II.

TINJAUAN PUSTAKA Farmakodinamik adalah cabang ilmu yang mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat adalah untuk meneliti efek utama obat, interaksi obat dengan sel dan mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yang terjadi. Dosis suatu obat dihasilkan berdasarkan keputusan yang diambil dari empat variabel, yaitu : 1. jumlah obat yang diberikan dalam 1 waktu . cara pemberian !. jarak waktu diantara dosis ". lama waktu obat diteruskan pemberiannya Dosis minimal adalah dosis terkecil yang masih memberi efek terapeuti. Dosis efektif adalah dosis yang menimbulkan efek yang dikehendaki. #ontoh : $D%& adalah dosis yang menimbulkan efek yang dikehendaki pada %&' hewan percobaan. Dosis maksimal adalah dosis yang memberi efek terapeutik tanpa adanya efek toksik. Dosis optimal adalah tempaat antara dosis minimal dan maksimal terletak dosis terapi. Faktor(faktor yang mempengaruhi dosis terapi : 1. umur . berat badan !. seks ". waktu pemberian obat %. cara pemberian obat ). kecepatan pengeluaran obat *. kombinasi obat +. ras ,. spesies Dosis toksik adalah dosis yang menyebabkan gejala keracunan. Dosis letal adalah dosis yang menyebabkan kematian sejumlah tertentu hewan coba yang dinyatakan dalam persen. #ontoh : -D%& adalah dosis yang menyebabkan kematian %&' dari hewan coba. Dengan menentukan persen kematian dan efek yang diinginkan dari suatu obat pada konsentrasi yang berbeda pada keadaan yang sama, maka kita dapat menentukan sigmoid curve dari obat tersebut. .arak antara -D%& dan $D%& disebut margin of safety. /akin kecil jarak ini makin berbahaya obat tersebut. 0ubungan dosis dengan intensitas efek dalam keadaan sesungguhnya tidaklah sesederhana karena banyak obat bekerja secara kompleks dalam menghasilkan efek. 1alupun demikian, suatu efek kompleks dapat diuraikan untuk masing(masing komponennya. 2urva sederhana ini, bagaimana pun bentuknya selalu mempunyai " variabel yaitu potensi, kecuraman, efek maksimal, dan variasi biologik.

3otensi /enunjukkan rentang dosis obat yang menimbulkan efek. 4esarnya ditentukan oleh : 1. kadar obat yang mencapai reseptor, yang tergantung dari sifat farmakokinetik obat . afinitas obat terhadap reseptor. 5ariabel ini relatif tidak penting karena dalam klinik digunakan dosis yang sesuai dengan potensinya. 3otensi yang terlalu rendah akan merugikan karena dosis ynag diperlukan besar. 3otensi yang terlalu tinggi juga merugikan dan berbahaya bila obatnya mudah menguap atau mudah diserap melalui kulit. $fek maksimal $fek maksimal adalah respon maksimal yang ditimbulkan obat bila diberikan pada dosis yang tinggi. 6ni ditentukan oleh aktifitas intrinsik obat dan ditunjukkan oleh dataran 7plateau8 pada kurva. Dalam klinik, dosis obat dibatasi oleh timbulnya efek samping, dalam hal ini efek maksimal yang dicapai mungkin kurang dari efek maksimal yang sesungguhnya. $fek maksimal obat tidak selalu berhubungan dengan potensinya. 9lope /enunjukkan batas keamanan obat. -ereng yang curam menunjukkan bahwa dosi yang diberikan sedikit lebih tinggi dapat memberi efek yang sangat besar. -ereng yang landai mneunjukkan bahwa dengan dosis yang tinggi, belum menimbulkan perbedaan efek yang mencolok. -ereng yang brebentuk hiperbola menunjukkan adnaya respon terhadap obbat secara gradual, bila dosis bertambah, kekuatannyapun meningkat. 5ariasi biologis :dalah variasi antar individu dalam besarnya respon terhadap dosis yang sama dari suatu obat. ;aris hirisontal menunjukkan bahwa untuk menimbulkan efek obat dengan intensitas tertentu pada suatu populasi diperlukan suatu rentang dosis. ;aris vertikal menunjukkan bahwa pemberian obat dengan dosis tertentu pada populasi akan menimbulkan suatu rentang intensita efek. 0ubungan dosis dengan intensitas efek menurut teori kedudukan reseptor 7reseptor occupancy8 yaitu bahwa intensitas efek obat berbanding lurus dengan fraksi reseptor yang diduduki atau diikatnya, dan intensitas efek mencapai maksimal bila seluruh reseptor diduduki oleh obat. III. BAHAN DAN CARA KERJA Bahan dan alat : <bat(obatan : alkohol *&' :lat(alat : beaker glass )&&ml 0ewan coba : ikan seribu 7 -abitus =eticulates 8

#ara 2erja 9ediakan dua deret beaker glass )&& ml masing(masing sebelas buah. 4erikan nomor urut 1(11 untuk penentuan dosis efektif dan dosis letal. 3ada deret 1, tiap beker glass diisi &&ml air tambah 1&( & ekor ikan seribu yang ukurannya sedapat mungkin sama. 3ada deret 66, diisi alkohol *&' deengan konsentrasi sbb: 1. >ntuk 3enentuan Dosis $fektif 4eker glass no.1 isi dengan 1&ml alkohol tambah 1,&ml air 4eker glass no. isi dengan 1 ml alkohol tambah 1++ml air 4eker glass no.! isi dengan 1"ml alkohol tambah 1+)ml air Dan seterusnya sampai beker glass no.11 berisi !&ml alkohol tanbah 1*& ml air . >ntuk mpenentuan dosis letal 4eker glass no.1 isi dengan )ml alkohol tambah 1*"ml air 4eker glass no. isi dengan +ml alkohol tambah 1* ml air 4eker glass no.! isi dengan !&ml alkohol tambah 1*&ml air Dan seterunya sampai beker glass no.11 berisi ")ml alkohol tambah 1%"ml air 3erhatikan dulu gerak ikan dalam keadaan normal lalu tuangkan beker glass deret 66 ke beker glass dert6 yang berhadapan pada waktu yang bersamaan. 9etelah lima menit, amati apa yang terjadi. #atat: >tnuk penentuan $D, hitung berapa ikan yang tereksitasi setelah lima menit >ntuk penentuan -D, hitung berapa ikan yang mati setelah lima menit 4uat ?sigmoid curve@ nya 65. 0:96- 3$=#<4::A D:A 3$/46#:=::A 0:96- 3$=#<4::A Tabel dosis efektif Ao. Tabung :lkohol 7ml8 1 1& 1 ! 1" " 1) % 1+ ) & * + " , ) 1& + 11 !& :ir 7ml8 !,& !++ !+) !+" !+ !+& !*+ !*) !*" !* !*& :lkohol 7'8 1,*% ,1 ,"% ,+ !,1% !,% !,+% ", " ",%% ",, %, % .umlah ikan tereksitasi & & 1 1 ! " + , 1& $D 7'8 & & 1& 1& !& "& & & +& ,& 1&&

2eterangan: kenakan konsentrasi alkohol diikuti dengan kenaikan jumlah ikan yang mengalami eksitasi

JumlahIkanTereksitasi x1&&' JumlahTotalIkan ", " x+ + ",%% x !!,, + ,,1 = = ",!& ' $D%& B 1& 1&

$D' B

Tabel dosis letal Ao. Tabung :lkohol 7ml8 1 ) + ! !& " ! % !" ) !) * !+ + "& , " 1& "" 11 ")

:ir 7ml8 !*" !* !*& !)+ !)) !)" !) !)& !%+ !%) !%"

:lkohol 7'8 ",% ",, %, % %,) %,,% ),! ),)% * *,!% *," +,&%

.umlah ikan tereksitasi & & & 1 ! ! " % % 1&

$D 7'8 & & & 1 ! ! " % % 1&

2eterangan: kenakan konsentrasi alkohol diikuti dengan kenaikan jumlah ikan yang mengalami eksitasi
JumlahIkanTereksitasi x1&&' JumlahTotalIkan *,!% + *,* = *,% %' -D%& B

-D' B

/9 B ",!& (*,% % 6T B ED%& = ",!& =1,*", =1,*%

LD%& *,% %

3embahasan 3ercobaan dilakukan dengan melihat efek konsentrasi alkohol terhadap hewan coba 7ikan seribu8. :lkohol merupakan depresan terhadap susunan saraf pusat sehingga menghambat pusat inhibisi di korteks cerebri pada formatio reticularis yang berperan sebagai pusat kesadaran. 0al inilah yang ,menyebabkan eksitasi ikan seribu yang digunakan dalam percobaan. 9aat eksitasi, terlihat bikan seribu bergerak ke permukaan air unruk mendapatkan oksigen. 0al ini terjadi karena terjadinya depresi oleh alkohol terhadap pernapasan. 4ila kadar alkohol terus ditingkatkan, julah ikan yang tereksitasi akan semakin bertambah dan bahkan menyebabkan ikan(ikan tersebut mati. 6ndikasi alkohol antara lain: analgesik, antiseptik, hipnotik sedatif, kompres menambha nafsu makan, pengurangan terhadap rangsangan emulsiCanastesi dan menimbulkan rasa tenang atau euphoria, vasodilatasi koroner dan blokade neuromuskular 7bila dosis sanagat tinggi8.

Dari hasil percobaan, dapat diketahui margin of safety dan indeks therapy dari alkohol dari data(data $D%& dan -D%&. 5. 2$96/3>-:A 0asil yang didapatkan dari percobaan adalah: $D%& ", !& ' -D%& *,% %' /agin of safety B ",!& D *, % % 6ndeks Therapy 1, *% .adi, alkohol *&' cukup aman atau ideal karena indeks therapy E 1 dan /argin of 9afety yang cukup luas.

:49T=:2 3emberian suatu obat dengan dosis yang sama kepada suatu individu pada populasi yang sama belum tentu memberikan efek yang sama, inilah yang disebut variasi biologis individu terhadap obat. 5ariasi yang trejadi dapat berupa hipereaksi, hiporeaksi, alergi, atau bahkan toksik. 5ariasi ini dipengaruhi oleh banyak faktor dari pemakai obat tersebut. >ntuk mengetahui variasi individu terhadap obat dan pentingnya dalam klinik. /aka dilakukan percobaan mengenai variasi individu terhadap obat. 3ercobaan dilakukan dengan memberikan DiaFepam dengan dosis yang sama yaitu &,% ## pada 1 ekor mencit. <bat kita suntikan secara intra peritoneal. -alu diamkan selama 1 jam da perhatikan tingkah laku mencit(mencit tersebut. :mati timbulnya ataksia, relaksasi otot, reaksi terhadap rangsang nyeri dan pernafasannya. 2emudian kita catat intensitas pengaruh obat, dan dinyatakan dalam tanda G. 6ntensitas obat dapat berupa G yaitu untuk pengaruh obat terhadap mencit yang sangat sedikit sampai GGGG yaitu untuk mencit yang mati. 9etelah satu jam didapatkan hasil: G untuk ) ekor mencit, GG untuk % ekor mencit dan GG G untuk 1 ekor mencit. 9edangkan untuk GGGG tidak ada, karena tidak ada mencit yang mati. 2esimpulan dari percobaan ini adalah bahwa pemberian suatu obat yang sama pada dosis yang sama dapat memberikan respon yang bervariasi untuk tiap individu pada populasi yang sama. 0al ini disebut variasi individu terhadap obat

4:4 6. 3$AD:0>->:A 3emberian obat pada populasi yang sama dan cara pemberian yang sama dapat menimbulkan respon pada tingkat yang berbeda(beda pada masing(masing individu. 3erbedaan berat badan , tinggi badan, atau sifat(sifat lain dari individu akan memberikan reaksi yang berbeda terhadap pemakaian obat. 4ahkan ada individu yang memberikan reaksi yang dinamakan ?Drug :llergy@. 3ada percoaban ini digunakan obat DiaFepam. <bat ini memberi efek sedatif, hipnotik, dan antikonvulsi. Tujuan dari percobaan ini adalah untuk melihat adanya variasi individual pada pemberian DiaFepam dengan dosis dan cara pemberian yang sama pada mencit , yaitu pada dosis &,% cc dan secara intra peritoneal.

4:4 66 T6A.:>:A 3>9T:2: 5ariasi individu adalah variasi dalam respon terhadap dosis obat yang sama populasi yang sama. 0ubungan antara dosis dan efek digambarkan dalam kurva sigmoid yang memiliki " variabel, yaitu potensi, efek maksimal, slope, dan variasi individu. 5ariasi individu digambarkan dengan garis horiFontal dan vertikal. ;aris horiFintal menunjukkan bahwa untuk menimbulkan efek obat dengan intensitas tertentu pada suatu populasi diperluka rentang dosis sedangkan garis vertikal bahwa pemberian obat dengan dosis tertent pada populasi akan menimbulkan suatu rentang intesitas efek. Faktor(faktor yang mempengaruhi variasi biologis Dosis yang diberikan 7reseo8 ( kepatuhan penderita ( kesalahan medikasi Dosis yang diminum Faktor(faktor farmakokinetik ( absorpsi 7jumlah dan kecepatan8 ( distribusi ( biotransformasi ( ekskresi kadar di tempat kerja obat Faktor(faktor farmakodinamik ( interaksi obat(reseptor ( keadaan fungsional ( mekanisme homeostatik intensitas efek farmakologi 7=espons 3enderita8 variasi individu dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, berat badan, faktor genetik, cara pemberian obat, kecepatan absorpsi, saat pemberian, dan faktor lingkungan. 2ondisi Fisiologis >sia : pada neonatus dan prematur terdapat perbedaan respon yang terutama disebabkan oleh belum sempurnanya berbagai fungsi farmakokinetik tubuh, yaitu fungsi biotransformasi hati 7terutama glomerulus hidroksilasi8 yang kurang, fungs ekskresi ginjal 7filtrasi glomerulus dan sekresi tubuh8 yang hanya )&(*&' dari fungsi ginjal dewasa. 2apasitas ikatan protein plasma 7terutama albumn8 yang rendah, dan sawar darah otak serta sawar kulit yang belum sempurna. 9edangkan pada usia lanjut, perbedaan respon disebabkan oleh beberapa faktor seperti penurunan fungsi ginjal, perubahan faktor(faktor farmakodinamik, adanya berbagai macam penyakit, dan penggunaan banyak obat sehingga meningkatkan kemungkinan terjadinya interaksi obat. 4erat badan : penting digunakan untuk menghitung dosisi yang dinyatakan dalam mgCkg. :kan tetapi, perhitungan dosis anak dari dosisi dewsa berdasekan berat badan saja. 9eringkali menghasilkan dosis anak yang terlalu kecil karena anak

memiliki laju metabolisme yan lebih tinggi sehingga per kg berat badannya membutuhkan dosis yang lebih tinggi daripada orang dewasa 7kecuali pada neonatus8 2ondisi 3atologis 3enyakit saluran cerna : mengurangi kcepatan dan atau jumlah obat yang diabsorpsi pada pemberian oral melalui perlambatan pengosongan lambung, percepatan waktu transit dalam saluran cerna. 3enykit kardiovaskular : mengurangi distribusiobat dan alian darah ke hepar dan ginjal untuk eliminasi obat sehingga kadar obat tinggi dalam darah dan menimbulkan efek yang berlebihan atau efek toksik. 3enyakit hati : mengurangi metabolisme obat di hati dan sintesis protein plasma sehingga meningkatkan kadar obat, terutama kadar bebasnya dalam darah dan jaringan. 3enyakit ginjal : mengurangi ekskresi obat aktif maupun metabolitnya yang aktif melalui ginjal sehingga meningkatkan kadarnya dalam darah dan jaringan, dan menimbulkan respon yang berlebihan atau efek toksik. =eaksi 6ndividu Terhadap <bat ( ( ( ( ( :lergi : reaksi yang tidak diharapkan dalam hubungan dengan imunologi. 0ipereaktif : efek yang timbul berlebihan. Dosis rendah sekali sudah memberikan efek. 0iporeaktif : efek baru timbul setelah diberikan dosis yang tinngi sekali Toleransi : hiporeaktif akibat penggunaan obat bersangkutan sebelumnya. 6diosintrasi : efek obat yang aneh 74iFarre8, ringan maupun berat, tidak tergantung dosisi dan sangat jarang terjadi. 4iasanya dipengaruhi oleh genetik dalam metabolisme obat atau mekanisme imunologik.

4ab 666. 4:0:A D:A #:=: 2$=.: :. 4ahan percobaan <bat(obatan : diaFepam &.% cc :lat(alat : 1 beaker glass 9puit tuberkulin 0ewan : 1 ekor mencit 7tikus putih8 4. #ara kerja 1. 9iapkan 1 ekor mencit. . Tempatkan masig(masing dalam beaker gelas. !. 9untikkan intra peritoneal diaFepam dengan dosis &,%cc ". 3erhatikan tingkah laku mencit(mencit tersebut, amati timbulnya ataksia,relaksasi otot, reaksi terhadap ragsang nyeri , dan pernafasannya selama 1 jam. %. buat grafik yang menggambarkan hubungan antara tingkat pengaruh obat dengan jumlah mencit yang berada pada pengaruh obat. :bsis : tingkat pengaruh obat <rdinat: jumlah mencit #atatan G : untuk pengaruh sedikit sekali. GG : ntuk pengauh sedang tidur tapi masih dapat bereaksi terhadap rangsangan. GGG : untuk mencit yang lemah DrelaH dan tidak dapat dibangunkan. GGGG : untuk mencit yang mati 3embahasan Dilihat dari hasil percobaan maka dari1 ekor mencit ,) ekor mencit mennjukan tanda G 7pengaruh sedikit sekali8,% ekor mencit menunjukkan GG 7 pengaruh sedang, tidur tapi masih bereaksi terhadap rangsang8, 1 ekor menunjukkan tanda GGG7 lemah D relaH dan tidak dapat dibangunkan8 dan tidak ada yang menunjukkan tanda GGGG 7 mati8..adi dapat dilihat bahwa terjadi variasi dalam respon tiap individu, meskipun obat yang diberikan dosis dan cara pemberiannya sama. 0al ini terjadi dikarenakan adanya variasi individu, dimana pada pemberian obat pada populasi yang sama dan cara pemberian serta dosis yang sama dapat menimbulkan respon pada tingkat yang berbeda(beda pada masing( masing individu.

4:4 5 2$96/3>-:A 3emberian obat yang sama dengan dosis yang sama dapat memberikan respon yang bervariasi untuk tiap individu pada populasi yang sama. 3eristiwa ini disebut variasi individu terhadap obat.

D:FT:= 3>9T:2: Iunilda 94, :rini 9etiawati, F.D. 9uyatna 1,,%. 3engantar Farmakologi. Farmakologi dan Terapi. F2 >6. $disi ". 0alaman * :rini 9etiawati,:rmen /uchtar.1,,%.3engantar Farmakologi. Farmakologi dan Terapi. F2 >6. $disi ". 0alaman + &(+ ,