengan peningkatan fungsi fisik yang signifikan
Anemia pada pasien CKD sering dikaitkan dengan morbiditas
kardiovaskular dan dapat mengakibatkan peningkatan rawat inap, yang
mengarah pada sindrom kardio-ginjal-anemia-anemia. Sementara ini
tumpang tindih antara populasi CKD dan CHF diakui, sifat penyakit
jantung mungkin berbeda antara kelompok-kelompok ini. Karena ada
perbedaan dalam sifat gagal jantung, konsekuensi dan pengobatan
defisiensi besi juga mungkin berbeda.
1.7 | Kekurangan zat besi pada penyakit
radang usus
Kekurangan zat besi mempengaruhi antara 13 dan 90% pasien dengan
IBD, tergantung pada populasi yang diteliti, misalnya, rawat inap atau
rawat jalan, aktif atau diam, serta keparahan penyakit. Penyebab utama
defisiensi besi pada IBD timbul dari gangguan penyerapan zat besi GI
karena peradangan kronis, reseksi usus (terutama pada penyakit
Crohn), penyakit yang memicu malnutrisi dan (terutama kronis)
kehilangan darah.
Anemia defisiensi besi diakui sebagai salah satu yang paling umum
komplikasi dan manifestasi ekstra-usus IBD. Namun, lebih dari 50%
pasien yang didiagnosis dengan anemia defisiensi besi tidak diobati.
Dalam sebuah survei baru-baru ini, ditunjukkan bahwa sekitar sepertiga
dari pasien yang didiagnosis IBD, yang tidak yakin dengan status anemia
mereka, tidak membahas kemungkinan mengembangkan anemia
defisiensi besi dengan profesional kesehatan. Dalam survei yang sama
ini, pasien menghubungkan kelemahan dan kelelahan kronis dengan
IBD dan anemia defisiensi besi
1.8 | Diagnosis defisiensi besi pada
peradangan kronis
Tinjauan kami terhadap pedoman internasional yang tersedia untuk
CHF, CKD dan IBD mengungkapkan tidak ada pedoman praktis
konsensus untuk mendiagnosis defisiensi besi terlepas dari anemia
(Tabel 1). Namun, hanya beberapa pedoman yang mengakui
kekurangan zat besi sebagai kondisi mandiri — apakah ini karena
kurangnya kesadaran akan kekurangan zat besi atau penghilangan yang
disengaja sulit untuk dilakukan (Tabel 1). Kekurangan zat besi dapat
dengan mudah didiagnosis dengan tes darah yang tersedia secara rutin
mengukur serum feritin dan saturasi transferrin (TSAT). namun
pedoman sering tidak memiliki kesepakatan tentang nilai cut-off uji
untuk parameter ini
Algoritma diagnostik: defisiensi besi pada gagal jantung kronis. * Cari penyebab lain anemia dan
obati sesuai. Hb, hemoglobin; IV, intravena; NYHA, Asosiasi Jantung New York; SF, serum ferritin;
TSAT, saturasi transferrin
1.9 | Rekomendasi ahli
Ada sedikit fokus dalam pedoman tentang bagaimana defisiensi besi
dalam ketiadaan anemia harus didiagnosis dalam kaitannya dengan
penyakit kronis yang mendasarinya. Dengan demikian, tidak
mengherankan bahwa dokter mungkin tidak memprioritaskan
perawatan kekurangan zat besi. Kami ingin mengusulkan, berdasarkan
literatur yang tersedia, nilai-nilai cut-off tes laboratorium konsensus
berikut pada pasien dengan CHF, CKD atau IBD.
Serum ferritin <100 mg L21 atau TSAT <20% Jika serum ferritin adalah
antara 100 dan 300 mg L21, tes TSAT akan diperlukan untuk
mengkonfirmasi kekurangan zat besi
 1.10 | Kekurangan zat besi pada populasi yang
berisiko tinggi pada kondisi peradangan kronis

Algoritma diagnostik: defisiensi besi pada (A) nondialisis dan (B) dialisis penyakit ginjal kronis. * Jika simpanan zat besi
normal tetapi Hb rendah, cari penyebab anemia lainnya dan obati sesuai. ** Saat meresepkan terapi ESA, zat besi harus
selalu diberikan. ESA, agen perangsang erythropoiesis; Hb, hemoglobin; IV, intravena; SF, serum ferritin; TSAT, saturasi
transferrin
Algoritma diagnostik: defisiensi besi pada penyakit radang usus. * Cari penyebab
lain anemia dan obati sesuai. CRP, protein C-reaktif; Hb, hemoglobin; IV, intravena;
SF, serum ferritin; TSAT, saturasi transferrin
1.11 | Manajemen defisiensi besi dalam
kondisi inflamasi kronis
Pilihan pengobatan untuk defisiensi besi terbagi dalam dua kategori
besar, preparat besi oral dan IV. Ada kelebihan dan keterbatasan untuk
masing-masing (Tabel 2) dan dokter harus memutuskan pilihan yang
paling sesuai berdasarkan pasien per pasien. Faktor-faktor yang harus
dipertimbangkan adalah: kondisi peradangan pasien; tingkat defisit zat
besi (yaitu jumlah total zat besi yang harus diisi kembali); dan kerangka
waktu yang tersedia atau dapat diterima untuk mencapai toko besi
yang memadai.
Perawatan besi oral adalah yang paling banyak digunakan, sebagian
besar karena kenyamanan, tetapi ada sejumlah keterbatasan yang
berdampak efektifitasnya pada pasien dengan kondisi inflamasi kronis
(Tabel 2). Penyerapan zat besi oral dari jumlah yang dicerna rendah
(rata-rata 10%) dan bahkan dalam kondisi kekurangan zat besi,
upregulasi penyerapan mungkin terbatas. Selama peradangan aktif,
penyerapan lebih lanjut berkurang sebagai akibat dari penghambatan
ferroportin yang dimediasi hepcidin
Jadi, suplementasi zat besi oral mungkin gagal memasok zat besi dalam
jumlah yang cukup dalam kondisi peradangan kronis. Bukti terbaru dari
studi IRONOUT lebih lanjut mendukung ketidakefektifan zat besi oral
dalam pengaturan penyakit kronis. Dalam penelitian ini, tidak ada
peningkatan toleransi olahraga atau penyimpanan zat besi yang
ditunjukkan dengan pengobatan zat besi oral pada pasien yang tidak
mengalami defisiensi dengan CHF.
Solusi alternatif, perawatan besi IV, dapat memberikan pasokan zat besi
yang lebih besar, secara efektif mengisi kembali penyimpanan zat besi
lebih cepat daripada zat besi oral dan, karena rute pemberiannya,
melewati risiko efek samping GI. Banyak pedoman mengakui manfaat
dari persiapan zat besi IV sebagai pilihan yang berharga bagi pasien
dengan penyakit radang kronis yang kurang responsif, tidak patuh, atau
tidak toleran terhadap pengobatan zat besi oral, serta mereka yang
memiliki kekurangan zat besi. pengisian cepat kadar besi dan Hb yang
tersedia.
Namun, beberapa persiapan zat besi IV tersedia untuk berbagai macam
dosis, waktu infus, kemanjuran dan profil keamanan dapat bervariasi.
Sementara beberapa produk memiliki sedikit data yang diterbitkan
yang menunjukkan profil manfaat-torisk mereka, untuk persiapan zat
besi IV lainnya, seperti ferric carboxymaltose, ada banyak bukti klinis,
termasuk studi di ketiga kondisi peradangan kronis dalam lingkup
tinjauan ini; ada basis bukti yang berkembang yang mendukung
efektivitas dan tolerabilitas yang baik di seluruh kelompok pasien
2 | KESIMPULAN
Kekurangan zat besi adalah kondisi yang sangat umum tetapi sering
diabaikan, terutama pada pasien dengan kondisi inflamasi kronis. Ini
adalah komorbiditas yang sangat relevan dan menyebabkan hasil yang
buruk, rawat inap yang berkepanjangan dan kualitas hidup yang buruk
pada populasi pasien ini. Di sini, kami telah mengusulkan beberapa
rekomendasi praktis untuk definisi dan diagnosis defisiensi besi pada
CHF, CKD dan IBD. Berdasarkan definisi dan ambang diagnosis ini,
algoritma dan manajemen diagnostik sederhana untuk kondisi ini telah
dibahas. Maksud dari rekomendasi ini adalah untuk memberikan
pendapat ahli konsensus di mana ada