- Anatomi sal.

cerna
-Bentuk sed.per oral dan cara
pemberian
-Absorpsi
-Optimasi Ketersediaan Hayati

Oral Drug Absorption

Gastric
Emptying

Metabolism

Transit

Permeation
Dissolution

Anatomi Saluran Cerna

Mulut :
- mukosa;permukaan lidah bag.atas, ketebalan
berbeda, mengandung papil sensoris rasa
- saliva (pH 6,7-7,8); mengandung enzim
ptyalin (-amylase), juml. produksi -1
liter/hari, fungsi : membebaskan zat aktif dari
obat (hidrolisis)
- waktu transit obat sgt singkat; abs.
- tablet (hisap/kunyah) dan sub.ligual; perlu
kontak dgn saliva

 Oesophagus

- panjang 25 cm, diameter 3 cm

- peristaltik; mendorong penurunan isi (2-4 cm/dtk)
- tdk tjd abs.
Lambung
- panjang 25 cm, lebar 10 cm, kapasitas vol.1-1
liter
- dinding lambung; sekresi enzim pepsin, katepsin
(proteolitik), lipase
- kandungan : asam lambung, mukus, polisakarida,
protein, mineral, cairan lambung (pH 1,9)
- gerakan lambung, tegangan permukaan, waktu
transit, pengosongan, abs.

Keadaan pH lambung :
Subjek

pH
ratarata

Rentang
pH

Normal
Tukak
duodenum
Tukak lambung
Gastritits

1,9
1,7
4,1
5,0

0,5 5
0,6 1,9
1,9 6,8
2,0 5,7

 Usus Halus

- diameter 2-3 cm dan pjg total 7 cm

- terdiri atas : duodenum (pH 4-6, waktu
transit 5-15 mnt), jejunum (pH 6-7, waktu
transit 2-3 jam) dan ileum (pH 7-8, waktu
transit 3-6 jam)
- fungsi duodenum dan bag.pertama
jejunum: sekresi, bag.kedua jejunum dan
ileum : absorpsi
- konsistensi ; berupa cairan kental seperti
bubur, kontak dgn obat dan cairan mukosa
sal.serna cukup baik

- sekresi pankreas; enzim amilase, lipase,

proteolitik
- sekresi empedu ; musin, garam empedu (abs.
vitamin larut lemak)
- sekresi cairan intestinal; enzim mukosa/digestif ,
enzim hidrolisa gula
- gerakan : segmentasi, peristaltik, pendule
Usus Besar (Colon)
- terdiri atas 3 : colon ascendens, colon
tranversum, colon descendens,pjg keseluruhan
1,4-1,8 m
- fungsi : abs., organ dehidratasi dan saluran utk
mengeluarkan feses

- terdapat sel pipih bergaris, sejumlah sel

goblet yg menghasilkan mukus, glandula
lieberkuhn
- pH isi kolon 7,5-8
- sekresi yang dihasilkan kental (mukus),
namun tdk mampu digestif
- tjd reabsorpsi air; isi kolon mjd lbh padat
- kontraksi kolon transversum 2-3 kali
sehari, mengarahkan isi ke kolon
descendens

Lambung
Organ pencampur dan pensekresi

makanan dicampur dengan cairan cerna dan

secara periodik dikosongkan ke usus halus

Adanya makanan, lambung melakukan fase

digestive dan tanpa adanya makanan
lambung melakukan fase interdigestive

11

Selama fase digestive :

partikel-partikel makanan atau
padatan yang lebih besar dari
2 mm ditahan dalam lambung,
partikel lebih kecil
dikosongkan melalui sphincter
pilorik dengan laju orde kesatu
tergantung pada isi dan ukuran
makanan.
12

Selama fase interdigestive :

lambung istirahat selama 30-40 menit

sesuai dengan waktu istirahat yang sama
dalam usus
kemudian terjadi kontraksi peristaltik yang
diakhiri dengan housekeeper contraction
yang kuat yang memindahkan segala sesuatu
yang ada dalam lambung ke usus halus
Dengan cara yang sama, partikel besar
dalam usus halus akan berpindah hanya
selama waktu housekeeper contraction
13

Suatu obat dapat tinggal dalam lambung

selama beberapa jam jika diberikan
selama fase digestive
Bahan-bahan berlemak, makananan dan
osmolalitas dapat memperpanjang waktu
tinggal dalam lambung
Jika obat diberikan selama fase
interdigestive, obat berpindah secara
cepat ke dalam usus halus.

14

Pelarutan obat dalam lambung juga

dipengaruhi oleh ada atau tidaknya
makanan

Harga pH normal lambung dalam keadaan

istirahat adalah 1, bila ada makanan pH naik
menjadi 3-5.

Waktu tinggal yang lebih lama dalam

lambung, obat dapat terkena pengadukan
yang kuat dalam lingkungan asam

15

Usus Halus
Panjang sekitar 10-14 kaki
Bagian pertama steril sedangkan bagian
akhir yang menghubungkan cecum
(bagian permulaan dari usus besar)
mengandung beberapa bakteri
Bagian proksimal dari usus halus
mempunyai pH sekitar 6 sehubungan
dengan netralisasi asam dengan
bikarbonat yang disekresi oleh
duodenum dan pankreas
16

Adanya mikrovili usus halus

memberi suatu luas permukaan yang
sangat besar untuk absorpsi obat
Waktu transit sediaan padat dari
95% populasi disimpulkan sekitar 3
jam atau kurang
Waktu transit untuk makanan dari
mulut ke cecum sekitar 4-6 jam
17

Usus Besar
Panjang sekitar 4-5 kaki yang terdiri dari
cecum, kolon ascending dan kolon descending
yang berakhir dengan rektum
Dalam kolon ada sedikit cairan dan transit
obat lambat
Antibiotik yang diabsorpsi tidak sempurna
dapat mempengaruhi flora normal bakteri
Rektum mepunyai pH sekitar 6,7-7,0 dan
mengandung lebih banyak cairan
Obat diabsorpsi lebih cepat bila diberikan
secara rektal
18

Faktor Absorpsi
Fisiologis
Patologis
Faktor Fisiologis
Luas permukaan absorpsi
Usia penderita permeabilitas sal.cerna
Sifat membran biologis
Kecepatan transit obat di lambung/usus;

menentukan intensitas absorpsi obat

 Modifikasi pH dan formulasi obat;

- mempengaruhi disolusi dan kemampuan abs.

obat
- modifikasi formula ; meningkatkan KH zat aktif
yg tdk larut pd pH lambung, mengurangi iritasi,
mencegah penguraian oleh asam lambung
- peningkatan pH melalui pemberian seny.anti
asam/basa (Na. karbonat , Ca. karbonat, dll)
Tegangan permukaan; menurun pada usus krn
adanya garam empedu (meningkatkan disolusi
dan mempermudah emulsifikasi
Viskositas; dipengaruhi
juml.cairan/makanan,
berkurangnya
cairan
dpt
memperlambat
disolusi/ abs.

 Kandungan sal.cerna ;

- musin : mukopolisakharida alami (melapisi

sal.cerna), membntuk komplek dgn zat aktif,
menghambat proses abs.
- garam empedu : mempermudah abs. lemak
tdk larut air melalui pembentukan misela
- ion-ion; Ca, Fe, Mg : membtk chelat dgn obat
tertentu, menyebabkan tdk dpt diabs.
- flora usus : mensekresi enzim tertentu
(peniciilinase; in aktivasi penisilin)
- enzim; degradasi bhn aktif (proteolitik;
degradasi
peptida),
induksi
pemebtkn
metabolit yg aktif (esterase; kloramfenikol
palmitat)

Faktor patologis
Gangguan fungsi sekresi;

- dipicu faktor emosi/psikis, peningkatan

maupun penghambatan pengeluaran
- kurangnya sekresi akibat obstruksi
sal.empedu akan menghambat penyerapan
lemak dan vit.larut lemak
- kelainan pankreas dpt mengakibatkan
penyimpangan abs.
Gangguan transit;
- waktu transit meningkat pd keadaan
penyempitan pilorus, tukak lambung, kelainan
pengaliran darah, peradangan kelenjar

- waktu transit berkurang akibat ulcus

duodenal, kecemasan dan peningkatan
aktivitas sistem simpatis-parasimpatis
Ganggguan absorpsi;
- pengurangan luas area absorpsi (operasi,
adanya luka/lesi)
- modifikasi lingkungan intestinal; keberadaan
mikroba/parasit penyebab penyakit
malabsorpsi, merusak zat aktif sblm tjd abs.
- penggunaan antibiotik spektrum luas
merubah flora dlm usus
- tdk ada molekul utk transport obat
- adanya hambatan (tumor), dpt menghambat
abs.

Bentuk sediaan oral dan cara

pemberian
Bentuk : padat, cairan ; kecepatan disolusi,
pelepasan, absorpsi
Cara Pemberian
Dengan/tanpa cairan;
- cairan/air dpt meningkatkan pelepasan
dan pelarutan zat aktif (peningkatan
volume dan penguranagn kekentalan)
mempercepat waktu transit di lambung
- sifat cairan ; dpt mempengaruhi efek
obat, misal. Air , alkohol, cairan gula/asam

- efek pengenceran obat oleh minuman; dpt

meningkatkan volume, shg obat lbh cepat
keluar dr lambung usus, tjd abs.
Keadaan puasa atau saat makan
- makanan dpt memperlambat transit dr
lambung, percepatan abs. dpt dilakukan
dgn pemberian air sewaktu lambung
kosong ( jam a.c.)
- pengaruh pengenceran oleh makanan
diamati bila; zat aktif langsung bereaksi
dgn massa makanan, zat aktif bersifat
iritasi mukosa, penyerapan terbatas di
lambung/duodenum

- keberadaan obat dilambung lebih lama;

utk zat aktif yg bekerja pd sal.cerna
(Norit), zat aktif yang terbatas abs.nya pd
lambung/duodenum (riboflavin)
- resiko malabsorbsi dpt tjd akibat; zat
aktif terikat oleh makanan (irreversibel),
dekomposisi zat aktif oleh minuman asam
(air jeruk pd penisilin, eritromisin),
penghambatan transit zat aktif oleh
seny.berlemak (tjd peningkatan waktu
kontak dgn mukosa)

Mekanisme Absorpsi
Liberasi
- dipengaruhi sifat fisika kimia obat, bentuk
sediaan, lingkungan bagian tubuh tempat abs.
formula dan formulasi
- tjd berdasarkan waktu dan kondisi yg
diharapkan
Absorpsi
- bentuk larutan murni
- urutan transport membran; difusi pasif
transport konvektif transpor aktif transport
dipermudah transport pasangan ion pinositosis

Optimasi Ketersediaan
Hayati

Teknologi
Drug Delivery
Formulasi
System
akan menentukan :
- bentuk sediaan; pre disposisi obat dlm
tubuh
- pelepasan zat aktif; sempurna
- absorbsi; bentuk aktif, terlarut, tdk terion
- bioavaibilitas

 SEDIAAN CAIR

Sistem Larutan; zat aktif terlarut

a. kelarutan tinggi zat terlarut sempurna
b. kelarutan kurang/tdk stabil ditingkatkan
Peningkatan kelarutan ; Optimasi KH
Mengubah
konstanta
dielektrik
pembawa
melalui
penggunaan
pelarut
campur-air
(polietilen glikol, propilenglikol, gliserin, dll)
Zat aktif yg sangat larut lemak dilarutkan dlm
pembawa yg mudah terdispersi dlm air dan tipe
minyak esterifikasi emulsi halus; abs. >>

 Modifikasi zat aktif shg lebih larut air, melalui

cara :
- pembentukan garam (garam HCl atau garam
asam organik; sitrat, oksalat, askorbat, dll)
- interaksi dgn zat lain ( Kafein-Na.Benzoat,
Riboflavi-Kafein)
- penambahan surfaktan dlm larutan miselar ;
konsentrasi
>
CMC
(
critical
micel
concentration)
meningkatkan penyerapan
Hal yg harus diperhatikan utk pemberian sed. :
- Kekentalan rendah
- Konsentrasi zat aktif kecil

- Penambahan

alkohol utk meningkatkan

kelarutan zat aktif yg sukar larut dlm air
(potensiasi alkohol)
- Hambatan pengosongan lambung akibat
kadar gula yg tinggi atau keasaman pembawa
Bentuk sediaan : sirup. Potio, eliksir

Sistem dispersi; zat aktif terdispersi

a. Emulsi

- merupakan fase terdispersi (cont. emulsi

minyak ikan)
- zat aktif terlarut dlm fase minyak yg
terdispersi (cont. vitamin A/K)

Pre disposisi zat aktif terjadi melalui bbrp cara :

- Difusi zat aktif dari fase dalam menuju fase
luar; koof.partisi, ukuran partikel fase dalam,
viskositas fase dalam
- Difusi fraksi zat aktif yg terlarut pd fase luar
dan melintasi membran; perbandingan vol. 2
fase, kemampuan zat aktif larut dan diserap
oleh fase luar, laju perlintasan zat aktif (fs
dalam luar , abs.)
Optimasi : pemilihan surfaktan yg HLB nya
sesuai dgn HLB kritik fase minyak, shg
diperoleh butiran halus dan viskositas rendah

b. Suspensi
zat aktif bentuk padat, halus, tersebar,
terbasahi sempurna, tercampur dgn cairan
sal.cerna
Kinetika Pre disposisi obat :
Pelarutan partikel zat aktif
Penyerapan zat aktif terlarut
Hal yg harus dipehatikan :
- Kelarutan zat aktif dlm pembawa
- Viskositas ; pembawa, struktur sediaan
- Ukuran partikel; halus, stabil, endapan
- Flokulasi mencegah caking, mempengaruhi
KH

Optimasi :
Pemilihan pembawa yg tepat
- Secara umum digunakan air
- Pembawa minyak (kapsul lunak/ soft
capsul)
- Pembawa padat inert (menutupi rasa tdk
enak)
Penambahan surfaktan

 SEDIAAN PADAT
- Serbuk halus
- Kapsul
- Tablet (tablet-salut)
Serbuk
- harus terbasahi oleh sal. Cerna agar dpt
terlarut; ukuran partikel, bentuk kristal, dll
- kualitas permukaan serbuk zat aktif;
energi penggabungan, porositas, karakter
hidrofgil/hidrofob, kelembaban, bentuk
dan keadaan porositas partikel

Energi penggabungan
- Kekuatan penggabungan partikel, membtk
aglomerat yg relatif voluminius /packing
force; gaya kohesi akibat
elektrostatik
(gesekan serbuk saat pencampuran), gaya
adhesi akibat penyerapan kelembaban pd
permukaan partikel (kapiler)
Porositas serbuk, mempengaruhi pembasahan;
- porositas rendah partikel tarik menarik,
permukaan terlarut berkurang
- porositas tinggi udara terjebak pd serbuk,
shg kurang hidrofil; perlu penambahan
surfaktan

Karakter hidrofil/hidrofob zat aktif

- Rumus kimia
- Cara kristalisasi, orientasi molekul dlam
kristal
Bentuk, keadaan permukaan dan porositas
partikel
- Permukaan partikel tdk rata; udara tertahan
shg sukar dibasahi, lekukan berisi cemaran,
penambahan surfaktan
Kelembaban serbuk
- Memudahkan pembasahan; penambahan
eksipien

b. Kapsul
kapsul salut
pengujian KH diawal; penyalut melunak,
melebur, pelepasan zat aktif
kapsul keras (hard capsul)
Pre disposisi zat aktif :
Pembukaan kapsul gelatin
- gelatin melarut, cangkang dimasuki cairan,
lau rusak dan lepas mjd 2 bagian dlm waktu
3-5 menit, isi kapsul terlepas dan memasuki
media sblm cangkang terlarut sempurna,
cairan lambung merembes pd isi kapsul

- Pembukaan kapsul dipengaruhi oleh :

ukuran kapsul, pH lambung, suhu,
interaksi gelatin dan isi kapsul, waktu dan
kondisi penyimpanan sediaan
Pembasahan dan penyebaran serbuk
- Melarutnya zat aktif
- Dipengaruhi : proses pengisian kapsul
- Peningkatan
proses
pembasahan;
penambahan surfaktan

c. Tablet
Pre disposisi zat aktif :
- Penghancuran tablet; pemberian dgn cairan
(air)
- Pelepasan zat aktif
- Pelarutan; ukuran partikel, laju pelarutan
- Penyerapan
Optimasi KH
Teknologi
- pertimbangan gaya kempa dan porositas
masa tablet
- jenis mesin pengempa

- metode pembuatan; kempa langsung

dan granulasi (kering, basah)
Formulasi
- pemilihan eksipien; pengisi, penghancur,
pelincir, lubrikan (konsentrasi , kriteria
pemilihan dan cara penambahan)
- cara pemberian dan pelepasan secara in
vivo

Bentuk sediaan lain :

- Granul
- Mikropartikel
- Penyalutan (tablet, kapsul)

Drug in dosage
form
Release
Drug particles in body fluids

Pharmacologic effect

Dissolution
Degradation
Drug in solution

GI

Peripheral
Tissues

Absorption
Liver
Excretion

Distribution
Central Compartment
Free
Bound

Movement of Drugs in the Body

Site of Action

Absorption

Drug in Blood

Tissues

Metabolism

Excretion
Bound Drug in Blood

Toxicity

Pharmacokinetics

In order for a drug to achieve

appropriate therapeutic
concentrations at the target site,
it must be:
Absorbed properly
Meaning the drug must move
from the point of administration TO
the systemic circulation

Absorption at brush border cells

Taken from Camitro Web Site

Passive transcellular thought to be major route

Non-charged compounds diffuse best

Absorptionofdrugs
Fromgastrointestinaltract:lipidsoluble,nonionized
formsofdrugsareabsorbedbetterthanwatersoluble,
ionizedformsofdrugs
environmentalpHimportantinabsorption
acidicdrugs(aspirin)absorbedbettertheoreticallyin
stomach(pH12),basicdrugs(codeine)absorbedbetterin
intestine(pH78)

Henderson-Hasselbach
equation
pHpKa=log base
acid
Foranacidicdrug:acid=HA;base=A
Forabasicdrug:acid=BH+;base=B

Theoretical absorption of aspirin and

codeine for dental pain

Unique characteristics of the

oral route
Influencesofgastricemptying,
mucosalsurfacearea,anddrug
inactivationimportantfororalroute
Small intestine usually most
important because of large
surface area (folds of Kerckring,
villi, microvilli)

What Is Absorption?

the drug passing from the lumen into the tissue of the GIT
Human Intestinal
Absorption (HIA)

1,2 Stability + Solubility

3 Passive + Active Tr.
4 Pgp efflux + CYP 3A4
5 1st Pass in liver

Oral Bioavailability (%F)

Frequently HIA is confused with either Passive Absorption or Oral %F

Clinical advantages

Safest route
Cheapest route
Best patient acceptance

Disadvantages

Delayed effect
Patient cooperation required
Unique problems with GI toxicity

All drugs absorbed across the

wall of the GI tract enter the
hepatic portal system
Therefore, all
PO
administered
drugs must
pass through
the liver prior
to entering
systemic
circulation

Some drugs are excreted by the

liver before they reach systemic
circulation
This is called
the FIRST
PASS EFFECT

In the case of PO administered

diazepam in the dog, 97-99% is
removed by the First Pass Effect
Avoid using
drugs with 1st
pass effect via
PO route

Only 1-3%
reaches systemic
circulation

100%
97-99%

Drug absorption
Factors affecting drug absorption

Physicochemical properties of drugs

pH at site of absorption
Concentration at the site of administration
Anatomical and physiological factors
Blood flow
Surface area

Absorption of Chemical
Compounds
The most common means of entry of
chemical compounds include:
Digestive Tract (Oral)
Lungs or Gills (Inhalation)
Skin (Dermal)
Other Routes
Intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous,
intravenous

Sites of Absorption
Digestive Tract
This is one of the most important sites of
absorption because many substances are
in the food that we eat; also for drugs we
take
If a compound is a weak acid or a weak base,
the compound is mainly absorbed from the part
of the digestive tract in which the compound
exists in the non-ionized form (the most lipid
soluble form).

Digestive Tract - Continued

The amount of the chemical that enters
the systemic circulation after oral
administration depends upon:
The amount absorbed into digestive tract
cells
The amount metabolized (bio-transformed)
by digestive tract cells
The amount extracted by the liver termed
the first pass effect

Lungs
Gases, vapors of volatile compounds,
particulate matter
For compounds with a low solubility in blood the
rate of transfer from air (in alveolus) to blood will
be mainly dependent on blood flow (perfusion
limited)
For compounds with a high solubility in blood the
rate of transfer from air (in alveolus) to blood will
be mainly dependent on respiration rate
(ventilation limited)

Cats dont metabolize

drugs very well!

Cats have fewer enzymes and less raw

material to be combined with the drug
molecule
Very young animals have poorly
developed (immature) livers