HUBUNGAN STRUKTUR

dan
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
(H S A)

TINJAUAN HUBUNGAN KUALITATIF

Sifat-sifat fisiko kimia yang berpengaruh:

 - elektronik

 - lipofilik / hidrofobik

 - sterik
 FAKULTAS FARMASI
UBAYA, 2022

HUBUNGAN STRUKTUR,
KELARUTAN DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam
air, sedang sifat lipofilik atau hidrofobik berhubungan dengan
kelarutan dalam lemak.
Gugus yang meningkatkan kelarutan senyawa
Dalam air  gugus hidrofilik (polar)
Dalam lemak  gugus lipofilik (nonpolar)

SIFAT GUGUS

Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2 Na, -OSO2 H

Hidrofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2 , -NH2 , -NHR, -
NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3 H2 , -
OS 2O2 H
Ikatan takjenuh -C CH, -CH=CH2
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,
hidrokarbon polisiklik
 KELARUTAN merupakan fungsi dari berbagai
parameter molecular : ionisasi, struktur dan
ukuran molekul, stereokimia, dan struktur
elektronik lain yang terlibat dalam interaksi
antara solute dan solven.
 Sifat kelarutan berhubungan dengan
aktivitas biologis dari senyawa seri homolog.
Overton (1901)  kelarutan senyawa
organik dalam lemak berhubungan dengan
penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut
dalam lemak  nilai koefisien partisi
lemak/air besar  mudah menembus
membran sel secara difusi pasif  jumlah
obat yang akan berinteraksi dengan reseptor
meningkat  mempengaruhi intensitas
aktivitas biologis obat.
Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas
antivirus turunan isatin-β-tiosemikarbason

4
3
5 N NH C NH2
R
6 1 S
2 N O
7 H
Substituen (R) Kelarutan dalam Aktivitas antivirus
kloroform relatif
7-COOH 0 0
5-OCH3 3 0,03
4-CH3 8 3,4
4-Cl 10 8,6
6-F 16 39,8
7-Cl 29 85
Tidak tersubstitusi 32 100
 Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap
absorpsi bentuk tak terionisasi Turunan Barbiturat

100 Heksetal
Sekobarbital

50
Pentobarbital
P
(CH3Cl/H2O)
Siklobarbital
10 Butetal
Asam alilbarbiturat

5
Aprobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
Persen (%) obat yang diabsorpsi
AKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA SERI HOMOLOG

Pada seri homolog senyawa sukar terdisosiasi  perbedaan struktur hanya

menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C, intensitas
aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah atom C.
Makin panjang rantai samping atom C  bagian molekul yang non polar ,
titik didih , kelarutan dalam air , koefisien partisi lemak/air , tegangan
permukaan dan kekentalan   aktivitas biologis  sampai tercapai
aktivitas maksimum.
Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan  aktivitas  secara drastis.
 atom C , kelar. dalam air , kelarutan dalam cairan luar sel ,
transpor obat ke tempat aksi/reseptor   aktivitas (-).
Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air  sifat fisik penting senyawa seri
homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis.
Contoh senyawa seri homolog :
 n‑Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol (antibakteri).
 Ester asam p‑aminobenzoat (anestesi setempat).
Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n‑alkohol
primer terhadap B. typhosus (A) dan S. aureus (B)

C Garis Kejenuhan

B S. aureus
6,2
A B. typhosus

5,4
Log kadar toksik
-6 Butanol
( x 10 grl/l )
4,6
Amilalkohol
Heksanol
3,8 Heptanol
Oktanol

3,0

3,2 4,0 4,8 5,6 6,4

-6
Log Kelarutan ( x 10 grl/l )
 Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas
antibakteri seri homolog n-alifatis alkohol

 Atom C , Aktivitas  ad maks.

 Atom C  , Aktivitas  
Staphylococcus aureus

Aktivitas Pengaruh percabangan dan ikatan

rangkap  Kelarutan air 
Bacilus typhosus

Kuadran kiri  Aktivitas 

Aktivitas n-heksanol > heksanol
sekunder > heksanol tersier
terhadap B. typhosus
2 4 5 6 8 10
Kuadran kanan  Aktivitas 
Jumlah atom C
Aktivitas antibakteri seri homolog 4‑n‑alkilresorsinol
terhadap Bacillus typhosus

60

50
Koefisien
Fenol 40

30

20

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Jumlah atom karbon pada rantai samping

Terhadap S. aureus   atom C maks = 9

 Hubungan struktur ester asam p-hidroksibenzoat
dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas
antibakteri terhadap Staphylococcus aureus

O
HO C
OR

Ester (R) P (Koef. Partisi) Koefisien Fenol thd

CHCl3/H2O S. aureus
-CH3 1,2 2,6
-CH2CH3 3,4 7,1
-CH2CH2CH3 13 15
-CH(CH3)2 7,3 13
-CH2CH=CH2 7,6 12
-CH2CH2CH2CH3 17 37
-C6H5 119 83
Contoh lain:

Analog kolesistokinin, turunan α-metiltriptofan, N-

substitusi ester karbamat dengan siklanol yg memp

ukuran cincin dari sikobutil sampai siklododesil.

Ternyata aktivitas optimumnya tercapai

pada cincin siklononil. (gambar struktur hal 167)

 Hubungan Koefisien Partisi &
Efek Anestesi Sistemik
Overton dan Meyer (1899)  tiga postulat yang berhubungan dengan
efek anestesi suatu senyawa (teori lemak), sbb.:
1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti
eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan
efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk
terdistribusi ke dalam jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pada sel‑sel yang banyak mengandung
lemak, seperti sel saraf.
3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air atau
distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.
   ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan P lemak/air.
• Hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi
dan tidak menunjukkan mekanisme kerja biologisnya
• Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai P
lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek anestesi.
 PRINSIP FERGUSON
Fuhner (1904)  untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri
homolog yang lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai
persamaan deret ukur sbb. : 1/31, 1/32, 1/33, 1/34, ....... 1/3n

Perubahan sifat fisik suatu seri homolog, seperti tekanan uap,

kelarutan dalam air, tegangan permukaan dan distribusi dalam
pelarut yang saling tidak campur  juga sesuai dengan deret ukur.

7,8 1. Kelarutan dalam air (mol x

10‑6/l).
7,0
2. Kadar toksis vs Bacillus
typhosus (mol x 10‑6/l).
6,2 1
Log nilai 3. Kadar untuk menurunkan
2 tegangan permukaan air
5,4
3 menjadi 50 dynes/cm (mol
4 x 10‑6/l).
4,6
4. Tekanan uap pada 25o C
3,8 (mm x 10 4).
5
5. Koefisien partisi air/minyak
3,0
biji kapas (x 10‑3).
1 2 3 4 5 6 7 8

Jumlah atom karbon (C)

Ferguson  kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi
pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan
kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal
adalah sama, walaupun kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas
termodinamik.

molekul obat

cairan ekstra sel

(fasa eksternal)
cairan dalam sel
(biofasa)
inti sel

dinding sel
Sifat lipofilitas / kenonpolaran obat sangat berpengaruh pada
obat-obat syaraf, sehingga nilai logP molekul obat selalu
sangat berpengaruh dalam aktivitas obat ( Muchtaridi dkk,
2011).

Klasifikasi obat berdasarkan aksi farmakologis:

1. Obat berstruktur non spesifik
2. Obat berstruktur spesifik
(Hughes et al, 2011, Patrick & Spencer, 2009)
Model kerja obat  Senyawa berstruktur tidak
spesifik dan Senyawa berstruktur spesifik.

1. Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik

 Struktur kimia bervariasi
 Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
 Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh
sifat‑sifat kimia fisika, seperti: absorpsi, derajat
ionisasi, kelarutan, pKa, aktivitas termodinamik,
tegangan permukaan dan potensial redoks
 Efek biologis terjadi karena akumulasi obat pada
daerah yang penting dari sel sehingga
menyebabkan ketidakteraturan rantai proses
metabolisme.
 Karakteristik senyawa berstruktur
tidak spesifik
1. Efek biologis berhubungan langsung dengan
aktivitas termodinamik ( a = 0,01-1)  dosis
relatif besar.
2. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal
aktivitas termodinamik hampir sama akan
memberikan efek yang sama.
3. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan
fasa eksternal  aktivitas termodinamik
masing‑masing fasa harus sama.
4. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa
eksternal mencerminkan aktivitas termodinamik
biofasa.
5. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama,
mempunyai aktivitas termodinamik sama sehingga
derajat efek biologis sama pula  larutan jenuh
senyawa dengan struktur berbeda dapat
memberikan efek yang sama.
PENENTUAN AKTIVITAS
TERMODINAMIK

Aktivitas termodinamik (a) obat yang berupa gas atau

uap :
  a = Pt/Ps
  Pt : tekanan parsial senyawa untuk menimbulkan efek
biologis
Ps : tekanan uap jenuh senyawa.

Untuk obat yang berupa larutan :

  a = St/So

  St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan efek

biologis
So : kelarutan senyawa.
Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau gas)
dengan aktivitas termodinamik (a), pada manusia (37oC)

Nama Gas/Uap P uap P parsial (a) Kadar Anestesi

(P s) mm. (P t) mm. (P t/Ps) (% vol)

Nitrogen oksida 59.300 760 0,01 100

Etilen 49.500 610 0,01 80

Asetilen 51.700 495 0,01 65

Etil klorida 1.780 38 0,02 5

Etil eter 830 38 0,05 5

Vinil eter 760 30 0,01 4

Etil bromida 725 14 0,02 1,9

Kloroform 324 4 0,01 0,5

 Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap
terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik (a)
Nama Kadar Kelarutan (a)
Insektisida Bakterisid
(St), molar (S o) molar, 25oC (S t/So)
Timol 0,0022 0,0057 0,38
Oktanol 0,0034 0,004 0,88
o-Kresol 0,039 0,23 0,17
Fenol 0,097 0,90 0,11
Anilin 0,17 0,40 0,44
Sikloheksanol 0,18 0,38 0,47
Metilpropilketon 0,39 0,70 0,56
Metiletilketon 1,25 3,13 0,40
Butiraldehid 0,39 0,51 0,76
Propaldehid 1,08 2,88 0,37
Resorsinol 3,09 6,08 0,54
Aseton 3,89 ~ 0,40
Metanol 10,8 ~ 0,33
 Senyawa Berstruktur Spesifik
 Senyawa yang memberikan efek dengan mengikat reseptor spesifik.
Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01)  lebih
tergantung pada struktur kimia yang spesifik.
Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia molekul,
distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi, distribusi
elektronik dan interaksi dengan reseptor  berperan untuk menentukan
terjadinya aktivitas biologis.
Karakteristik :
1. Efektif pada kadar rendah.
2. Melibatkan kereaktivitas biologis maksimal.
3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding senyawa berstruktur tidak
spesifik.
4. kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa eksternal, pada keadaan ini 
Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis.
5. Mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab terhadap
efek biologis senyawa analog.
 Mekanisme kerja senyawa berstruktur
spesifik dapat melalui salah satu cara berikut:
1. bekerja pada enzim: dg cara pengaktifan,
penghambatan atau pengaktifan kembali
enzim2 tubuh.
2. antagonis: antagonis kimia, fungsional,
farmakologis atau antagonis metabolik.
3. menekan fungsi gen: dg menghambat
biosintesis asam nukleat atau sintesis protein.
4. bekerja pada membran: dg mengubah
membran sel dan mempengaruhi sistem
transport membran sel.
 Sedikit perubahan struktur dapat
mempengaruhi aktivitas biologis obat

O
+
R C O CH2 CH2N (CH3)3

R
Senyawa kolinergik
CH3 : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek
NH2 : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

HO CH CH2NH R
OH
HO
Turunan feniletilamin R
CH3 : Epinefrin - menaikkan tekanan darah
CH(CH3)2: Isoproterenol - menurunkan tekanan dara

OH R
R
N CH3 : Timin - metabolit normal Turunan pirimidin
HO F : 5-Fluorourasil - antimetabolit
Pada obat tertentu  struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan
perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan merkuri
organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton)  masing-
masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda 
mekanisme aksi diuretiknya berbeda.

H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl
N N

Klormerodrin Asetazolamid

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase)

O

CH3 O
H
Cl N
CH3
NH
H2NO2S S
O2 O SCOCH3

Hidroklorotiazid Spironolakton
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal) (Aldosteron antagonis)
PEMISAHAN STRUKTUR SPESIFIK &
TAK SPESIFIK  SULIT , KARENA :

 Banyak senyawa struktur spesifik :

Co. : turunan penisilin, di tubuh interaksi
dengan
 R tak spesifik
 R terlibat proses pbtk dinding bakteri

 Aktivitas antibakteri ditentukan :

 sifat Ki-Fi (lipofilik, elektronik)
 peran proses distribusi obat
sehingga senyawa dapat mencapai
target
 dengan kadar yang cukup besar.
28