BAB I PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Tumor Ginjal merupakan tumor urogenital nomer tiga terbanyak setelah tumor prostat dan tumor kandung kemih. Tumor Ginjal merupakan keganasan yang sering kali dijumpai di tempat praktek sehari-hari yang mungkin terlewatkan karena kekurangwaspadaan dokter dalam mengenali penyakit ini. Gejala penting dan sering yang dianggap remeh oleh pasien adalah hematuria yang berulang, hematuria ini seringkali sembuh sendiri sehingga pasien enggan untuk mencari pengobatan, padahal tumor tetap tumbuh makin membesar dan mengadakan penyebaran. Keadaan ini menyebabkan pasien datang sudah dalam stadium lanjut, namun semakin meluasnya penggunaan ultrasonografi abdomen sebagai salah satu pemeriksaan screening di klinik-klinik rawat jalan, makin banyak ditemukan kasus-kasus tumor ginjal yang masih dalam stadium awal. Willms Tumor atau yang juga dikenal dengan nama nefroblastoma merupakan tumor ganas pada ginjal yang tumbuh dari sel embrional primitive di ginjal. Nefroblastoma adalah tumor ginjal yang banyak menyerang anak berusia kurang dari 10 tahun dan paling sering dijumpai pada umur 3,5 tahun. Kurang lebih 10% tumor ini menyerang kedua ginjal secara bersamaan. Tumor wilm sering diikuti dengan kelainan bawaan berupa: anomali organ urognitalia (4,4%), anridia (1,1%) dan hemihipertropi (2,9%). Tumor ini besar dan mengandung banyak daerah nekrosis dan perdarahan.1,2,3 Diagnosis tumor Wilms sendiri ditegakkan berdasarkan gambaran klinis, gambaran radiologi, dan gambaran histopatologi. Sekitar 83% anak-anak dengan tumor Wilms menunjukkan adanya massa abdomen yang tidak nyeri. Gambaran radiologi dapat membantu penegakkan diagnosis tumor Wilms untuk menyingkirkan neuroblastoma sebagai diagnosis banding. Untuk itu screening awal bagi dokter umum nantinya, alangkah baiknya bisa mengetahui dengan baik apa dan bagaimana penyakit ini, agar bisa membandingkan dengan diagnosis banding lainnya, sehingga pasien tidak datang dengan kondisi yang sudah memburuk dan mengetahui waktu yang tepat untuk merujuk pasien dengan tumor Wilms ini.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Tumor adalah benjolan abnormal didalam tubuh yang disebabkan oleh neoplasma (pertumbuhan sel yang abnormal akibat dari mutasi protoonkogen yang berubah menjadi onkogen) dan bisa juga merupakan tanda infeksi. Tumor merupakan istilah medis yang digunakan untuk menggambarkan suatu benjolan. Tumor bisa memiliki sifat yang jinak maupun ganas atau malignancy. Willms Tumor atau Nefroblastoma atau Karsinoma sel embryo merupakan Tumor ganas yang terjadi pada Sel embryo di ginjal. Nefroblastoma adalah tumor ginjal yang banyak menyerang anak berusia kurang dari 10 tahun dan paling sering dijumpai pada umur 3,5 tahun. 2.2 Insiden dan Epidemologi Insiden tumor Wilms adalah sekitar 0.8 kasus per 100.000 orang. Sekitar 500 kasus baru ditemukan tiap tahun di Amerika Serikat dan 6% diantaranya melibatkan kedua ginjal. Insiden tumor Wilms tiga kali lebih tinggi pada bangsa Afrika dan Afro-Amerika dibandingkan dengan Asia Timur dan jauh lebih tinggi dibandingkan dengan populasi kulit putih di Eropa dan Amerika.5,6 Di Amerika Serikat, tumor Wilms lebih sering mengenai anak perempuan dibandingkan anak laki-laki dengan perbandingan 1:1.92 untuk tumor unilateral dan 1:1.6 untuk tumor bilateral. Tujuh puluh lima persen penderita tumor Wilms berusia di bawah 5 tahun.. Usia ratarata dari penderita tumor Wilms bilateral ketika diagnosis ditegakkan adalah 30 bulan (laki-laki 29.5 bulan dan perempuan 32.6 bulan). Sementara itu, usia rata-rata anak-anak dengan tumor Wilms unilateral adalah 40 bulan (laki-laki 41.5 bulan dan perempuan 46.9 bulan). 5,6 2.3 Etiologi Penyebabnya belum diketahui secara pasti, tetapi diduga melibatkan factor genetik. Wilms tumor berhubungan dengan kelainan bawaan tertentu, seperti: a. b. c. Kelainan saluran kemih ( anomaly organ urogenital) Aniridia ( tidak memiliki iris ) Hemihipertrofi ( pembesaran separuh bagian tubuh )
2

Hanya 1-2% kasus tumor Wilms yang memiliki riwayat keluarga positif. Resiko keturunan dari pasien tumor Wilms unilateral untuk terkena nefroblastoma adalah kurang dari 2%. Kebanyakan kasus terjadi secara sporadis dan merupakan hasil dari mutasi genetik yang mempengaruhi perkembangan sel sel di ginjal. Sejumlah kecil pasien dengan tumor wilms mempunyai satu dari tiga sindrom genetik termasuk yang berikut : 1. WAGR Syndrome WAGR syndrome terdiri dari empat penyakit yang menyertai, termasuk Wilms Tumor, Aniridia, malformasi genitourinaria, Retardasi mental. Hal ini disebabkan karena hilang atau tidak aktifnya gen penekan tumor yang disebut WT1 pada kromosom #11. 2. Denys-Drash syndrome Ditandai oleh gagal ginjal, malformasi genitourinaria dan tumor ganads (ovarium atau testis). Hal ini juga disebabkan karena hilang atau tidak aktifnya gen penekan tumor yang disebut WT1 pada kromosom #11. 3. Beckwith-Wiedemann syndrome Ditandai dengan berat badan saat lahir berlebihan dan membesarnya hepar, lien, dan lidah; gula darah yang rendah pada periode neonatal, malformasi sekitar telinga, pertumbuhan badan asimetris, omphalocele dan tumor di hepar dan kelenjar adrenal. Ini terjadi karena overactive copy dari onkogen pada kromosom #11, yang disebut IGF2 Sebagian pasien memiliki delesi lengan pendek kromosom 11 spesifik tumor, studi lebih lanjut menunjukkan gen nefroblastoma terletak di area 11p13, disebut gen WT1. Gen WT1 telah dipastikan sebagai supresor onkogen dari nefroblastoma, kelainan fungsi atau strukturnya berperan penting dalam timbulnya tumor Wilms.5 Tumor bisa tumbuh cukup besar, tetapi biasanya tetap berada dalam kapsulnya, tetapi apabila tumor keluar dari kapsulnya, tumor akan mengadakan invasi ke organ di sekitarnya dan menyebar secara limfogen melalui kelenjar limfa para aorta. Penyebaran secara hematogen melalui vena renalis ke vena kava, kemudian mengadakan metastasis ke paru (85%), hepar (10%), dan bahkan pada stadium lanjut akan menyebar ke ginjal kontralateral. Hal ini juga yang nantinya akan mempengaruhi prognosis dari penderita. 2.4 Anatomi 2.4.1 Struktur di sekitar Ginjal
3

Secara anatomis, struktur dan komponen ginjal pada orang dewasa dan anak-anak tidak memiliki perbedaan, hanya saja ginjal pada anak memiliki ukuran yang lebih kecil dibandingkan dengan ukuran orang dewasa. Ginjal adalah sepasang organ saluran kemih yang terletak di rongga retroperitoneal bagian atas. Bentuknya menyerupai kacang dengan sisi cekungnya menghadap ke medial. Pada sisi ini terdapat hilus ginjal yaitu tempat struktur-struktur pembuluh darah, sistem limfatik, sistem saraf, dan ureter menuju dan meninggalkan ginjal.4,6,7 Besar dan berat ginjal sangat bervariasi; hal ini tergantung pada jenis kelamin, umur, serta ada tidaknya ginjal pada sisi yang lain. Pada autopsi klinis didapatkan bahwa ukuran ginjal orang dewasa rata-rata adalah 11,5 cm (panjang) x 6 cm (lebar) x 3,5 cm (tebal). Beratnya bervariasi antara 120-170 gram, atau kurag lebih 0,4% dari berat badan.4,6,7

Ginjal dibungkus oleh jaringan fibrous tipis dan mengkilat yang disebut kapsula fibrosa (true capsule) ginjal dan di luar kapsul ini terdapat jaringan lemak perirenal. Di sebelah kranial ginjal terdapat glandula suprarenal/adrenal yang berwarna kuning. Kelenjar adrenal bersamasama ginjal dan jaringan lemak perirenal dibungkus oleh fasia gerota. Fasia ini berfungsi sebagai barier yang menghambat meluasnya perdarahan dari perenkim ginjal serta mencegah ekstravasasi urine pada saat terjadi trauma ginjal. Selain itu fasia gerota dapat pula berfungsi sebagai barier dalam menghambat penyebaran infeksi atau menghambat metastasis tumor ginjal ke organ sekitarnya.4,5,7
4

Ginjal kanan dikelilingi oleh hepar, kolon, dan duodenum; sedangkan ginjal kiri dikelilingi oleh lien, lambung, pankreas, jejunum, dan kolon. Ginjal kanan sedikit lebih rendah dibandingkan dengan ginjal kiri karena tertekan ke bawah oleh hati. Kutub atas ginjal kanan terletak setinggi costa XII sedangkan kutub atas ginjal kiri terletak setinggi costa XI. Ginjal terletak di bagian belakang abdomen atas, di belakang peritoneum (retroperitoneum), di depan dua costa terakhir dan tiga otot-otot besar transversus abdominis, quadratus lomborum dan psoas major.4,6,7 2.4.2 Struktur Ginjal Secara anatomis ginjal terbagi menjadi 2 bagian yaitu korteks dan medula ginjal. Di dalam korteks terdapat berjuta-juta nefron sedangkan di dalam medula banyak terdapat duktuli ginjal. Nefron adalah unit fungsional terkecil dari ginjal yang terdiri atas tubulus kontortus proksimalis, tubulus kontortus distalis, dan duktus kolegentes.4,6,7

Darah yang membawa sisa-sisa hasil metabolism tubuh difiltrasi atau disaring didalam glomeruli kemudian di tubuli ginjal, beberapa zat yang masih diperlukan tubuh mengalami reabsorbsi dan zat-zat hasil metabolism mengalami sekresi bersama air membentuk urin. Setiap
5

hari tidak kurang 180 liter cairan tubuh difiltrasi di glomerulus di glomerulus dan mengasilkan urine 1-2 liter. Urine yang terbentuk disalurkan melalui piramida ke system pelvikalises ginjal untuk kemudian disalurkan ke dalam ureter. System pelvikalises ginjal terdiri atas kaliks minor, infundibulum, kaliks mayor, dan pelvis renalis. 2.4.3 Vaskularisasi Ginjal Ginjal mendapatkan aliran darah dari arteri renalis yang merupakan cabang langsung dari aorta abdominalis, sedangkan darah vena dialirkan melalui vena renalis yang bermuara ke dalam vena kava inferior. Sistem arteri ginjal adalah end arteries yaitu arteri yang tidak mempunyai anastomosis dengan cabang-cabang dari arteri lain, sehingga jika terdapat kerusakan pada salah satu cabang arteri ini, berakibat timbulnya iskemia/nekrosis pada daerah vaskularisasinya.4,6,7 2.4.4. Fungsi Ginjal Fungsi ginjal selain untuk membuang sisa-sisa metabolisme tubuh melalui urine, ginjal juga berfungsi untuk mengontrol sekresi hormon-hormon aldosteron dan ADH (anti diuretic hormone) dalam mengatur jumlah cairan tubuh, mengatur metabolisme ion kalsium dan vitamin D, dan menghasilkan beberapa hormon, antara lain: eritropoetin yang berperan dalam pembentukan sel darah merah, renin yang berperan dalam mengatur tekanan darah, serta hormon prostaglandin.4,6,7 2.5 Pathofisiologi Kasus tumor Wilms adalah jarang walaupun 1-2% pasien yang menderita memiliki riwayat keluarga. Gen tumor Wilms WT1 berlokasi di 11p13. WT1 yang ditemukan pada gen merupakan keadaan kritis untuk perkembangan ginjal normal.6 Tumor Wilms dapat terjadi secara sporadik, berkaitan dengan sindroma genetik dan atau bersifat familial. Oleh karena itu, Tumor Wilms diperkirakan merupakan abnormalitas genetik. Namun demikian patofisiologi molekuler penyakit ini sampai sekarang belum jelas benar. Tumor diperkirakan disebabkan oleh kegagalan jaringan blastema berdiferensiasi menjadi struktur ginjal yang normal.6 Menurut Knudsen dan Strong, Tumor Wilms disebabkan oleh 2 trauma mutasi pada gen tumor supresor yang menyangkut aspek prezigot dan postzigot. Mutasi prezygot (mutasi
6

germline) diwariskan atau memang berasal secara de novo. Mutasi postzygot terjadi hanya pada beberapa sel yang spesifik dan merupakan faktor predisposisi pada penderita tumor unilateral yang merupakan kasus sporadik. Mutasi kedua adalah inaktivasi alel kedua dari gen tumor supresor spesifik.4,7 Gen WT1 pada kromosom 11p13 adalah gen jaringan spesifik untuk sel blastema ginjal dan epitel glomerulus dengan dugaan bahwa sel prekursor kedua ginjal merupakan lokasi asal terjadinya Tumor Wilms. Ekspresi WT1 meningkat pada saat lahir, dan menurun ketika ginjal telah makin matur. WT1 merupakan onkogen yang dominan sehingga bila ada mutasi yang terjadi hanya pada 1 atau 2 alel telah dapat mempromosikan terjadinya tumor Wilms. Gen WT2 pada kromosom 11p15 tetap terisolasi tidak terganggu.4,6,7 Tumor berasal dari blastema metanefrik dan terdiri atas blastema, stroma, dan epitel. Dari irisan berwarna abu-abu dan terdapat fokus nekrosis atau perdarahan. Secara histopatologik dibedakan 2 jenis nefroblastoma yaitu Favourable dan Unfavourable.4 Tipe favourable jelas dipertimbangkan menjadi bentuk konvensional dan biasanya membawa prognosis yang baik. Tipe ini memberikan ciri seperti blastema, epithelia dan elemen stromal tanpa ectopia atau anaplasia. Pada tipe ini dapat ditemukan adanya elemen sacromatosa dalam jumlah yang sedikit di dalam stroma dan tidak mempengaruhi prognosis.6 Tipe unfavourable digambarkan sebagai pembesaran yang bermakna dari nuklei, hiperkromatisme dari pembesaran nuklei dan gambaran multipolar mitotic. Area anaplasia mungkin fokal atau difus dan dapat diperkirakan peningkatan angka yang lebih tinggi terhadap kemungkinan tumor relaps dan kematian.6 Tumor resiko rendah (favourable)7

Tumor Wilms dengan diferensiasi parsial yang bersifat kistik Tumor Wilms dengan tipe epitelial berdiferensiasi tinggi Tumor Wilms dengan struktur fibroadenomatous Nefroblastoma nefroma Tumor Wilms tipe campuran Nefroblastoma epitelial yang berdiferensiasi jelek Nefroblastoma blastemik Tumor Wilms tipe stroma
7

Tumor resiko sedang7

Tumor resiko tinggi (unfavourable)7

Tumor Wilms dengan anaplasia Tumor Wilms tipe sarkoma Tumor Wilms ini membentuk pseudokapsul, sehingga tumor ini mempunyai batas-batas

makroskopis jelas yang tertutup oleh jaringan ginjal. Dalam perkembangannya tumor ini mendesak pseudokapsul tersebut, diikuti dengan infiltrasi ke dalam jaringan ginjal sendiri, selanjutnya menyebar ke dalam jaringan perirenal dan mulai penyebaran atau metastasis:7

Perkontinuitatum: penyebaran langsung melalui jaringan lemak perirenal lalu ke peritoneum dan organ-organ abdomen (ginjal kontralateral, hepar dll). Hematogen : terjadi setelah pertumbuhan tumor masuk ke dalam vasa renalis, selanjutnya menyebar melalui aliran darah ke paru-paru (90%), otak, dan tulang-tulang.

Limfogen : penyebaran limfogen terjadi pada kelenjar regional sekitar vasa para-aortal atau dalam mediatinum. 2.6 DIAGNOSIS 2.6.1 Gambaran Klinis Biasanya pasien dibawa ke dokter oleh orang tuanya karena diketahui perutnya membuncit, ada benjolan diperut sebelah atas. Adanya massa dalam perut merupakan gejala Tumor Wilms yang paling sering (75-90%). Nyeri perut (37%) yang timbul jika invasi tumor menembus ginjal, atau diketahui kencing berdarah yang terjadi karena invasi tumor yang menembus sistem pelveokalises. Hematuri (makroskopis) terdapat pada sekitar 25% kasus. Pada pemeriksaan kadang-kadang didapatkan hipertensi dimana ditemukan pada sekitar 60% kasus, diduga karena penekanan tumor atau hematome pada pembuluh-pembuluh darah yang mensuplai darah ke ginjal, sehingga terjadi iskemik jaringan yang akan merangsang pelepasan renin, atau tumor itu sendiri mengeluarkan renin. Gejala lain berupa anemia, penurunan berat badan, infeksi saluran kemih, demam, malaise, anoreksia, dan massa padat pada perut yang kadang-kadang sulit digerakkan. Gejala lain yang dapat ditemukan pada anak dengan kelainan kongenital, seperti aniridia, hemihipertrofi. 2.6.2 Stadium
8

National Wilms Tumor Study (NTWS) membagi tingkat penyebaran tumor ini (setelah dilakukan nefrektomi) dalam 5 stadium:4,6,

I. Tumor terbatas pada ginjal dan dapat dieksisi sempurna. Capsula renalis intak. Tidak ada keterlibatan pembuluh darah sinus renalis. II. Tumor meluas keluar ginjal dan dapat dieksisi sempurna, mungkin telah mengadakan penetrasi ke jaringan lemak perirenal, limfonudi para aorta atau ke vasa renalis. III. Ada sisa sel tumor di abdomen yang mungkin berasal dari biopsi atau ruptur yang terjadi sebelum atau selama operasi. IV. Metastasis Hematogen V. Tumor bilateral 2.6.3 Pemeriksaan penunjang Pemeriksaan diagnostik pada neuroblastoma menurut Suriadi dan Rita (2006), antara lain :

1. Foto abdomen bisa memperlihatkan klasifikasi tumor. Tumor adrenalis menggeser ginjal, tetapi biasanya tidak merubah system pelvicalyces pada urogram intravena atau pemeriksaan ultrasonografi. 2. Peningkatan kadar kartekolamin urina (VMA dan VA) mengkonfirmasi diagnosis pada 90% kasus dan juga merupakan indicator rekuensi yang sensitive. Kadang-kadang timbul metastasis tulang (Thomas, 1994) 3. CT Scan untuk mengetahui keadaan tulang pada tengkorak, leher, dada dan abdomen. 4. Punksi sumsum tulang untuk mengetahui lokasi tumor atau metastase tumor. 5. Analisa urine untuk mengetahui adanya Vanillymandelic acid (VMA) homovillic acid (HVA), dopamine, norepinephrine. 6. Analisa kromosom untuk mengetahui adanya gen N myc. 7. Meningkatnya ferritin, neuron spesific enolase (NSE), ganglioside (GDZ).

2.7 Diagnosis Banding Benjolan pada perut Hidronefrosis/ kista ginjal Neuroblastoma Teratoma retroperitoneum

2.8 Penatalaksanaan Tumor Wilms baik Tujuan pengobatan tumor Wilms adalah mengusahakan penyembuhan dengan komplikasi dan morbiditas serendah mungkin. Biasanya dianjurkan kombinasi pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. Dengan terapi kombinasi ini dapat diharapkan hasil yang memuaskan. Jika secara klinis tumor masih berada dalam stadium dini dan ginjal disebelah kontra lateral normal, dilakukan nefrektomi radikal. 1. Pembedahan
10

Nefrektomi radikal dilakukan bila tumor belum melewati garis tengah belum menginfiltrasi jaringan lain. Pengeluaran kelenjar limfe retroperitoneall total tidak perlu dilakukan tetapi biopsi kelenjar di daerah hilus dan paraaorta sebaiknya dilakukan. Pada pembedahan perlu diperhatikan ginjal kontralateral karena kemungkinan lesi bilateral cukup tinggi. Apabila ditemukan penjalaran tumor ke vena kava, tumor tersebut harus diangkat. 2. Radioterapi

dan

Tumor Wilms dikenal sebagai tumor yang radiosensitif, tapi radioterapi dapat mengganggu pertumbuhan anak dan menimbulkan penyulit jantung, hati dan paru. Karena itu radioterapi hanya diberikan pada penderita dengan tumor yang termasuk golongan patologi prognosis buruk atau stadium III dan IV. Jika ada sisa tumor pasca bedah juga diberikan radioterapi Radioterapi dapat juga digunakan untuk metastase ke paru, otak, hepar serta tulang. 3. Kemoterapi Tumor Wilms termasuk tumor yang paling peka terhadap obat kemoterapi. Prinsip dasar kemoterpai adalah suatu cara penggunaan obat sitostatika yang berkhasiat sitotoksik tinggi terhadap sel ganas dan mempunyai efek samping yang rendah terhadap sel yang normal. 4. Terapi sitostatika dapat diberikan pra maupun pasca bedah didasarkan penelitian sekitar 16-32% dari tumor yang mudah ruptur. Biasanya, jika diberikan prabedah selama 4 8 minggu. Jadi tujuan pemberian terapi adalah untuk menurunkan resiko ruptur intraoperatif dan mengecilkan massa tumor sehingga lebih midah direseksi total. Ada lima macam obat sitostatika yang terbukti efektif dalam pengobatan tumor Wilms, yaitu Aktinomisin D, Vinkristin, Adriamisin, Cisplatin dan siklofosfamid. Mekanisme kerja obat tersebut adalah menghambat sintesa DNA sehingga pembentukan protein tidak
11

terjadi akibat tidak terbentuknya sintesa RNA di sitoplasma kanker, sehingga pembelahan sel-sel kanker tidak terjadi.

12