Rancangan Bentuk Sediaan

Pendahuluan
Pertimbangan rancangan bentuk sediaan
 Karakteristik fisika, kimia, biologis bahan
obat & bahan farmasetik
 Obat & bahan farmasetik harus tercampur
 Berkualitas: stabil, manjur, menarik,
mudah dibuat, dan aman
 Bahan farmasetik
 Bahan yg diperlukan utk membuat suatu
zat obat menjadi suatu bentuk sediaan
akhir
 Jenis bahan farmasetik tergantung bentuk
sediaan yang dibuat
 Tabel 5.1
 Pertimbangan umum dalam
formulasi produk obat
 Preformulasi
– Pengkajian untuk mengumpulkan keterangan dasar
tentang karakteristik fisika & kimia zat obat yg dibuat
menjadi bentuk sediaan farmasi
 Aspek preformulasi
– Uraian fisik - disolusi
– Pengujian makroskopik - permeabilitas membran
– Koefisien partisi - kestabilan
– Polimorfisme
– Kelarutan
 Uraian fisik
Bentuk padat
 Kristal atau amorf
– Mpy tingkat kelarutan yg berbeda
 Mpy stabilitas lebih baik dibandingkan
bentuk cair
– Obat baru diformulasi dlm bentuk tablet/
kapsul
Gas
 Jarang digunakan
 Oksida nitrit, siklopropan (anastetik),
Oksigen
 Uraian fisik (2)
Bentuk cair
 mudah menguap
– kemasan tertutup, pembuatan hindari suhu tinggi
– contoh:propil heksidrin (obat hisap melalui hidung)
 Tidak cocok diformulasi dlm bentuk tablet
– problem stabilitas
 Modifikasi obat bentuk cair → oral/padat
– Kapsul gelatin lunak (parametadion)
– Dibuat bentuk ester padat atau garam (skopolamin
hidrobromida)
 Mudah pemakaian jk diberikan scr topikal
(minyak mineral)
 Pengujian makroskopik
 Indikasi ukuran partikel partikel, struktur
kristal
 Perubahan karakteristik partikel atau
kristal dapat menjadi indikator masalah yg
timbul dalam formulasi
 Ukuran partikel
 Sifat fisika & kimia bahan obat
dipengaruhi oleh ukuran partikel
 Misal: laju disolusi obat, bioavailabilitas,
keseragaman isi, rasa, tekstur, warna &
stabilitas, sifat alir (fluiditas), laju
sedimentasi
 Ukuran partikel → absorpsi
– Griseofulvin, nitrofurantoin, spironolakton,
prokain penisilin, phenacetin
Effect of particle size of phenacetin on
dissolution rate of the drug from granules

0.11 - 0.15 mm
Amount Dissolved (mg in 500 ml)

0.15 - 0.21 mm

0.21 - 0.30 mm
0.30 - 0.50 mm

0.50 - 0.71 mm

Time (min)
 Koefisien partisi
 Membran biologis scr umum bersifat lipofil
 Jumlah & kec absorpsi obat menurun dg
semakin polarnya senyawa
 Koefisien partisi: perbandingan distribusi
zat dalam 2 pelarut yg tdk bercampur (n-
oktanol/air)
Comparison Between Colonic Absorption and Lipid/Water
Partition of the Un-ionized forms of Barbiturates

Chloroform/water
Barbiturate % Absorbed partition coefficient

Barbital 12 + 2 0.7
Aprobarbital 17 + 2 4.0
Phenobarbital 20 + 3 4.8
Allylbarbituric acid 23 +3 10.5
Butethal 24 + 3 11.7
Cyclobarbital 24 + 3 18.0
Pentobarbital 30 + 2 23.0
Secobarbital 40 + 3 50.7
Hexethal 44 + 3 > 100.0
(Schanker)
 Kelarutan
 Obat harus mpy kelarutan dlm air yg baik
agar manjur
 Senyawa yg relatif tidak larut
menunjukkan absorpsi yg tidak sempurna
 Dapat ditingkatkan kelarutannya
– Kosolven, kompleksasi, mikronisasi, dispersi
padat
Solubilization
Drug not an acidic or basic, or the acidic or basic
character not amendable to the formation of a stable
salt
 Use more soluble metastable polymorph
 Use of complexation (eg. Ribloflavin-xanthines
complex)
 Use of high-energy coprecipitates that are mixtures of
solid solutions and solid dispersions (eg. Griseofulvin in
PEG 4000, 6000, and 20,000)
in PEG 4000 and 20,000 -> supersaturated solutions
in PEG 6000 -> bioavailability in human twice >
micronized drug
 Use of suitable surfactant
Benzocaine-caffeine complex
SOLUBILITY

 Highly insoluble drug administered in small

doses may exhibit good absorption
 Unstable drug in highly acidic environment
of stomach, high solubility and consequent
rapid dissolution could result in a decreased
bioavailability
 The solubility of every new drug must be
determined as a function of pH over the
physiological pH range of 1 - 8
Log aqueous solubility (mol) 5

Indomethacin
4 (weak acid)

3 Chlorpromazine
(weak base)
2

1 Oxytetracycline
(amphoteric)

2 4 6 8 10 12 14

pH
Asam:
pH = pKa + log (A- /HA)
pKa teofilin = 8,6

pKa-pH %terion
-4 99,99
-3 99,94
-2 99,01
-1 90,91
+1 9,09
+2 0,99
+3 0,06
+4 0,01
 Disolusi
 Laju disolusi= waktu yg diperlukan obat utk
melarut dlm cairan tempat absorpsi merupakan
tahap penentu absorpsi
 Terutama obat yg diberikan peroral /padat
(tablet, kapsul), dan intramuskular (pelet,
suspensi)
 Mempengaruhi onset, intensitas, lama respon,
bioavailabilitas
 Upaya meningkatkan disolusi
– ↑ Ukuran partikel
– ↑ kelarutan
– Bentuk garam
 Salt Forms
NSAID’s alclofenac, diclofenac, fenbufen,
ibuprofen, naproxen
Weak acid pKa ~ 4, low solubility
Salt forms sodium

Solubility
diclofenac (free acid) : 0.8 x 10 -5 M (25 oC)
diclofenac sodium : 24.5 mg/ml (37 oC)
 Intrinsic dissolution rate
(mg/cm2/min)
 is characteristics of each solid compound in
a given solvent under fixed hydrodynamic
conditions
 Intrinsic dissolution rate helps in predicting if
absorption would be dissolution rate-limited
 > 1 mg/cm2/min --> not likely to present
dissolution rate-limited absorption problems
 < 0.1 mg/cm2/min --> usually exhibit
dissolution rate-limited absorption
 0.1 - 1.0 mg/cm2/min --> more information is
needed before making any prediction
 Polimorfisme
 Kemampuan senyawa utk mengkristal lebih dari
satu jenis kristal yg berbeda
 Menunjukkan sifat fisika-kimia yg berbeda (titik
leleh, kelarutan)
 Contoh:kloramfenikol palmitat (polimorf kristal
A,B,C)
– Absorpsi polimorf B lebih besar (lebih mudah larut)
 Perubahan karakteristik kristal dapat
mempengaruhi bioavailabilitas, stabilitas fisika &
kimia, sifat alir (fluiditas)
 Stabilitas
 Stabilitas fisika dan kimia dari zat obat
murni
 Stabilitas dlm keadaan padat, fase larutan,
dan stabilitas dalam eksipien
 Proses degradasi umum: oksidasi &
hidrolisis
 Hidrolisis
 Proses solvolisis dimana molekul obat
berinteraksi dg molekul air menghasilkan
produk pecahan dari konstitusi kimia yg
berbeda
 Degradasi utama obat (ester, amida
tersubstitusi, lakton, laktam)
 Mencegah hidrolisis
 Reduksi/ eliminasi air
– Penggunaan cairan pengganti air, misalnya gliserin,
propilen glikol, dan alkohol, minyak nabati anhidrat
(pelarut injeksi)
– Suspensi dg pembawa bukan air
 Penyalutan sediaan padat
– Obat yg labil krn air atau kelembaban udara
 Wadah kedap air
 Rekonstitusi / sirup kering
– Suspensi kering + pelarut (pd waktu digunakan)
 Penyimpanan pd lemari pendingin
 Didapar pd pH 5 – 6
 Oksidasi
 Kehilangan elektron dari suatu atom atau
molekul
 Aldehid, alkohol, fenol, gula, alkaloid,
lemak, minyak tidak jenuh
 Dalam formulasi dihindari terjadinya faktor
degradasi obat
 Mencegah oksidasi
 Penyimpanan terpapar cahaya
– Dikemas dlm gelas berwarna (menahan cahaya)
 Ditambah antioksidan
– Dalam preparat air: na sulfit, na bisulfit, asam
askorbat
– Dalam preparat minyak: alfatokoferol, hidroksianisol,
askorbil palmitat
 Hindari tjdnya reaksi yg merugikan antioksidan
dg obat
– Reaksi bisulfit & efinefrin → epinefrin sulfonat (tidak
aktif scr farmakologis)
 Mencegah oksidasi
 Proses produksi bebas oksigen
– Dibuat dlm keadaan kering
– Dikemas dlm wadah bersegel dg gas inert
(nitrogen)
 Disimpan pada suhu sejuk
– Suhu tinggi mempercepat degradasi
 Eliminasi logam pengotor
– Ion ferri, ferro, kupri, kromat mengoksidasi
laju pembentukan warna larutan epinefrin
– Ditambah zat pembentuk khelat (EDTA)
 Uji stabilitas
Deteksi ketidakstabilan produk
 Perubahan penampilan fisik, warna, bau,
rasa & tekstur pd formulasi
 Waktu paruh (shelf-life, t50)
– Waktu yg dibutuhkan obat utk mengurai mjd
separoh dari konsentrasi awalnya
 t90 (ED obat)
– Waktu yg dibutuhkan obat utk mengurai mjd
90% dari konsentrasi awalnya
 Produk Obat NCE

Uji Stabilitas Kondisi Waktu Jml Batch

Uji Jangka 30 oC + 2 oC
12 Bulan Min 3
Panjang 70 % RH + 5 % RH

40 oC + 2 oC
Uji Dipercepat 6 Bulan Min 3
75 % RH + 5 % RH
 Pengawetan thd mikroba
 Degradasi obat dpt tjd krn kontaminasi
mikroba (khususnya sediaan cair/
semipadat)
– Sirup, emulsi, suspensi, krim, salep
 Sediaan yg dibuat dg teknik aseptis/
sterilisasi akhir kadang tdk perlu pengawet
 Sediaan yg mengandung alkohol ( ~20%)
tdk perlu pengawet
 Dasar pemilihan pengawet
 Efektif mencegah pertumbuhan dari tipe
m.o yg dianggap kontaminan paling
banyak dari preparat yg diformulasi
 Cukup larut dlm air utk mencapai
konsentrasi yg memadai dlm fase air dari
2 sistem fase atau lebih
 Mpy stabilitas memadai & tdk berkurang
konsentrasinya (peruraian kimia/
volatilisasi) selama shelf-life produk
 Dasar pemilihan pengawet (2)
 Perbandingan dari pengawet yg tetap tdk
terdissosiasi pd pH pembuatan sedemikian
rupa shg mampu mempenetrasi m.o
 Pengawet aktif dlm bentuk molekul
 pH sediaan dpt mempengaruhi dissosiasi
pengawet mjd ion (tdk aktif)
 Pilih pengawet yg tdk terdissosiasi pd pH
sediaan
 Jk pH sediaan cenderung asam pilih asam
benzoat, asam borat, asam sorbat
 Pemilihan pengawet (3)
 Konsentrasi pengawet yg dibutuhkan tdk
mempengaruhi keamanan atau rasa dari
pasien
 Dapat bercampur scr sempurna dg bahan2
formulasi lain
– Tdk bereaksi dg eksipien/ bhn obat yg dpt
mengganggu efektifitasnya
– PEG, tragakan (eksipien) menarik paraben
dan fenol shg tdk aktif
 Tdk dipengaruhi oleh wadah/ tutup
sediaan scr merugikan
 Cara kerja pengawet
Mengganggu pertumbuhan,
pelipatgandaan, & metabolisme m.o:

 Modifikasi permeabilitas membran

 Denaturasi enzim/ protein sel
 Oksidasi konstituen sel
 Hidrolisis
 Konsentrasi penggunaan pengawet
Pengawet Kadar(%) Pengawet Kadar(%)
Asam benzoat 0,1 – 0,2 Fenol 0,1 – 0,5
Na benzoat 0,1 – 0,2 Kresol 0,1 – 0,5
Alkohol 15 – 20 Klorobutanol 0,5
Fenilmerkurina 0,002 – Benzalkonium 0,002 –
t/ asetat 0,01 klorida 0,01
Metil/ propil 0,1 – 0,2
paraben
 Penambah rasa
 Terutama untuk bentuk sediaan cair yg diberikan
peroral, tablet hisap/ kunyah
 Sensasi bau seimbang psikogenik dg rasa
– Rasa jeruk warna kuning
 Pengenalan rasa obat
– Asin (garam BM rendah: NaCl, ammonium klorida, na
bromida)
– Pahit (garam BM tinggi: kalium iodida, mg sulfat)
– Manis (kenaikan gugus –OH; sukrosa(8OH) lbh manis
dr gliserin (3OH)
 Penambah rasa (2)
 Rasa coklat menutupi rasa pahit
 Rasa jeruk menutupi rasa asam
 Pertimbangkan usia konsumen
– Anak2 lebih suka manis
– Dewasa lebih suka tart
– Lansia lebih suka permen/ anggur
menyegarkan
 Zat penambah rasa ditambahkan dlm
komponen sediaan yg larut
 Pewarna sediaan
 Aspek estetika, sbg pembantu sensori
pemberi rasa yg digunakan
 Kadang penting untuk identitas produk
 Perhatikan keamanan penggunaan
pewarna
 3 kelompok aditif warna yg disetujui FDA
– Zat warna FD&C utk makanan, obat &
kosmetik
– Zat warna D&C luar utk obat & kosmetik
– Zat warna D&C luar utk obat & kosmetik
eksternal
 Pewarna sediaan (2)
 Tdk boleh mengganggu kemanjuran
produk
 Harus merata dlm produk (antar batch)
– Tambahkan dlm cairan dg konsentrasi rendah
0,0005 – 0,001%
– Tambahkan dlm pembawa yg melarutkan
 Bersifat fotostabil krn pengaruh cahaya