Human immunodeficiency virus dan koinfeksi TB: gambaran klinis dan

prediktor kematian Human immunodeficiency virus dan koinfeksi TB:

gambaran klinis dan prediktor kematian

Latar belakang / tujuan: Penelitian ini dilakukan untuk mengidentifikasi subyek dengan
human immunodeficiency virus dan koinfeksi TB (HIV / TB) dalam kelompok pasien HIV-
positif yang diikuti di lima pusat layanan kesehatan yang berbeda, dan untuk menentukan
karakteristik demografi dan klinis dari subyek ini serta sebagai prediktor kematian.

Bahan dan metode: Pencarian basis data untuk subyek dengan koinfeksi TB dilakukan di
antara 1.475 pasien dewasa HIV-positif dan total 66 orang diidentifikasi dengan koinfeksi
HIV / TB.

Hasil: Ada 66 pasien (4,5%) dengan koinfeksi TB. Dua puluh satu persen (n = 14) pasien
dengan koinfeksi TB meninggal selama masa studi dan pasien ini memiliki jumlah CD4 pada
awal yang secara signifikan lebih rendah pada saat diagnosis TB (P = 0,005). Tidak ada
pasien dengan jumlah CD4 ≥200 yang meninggal selama masa tindak lanjut dan jumlah CD4
yang rendah pada saat diagnosis TB (<200) dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang buruk
(P = 0,012). Namun, tidak ada parameter yang muncul sebagai prediktor independen yang
signifikan untuk bertahan hidup dalam analisis multivariat. Kesimpulan: Koeksistensi infeksi
TB dan HIV dikaitkan dengan banyak tantangan klinis dan pemahaman yang lebih baik
tentang karakteristik pasien serta parameter yang berdampak pada hasil akan meningkatkan
kualitas perawatan yang disediakan untuk kelompok pasien ini.

Kata kunci: Human immunodeficiency virus, TBC, koinfeksi, mortalitas

Pendahuluan

Infeksi human immunodeficiency virus (HIV) dikaitkan dengan penurunan respon imun
seluler dan peningkatan risiko infeksi oportunistik melalui penurunan jumlah limfosit T CD4
+. Menurut data yang disediakan oleh Organisasi Kesehatan Dunia, jumlah global orang
HIV-positif mencapai 36,9 juta pada tahun 2014 (http://www.who.int/hiv/data/epi_
core_july2015.png? Ua = 1). Tuberkulosis (TB) merupakan penyebab utama kematian kedua
dari penyakit menular setelah infeksi HIV. Lebih lanjut, TB adalah infeksi oportunistik yang
paling umum pada orang HIV-positif dan merupakan penyebab utama kematian (1).
Prevalensi TB di Turki diperkirakan 21 / 100.000 pada populasi umum pada 2011 dan
insidensinya telah menurun selama bertahun-tahun (2). Prevalensi TB di kota terbesar,
İstanbul, sedikit lebih tinggi (36 / 100.000) daripada populasi umum (2). Infeksi HIV adalah
faktor risiko penting untuk perkembangan TB yang cepat setelah pajanan (3-6) dan subyek
HIV-positif memiliki peningkatan risiko reaktivasi TB laten dan TB aktif (7). Pengobatan
aktif infeksi TB laten membawa signifikansi klinis sehubungan dengan penurunan morbiditas
dan mortalitas terkait TB dan mengurangi risiko penularan TB (8,9). Selain itu, infeksi TB
aktif menyebabkan peningkatan jumlah virus HIV secara signifikan (10), dan TB memiliki
dampak negatif pada perjalanan infeksi HIV, mengarah pada pengembangan sindrom
defisiensi imun yang didapat (AIDS), percepatan perkembangan penyakit, dan kematian.
(11,12). Menurut Laporan Tuberkulosis Global 2014 dari Organisasi Kesehatan Dunia, di
antara 9 juta kasus TB yang didiagnosis pada tahun sebelumnya, HIV ada pada 1,1 juta dan
dari 1,5 juta kematian akibat TB, 360.000 adalah orang HIV-positif. Walaupun terapi
antiretroviral (ART) mengarah ke penurunan dramatis dalam morbiditas dan mortalitas pada
koinfeksi TB / HIV, pemberian ART secara simultan dapat menimbulkan komplikasi seperti
interaksi obat, toksisitas, atau memburuknya gejala TB akibat HIV / TB Sindrom inflamasi
pemulihan kekebalan terkait (13). Oleh karena itu koinfeksi TB / HIV memerlukan
pendekatan yang kompleks. Sampai saat ini, hanya beberapa penelitian yang memeriksa
pasien koinfeksi HIV / TB atau memberikan data tentang kondisi ini di Turki (14-16).
Penelitian ini dilakukan untuk mengidentifikasi subyek dengan koinfeksi HIV / TB dalam
kelompok pasien HIV-positif yang diikuti di lima pusat layanan kesehatan tersier yang
berbeda, dan untuk menentukan karakteristik demografi dan klinis dari subyek tersebut serta
prediktor kematian.

Bahan dan metode

Pasien Basis data kelompok ACTHIVIST digunakan untuk tujuan penelitian. Kelompok ini
didirikan dengan partisipasi 5 lembaga perawatan tersier (3 rumah sakit universitas dan 2
rumah sakit penelitian dan pelatihan) yang memelihara pendaftaran pasien HIV-positif di
İstanbul, sebuah kota metropolitan besar dengan jumlah penduduk HIV-positif yang tinggi.
Data medis pasien HIV-positif yang diikuti oleh pusat-pusat yang disebutkan di atas
dimasukkan ke dalam database bersama. Penelitian dilakukan sesuai dengan Deklarasi
Helsinki dan undang-undang dan pedoman yang relevan, dan protokol penelitian telah
disetujui oleh komite etika lokal (no. 2015/0065, tanggal 27 Mei 2015). Di antara kelompok
1.475 pasien dewasa HIV-positif (> 18 tahun) dengan entri data antara tahun 1996 dan 2015,
mereka yang didiagnosis dengan TB aktif berdasarkan studi klinis, mikrobiologis,
histopatologis, atau pencitraan kapan saja selama periode waktu tertentu dimasukkan dalam
penelitian ini. Semua data ditransfer ke file Excel dan dikirim ke pusat masing-masing untuk
pembaruan data, mengikuti penambahan kolom tambahan ke file-file ini untuk informasi
yang diperlukan untuk analisis studi hilang. Data yang hilang diselesaikan oleh masing-
masing pusat menggunakan informasi yang dikumpulkan dari catatan pasien, melalui kontak
telepon dengan pasien, atau dari database rumah sakit. Data yang lengkap dan diperbarui
digunakan untuk analisis statistik. Pasien HIV-positif tanpa file pasien yang tepat atau data
utama yang hilang dikeluarkan. Usia, jenis kelamin, ras, identitas seksual, jumlah CD4 awal
dan RNA HIV (pada saat TB didiagnosis), waktu TB sehubungan dengan ART, status
mortalitas, dan lokalisasi TB (paru vs ekstrapulmoner) dicatat dan dinilai. Analisis Statistik
Data studi dianalisis menggunakan SPSS 21 untuk Windows (IBM Corp., Armonk, NY,
USA). Data kategorikal dibandingkan dengan uji eksak Fischer, sedangkan uji Mann-
Whitney U digunakan untuk variabel kontinu. Perbandingan univariat untuk bertahan hidup
dilakukan dengan menggunakan uji log-rank. Kelangsungan hidup didefinisikan sebagai
waktu yang berlalu antara diagnosis TB dan kematian dari penyebab apa pun, dan pasien
yang hidup pada tindak lanjut terakhir disensor. Prediktor potensial untuk bertahan hidup
dimasukkan ke dalam model bahaya proporsional Cox untuk mengidentifikasi prediktor
independen kematian. Nilai P dua sisi <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil

Dalam kohort total 1475 pasien, TB terdeteksi pada 66 (4,5%). Tabel tersebut menunjukkan
karakteristik pasien HIV-positif dengan koinfeksi TB. Lebih dari dua pertiga pasien memiliki
jumlah limfosit T CD4 kurang dari 200 pada saat diagnosis TB dan sekitar seperempat
memiliki kurang dari 50 sel / mm3. Pada sebagian besar pasien, infeksi HIV disajikan dengan
infeksi TB (72,7%). Hanya 12,1% kasus, TB berkembang ketika pasien menerima ART.
Empat puluh satu pasien (62%) memiliki paru dan 25 (38%) memiliki TB luar paru.
Setidaknya ada satu kondisi komorbid pada 18 pasien (27,3%): infeksi virus hepatitis B (n =
3), infeksi cytomegalovirus (n = 3), pneumonia Pneumocystis jirovecii (n = 2), sarkoma
Kaposi (n = 2), sifilis (n = 2), kandidiasis esofagus (n = 1), meningitis kriptokokus (n = 1),
toksoplasmosis serebral (n = 1), ensefalopati HIV (n = 1), psikosis (n = 2), depresi (n = 2) 1),
penyakit arteri koroner (n = 1), dan penyakit paru obstruktif kronis (n = 1). Dua puluh satu
persen (n = 14) pasien dengan koinfeksi TB meninggal selama masa tindak lanjut. Proporsi
yang lebih tinggi dari pasien yang meninggal selama masa tindak lanjut memiliki infeksi HIV
dengan TB dibandingkan dengan mereka yang mengembangkan TB setelah didiagnosis
dengan HIV (93% vs 65%, P = 0,040). Kelangsungan hidup rata-rata pasien dengan koinfeksi
adalah 191 ± 17 bulan (95% CI: 157-225 bulan). Dalam analisis univariat dengan uji log-
rank, kelompok umur (> 40 vs ≤40) (P = 0,443), jenis kelamin (P = 0,939), identitas seksual
(P = 0,706), adanya komorbiditas (P = 0,998), RNA HIV pada saat diagnosis TB (<100.000
vs ≥100.000) (P = 0,753), adanya TB luar paru (P = 0,249), ras (P = 0,051), dan presentasi
HIV dengan TB (P = 0,062) tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap kelangsungan
hidup. Namun, Kecuali dinyatakan sebaliknya, data disajikan sebagai n (%). Pada saat
diagnosis TB, data jangka panjang tindak lanjut tersedia untuk 60 pasien. SD, standar deviasi;
CD4, 4 klaster diferensiasi ; HIV, virus human immunodeficiency; RNA, asam ribonukleat;
TB, TBC; ART, terapi antiretroviral.

Jumlah CD4 yang rendah pada saat diagnosis TB (<200) dikaitkan dengan kelangsungan
hidup yang buruk (P = 0,012). Selain itu, pasien yang meninggal selama masa tindak lanjut
memiliki jumlah CD4 yang secara signifikan lebih rendah pada saat diagnosis TB
dibandingkan dengan mereka yang bertahan hidup (66 ± 44 vs 194 ± 169, P = 0,005).
Walaupun tidak ada pasien dengan jumlah CD4 ≥200 yang meninggal selama masa tindak
lanjut, statistik kelangsungan hidup tidak dapat dihitung karena semua kasus disensor. Tidak
ada parameter yang diidentifikasi sebagai prediktor signifikan independen untuk bertahan
hidup dalam model bahaya proporsional Cox.
Diskusi

Berdasarkan laporan terakhir, ada sekitar 8200 orang HIV-positif di Turki pada pertengahan
2014. Dengan demikian, kohort kami mewakili hampir 15% dari semua kasus HIV-positif di
Turki. Hingga saat ini, data koinfeksi HIV / TB di Turki sangat terbatas dan sebagian besar
bergantung pada angka resmi berdasarkan pemberitahuan dan pada beberapa publikasi.
Dalam penelitian ini, tingkat prevalensi TB di antara orang HIV-positif adalah 4,5%.
Menurut Laporan Tuberkulosis Global 2015 dari Organisasi Kesehatan Dunia, 1,2 juta dari
9,6 juta kasus TB global (12%) adalah HIV-positif. Dalam dokumen yang sama, 9344 dari
total 13.378 kasus TB yang dilaporkan dari Turki dilaporkan memiliki “status diketahui” dari
serologi HIV, dengan 45 kasus (0,48%) positif HIV. Demikian pula, laporan nasional terbaru
tentang TB melaporkan tingkat kepositifan HIV 0,31% di antara orang dengan TB yang hasil
tes HIV tersedia. Namun, data ini didasarkan pada pemberitahuan resmi. Dalam metaanalisis
oleh Gao et al., 0,9% pasien TB dilaporkan memiliki koinfeksi HIV, sementara prevalensi TB
di antara subyek HIV-positif adalah 7,2%. Dalam metaanalisis lain oleh penulis yang sama,
prevalensi koinfeksi untuk dua kondisi ini di negara-negara selain Cina ditemukan bervariasi
antara 2,9% dan 72,3%, dengan tingkat prevalensi rata-rata 23,5%. Angka spesifik untuk
lokasi geografis termasuk negara-negara Afrika, Asia, Eropa, dan Amerika Latin masing-
masing adalah 31,25%, 17,21%, 20,11%, dan 25,06%, sedangkan prevalensi 14,8%
dilaporkan untuk Amerika Serikat. Namun, dalam metaanalisis itu, penelitian yang melihat
kepositifan HIV pada pasien dengan TB dan mereka yang melihat koinfeksi TB pada pasien
HIV-positif dianggap bersama-sama, dengan angka yang secara umum dekat untuk dua
subset individu ini. Sebuah penelitian dari Turki menyelidiki infeksi mikobakteri di antara
383 pasien yang terinfeksi HIV dan menemukan infeksi mikobakteri pada 6%, kebanyakan
dari mereka adalah infeksi Mycobacterium tuberculosis (19 dari 24). Dalam penelitian lain di
Turki, TB adalah infeksi oportunistik yang paling umum (16,5%) di antara 115 orang HIV-
positif. Sebaliknya, TB adalah infeksi oportunistik yang paling sering ketiga (4%), didahului
oleh kandidiasis oral (15%) dan P. jirovecii pneumonia (8%), dalam sebuah penelitian dari
wilayah Cappadocia di Turki .

Tingkat HIV positif 0,31% -0,48% di antara pasien TB di Turki relatif rendah. Selain itu,
koeksistensi TB pada 4,5% pasien HIV-positif dalam penelitian ini relatif lebih rendah
dibandingkan penelitian dari dunia yang disebutkan di atas dan beberapa penelitian dari
Turki. Sementara ini sebagian dapat dijelaskan oleh prevalensi HIV yang lebih rendah serta
prevalensi dan beban TB yang lebih rendah dan menurun di Turki rendahnya tingkat tes HIV
di antara pasien TB, penggunaan umum dari kulit tuberkulin tes dan penggunaan profilaksis
untuk TB laten di antara orang HIV-positif, dan profil unik dari kelompok İstanbul (yaitu
tingkat sosial ekonomi yang lebih tinggi, akses layanan kesehatan yang lebih baik, layanan
kesehatan yang lebih baik setelah diagnosis termasuk inisiasi ART lebih dini) mungkin
semuanya berkontribusi pada hal ini secara relatif frekuensi rendah di antara pasien kami.
Jumlah CD4 yang rendah dikaitkan dengan risiko TB yang tinggi dalam sejumlah penelitian,
dengan risiko relatif yang dihitung sebesar 15,7 dan 3,2 untuk jumlah sel di bawah 200 dan
antara 200 dan 350, masing-masing. Jumlah CD4 yang rendah juga dikaitkan dengan
mortalitas, dengan jumlah CD4 di bawah 200 menghasilkan peningkatan mortalitas.
Demikian pula, dalam penelitian kami, mereka yang selamat memiliki jumlah CD4 yang
secara signifikan lebih tinggi daripada mereka yang meninggal. Tingkat kematian 21% di
antara pasien kami dengan koinfeksi HIV / TB lebih tinggi dari itu (12%) dilaporkan oleh
Chu et al. di Uganda. Dalam metaanalisis Straetemans et al., Mortalitas semua penyebab
dengan koinfeksi TB adalah dua kali lebih tinggi dibandingkan dengan yang tanpa koinfeksi
TB, walaupun dalam analisis subkelompok yang melibatkan penggunaan ART yang sangat
aktif, faktor non-TB yang lebih tinggi daripada TB. ditemukan memainkan peran dalam
mortalitas, dan tidak ada peningkatan risiko mortalitas yang diamati untuk pasien koinfeksi
TB dibandingkan dengan mereka yang tidak. Dalam penelitian lain termasuk orang dengan
akses ART yang mudah, koinfeksi TB dikaitkan dengan peningkatan risiko 4,5 kali lipat dari
semua penyebab kematian (27). Mengingat tingginya jumlah kasus (2/3) dengan jumlah CD4
yang rendah dalam penelitian kami dan hubungan yang signifikan antara jumlah CD4 dan
mortalitas sel, angka kematian yang tinggi tidak mengejutkan. Tingkat kematian yang tinggi
pada pasien koinfeksi TB / HIV kami dan jumlah CD4 pada awal yang lebih rendah pada
pasien yang meninggal menunjukkan keterlambatan dalam diagnosis koinfeksi. Alasan lain
untuk mortalitas yang tinggi mungkin karena sebagian besar pasien tidak memakai ART pada
saat diagnosis TB (baik pasien HIV dengan infeksi TB atau tidak menerima ART pada saat
diagnosis TB). Meskipun hasil penelitian kami konsisten dengan laporan sebelumnya dalam
hal peningkatan mortalitas ini tidak muncul sebagai prediktor independen mortalitas,
mungkin karena ukuran sampel yang kecil.

Dominasi pasien pria dalam subkelompok pasien dengan koinfeksi TB seperti dalam kohort
keseluruhan konsisten dengan banyak laporan dari berbagai daerah di Afrika Sub-Sahara, di
mana TB sangat endemik, dan dalam TB / HIV Rio (ThRIo) kohort dari Brasil. Pada tahun
2011, dari kasus TB yang baru didiagnosis di Turki, masing-masing 58,6% dan 41,4% adalah
laki-laki dan perempuan. Distribusi gender dalam kelompok kami dengan koinfeksi HIV / TB
lebih mirip dengan pasien HIV-positif daripada populasi keseluruhan pasien TB di Turki.
Tidak mengherankan untuk mengamati dominasi yang lebih tinggi pada pasien pria dengan
koinfeksi HBV / TB dalam sampel yang lebih besar dengan dominasi pria. Dalam
metaanalisis 2012, ditemukan hubungan yang kuat antara infeksi HIV dan TB di luar paru,
sementara jumlah CD4 kurang dari 100 sel disarankan untuk mewakili faktor yang signifikan
untuk pengembangan TB ekstrapulmoner dalam analisis subkelompok . Walaupun TB paru
adalah bentuk paling umum dari presentasi penyakit terlepas dari tahap infeksi HIV, TB
ekstrapulmoner terjadi pada frekuensi yang lebih tinggi di antara orang dengan
immunocompromised yang parah dibandingkan dengan orang HIV-negatif atau orang HIV-
positif dengan kekebalan yang utuh . Dalam penelitian ini, 62% dan 38% pasien memiliki TB
paru dan luar paru, konsisten dengan angka keseluruhan dari Turki, di mana 59,3%, 36,8%,
dan 3,9% dari kasus TB yang dilaporkan memiliki paru, ekstrapulmoner, dan keduanya jenis
keterlibatan, masing-masing. Dengan kata lain, pengamatan kami bertentangan dengan
peningkatan yang diharapkan dalam terjadinya TB luar paru pada pasien HIV-positif. Di sisi
lain, meskipun angka kematian lebih tinggi secara numerik di antara mereka dengan TB di
luar paru (63% vs 34%), perbedaannya tidak signifikan, mungkin karena ukuran sampel yang
kecil. Salah satu batasan penelitian kami adalah ukuran sampelnya yang kecil. Sebagian besar
parameter tidak mencapai signifikansi untuk memprediksi kematian, yang mungkin
disebabkan oleh kesalahan tipe II yang disebabkan oleh ukuran sampel yang kecil. Kedua,
karena evaluasi retrospektif dilakukan pada catatan pasien dengan entri data sebelum
penelitian, data yang hilang termasuk data pada perawatan tidak dapat diselesaikan pada
beberapa pasien. Ketiga, kohort ini merupakan metropol terbesar di Turki dan karakteristik
pasien mungkin berbeda dari yang berasal dari lokasi lain di negara ini dan dengan demikian
temuan mungkin tidak digeneralisasi. Kesimpulannya, TB selalu menjadi penyakit menular
yang penting baik secara global maupun di Turki, sedangkan asal mula HIV kembali ke
zaman yang lebih baru dan HIV adalah entitas penyakit yang relatif baru untuk Turki.
Cooccurrence dari kedua kondisi ini dikaitkan dengan sejumlah masalah seperti konsekuensi
negatif yang bersamaan, penggunaan multi-obat, toksisitas obat, dan resistensi obat. Dalam
kohort ini, karakteristik pasien dari orang dengan koinfeksi TB / HIV ditinjau untuk
menjelaskan status keseluruhan pasien tersebut. Diagnosis dini dan pengobatan infeksi HIV
dan TB membawa arti penting bagi masyarakat dan individu.