Efek Valsartan pada Insiden Diabetes dan Kejadian Kardiovaskular

BAB I PENDAHULUAN Abstrak Latar Belakang Tidak diketahui apakah obat yang menghambat sistem renin-angiotensin dapat mengurangi risiko diabetes dan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa.

Metode Pada uji klinis acak double-blind dengan 2 per 2 desain faktorial, 9306 pasien dengan gangguan toleransi glukosa dan penyakit kardiovaskular atau faktor risiko kardiovaskular menerima valsartan (hingga 160 mg/hari) atau plasebo (dan nateglinide atau plasebo) sebagai tambahan modifikasi gaya hidup. Kemudian selama rata-rata 5 tahun pasien difollow perkembangan diabetesnya (6,5 tahun untuk status vital). Efek valsartan dipelajari pada munculnya tiga hasil coprimary: perkembangan diabetes; gabungan hasil kematian diperpanjang akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, rawat inap untuk gagal jantung, revaskularisasi arteri, atau rawat inap untuk angina yang tidak stabil; dan hasil inti komposit selain angina yang tidak stabil dan revaskularisasi.

Hasil Insiden kumulatif diabetes adalah 33,1% pada kelompok valsartan, dibandingkan dengan 36,8% pada kelompok plasebo (rasio hazard pada kelompok valsartan, 0,86; 95% CI, 0,80-0,92; P <0,001). Valsartan, dibandingkan dengan plasebo, secara signifikan tidak mengurangi insiden baik hasil kardiovaskular diperpanjang (14,5% vs 14,8%; rasio hazard, 0,96; 95% CI, 0,86-1,07; P = 0,43) maupun hasil inti kardiovaskular (8,1% vs 8,1%; rasio hazard, 0,99; 95% CI, 0,86-1,14; P = 0,85).

Kesimpulan Pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa dan penyakit/faktor risiko kardiovaskular, penggunaan valsartan selama 5 tahun bersamaan dengan modifikasi gaya hidup, menyebabkan penurunan relatif 14% dalam kejadian diabetes tapi tidak mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular.

BAB II PEMBAHASAN

Latar Belakang Pendekatan farmakologis lain untuk mengurangi risiko diabetes dan penyakit jantung adalah menghambat sistem renin-angiotensin. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa angiotensinconverting-enzyme (ACE) inhibitor dan angiotensin-receptor blockers (ARBs) dapat mengurangi insiden diabetes dan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien dengan hipertensi dan penyakit kardiovaskular lainnya. Pada sebagian besar studi tersebut, bagaimanapun juga, insiden diabetes bukanlah hasil primer dari penelitian tersebut, juga tidak dikonfirmasi oleh pengukuran glukosa sistematis. Dalam sebuah percobaan tunggal, studi Pengkajian Pengurangan Diabetes dengan Obat Ramipril dan Rosiglitazone (DREAM), berusaha secara prospektif dan kuat untuk memastikan efek ACE inhibitor pada populasi dengan risiko tinggi diabetes, meskipun penelitian ini tidak menguji pengobatan sebagai tambahan modifikasi gaya hidup dan tidak cukup kuat untuk mengevaluasi hasil kardiovaskular. Ramipril tidak mengurangi insiden diabetes, meskipun kadar glukosa plasma yang diukur 2 jam setelah diberikan glukosa oral secara signifikan lebih rendah pada kelompok ramipril. Percobaan prospektif dan besar, yang disebut Hasil Penelitian Nateglinide dan Valsartan dalam Toleransi Glukosa Terganggu (NAVIGATOR), mengevaluasi apakah Nateglinide, obat penurun glukosa darah di kelas meglitinide, atau valsartan, suatu ARB, akan mengurangi risiko diabetes dan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa dan penyakit atau faktor risiko kardiovaskular atau tidak. Pengobatan ini telah diuji sebagai tambahan dari modifikasi gaya hidup. Hasil bagian valsartan pada penelitian dilaporkan; hasil bagian nateglinide dibahas di tempat lain dalam Journal ini.

Metode Studi Pasien Dari Januari 2002 sampai Januari 2004, pasien direkrut dari 806 pusat kesehatan di 40 negara. Semua pasien yang memenuhi syarat memiliki toleransi glukosa terganggu, kadar glukosa plasma puasa minimal 95 mg per desiliter (5,3 mmol per liter) tapi kurang dari 126 mg per desiliter (7,0 mmol per liter), dan satu atau lebih faktor risiko kardiovaskular (jika 55 tahun atau lebih tua) atau penyakit kardiovaskular yang dikenal (jika 50 tahun atau lebih tua). Sebuah tes skrining toleransi glukosa dilakukan 2 jam setelah pemberian 75 g glukosa oral untuk menentukan kelayakan studi. Toleransi glukosa terganggu didefinisikan sebagai kadar glukosa plasma pasca pemberian minimal 140 mg per desiliter (7,8 mmol per liter) tapi kurang dari 200 mg per desiliter (11,1 mmol per liter).

Kriteria eksklusi adalah kelainan laboratorium atau kondisi yang dapat mengganggu penilaian keselamatan atau efikasi dari obat studi, penggunaan sebuah ACE inhibitor atau ARB untuk pengobatan hipertensi (meskipun ACE inhibitor diizinkan untuk indikasi lain), dan penggunaan obat antidiabetes selama 5 tahun sebelumnya. Penelitian ini disetujui oleh komite etika masing-masing pusat kesehatan. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.

Studi Pengobatan Sistem randomisasi interaktif respons-suara telepon yang terkomputerisasi melibatkan tugas studikelompok tersembunyi untuk menetapkan secara acak pasien-pasien yang menggunakan valsartan atau plasebo (dan nateglinide atau plasebo) dalam 2 per 2 desain faktorial. Pengacakan itu dibagi bertingkat menurut pusat, dengan ukuran blok delapan dalam setiap pusat. Valsartan dimulai dengan dosis 80 mg sekali sehari, dengan peningkatan setelah 2 minggu sampai 160 mg sekali sehari, pengurangan dosis atau gangguan yang dikarenakan adanya efek samping atau karena alasan klinis lainnya masih diperbolehkan.

Modifikasi Gaya Hidup Semua pasien diminta untuk berpartisipasi dalam studi spesifik intervensi program gaya hidup sehat yang dirancang untuk mengurangi risiko diabetes. Tujuan dari intervensi ini adalah untuk membantu pasien mencapai dan mempertahankan pengurangan berat badan sebesar 5%, mengurangi asupan total lemak jenuh, dan meningkatkan aktivitas fisik hingga 150 menit setiap minggu. Personil Situs dilatih untuk mengelola program ini dan materi yang disediakan dirancang untuk memfasilitasi kepatuhan pada setiap kunjungan klinik, dengan bantuan dan pemantauan melalui telepon antara kunjungan studi.

Prosedur Studi Setelah tahap penyesuaian dosis, pasien dimonitor setiap 6 bulan. Kadar glukosa plasma puasa diukur setiap 6 bulan selama 3 tahun pertama dan kemudian setiap tahun. Tes toleransi glukosa oral dilakukan setiap tahun. Dosis pagi obat studi ditunda sampai setelah kadar glukosa diukur.

Hasil Studi Hasil Coprimary Awalnya, ada dua hasil coprimary: kejadian diabetes dan hasil kardiovaskular diperpanjang, gabungan kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, rawat inap untuk gagal

jantung, revaskularisasi arteri, atau rawat inap untuk angina yang tidak stabil. Sebuah hasil ketiga coprimary inti kardiovaskular (gabungan kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, dan rawat inap untuk gagal jantung), yang awalnya merupakan hasil komposit sekunder, ditambahkan, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Insiden Diabetes Diabetes yang didefinisikan dengan kadar glukosa plasma puasa 126 mg per desiliter (7,0 mmol per liter) atau lebih atau kadar glukosa plasma 200 mg per desiliter (11,1 mmol per liter) atau lebih yang diukur 2 jam setelah pemberian glukosa oral, dikonfirmasi dalam waktu 12 minggu dengan tes toleransi glukosa. Tanggal onset diabetes didefinisikan sebagai tanggal pertama dilakukan diagnostik kadar glukosa. Sebuah komite independen yang anggotanya tidak menyadari tugas studi-kelompok menilai jumlah kecil kasus di mana pasien menerima diagnosis diabetes atau memulai obat antidiabetes tanpa menjalani pemeriksaan laboratorium. Kematian, Rawat Inap, dan Kejadian Kardiovaskular Lainnya Sebuah komite independen yang anggotanya tidak menyadari tugas studi kelompok menilai terjadinya kematian, rawat inap, dan kejadian kardiovaskular berpotensi yang terjadi pada pasien yang tidak dirawat inap. Pengawasan Studi Penelitian ini disponsori oleh Novartis Pharma dan dirancang untuk bekerja sama dengan komite eksekutif akademik dan dipantau oleh komite keamanan independen. Data dikumpulkan, dikelola, dan dianalisis oleh sponsor, dengan pengawasan dari komite eksekutif, dan analisis diulang oleh ahli statistik akademik independen. Naskah itu disiapkan oleh sebuah kelompok menulis, yang anggotanya memiliki akses data tidak terbatas, dan kemudian direvisi oleh semua penulis. Semua penulis memutuskan menyerahkan naskah untuk publikasi dan bertanggung jawab atas keakuratan dan kelengkapannya. Analisis Statistik Sambil mengumpulkan 1374 kejadian kardiovaskular diperpanjang, telah diantisipasi bahwa lebih dari 3000 pasien akan memiliki perkembangan ke arah diabetes, memastikan daya lebih dari 99% untuk mendeteksi pengurangan bahaya sampai 18%. Karena efek dari dua obat (valsartan dan nateglinide) pada tiga hasil utama secara factorial dinilai, tiga tes yang dilakukan untuk masing-masing obat studi (tapi tidak seluruh obat-obatan) disesuaikan. Nilai P dua sisi diberikan, dengan penetapan protokol nilai satu sisi untuk hasil coprimary dan komponennya. Tingkat kesalahan familywise satu sisi tipe I 2,5% untuk masing-masing obat yang dikontrol dengan menggunakan prosedur pengujian tertutup, dengan seperlima alpha ditugaskan untuk diabetes dan 4/5 untuk dua hasil kardiovaskular, karena lebih banyak kasus insiden diabetes telah diantisipasi dibandingkan kejadian kardiovaskular. Hal ini memungkinkan untuk pengujian setiap hasil primer bahkan jika dua hasil lainnya tidak menunjukkan hasil yang signifikan. Pendekatan pengeluaran alpha tipe O'Brien-Fleming menyumbang analisis efikasi interim

yang dilakukan dengan 30% dari target jumlah kejadian kardiovaskular diperpanjang (alpha satu sisi 0.00004) pada bulan November 2005.

Hasil Studi Pasien Tekanan darah lebih menurun pada kelompok valsartan dibandingkan kelompok plasebo, dengan ratarata ( SD) pengurangan secara keseluruhan dalam tekanan sistolik 6,3 14,2 mm Hg pada kelompok valsartan, dibandingkan dengan penurunan 3,8 13,8 mm Hg pada kelompok plasebo (perbedaan antara kelompok, 2,8 mm Hg; 95% CI, 2,4-3,2; P <0,001) dengan penyesuaian untuk wilayah, riwayat kardiovaskular, dan pengobatan nateglinide. Penurunan rata-rata tekanan diastolik adalah 4,4 8,4 mm Hg pada kelompok valsartan, dibandingkan dengan penurunan 3,0 8,1 mm Hg pada kelompok plasebo (perbedaan, 1,4 mm Hg; 95% CI, 1,2-1,7; P <0,001). Ada sedikit penurunan berat badan selama follow-up yang lebih sedikit pada kelompok valsartan (0,31 3,9 kg) dibandingkan dengan kelompok plasebo (0.60 4,0 kg), perbedaannya 0,28 kg (95% CI, 0,12-0,44; P <0.001). Ada sedikit perubahan pada lingkar pinggang selama penelitian, dengan peningkatan sebesar 0,08 6,5 cm pada kelompok valsartan, dibandingkan dengan penurunan sekitar 0,16 6,5 cm pada kelompok plasebo (perbedaan, 0,20 cm; 95% CI, -0.05 sampai 0,45; P = 0,12). Follow-up Di antara pasien yang masih hidup yang belum ditarik persetujuan dan belum menerima diagnosis klinis diabetes, 80% mengukur glukosa plasma puasa atau glukosa plasma 2 jam setelah pemberian glukosa oral pada kunjungan close-out atau selama 6 bulan terakhir studi. Tingkat kerugian untuk follow-up (termasuk penarikan persetujuan) adalah 12,7% pada kelompok valsartan (588 pasien) dan 13,3% pada kelompok plasebo (623 pasien). Dikarenakan banyak terjadi penghentian dalam akhir penelitian ini, informasi mengenai status vital tersedia untuk 96% kemungkinan waktu follow-up dalam dua kelompok studi. Median follow up adalah 6,5 tahun untuk status vital, 6,4 tahun untuk hasil kardiovaskular inti, 6,3 tahun untuk hasil kardiovaskular diperpanjang, dan 5,0 tahun untuk insiden diabetes. Tidak ada interaksi antara valsartan dan nateglinide yang diamati.

Hasil Studi Hasil Coprimary Diabetes Diabetes mellitus berkembang pada 1.532 pasien (33,1%) pada kelompok valsartan dan 1.722 pasien (36,8%) pada kelompok placebo. Rasio bahaya untuk hasil ini dalam kelompok valsartan, dibandingkan dengan kelompok plasebo, adalah 0,86 (95% CI, 0,80-0,92; P <0,001 di uji satu sisi dan dua sisi).

Pengaruh valsartan pada perkembangan diabetes konsisten di semua prespesifik subkelompok. Proporsi pasien yang memakai obat antidiabetes pada kunjungan studi terakhir mereka lebih kecil pada kelompok valsartan dibandingkan kelompok plasebo (P<0,001). Glikemia Selama studi, kadar glukosa plasma puasa berkurang rata-rata 0,59 mg per desiliter (95% CI, 0,16-1,02) (0,03 mmol per liter [95% CI, 0,01-0,06]) pada kelompok valsartan, dibandingkan dengan kelompok plasebo (P<0,01). Kadar glukosa plasma 2 jam setelah pemberian glukosa berkurang dengan rata-rata 3,15 mg per desiliter (95% CI, 1,58-4,72) (0,17 mmol per liter [95% CI, 0,09-0,26]) pada kelompok valsartan (P<0.001) Hasil Coprimary Kardiovaskular Hasil kardiovaskular diperpanjang terjadi pada 672 pasien (14,5%) pada kelompok valsartan dan 693 pasien (14,8%) pada kelompok plasebo. Rasio bahaya untuk hasil ini dalam kelompok valsartan, dibandingkan dengan kelompok plasebo, adalah 0,96 (95% CI, 0,86-1,07; P = 0,22 dalam uji satu sisi; P = 0,43 dalam uji dua sisi). Hasil inti kardiovaskular terjadi pada 375 pasien (8,1%) pada kelompok valsartan dan 377 pasien (8,1%) pada kelompok plasebo (rasio hazard, 0,99; 95% CI, 0,86-1,14; P = 0,42 dalam uji satu sisi; P = 0,85 dalam uji dua sisi). Efek netral pengobatan konsisten untuk kedua hasil di semua prespesifik subkelompok. Hasil eksplorasi, Termasuk Kematian Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok studi terhadap salah satu komponen dari hasil kardiovaskular diperpanjang atau hasil eksplorasi prespesifik. Jumlah kematian adalah 295 (6,4%) pada kelompok valsartan dan 327 (7,0%) pada kelompok plasebo (P = 0,17). Efek Samping dan Penghentian Studi Obat Nasofaringitis, nyeri punggung, dan arthralgia adalah efek samping yang paling sering dilaporkan. Tidak ada kelebihan disfungsi ginjal atau hiperkalemia pada kelompok valsartan, tapi efek samping terkait hipotensi lebih sering terjadi pada kelompok valsartan (terjadi pada 42,4% pasien) dibandingkan dengan kelompok plasebo (35,9%) (P<0,001). Selama penelitian, 556 pasien (12,0%) pada kelompok valsartan dan 531 (11,4%) pada kelompok plasebo menghentikan studi obat karena suatu efek samping (P = 0,33).

BAB III KESIMPULAN

Diskusi

Ketika ditambahkan ke intervensi gaya hidup, dosis harian tunggal valsartan (hingga 160 mg) dapat mengurangi risiko diabetes tetapi tidak mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa dan penyakit kardiovaskular atau faktor risiko kardiovaskular. Pengurangan relatif 14% dalam risiko diabetes pada kelompok valsartan akan ditafsirkan ke dalam 38 kasus diabetes per 1000 pasien yang diobati selama 5 tahun, penurunan yang konsisten di semua subkelompok yang diperiksa. Ada beberapa kemungkinan alasan valsartan tidak meningkatkan hasil kardiovaskular, seperti yang Meskipun modifikasi gaya hidup harus tetap menjadi intervensi utama untuk mengurangi risiko diabetes pada populasi umum, temuan ini mungkin memiliki implikasi untuk pengobatan hipertensi, karena penggunaan kedua diuretik thiazide dan beta-blocker telah dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes. Kesimpulannya, ketika ditambahkan ke intervensi gaya hidup, valsartan dengan dosis harian 160 mg mengurangi risiko diabetes tetapi tidak mempengaruhi hasil kardiovaskular pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa. Tidak ada masalah keamanan yang diidentifikasi.