Pengaruh Valsartan pada Insiden Diabetes dan Kejadian Kardiovaskular LATAR BELAKANG Hal ini tidak diketahui apakah

obat yang menghambat sistem renin-angiotensin mengurangi risiko diabetes dan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa. METODE Dalam uji klinis acak dengan 2-by-2 desain faktorial.kami ditugaskan pada 9306 pasien dengan gangguan toleransi glukosa dan penyakit kardiovaskular atau faktor risiko kardiovaskular untuk menerima valsartan (hingga 160 mg sehari) atau plasebo (dan nateglinide atau plasebo) selain modifikasi gaya hidup. Kami kemudian memantau pasien selama rata-rata 5,0 tahun untuk pengembangan diabetes (6,5 tahun status vital). Kami mempelajari efek valsartan terhadap terjadinya tiga hasil coprimary: perkembangan diabetes, hasil gabungan yang diperpanjang dari kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, rawat inap untuk gagal jantung, revaskularisasi arteri, atau rumah sakit untuk angina tidak stabil; dan hasil inti gabungan yang tidak termasuk angina tidak stabil dan revaskularisasi. HASIL Secara kumulatif kejadian diabetes 33,1% pada kelompok valsartan, dibandingkan dengan kelompok plasebo 36,8% (rasio hazard pada kelompok valsartan, 0,86 ; 95% confidence interval [CI], 0,80-0,92 ; P <0,001). Valsartan, jika dibandingkan dengan plasebo, secara signifikan tidak mengurangi insiden baik hasil kardiovaskular yg diperpanjang (14,5% vs 14,8; rasio hazard, 0,96; 95% CI, 0,86-1,07; P = 0,43) atau hasil inti kardiovaskular (8,1% vs 8,1%; rasio hazard, 0,99; 95% CI, 0,86-1,14; P = 0,85). KESIMPULAN Di antara pasien dengan gangguan toleransi glukosa dan penyakit kardiovaskular atau faktor risiko, penggunaan valsartan selama 5 tahun, bersama dengan modifikasi gaya hidup, menyebabkan penurunan relatif 14% dalam kejadian diabetes tapi tidak mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular. (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00097786.) LATAR BELAKANG Pasien dengan gangguan toleransi glukosa memiliki peningkatan risiko diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Intervensi yang mungkin mengurangi insiden diabetes dan tingkat terkait kematian dan komplikasi akibat kardiovaskuler pada pasien tersebut. Beberapa percobaan telah menunjukkan bahwa modifikasi gaya hidup, termasuk peningkatan aktivitas fisik dan penurunan berat badan, mengurangi risiko diabetes, meskipun uji coba ini tidak mengevaluasi akibat dari kardiovaskular. obat-obatan tertentu, termasuk metformin, acarbose, dan rosiglitazone, juga mengurangi insiden diabetes, meskipun efeknya pada kejadian kardiovaskuler tidak pasti.

Pendekatan farmakologis untuk mengurangi risiko diabetes dan penyakit jantung adalah penghambatan dari sistem renin-angiotensin. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa angiotensin-convertingenzyme (ACE) inhibitor dan angiotensin-receptor blocker (ARB) dapat mengurangi kejadian diabetes dan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien dengan hipertensi dan penyakit kardiovaskular lainnya. Pada sebagian besar penelitian, bagaimanapun, kejadian diabetes bukanlah hasil primer dari penelitian ini, juga tidak diperkuat oleh pengukuran glukosa sistematis. Sebuah percobaan tunggal, studi Pengkajian Pengurangan Diabetes dengan Obat Ramipril dan Rosiglitazone (DREAM) (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00095654), berusaha untuk prospektif dan tetap memastikan efek inhibitor ACE pada populasi berisiko tinggi untuk diabetes, meskipun penelitian tidak menguji treatment ini selain modifikasi gaya hidup dan tidak dikuatkan untuk mengevaluasi akibat dari kardiovaskular. ramipril tidak mengurangi kejadian diabetes, meskipun kadar glukosa plasma diukur 2 jam setelah berat glukosa oral secara signifikan lebih rendah pada kelompok ramipril. Kami melakukan percobaan prospektif, disebut Nateglinide dan valsartan dalam Hasil Penelitian Gangguan Toleransi Glukosa (NAVIGATOR), untuk mengevaluasi apakah Nateglinide, obat penurun glukosa darah di kelas meglitinide, atau valsartan, ARB, yang akan mengurangi risiko diabetes dan kejadian kardiovaskular antara pasien dengan gangguan toleransi glukosa dan penyakit kardiovaskular atau faktor risiko kardiovaskular. Treatment ini telah diuji di samping modifikasi gaya hidup. di sini kita melaporkan hasil penelitian bagian valsartan, hasil dari bagian nateglinide dibahas di tempat lain di Journal edisi ini. METODE STUDI PASIEN Dari Januari 2002 sampai Januari 2004, kami merekrut 806 pasien di pusat di 40 negara. Semua pasien yang memenuhi syarat memiliki gangguan toleransi glukosa, kadar glukosa plasma puasa minimal 95 mg per desiliter (5,3 mmol per liter) tapi kurang dari 126 mg per desiliter (7,0 mmol per liter), dan satu atau lebih faktor risiko kardiovaskular (jika 55 tahun atau lebih tua) atau penyakit kardiovaskular (jika 50 tahun atau lebih tua). Sebuah tes skrining toleransi glukosa dilakukan 2 jam setelah berat glukosa oral 75-g untuk menentukan kelayakan studi. Toleransi glukosa didefinisikan sebagai kadar glukosa plasma pasca-berat minimal 140 mg per desiliter (7,8 mmol per liter) tapi kurang dari 200 mg per desiliter (11,1 mmol per liter) . (Untuk rincian, lihat Bagian 2 di Tambahan Lampiran 1, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.) Kriteria eksklusi adalah kelainan laboratorium atau kondisi yang dapat mengganggu penilaian keselamatan atau kemanjuran studi pengobatan, penggunaan ACE inhibitor atau ARB untuk pengobatan hipertensi (meskipun ACE inhibitor diizinkan untuk indikasi lain), dan penggunaan obat antidiabetes dalam 5 tahun sebelumnya. Percobaan ini disetujui oleh masing-masing komite etika pusat. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.

STUDI PENGOBATAN Kami menggunakan komputerisasi, studi-kelompok yang melibatkan sistem pengacakan interaktif respon suara telepon yang dirahasiakan untuk menetapkan pasien secara acak untuk valsartan atau plasebo (dan nateglinide atau plasebo) dalam 2-by-2 desain faktorial. Pengacakan itu bertingkat menurut pusat, dengan ukuran blok delapan dalam setiap pusat. Valsartan dimulai dengan dosis 80 mg sekali sehari, dengan peningkatan setelah 2 minggu sampai 160 mg sekali sehari, pengurangan dosis atau gangguan karena efek samping atau untuk alasan klinis lainnya diizinkan. MODIFIKASI GAYA HIDUP Semua pasien diminta untuk berpartisipasi dalam studi spesifik-program gaya hidup sehat-intervensi yang dirancang untuk mengurangi risiko diabetes. Tujuan dari intervensi adalah untuk membantu pasien mencapai dan mempertahankan berat badan 5%, mengurangi asupan total lemak jenuh dan diet, dan meningkatkan aktivitas fisik hingga 150 menit setiap minggu (lihat Bagian 3 di Tambahan Lampiran 1). Petugas Situs dilatih untuk mengelola program ini dan materi yang disediakan dirancang untuk memfasilitasi kepatuhan pada setiap kunjungan klinik, dengan diperkuat dan dipantau melalui telepon antara kunjungan studi. PROSEDUR STUDI Setelah tahap penyesuaian dosis, pasien dipantau setiap 6 bulan. Kadar glukosa plasma puasa diukur setiap 6 bulan selama 3 tahun pertama dan kemudian setiap tahun. Tes toleransi glukosa oral dilakukan setiap tahun. Dosis pagi dari studi pengobatan ditunda sampai setelah kadar glukosa telah diukur. HASIL STUDI Hasil Coprimary Awalnya, ada dua hasil coprimary: kejadian diabetes dan hasil kardiovaskular yang diperpanjang, gabungan kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, rawat inap untuk gagal jantung, revaskularisasi arteri, atau rumah sakit untuk angina tidak stabil. Ketiga coprimary hasil inti kardiovaskular (gabungan kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, dan rawat inap untuk gagal jantung), yang awalnya hasil gabungan sekunder, yang ditambahkan, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Insiden Diabetes Diabetes didefinisikan sebagai kadar glukosa plasma puasa dari 126 mg per desiliter (7,0 mmol per liter) atau lebih atau kadar glukosa plasma 200 mg per desiliter (11,1 mmol per liter) atau lebih seperti yang diukur 2 jam setelah berat glukosa oral, dikonfirmasi dalam waktu 12 minggu dengan tes toleransi glukosa. Tanggal onset diabetes didefinisikan sebagai tanggal nilai glukosa diagnostik pertama. Sebuah komite independen yang anggotanya tidak menyadari tugas studi-kelompok diputuskan jumlah kecil kasus di mana pasien menerima diagnosis diabetes atau yang dimulai pada obat antidiabetes tanpa menjalani pemeriksaan laboratorium studi tertentu.

Kematian, Rawat Inap, dan Acara Kardiovaskular Lainnya Sebuah komite independen yang anggotanya tidak menyadari tugas studi-kelompok diputuskan terjadinya kematian, rawat inap, dan potensi kejadian kardiovaskular yang terjadi pada pasien yang tidak dirawat di rumah sakit (untuk definisi peristiwa ini, lihat Bagian 4 di Tambahan Lampiran 1). STUDI PENGAWASAN Percobaan ini disponsori oleh Novartis Pharma dan telah dirancang dalam bekerja sama dengan komite eksekutif akademik dan dipantau oleh komite keamanan independen. Data dikumpulkan, dikelola, dan dianalisis oleh sponsor, dengan pengawasan dari komite eksekutif, dan analisis diulang oleh ahli statistik akademik independen. Naskah itu disiapkan oleh sebuah kelompok penulis, yang anggotanya memiliki akses tidak terbatas ke data, dan kemudian direvisi oleh semua penulis. Semua penulis memutuskan untuk menyerahkan naskah untuk publikasi dan bertanggung jawab atas keakuratan dan kelengkapan. Protokol percobaan tersedia di Tambahan Lampiran 2. STATISTIK ANALISIS Pada asumsi bahwa studi ini akan berlanjut sampai hasil kardiovaskular yang diperpanjang terjadi pada 1374 pasien dalam dua kelompok studi gabungan, kami mengantisipasi 90% daya untuk mendeteksi 20% penurunan dalam tingkat bahaya pada kelompok valsartan, dengan asumsi subadditivity dari efek valsartan dan Nateglinide dan memungkinkan untuk tingkat penghentian tahunan sebesar 6,9% . perhitungan ini direvisi setelah meta-analisis diperbarui dari uji renin angiotensin-blocker yang menunjukkan bahwa pengurangan bahaya hasil kardiovaskular diperpanjang lebih mungkin untuk menjadi 12% (memberikan kekuatan 64%) dan 18% untuk hasil inti kardiovaskular (menyediakan daya 74%, dengan asumsi terjadinya 784 kejadiaan), kekuatan perkiraan untuk menunjukkan penurunan setidaknya salah satu hasil kardiovaskular adalah 77%