Journal Reading

Vertical transmission of coronavirus disease 2019: a

systematic review and meta-analysis

Oleh
Agus Prayogo P (6120018)
Marlia Alief R (6120018050)

Dibimbing oleh
Dr Frizka Zata Amani. Sp.OG
 Pendahuluan
Penyakit coronavirus 2019 (COVID19) telah
menyebar dari kasus-kasus pneumonia yang
terisolasi di Wuhan, provinsi Hubei, China,
hingga menjadi pandemi di seluruh dunia
seperti yang dideklarasikan oleh Organisasi
Kesehatan Dunia pada 11 Maret 2020.
 Virus Spike (S) priming protein
transmembraserine protease 2(TMPRSS2)
Sejumlah kecil sel plasenta yang mengekspresikan kedua
protein tersebut pada trimester manapun.

Selanjutnya, kelompok ini menunjukkan bahwa membran

korioamniotik dari trimester ketiga menunjukkan ekspresi
yang minimal dari kedua protein tersebut.

Masuknya virus ke dalam sel plasenta mungkin masih terjadi

dengan menggunakan kombinasi ACE2 dan mediator masuk
sel non kanonikal.
 Data hewan menunjukkan bahwa oronasal inokulasi tikus hamil dengan mouse
hepapatitis virus (MHV) yang merupakan bagian dari famili Coronaviridae
menyebabkan penyebaran virus ke janin di setiap trimester. Namun penyebarannya
tergantung pada strain MHV dan strain mencit, dengan BALB / cByJ mencit paling
rentan

Beberapa laporan kasus baru-baru ini memberikan bukti bahwa COVID-19 dapat
menginfeksi plasenta sebagaimana dikonfirmasi dengan adanya RNA virus SARSCoV-2 dan
protein di dalam plasenta serta bukti virion yang ditemukan dalam syncytiotrophoblast.
 Metode

Strategi pencarian, pemilihan studi, dan ekstraksi data Seorang pustakawan

medis melakukan pencarian sistematis literatur dari Cochrane Library,
DisasterLit, Ovid Embase, Ovid Medline, Google Scholar, LitCovid, MedRxiv,
Pubmed, Scopus, dan database Web of Science Core Collection ke temukan
artikel relevan yang diterbitkan dari awal database hingga 28 Mei 2020,
mengidentifikasi studi kohort, seri kasus, dan laporan kasus wanita hamil
dengan COVID-19 yang mencakup informasi mengenai tes COVID-19 janin
atau neonatal.

Studi ini dilakukan sesuai dengan Preferred Reporting Item for Systematic
Reviews dan pedoman Meta-analisis untuk pelaporan tinjauan sistematis
dan meta-analisis dan terdaftar di Daftar Prospektif Internasional Tinjauan
Sistematis (CRD42020190885).
 Kriteria Inklusi
Kriteria kelayakan
(1) Populasi penelitian termasuk wanita yang memiliki infeksi COVID-
19 selama kehamilan yang dikonfirmasi dengan tes RNA SARS-
CoV-2 virus positif
(2) Penelitian menjelaskan hasil tes viral RNA untuk infeksi SARS-CoV-
2 pada janin atau neonatus
(3) Pengujian infeksi SARSCoV-2 dilakukan dalam waktu 48 jam
setelah melahirkan
(4) Setiap desain studi (kohort, seri kasus, laporan kasus).
(5) Artikel yang berfokus pada penularan COVID-19 di luar periode
perinatal dikecualikan karena dianggap berada di luar cakupan
artikel ini
 Penilaian Kualitas Metodologis
Menggunakan skala Newcastle-Ottawa yang dimodifikasi
Hal ini menghasilkan 5 item mengenai karakteristik kualitas
penelitian:
(1) keterwakilan kelompok yang terpapar,
(2) penilaian keterpaparan,
(3) penilaian hasil,
(4) kecukupan lamanya waktu sebelumtindak lanjut, dan
(5) kecukupan tindak lanjut kelompok.
• kualitas laporan baik (risiko bias rendah) ketika semua 5
kriteria terpenuhi, sedang ketika 4 terpenuhi, dan buruk
(risiko bias tinggi ) saat 3 atau kurang terpenuhi
 Analisis statistik
Mengevaluasi tingkat positif dari setiap hasil
pengujian SARS-CoV-2 yang dieksplorasi (RT-
PCR dari swab NP, plasenta, darah tali pusat,
rektal atau anal, urin, cairan ketuban, dan
serologi IgM). Proporsi gabungan dari variabel
kategori ini dihitung dengan persentase dan
interval kepercayaan 95% (CI).
Uji Cochran Q Transformasi Freeman-
digunakan untuk Tukey (transformasi akar
menentukan apakah kuadrat busur)
akan menggunakan digunakan untuk
model efek tetap menghitung proporsi
atau model efek acak ringkasan tertimbang di
(P <.1: model efek bawah model efek tetap
acak). dan acak. Model efek
acak lebih disukai karena
lebih konservatif.
Hasil
Bukti menunjukkan bahwa sampel virus Asia
sebelumnya sepenuhnya didominasi oleh
bentuk asli Wuhan D614 hingga pertengahan
Maret, dan kemudian, di negara-negara di luar
Cina dan di seluruh dunia, bentuk yang
berbeda (G614) berkembang dan
mendominasi.
 Tinjauan Sistematis
30 laporan kasus yang memenuhi syarat yang
menggambarkan total 44 wanita hamil yang
positif SARS-CoV-2 dengan hasil yang tersedia
untuk 43 neonatus
39 kohort atau kasus penelitian seri yang
menggambarkan total 936 neonatus yang diuji
yang lahir dari ibu hamil positif SARS-CoV-2.
• Data dalam tinjauan ini terbatas pada wanita
hamil yang memiliki infeksi SARS-CoV-2 yang
dikonfirmasi di laboratorium yang didiagnosis
oleh RT-PCR dalam spesimen swab NP, yang
dianggap sebagai standar emas untuk
diagnosis COVID-19.
• Dari 30 laporan kasus, 29 laporan menggambarkan
hasil neonatal wanita pada trimester ketiga mereka,
sedangkan hanya 2 laporan kasus menggambarkan
hasil wanita di trimester kedua mereka
• Kebanyakan wanita dalam studi laporan kasus
(32/44) menjalani SC dengan tingkat SC yang
dihasilkan sebesar 73%. Demikian pula, 73% wanita
(659/901) dalam studi kohort atau seri kasus yang
melahirkan melalui SC.
• Baud et al28  kasus pasien pada usia
kehamilan 19 minggu dengan hasil positif dari
swab NP SARS-CoV-2 yang mengalami
keguguran saat melahirkan bayi lahir mati.
• Sampel ketiak janin, oral, mekonium, dan
darah semuanya dinyatakan negatif untuk
SARS-CoV-2 RNA. Namun, usapan plasenta
dari sisi janin yang diambil kemudian positif
untuk SARS-CoV-2 oleh RT-PC.
• Hosier dkk  27 pasien positif COVID19 yang dilahirkan
pada usia kehamilan 22 minggu karena preeklamsia
onset dini dengan ciri-ciri parah Tes RT-PCR kuantitatif
dari sampel tali pusat dan plasenta positif untuk SARS-
CoV-2 RNA
• Kapsul virus ditemukan di dalam sel trofoblas dengan
mikroskop elektron
• 38 dari 39 studi kohort atau seri kasus wanita hamil
dengan infeksi COVID-19 memiliki informasi
mengkonfirmasi lokalisasi virus terutama di sel
syncytiotrophoblast dari plasenta.
• Seorang wanita dengan infeksi COVID-19
yang melahirkan pada usia kehamilan 35
minggu dengan SC, tes virus plasenta
memiliki hasil positif, yang juga berkorelasi
dengan tes PCR SARS-CoV-2 positif pada bayi
baru lahir di NP swab plasma , dan sampel
tinja, sangat sugestif untuk penularan vertikal
dalam rahim.
 Histologis
• Penilaian histologis plasenta dari ibu yang terinfeksi COVID-19
dijelaskan dalam 6 studi kohort atau seri kasus - patologis
umum termasuk malperfusi vaskular, deposisi fibrin, dan villitis
kronis atau intervillositis.
• Dalam studi patologis plasenta dari ibu yang terinfeksi COVID-
19, 12 dari 15 plasenta menunjukkan bukti malperfusi vaskular
ibu, dengan 4 plasenta menunjukkan infark vili sentral dan
perifer.
• Selain itu, rangkaian lain menunjukkan adanya malperfusi
vaskular plasenta di 10 dari 20 plasenta, dengan beberapa
menunjukkan deposisi fibrin intramural (3/20) dan villitis
kronis (4/20) .
 Selain itu, rangkaian lain menunjukkan adanya malperfusi vaskular
plasenta di 10 dari 20 plasenta, dengan beberapa menunjukkan
deposisi fibrin intramural (3/20) dan villitis kronis (4/20) . Dalam
kedua penelitian ini, tidak ada bukti infeksi SARSCoV-2 neonatal oleh
swab NP, dan tidak dilakukan langsung penilaian SARS-CoV-2 di plasenta
• Dalam rangkaian lain dari 5 ibu positif COVID-1 kelima plasenta negatif
untuk SARSCoV-2 RNA tetapi juga menunjukkan malperfusi vaskular
janin (5/5) dan fibrin dan deposisi komplemen (4 /5) .
• Dalam kohort yang terdiri dari 8 pasien positif COVID-19 yang
melahirkan, 1 janin lahir mati yang dilahirkan pada usia kehamilan
38,7 minggu tidak menunjukkan adanya SARS-CoV-2 RNA di dalam
plasenta atau di jaringan janin yang diuji saat otopsi, tetapi plasenta
menunjukkan bukti villitis kronis yang parah
• Dalam studi kohort lain dari 22 wanita dengan
COVID-19, 2 neonatus yang positif SARS-CoV-
2 oleh swab NP memiliki penilaian histologis
plasenta yang menunjukkan intervillositis
kronis. Bukti serupa dari intervillositis
histiositik kronis dengan infiltrat inflamasi
intervillous yang sebagian besar terdiri dari
makrofag CD68þ dan beberapa sel T juga
terlihat dalam laporan lain.
• Total dari 8 studi kohort atau seri kasus yang
termasuk dalam tinjauan sistematis ini
memiliki pengujian SARSCoV-2 pada cairan
ketuban (6 dari China, 1 dari Inggris, dan 1
dari Italia). Tidak ada kasus positif di antara
51 total spesimen cairan ketuban yang diuji
(0/51)
• Wanita dalam studi laporan kasus (32/44)
menjalani SC dengan tingkat SC yang
dihasilkan sebesar 73%. 73% wanita
(659/901) dalam studi kohort atau seri kasus
yang melahirkan melalui SC.
• Baud et al28  kasus pasien pada usia
kehamilan 19 minggu dengan hasil positif dari
swab NP SARS-CoV-2 yang mengalami
keguguran saat melahirkan bayi lahir mati
• Enam studi kohort atau seri kasus (5 dari Cina dan 1
dari Italia) melaporkan pengujian darah tali pusat pada
34 neonatus dengan 1 hasil tes positif yang
menghasilkan tingkat penularan vertikal sebesar 2,9% .
• Vivanti dk  SARS-CoV-2 RNA juga terdeteksi dalam
cairan ketuban dan usap NP neonatus. Selain itu, SARS-
CoV-2 RNA juga terdeteksi pada spesimen lavage
bronchoalveolar dan darah neonatal, yang
menunjukkan adanya viremia neonatal setelah
transmisi transplasenta.
• Pada orang dewasa, telah ada bukti
keberadaan SARS-CoV-2 di saluran
gastrointestinal (GI) dan identifikasi RNA virus
yang persisten pada spesimen tinja.
• Dalam ulasan kami, di antara 6 studi kohort
atau seri kasus (5 dari Cina , 1 dari Italia), 9,7%
dari neonatus (3/31) pernah hasil positif untuk
SARS-CoV-2 di saluran GI melalui pengujian RT-
PCR pada usap dan feses anal atau rektal
• Di kasus lain Penelitian, 3 neonatus dari ibu
dengan COVID-19 memiliki hasil positif SARS-CoV-
2 RNA pada usapan anal pada hari ke-2 hidup .
• Hanya ada 2 studi kohort atau seri kasus dari
China yang menggambarkan hasil pengujian
SARS-CoV-2 RTPCR dari sampel urin pada
neonatus yang lahir dari wanita dengan COVID-19
infeksi. Dari total 17 neonatus yang diuji, Tingkat
deteksi SARS-CoV-2 adalah 0% (0/17)
• Selain itu, antibodi IgM biasanya tidak
muncul hingga 3 hingga 7 hari setelah infeksi.
• Sebuah studi lanjutan yang dilakukan pada 6
bayi yang lahir dari ibu yang positif COVID-19
menunjukkan antibodi IgM positif pada 2
bayi.
• Liu et al  menguji 51 bayi untuk antibodi COVID-19 dan
tidak ada yang memiliki hasil positif untuk IgM dan IgG.
• Yang et al  menilai 23 bayi untuk infeksi COVID-19
meskipun tidak satupun dari mereka memiliki usapan NP
yang positif, 1 bayi prematur ditemukan memiliki hasil
positif untuk anti SARS-CoV-2 IgM dalam waktu 2 jam
setelah lahir.
• Secara keseluruhan, kehadiran IgM pada neonatus ini
segera setelah lahir sangat menandakan penularan
vertikal in utero
 Implikasi klinis

• COVID-19 mungkin juga memiliki efek

merugikan yang serupa ketika infeksi ibu
terjadi pada awal kehamilan. Selain infeksi
janin langsung dan teratogenisitas
• COVID-19 mengakibatkan kerusakan endotel
sistemik yang, pada orang dewasa.
• Khususnya, COVID- 19 sering menyebabkan
hiperkoagulabilitas dengan mikroang opati dan
pembentukan trombus lokal..
• Dalam tinjauan sistematis ini, tingkat positif IgM
pada neonatus yang diuji adalah 3,6%, yang sangat
mirip dengan tingkat positif dengan pengujian RT-
PCR NP (3,2%).
• Karena antibodi IgM terlalu besar untuk melewati
plasenta, kehadiran IgM pada neonatus selama
periode perinatal sugestif produksi janin setelah
infeksi in utero. Kinerja uji antibodi IgM perinatal
yang dilaporkan menunjukkan sensitivitas 70,2%
hingga 88,2% dan spesifisitas 96,2% hingga 99%,
 Kekuatan dan keterbatasan

Pengetahuan kami saat ini sebagaimana

tercermin dalam tinjauan sistematis ini
terbatas pada beberapa studi kohort dan
kebanyakan seri kasus dan laporan kasus.
 Kesimpulan
Keberadaan RNA virus COVID -19 di berbagai sumber tes di
janin atau neonatal dan serologi positif, penularan vertikal
COVID-19 memang sangat mungkin terjadi.
Tinjauan sistematis ini menunjukkan bahwa infeksi COVID-
19 ibu pada trimester ketiga tampaknya dikaitkan dengan
tingkat penularan vertikal yang rendah (sekitar 3,2%) tanpa
konsekuensi yang signifikan pada bayi baru lahir.
Angka yang rendah ini konsisten dengan data menunjukkan
bahwa sel-sel plasenta yang bersama-sammengekspresikan
protein ACE2 dan TMPRSS2, yang diperlukan untuk
masuknya sel virus SARS-CoV-2, jarang terjadi.