Non-alkohol Fatty Liver Disease (NAFLD)

NAFLD merupakan penyebab umum dari kadar abnormal enzim hati. Bagian dari NAFLD
adalah non-alkohol steatohepatitis (NASH), yang ditandai dengan perubahan histologis
lemak dan peradangan. Umumnya, pasien dengan NAFLD juga mengalami obesitas,
hiperlipidemia, atau diabetes mellitus. Tingkat aminotransferase yang tidak normal, dan
tingkat fosfatase alkali meningkat pada sekitar sepertiga dari pasien. Patogenesis NASH
tidak diketahui, dan efek penurunan berat badan dan pengendalian hiperlipidemia dan
hiperglikemia adalah variabel. Dalam 20% dari pasien, NASH berlangsung sirosis; faktor
risiko untuk penyakit lebih maju usia lanjut, ditandai obesitas, dan diabetes. Selain untuk
kontrol faktor risiko, tidak ada terapi yang efektif untuk NASH. Pada pasien dengan lemak di
hati, penting untuk menyingkirkan penyakit lain yang mengakibatkan steatosis, termasuk
hepatitis C, penyakit celiac, penyakit Wilson, alcohol penyakit hati, dan penurunan berat
badan yang cepat.
Perawatan medis hiperlipidemia dan diabetes tidak kontraindikasi pada pasien dengan
NASH. Bahkan, agen seperti pioglitazone dan rosiglitazone telah mengakibatkan biokimia
dan perbaikan histologis. Untuk pasien dengan NASH yang diberikan obat berpotensi
hepatotoksik, enzim-enzim hati harus dipantau teratur dan obat dapat dilanjutkan selama
liver kadar enzim kurang dari lima kali lipat nilai referensi dan hati Fungsi tetap
dipertahankan.
Mayo clinic hal. 261-262
INCIDENCE PREVALENCE A N D NATU RAL H I STORY

Nonalkohol Fatty Liver Disease (NAFLD) adalah penyakit hati kronis yang paling umum di
banyak bagian dunia, termasuk Amerika Serikat. Sebagian besar orang menyangkal tingkat
bahaya dari konsumsi alkohol, yang dapat menimbulkan NAFLD. NAFLD sangat terkait
dengan kelebihan berat badan/obesitas dan resistensi insulin. Namun, bisa juga terjadi pada
individu yang ramping dan umumnya pada mereka yang kekurangan depot adiposa (yaitu,
lipodistrofi). Faktor etnis/ras tampaknya juga berpengaruh pada akumulasi lemak di hati;
prevalensi NAFLD terendah didokumentasikan di Afrika Amerika (-25%), tertinggi di Amerika
keturunan Hispanik (-50%), dan menengah pada Amerika kulit putih (-33%).
NAFLD mencakup spektrum patologi hati dengan prognosis klinis yang berbeda. Akumulasi
trigliserida dalam hepatosit (hati steatosis) adalah penyebab paling cepat. Di sisi lain, jika
bertambah buruk hal klinis yang terjadi adalah sirosis dan kanker hati primer. Risiko sirosis
sangat rendah pada individu dengan kronis steatosis hati, tetapi meningkat ketika steatosis
menjadi kompleks karena hepatosit, kematian histologis dan peradangan (yaitu,
steatohepatitis alkohol [NASH]). NASH sendiri juga kondisi heterogen; kadang-kadang
meningkatkan ke steatosis atau histologi normal, kadang-kadang masih relatif stabil selama
bertahun-tahun, tapi kadang-kadang hasil akumulasi progresif parut fibrosa berakhir dengan
sirosis.
Abdominal imagine tidak dapat menentukan mana individu dengan NAFLD yang terkait
kematian sel hati dan peradangan (yaitu, NASH), dan tes darah khusus untuk mendiagnosa
NASH belum dimanfaatkan. Namun, penelitian berbasis populasi yang telah menggunakan
serum ALT sebagai penanda kerusakan hati, menunjukkan bahwa sekitar 6-8% orang
dewasa Amerika memiliki peningkatan serum ALT yang tidak dapat dijelaskan dengan
konsumsi alcohol berlebihan, penyebab lain dari perlemakan hati (Tabel 364- 1), virus

hepatitis, atau diinduksi obat-obatan atau bawaan penyakit hati. Prevalensi "kriptogenik"
ALT yang tinggi meningkat seiring dengan indeks massa tubuh, diasumsikan penyebabnya
karena NASH. Oleh karena itu, pada setiap titik waktu tertentu, NASH hadir di sekitar 25%
dari individu yang memiliki NAFLD (yaitu, sekitar 6% dari populasi orang dewasa di Amerika
memiliki NASH). Risiko fibrosis hati tinggi pada individu dengan NASH yang lebih tua dari 4550 tahun usia dan kelebihan berat badan/obesitas atau menderita diabetes tipe 2.

Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Fauci AS, Longo DL, Loscalzo J. 2015. Harrisons Principles
of Internal Medicine, 19 edition. Mc Graw Hill New York- San Francisco-Tokyo-Toronto. Hal.20542055.
Fatty liver adalah hasil dari akumulasi berbagai jenis lipid, tetapi sebagian besar merupakan
infiltrasi trigliserida (TG) ke dalam sel-sel hati lebih dari 5% dari berat. Secara tradisional,
fatty liver telah dianggap sebagai kondisi jinak dan reversibel, dan biasanya menyebabkan
ekspresi respon nonspesifik hati terhadap stres metabolik dari asal yang berbeda.
Fatty liver mencakup spektrum yang luas dari kerusakan hati, mulai dari steatosis ke
steatohepatitis, fibrosis, dan sirosis. Resistensi insulin, mengganggu metabolisme asam
lemak, disfungsi mitokondria, stres oksidatif, dan disregulasi jaringan adipocitokine
diusulkan menjadi faktor penting dalam pengembangan steatohepatitis dari steatosis
tersebut. Pada steatohepatitis, akumulasi lemak dikaitkan dengan peradangan sel hati dan

derajat yang berbeda dari kerusakan. Steatohepatitis merupakan kondisi yang agak serius,
dapat menyebabkan sirosis hati yang parah. Sirosis ditandai dengan penggantian jaringan
hati oleh fibrosis, jaringan parut, dan nodul regeneratif, akhirnya menyebabkan disfungsi
hati. Pada kondisi serius, pasien yang menderita sirosis mungkin akhirnya memerlukan
transplantasi hati.
Fatty liver berdasarkan konsumsi alkohol dapat dikategorikan menjadi berikut:
1. Alcoholic Fatty Liver disesase: penyebab utama dari jenis ini adalah konsumsi berat
alkohol. fatty liver berkembang setelah perubahan kronis metabolisme lipid karena
konsumsi alkohol yang berkepanjangan. Penelitian telah menunjukkan bahwa
perubahan berkepanjangan metabolisme lipid bertanggung jawab untuk akumulasi
triasilgliserol dalam hepatosit.
2. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): NAFLD menyerupai kondisi patologis yang
berhubungan dengan fatty liver alkoholik tetapi berkembang pada orang-orang yang
bukan peminum berat. Ini adalah salah satu penyebab paling umum penyakit hati
kronis di seluruh dunia. Umumnya terkait dengan sensitivitas dislipidemia dan
penurunan insulin.
Mekanisme di balik pengembangan fatty liver
Beberapa mekanisme dapat menyebabkan fatty liver:
1. Peningkatan pasokan asam lemak bebas karena meningkatnya lipolisis dari kedua
viceral/subkutan jaringan adiposa dan/atau peningkatan asupan lipolisis lemak
makanan
2. Penurunan oksidasi asam lemak bebas
3. Peningkatan de novo lipogenesis hati (DNL)
4. Penurunan hati sekresi Very-low-density lipoprotein-TG
Mekanisme pembentukan fatty liver alkoholik
Fatty liver pada alkoholisme adalah gangguan yang berhubungan dengan kekurangan gizi
yang terkait dengan efek hepatotoksik karena etanol. Metabolisme etanol menyebabkan
sintesis alkohol dehidrogenase dan sitokrom P45022E1 (CYP2E1) pada sintesis MEOS toksik
asetaldehida. Di samping itu, metabolisme etanol ALD-dimediasi yang mengarah ke
generasi bentuk tereduksi nivotinamide adenin dunucleotide (NADH), yang mempromosikan
sintesis asam lemak serta menentang -oksidasi menghasilkan steatosis dalam hati.

Gambar. Alur metabolisme alkohol

Induksi CYP2E1 telah terbukti memainkan peran kunci dalam patogenesis cedera hati
alkoholik, termasuk steatohepatitis alkohol, karena stres oksidatif yang dihasilkannya. Di
samping itu, CYP2E1 yang selalu meningkat pada pasien dengan NASH karena asam lemak
(yang meningkat pada obesitas) dan keton (yang meningkatkan pada diabetes) juga
substrat untuk CYP2E1; kelebihan asam lemak dan keton akan meregulasi CYP2E1. Selain
itu, aktivitas CYP2E1 meningkat tidak hanya oleh substrat etanol tetapi juga oleh asam
lemak.
Kelebihan lipid telah ditemukan pada penyebab steatosis, sedangkan rantai tengah TG
pengganti melemahkan proses. Pengurangan piruvat menyebabkan elevasi NADH, yang juga
meningkatkan laktat, merangsang sintesis kolagen di myofibroblast. Aktivitas kelebihan
MEOS-diinduksi CYP2E1 mengarah pada pembentukan radikal bebas. Penyebabkan stres
oksidatif yang disebabkan peroksidasi lipid, menyebabkan kerusakan membran sel serta
perubahan aktivitas enzim. Produk peroksidasi lipid seperti 4-hidroksinonenal merangsang
regenerasi kolagen dan fibrosis, yang juga meningkat dengan berkurangnya umpan balik
negatif dari sintesis kolagen karena pembentukan adisi oleh asetaldehida dengan
prokolagen di stellata hati (HSCS). Asetaldehida sangat beracun untuk mitokondria dan
memperburuk stres oksidatif dengan cara mengikat glutation dan menyebabkannya bocor.
Stres oksidatif dan terkait cedera sel menyebabkan respon inflamasi ke sel, yang
mendorong sintesis dari berbagai jenis sitokin seperti TNF- di sel Kupffer (KCs), yang
memperburuk situasi. Diaktifkan dengan induksi CYP2E1 serta oleh endotoksin. endotoksindirangsang TNF- rilis menurun dilinoleoylphosphatidylcholine, phosphatidylcolin aktif (PC)
bagian dari polyenylphospathidylcoline (PPC).
Mekanisme pembentukan NAFLD
Peningkatan oksidasi asam lemak hati dapat menghasilkan radikal oksigen reaktif (ROS)
yang dapat membantu disfungsi mitokondrial, peroksidasi lipid, dan/atau sekresi sitokin.
Model two-hit telah diusulkan melibatkan rantai seluler peristiwa itu, dalam hati steatosis,
mendorong terjadinya inflamasi, fibrosis, kematian sel, dan sirosis. Akumulasi lemak pada
hati diterima terkait dengan resistensi insulin (IR), yang berhubungan dengan NAFLD, tetapi
mekanisme yang tepat tidak jelas. Namun, steatosis hati (yaitu, akumulasi TG) dipisahkan
dari IR pada pasien dengan familial hypobetalipoproteinemia, memberikan bukti lebih lanjut
bahwa peningkatan konten TG intrahepatik mungkin lebih pada penanda daripada penyebab
IR. Hal tersebut masih menjadi bahan perdebatan apakah IR menyebabkan NAFLD atau
apakah akumulasi berlebihan dari TG atau prekursor pada pendahului jalur sintetis dan
kemudian menyebabkan IR. Terlepas dari yang datang pertama, ada kemungkinan bahwa
sensitivitas insulin hati memburuk dengan meningkatnya akumulasi lemak hati, sehingga
meningkatkan glukoneogenesis hepatik dan peningkatan output glukosa hepatik. Resistensi
insulin pada NAFLD ditandai dengan pengurangan seluruh tubuh, hati, dan sensitivitas
insulin jaringan adiposa. Mekanisme yang mendasari akumulasi lemak di hati mungkin
karena kelebihan lemak makanan, dan peningkatan lipogenesis de novo.

Gambar. menunjukkan mekanisme sketsa pembangunan NAFLD

Mekanisme lain yang diajukan adalah ketika ada peningkatan pengiriman asam lemak ke
otot atau penurunan metabolit asam lemak intraseluler seperti diasilgliserol, lemak asil CoA,
dan seramida. Metabolit ini mengaktifkan serin/treonin kinase cascade (mungkin diprakarsai
oleh protein kinase C), yang mengarah ke fosforilasi situs serin/treonin pada substrat
reseptor insulin untuk mengaktifkan PI3 kinase. Diacylglycerols intraseluler (DAG)
bertanggung jawab untuk penghambatan sinyal insulin oleh aktivasi isoform PKC baru, yang
akhirnya memblokir reseptor insulin kinase fosforilasi substrat reseptor insulin 1 dan 2.
Seramida intraselular juga untuk mencegah aktivasi Akt2. Aktivasi endoplasma retikulum
(RE) jalur stres, peradangan, dan meningkatkan lipid hepatoseluler semuanya telah
disarankan untuk menyebabkan IR pada model binatang dari NAFLD. kedua, adipocytokines
(misalnya TNF-, interleukin (IL) 1B, IL-6) mengganggu sinyal insulin melalui aktivasi JNK
atau inhibitor dari IB kinase jalur . Akhirnya, respon protein unfolded atau RE jalur stres
juga terlibat dalam patogenesis IR. Sebagai konsekuensi, aktivitas transportasi glukosa dan
aktivitas lainnya downstream reseptor insulin signaling berkurang.
Patogenesis penyakit fatty liver
Teori two-hit
Meskipun patogenesis NAFLD dan NASH belum dijelaskan sepenuhnya, mekanisme populer
adalah teori "two-hit", di mana hit pertama adalah akumulasi dari asam lemak, oleh
beberapa penyebab (misalnya obesitas), di hati, dan hit kedua adalah peroksidasi dari asam
lemak karena stres oksidatif yang dihasilkan oleh berbagai faktor seperti induksi CYP2E1.

hit pertama dari steatosis disebabkan oleh kelebihan asam bebas lemak (FFA) dalam hati,
yang sterified untuk TG, sehingga menimbulkan lesi pertama. Lesi awal membuat hati
rentan terhadap faktor-faktor agresif hit kedua, yang disebabkan oleh stres oksidatif dan
sitokin proinflamasi (TNF-, TGF-, IL-6, IL-8). Ini menyebabkan terjadinya lesi pada
hepatosit, peradangan, dan fibrosis, dan akibatnya, evolusi steatosis hati untuk
steatohepatitis. Beberapa faktor genetik kurang dipahami dapat menjelaskan apakah
steatosis berkembang ke steatohepatitis atau tidak.
Hit pertama
Resistensi insulin adalah penyebab obesitas, diabetes tipe 2, hiperlipidemia, dan metabolik
sindrom X. Ketidakpekaan adiposit terhadap insulin menghambat regulasi lipase di jaringan
adiposa dan sejumlah besar asam lemak bebas (FFA) dilepaskan. Kelebihan pasokan FFA ke
hati adalah mekanisme utama yang mengarah ke steatosis pada pasien ini. Namun, ada
juga mekanisme lain. Salah satunya adalah peningkatan insulinemia, apakah disebabkan
atau tidak disebabkan oleh IR, yang kemudian menghambat enzim palmitoyltransferase
karnitin dan mengurangi mitokondria -oksidasi FFA. Hiperinsulin juga menurunkan sintesis
apolipoprotein B-100 di hati, yang menyebabkan penurunan sekresi very-low-density
lipoprotein (VLDL). Akhirnya, kelebihan produksi glukosa eksogen dan endogen (pada
obesitas dan diabetes, berturut-turut), bersama-sama dengan hiperinsulinemia,
meningkatkan sintesis FFA di hati. Hasil akhir adalah keseimbangan FFA positif, dari
kelebihan pasokan dan/atau kegagalan dalam oksidasi beta lipid, menyebabkan akumulasi
dalam hati. Tidak dipahami dengan baik mengapa tidak semua pasien dengan faktor risiko
(obesitas, diabetes mellitus tipe 2, hiperlipidemia) menyebabkan NAFLD. Serta telah
menunjukkan bahwa pasien dengan NAFLD meningkatkan prevalensi polimorfisme di TNF-
238 (TNF- alel), termasuk berlebih dari TNF- di jaringan adiposa, dan ini, pada gilirannya,
mengganggu reseptor insulin, menyebabkan resistensi terhadap insulin. Faktor transkripsi
HNF3 (faktor inti hepatosit) merupakan target penting untuk penelitian. Kehadirannya
terkait dengan penghambatan akumulasi asam lemak. Jika diekspresikan, faktor transkripsi
ini memicu penurunan sintesis asam lemak, yaitu, memiliki efek berlawanan dengan
steatosis.
hit kedua
FFA menyebabkan di peningkatan ekspresi sitokrom P450 2E1 (CYP2E1). Ini adalah enzim
mikrosomal yang mengambil bagian dalam rantai panjang dan rantai sangat panjang oksidasi FFA, menyebabkan produksi metabolit oksigen reaktif. Sementara itu, beberapa FFA
rantai panjang dimetabolisme oleh -oksidasi perokisomal. oksidasi ini menghasilkan
hidrogen peroksida, yang menghasilkan radikal hidroksil di hadapan besi, baik menjadi
metabolit oksigen reaktif. Kelebihan metabolit oksigen reaktif menghabiskannya antioksidan
alami seperti glutation dan vitamin E dalam hati, menyebabkan stres oksidatif yang
mengakibatkan peroksidasi lipid. Pada gilirannya, dapat menyebabkan kerusakan di organel
dan membrane hepatosit, menyebabkan degenerasi dan nekrosis hepatoseluler. Kerusakan
yang disebabkan oleh peroksidasi lipid dalam mitokondria, selain mengubah morfologi
(megamitochondria), mendistorsi transfer elektron dalam rantai pernapasan, dan hasil ini
dalam produksi lebih dari metabolit oksigen reaktif, menutup siklus dengan menyebabkan
stres oksidatif lebih.

Stres oksidatif mengaktifkan Fas ligan dan faktor nuklir B (NF-B), di mana diaktifkan Fas
ligan menyebabkan degenerasi dan kematian hepatosit, sedangkan NF-B merangsang
sintesis sitokin proinflamasi (TNF-, TGF-, IL-8). Di samping itu, produk akhir peroksidasi
lipid, malonaldehyde, dan 4 hidroksinonerial memiliki sifat kemotaktik, mengaktifkan sitokin
proinflamasi (TNF-, TNG-, IL-6, IL-8), dan merangsang sel-sel stellata kolagen yang
memproduksi hati. Hasil akhirnya adalah lesi campuran, yang dikenal sebagai
steatohepatitis, ditandai dengan degenerasi dan hepatosit nekrosis, infiltrasi inflamasi, dan
fibrosis serta steatosis. Malonaldehyde dan 4 hidroksinonerial juga kovalen terikat dengan
protein dan menghasilkan kluster protein dengan sifat antigenik. Sekunder, antibodi yang
mampu menyebabkan cedera hepatoseluler immunepmediated (autoimun hepatitis)
mungkin muncul. salah satu inklusi protein ini sesuai dengan hialin Mallory. berkelanjutan
stres oksidatif dan hasilnya peroksidasi lipid dalam produksi terus kolagen yang mengarah
ke fibrosis mencapai tahap sirosis hati.
bagian dari endotoksin dari usus ke portal sirkulasi penyebab endotoxemia limpa.
endotoksin merangsang sintesis sitokin proinflamasi dalam hati. Mekanisme ini sangat
penting dalam pengembangan steatohepatitis terkait dengan memotong usus, karena jenis
operasi ini mendorong pertumbuhan bakteri yang berlebihan dan endotoksemia dari loop
dysfunctionalized. pasien obesitas memiliki ekspresi intrahepatik intens sintase oksida
enzim nitrat, yang disebabkan oleh endotoksin dan TNF-; Selanjutnya, tikus obesitas telah
ditemukan mengalami hipersensitivitas hati, yang menyebabkan mereka untuk
mengembangkan derajat lebih parah dari steatohepatitis.
Tirosh O. 2015. Liver Metabolism and Fatty Liver Disease. CRC Press. New York.
Hal. 27-33

Profnosis AFLD
Pasien sakit kritis dengan hepatitis alkoholik memiliki jangka pendek (30 hari),
Angka kematian> 50%. hepatitis alkoholik berat akan didahului dengan koagulopati

(waktu protrombin meningkat> 5 detik), anemia, konsentrasi serum albumin <25

g / L (2,5 mg / dL), kadar bilirubin serum> 137 umol / L (8 mg / dL), gagal ginjal ,
dan ascites. Fungsi diskriminan dihitung sebagai 4,6 X (perpanjangan waktu
protrombin atas s: control [detik]) + serum bilirubin (mg / dL) dapat
mengidentifikasi pasien dengan prognosis buruk (fungsi diskriminan> 32). Sebuah
Model untuk End-Tahap Penyakit Hati (MELD) skor (Chap. 368)> 21 juga dikaitkan
dengan kematian yang signifikan dalam hepatitis alkoholik. Kehadiran asites,
varises perdarahan, ensefalopati dalam, atau sindrom hepatorenal memprediksi
prognosis suram. Tahap patologis dari cedera dapat membantu dalam memprediksi
prognosis. biopsi hati harus dilakukan bila memungkinkan untuk menetapkan
diagnosis dan untuk memandu keputusan terapeutik.

Manifestasi Klinik Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Seperti pada penyakit hati kronis lainnya, sebagian besar pasien dengan NAFLD
adalah asimptomatik. NAFLD biasa ditemukan secara tidak sengaja pada
pemeriksaan laboratorium rutin atau pemeriksaan lanjutan dari keadaan-keadaan
lain, seperti hipertensi, diabetes dan obesitas berat. Peningkatan level ALT atau
penemuan bukti-bukti NAFLD secara sonografi dapat pula ditemukan pada
pemeriksaan batu empedu.
Gejala yang mungkin muncul biasanya bersifat tidak spesifik. Kelelahan merupakan
yang paling sering dilaporkan dan tidak berkorelasi dengan keparahan lesi
histologis. Gejala umum lainnya adalah rasa tidak nyaman pada perut kanan atas
yang bersifat samar-samar dan tidak dapat dikategorikan pada rasa nyeri tertentu.
Tidak terdapat tanda patognomonik untuk NASH. Obesitas merupakan abnormalitas
yang paling sering ditemukan pada pemeriksaan fisik dan terdapat pada 30-100%
pasien. Hepatomegali merupakan hal yang paling sering ditemukan pada pasien
dengan gangguan hati. Sebagian kecil pasien juga menunjukkan tanda-tanda
stigmata penyakit hati kronis, dimana eritema palmar dan spider nevi adalah yang
tersering. Jaundice, asites, asteriksis dan tanda hipertensi portal dapat ditemukan
apada pasien dengan sirosis lanjut. Muscle wasting juga dapat ditemukan saat
penyakit berlanjut namun sering tersamar oleh keadaan edema atau obesitas yang
telah ada sebelumnya.
Diagnosis Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
Pemeriksaan Laboratorium
Konsentrasi ALT (SGPT) dan atau AST (SGOT) biasanya mengalami peningkatan
ringan sampai sedang, mencapai 1-4 kali dari batas atas nilai normal dengan rasio
AST/ALT kurang dari 1. Rasio tersebut khas bagi NAFLD walaupun hal tersebut
tergantung pada keparahan penyakit; dimana sebaliknya yaitu rasio AST/ALT lebih
dari 1 berhubungan dengan fibrosis dan progresi penyakit. Namun, perlemakan hati
alkoholik yang tidak terlalu parah juga memiliki rasio AST/ALT kurang dari 1, oleh
karena itu hal ini dapat berguna untuk membedakan perlemakan hati alkoholik dari
non-alkoholik namun diperlukan interpretasi yang hati-hati.
Gamma-glutamiltranspeptidase (GGT) hampir selalu meningkat, Alkalin Phospatase
(AP) bisa meningkat beragam sampai dengan 2 kali batas normal atas. Hasil tes
fungsi hati seperti albumin, bilirubin dan waktu prothrombin biasanya normal,
kecuali bila terdapat sirosis dan gagal hati. Beberapa peneliti telah
mengembangkan berbagai tes untuk membedakan NASH dari steatosis sederhana,
antara lain oleh Pelekar et al yang memeriksa 8-epi-PGF2, TGF- dan asam
hialuronat. Penelitian lain juga dikembangkan Poynard et al yang mengembangkan
SteatoTest.
Sejumlah penelitian juga telah dilakukan dalam menemukan prediktor noninvasif
dalam mendiagnosis fibrosis lanjut dan sirosis pada pasien NAFLD, antara lain

FibroTest, Hepascore dan APRI (AST-to-platelet Ratio Index). Mediator-mediator

inflamasi yang terlibat dalam hipotesis multi-hit juga menjadi fokus penelitian alat
diagnosis yang potensial.
Pencitraan
Pencitraan abdomen sering dilakukan dalam mengkonfirmasi kecurigaan NAFLD.
Keberadaan lemak pada hati dapat diketahui melalui berbagai pencitraan
noninvasif. Pada praktek sehari-hari, steatosis sering dideteksi melalui
ultrasonografi (USG), computerised axial tomography (CT) dan magnetic resonance
imaging (MRI) bila jumlah lemak telah melebihi 25-30% berat hati. Pencitraan hati
tidak sensitif bagi individu dengan steatosis yang tidak terlalu berat, dan tidak ada
satupun modalitas pencitraan yang dapat membedakan steatosis dengan NASH
ataupun NASH dengan fibrosis. USG merupakan modalitas paling terjangkau dimana
MRI adalah yang termahal.
Hasil USG pada steatosis memberikan gambaran peningkatan ekogenitas yang difus
(relatif terhadap ginjal). Fibrosis atau sirosis memberikan gambaran yang sama
tanpa memandang etiologinya.
Hasil CT pada steatosis memberikan gambaran perenkim hati dengan densitas
rendah yang biasanya difus pada penderita NAFLD. Unenhanced CT merupakan
metode CT yang paling akurat dalam mendeteksi dan mengetahui karakter
steatosis. Pemeriksaan kuantitatif perlemakan dapat dilakukan lebih lanjut dengan
contrast enhanced CT yang bersifat kurang sensitif terhadap steatosis ringan
dibanding unenhanced CT, namun tetap berguna untuk mendeteksi steatosis ringan
dan berat.
Perbedaan lenggokan frekuensi antara air dan proton lemak digunakan sebagai
dasar diagnosis NAFLD melalui MRI. Perlemakan hati juga menghasilkan intensitas
sinyal yang rendah bila dibandingkan dengan otot yang berdekatan.
Kadang-kadang infiltrasi lemak yang didapatkan bersifat fokal, sehingga pada USG
atau CT dapat salah diinterpretasikan sebagai lesi keganasan. MRI dapat
membedakan space-occupying-lesions dan infiltrasi lemak fokal serta daerah hati
normal yang terisolasi (isolated areas of normal liver).
Disamping berbagai kegunaan yang telah dipaparkan, tidak ada satupun modalitas
pencitraan yang dapat membedakan antara steatosis sederhana dengan NASH.
Biopsi hati merupakan satu-satunya cara akurat dalam mendiagnosis NASH.
Biopsi Hati
Biopsi hati merupakan satu-satunya cara dalam mendiagnosa keberadaan serta
derajat keparahan spektrum histologis NAFLD. Biopsi hati diperlukan apabila teknik
pencitraan tidak dapat mendiagnosa, dan untuk mengkonfirmasi keberadaan NASH,
fibrosis dan/atau sirosis. Dalam prekteknya, biopsi hati dirasa tidak penting apabila

diagnosis sirosis dan hipertensi portal dapat ditegakkan melalui bukti klinis dan
pencitraan.
Kegunaan diagnosis NAFLD melalui biopsi hati dalam prektek sehari-hari masih
menjadi perdebatan. Opini yang menentang antara lain karena NAFLD merupakan
penyakit yang sebagian besar memiliki prognosis baik serta biopsi memiliki resiko
serta biaya yang lebih tinggi.
Biopsi hati tetap menyajikan informasi-informasi penting. Derajat keparahan
histologis yang hanya didapat melalui biopsi dapat mendiagnosis fibrosis dan sirosis
sehingga pemeriksaan endoskopi dini dapat dilakukan dalam rangka mengetahui
varises dan monitoring komplikasi sirosis yang mungkin terjadi.
Sebagai tambahan, pasien dengan fibrosis dan sirosis dapat dipertimbangkan untuk
menjalani pemeriksaan keganasan sel hati. Lebih jauh lagi, usia tua dan diabetes
merupakan prediktor fibrosis independen dan biopsi pada populasi tersebut dapat
mendiagnosa fibrosis secara lebih dini. Setelah mengetahui status fibrosis dan
sirosis pasien, dokter dapat mengendalikan faktor resiko secara lebih agresif, antara
lain hipertensi, diabetes, dislipidemia dan obesitas. Strategi dikembangkan dalam
menghindari biopsi yang tidak perlu yaitu observasi selama 6 bulan setelah NAFLD
atau NASH terdiagnosa. Bila tanda dan gejala menetap walaupun sudah dilakukan
perbaikan gaya hidup dan diet, maka biopsi dapat dipertimbangkan.
Berbagai sistem telah dikembangkan dalam menilai derajat keparahan NAFLD.
Brunt et al pada tahun 1999 telah mengembangkan suatu kriteria penilaian dimana
didalam menentukan gradasi dan stadium NAFLD, terdapat kriteria steatosis,
degenerasi balon dan inflamasi yang harus dipenuhi. Kelemahan dari kriteria ini
adalah kriteria tersebut tidak terintegrasi menjadi suatu skor total, sehingga pada
spesimen kasus tertentu akan sulit ditentukan stadium dan gradasinya. Misalnya,
suatu spesimen memiliki gambaran steatosis berat (gradasi 3) namun juga
menunjukkan degenerasi balon ringan (gradasi 1). Pada spesimen tersebut tidak
jelas penilaian gradasi apa yang harus diberikan.
Untuk mengatasi permasalahan diatas, dilakukan pengembangan modifikasi sistem
skoring oleh peneliti-peneliti North American Steatohepatitis Clinical Research
Network. Sistem ini menilai tiga gambaran utama yang juga dinilai pada kriteria
Brunt, namun juga menyatukannya menjadi suatu skor yaitu NAFLD Activity Score
(NAS) (Tabel 3). Tujuan dari sistem yang disusun oleh Kleiner et al ini adalah untuk
menetukan diagnosis NAS, namun dapat juga digunakan dalam menentukan
keparahan serta respon terhadap terapi, sama seperti skor aktivitas hepatitis pada
penyakit hepatitis virus kronis.

Pengelolaan Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Tidak seperti penyakit kronik hati lainnya, tidak terdapat algoritma baku dalam
pengelolaan NAFLD. Pengelolaan NAFLD meliputi modifikasi faktor resiko,
deteksi pasien dengan sirosis, pengelolaan kejadian yang berhubungan dengan
sirosis serta transplantasi pada pasien dengan stadium akhir.
Pengelolaan Non-medikamentosa
Modifikasi Gaya Hidup dan Reduksi Stres
Strategi reduksi stres dinilai masuk akal berdasarkan hipotesis patogenesis
NAFLD yang meliputi respon terhadap stres oksidatif. Modifikasi gaya hidup
meliputi diet dan olahraga mengurangi resiko berkembangnya diabetes tipe 2
secara signifikan. Olahraga merupakan komponen penting kesuksesan
penurunan berat badan dan aktivitas fisik akan meningkatan sensitivitas insulin.
Terapi Farmakologis
a. Peningkat Sensitivitas Insulin (Insulin-Sensitizing Drugs)
Resistensi insulin memainkan peran sentral pada patogenesis NAFLD. Pengamatan pada tikus
dengan resistensi insulin dan perlemakan hati, setelah diberi metformin atau thiazolidinediones
mengalami perbaikan untuk kedua keadaan tersebut. Traglitazone, walaupun memberikan
keuntungan berupa perbaikan tes fungsi hati dan perbaikan secara histologis, berkaitan dengan gagal
hati idiosinkratik fulminan dan dihapus dari pasar sejak tahun 2000.
Beberapa penelitian berusaha mengetahui efek metformin pada kadar
aminotransferase dan histologi hati pada pasien NASH. Sebuah penelitian kecil
awal
mengemukakan
terjadinye
penurunan
resistensi
insulin
dan
aminotransferase, namun tanpa perbaikan signifikan dari histologi hati. 30,37
Penelitian terbaru dengan studi meta-analisis mengamati pemberian metformin
selama 6 sampai 12 bulan disertai dengan intervensi gaya hidup tidak
menghasilkan perbaikan pada aminotransferase dan histologi hati. Semenjak
metformin tidak memberikan efek perbaikan pada histologi hati, metformin
tidak direkomendasikan sebagai terapi spesifik untuk pasien dengan NASH.
Antioksidan
Stres oksidatif merupakan mekanisme kunci dari cedera sel hati dan progresi
NAFLD. Vitamin E merupakan salah satu antioksidan yang sering diteliti sebagai
alternatif pengobatan NAFLD. Dapat disimpulkan bahwa: 1) penggunaan vitamin
E berhubungan dengan penurunan kadar aminotransferase, 2) vitamin E
menghasilkan perbaikan pada steatosis, inflamasi, degenerasi balon dan
resolusi dari steatohepatitis, 3) vitamin E tidak memberi efek pada fibrosis.
c. Obat Penurun Lipid (Lipid Lowering Drugs)

Mengingat NAFLD sebagai kelainan homeostasis lemak hati, pemberian obat penurun kadar lemak
juga menjadi salah satu pertimbangan.. Penelitian tentang pemakaian gemfibrizol menunjukkan tidak
adanya efek terhadap NAFLD. Penggunaan obat-obatan ini secara rasional masih tidak dapat
ditetapkan, dan berhubungan dengan kejadian cedera hati. Pada saat ini, penggunaan rutin statin
dalam mengobati NAFLD tidak direkomendasikan. 20
d. Ursodeoxycholic Acid (UDCA) dan Asam Lemak Omega-3
Beberapa studi berusaha meneliti penggunaan UDCA (dosis konvensional dan dosis tinggi). Studi
tunggal besar dengan metode RCT menunjukkan bahwa UDCA tidak memberikan keuntungan secara
histologis dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan NASH. 39
Penggunaan asam lemak omega-3 disetujui di Amerika Serikat dalam penanganan hipertrigliserida
dan sedang diteliti dalam penggunaannya dalam mengobati NAFLD. 40 Rekomendasi penggunaan
asam lemak omega-3 dalam pengobatan NAFLD dianggap prematur namun bisa menjadi obat lini
pertama dalam penanganan hipertrigliseridemia pada pasien NAFLD.

Cirrhosis is a diffuse injury to the liver characterized by fibrosis and a conversion of the
normal hepatic architecture into structurally abnormal nodules. The end result is destruction
of hepatocytes and their replacement by fibrous tissue.
The resulting resistance to blood flow results in portal hypertension and the development
of varices and ascites. Hepatocyte loss and intrahepatic shunting of blood result in
diminished metabolic and synthetic function, which leads to hepatic encephalopathy (HE)
and coagulopathy.
Cirrhosis has many causes (Table 211). In the United States, excessive alcohol intake
and chronic viral hepatitis (types B and C) are the most common causes.
Cirrhosis results in elevation of portal blood pressure because of fibrotic changes
within the hepatic sinusoids, changes in the levels of vasodilatory and vasoconstrictor
mediators, and an increase in blood flow to the splanchnic vasculature. The pathophysiologic
abnormalities that cause it result in the commonly encountered problems
of ascites, portal hypertension and esophageal varices, HE, and coagulation disorders.
Sirosis adalah cedera difus ke hati ditandai dengan fibrosis dan konversi arsitektur hati
normal menjadi nodul struktural yang abnormal. Hasil akhirnya adalah penghancuran
hepatosit dan penggantiannya dengan jaringan fibrosa.
Resistensi yang dihasilkan hasil aliran darah pada hipertensi portal dan pengembangan
varises dan ascites. kerugian hepatosit dan shunting intrahepatik hasil darah di metabolik
berkurang dan fungsi sintetis, yang mengarah ke ensefalopati hepatic (HE) dan koagulopati.
Sirosis memiliki banyak penyebab (Tabel 21-1). Di Amerika Serikat, konsumsi alkohol
berlebihan dan virus hepatitis kronis (jenis B dan C) adalah penyebab paling umum.
Hasil Sirosis di peninggian tekanan darah portal karena perubahan fibrotic dalam sinusoid
hati, perubahan dalam tingkat vasodilatasi dan vasokonstriktor mediator, dan peningkatan
aliran darah ke pembuluh darah splanknik. patofisiologis yang kelainan yang menyebabkan
itu mengakibatkan masalah biasa ditemui asites, hipertensi portal dan varises esofagus, HE,
dan gangguan koagulasi.

CLINICAL PRESENTATION
The range of presentation of patients with cirrhosis may be from asymptomatic, with
abnormal laboratory or radiographic tests, to decompensated with ascites, spontaneous
bacterial peritonitis, HE, or variceal bleeding.
Some presenting characteristics with cirrhosis are anorexia, weight loss, weakness,
fatigue, jaundice, pruritis, gastrointestinal (GI) bleeding, coagulopathy, increased
abdominal girth with shifting flank dullness, mental status changes, and vascular
spiders. Table 212 describes the presenting signs and symptoms of cirrhosis.
A thorough history including risk factors that predispose patients to cirrhosis should
be taken. Quantity and duration of alcohol intake should be determined. Risk factors
for hepatitis B and C transmission should be determined.
PRESENTASI KLINIS
Kisaran presentasi pasien dengan sirosis mungkin dari asimtomatik, dengan laboratorium
abnormal atau tes radiografi, untuk dekompensasi dengan ascites, spontan peritonitis
bakteri, HE, atau perdarahan varises.
Beberapa karakteristik presentasi dengan sirosis anoreksia, penurunan berat badan,
kelemahan, kelelahan, sakit kuning, pruritis, gastrointestinal (GI) perdarahan, koagulopati,
meningkat lingkar perut dengan pergeseran kusam sisi, perubahan status mental, dan
pembuluh darah laba-laba. Tabel 21-2 menggambarkan tanda-tanda dan gejala sirosis
menyajikan.
Sejarah menyeluruh termasuk faktor risiko yang mempengaruhi pasien sirosis harus
diambil. Kuantitas dan durasi asupan alkohol harus ditentukan. Faktor risiko untuk hepatitis
B dan transmisi C harus ditentukan.

LABORATORY ABNORMALITIES

There are no laboratory or radiographic tests of hepatic function that can accurately
diagnose cirrhosis. Routine liver assessment tests include alkaline phosphatase,
bilirubin, aspartate transaminase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and
-glutamyl transpeptidase (GGT). Additional markers of hepatic synthetic activity
include albumin and prothrombin time (PT).
The aminotransferases, AST and ALT, are enzymes that have increased concentrations
in plasma after hepatocellular injury. The highest concentrations are seen in
acute viral infections and ischemic or toxic liver injury.
Alkaline phosphatase levels and GGT are elevated in plasma with obstructive disorders
that disrupt the flow of bile from hepatocytes to the bile ducts or from the
biliary tree to the intestines in conditions such as primary biliary cirrhosis, sclerosing
cholangitis, drug-induced cholestasis, bile duct obstruction, autoimmune cholestatic
liver disease, and metastatic cancer of the liver.
Elevations in serum conjugated bilirubin indicate that the liver has lost at least half
its excretory capacity. When alkaline phosphatase is elevated and aminotransferase
levels are normal, elevated conjugated bilirubin is a sign of cholestatic disease or possible
cholestatic drug reactions.

Figure 211 describes a general algorithm for the interpretation of liver function
tests.
Albumin and coagulation factors are markers of hepatic synthetic activity and are
used to estimate hepatocyte functioning in cirrhosis.
Thrombocytopenia is a relatively common feature in chronic liver disease and is
found in 15% to 70% of cirrhotic patients.
The Child-Pugh classification system uses a combination of physical and laboratory
findings to assess and define the severity of cirrhosis and is a predictor of patient
survival, surgical outcome, and risk of variceal bleeding (Table 213).

Kelainan LABORATORIUM
Tidak ada laboratorium atau radiografi tes fungsi hati yang secara akurat dapat
mendiagnosis sirosis. penilaian tes hati rutin termasuk alkaline phosphatase, bilirubin,

aspartat transaminase (AST), SGPT (ALT), dan -glutamil transpeptidase (GGT). penanda
tambahan aktivitas sintetik hati termasuk albumin dan waktu protrombin (PT).
The aminotransferase, AST dan ALT, adalah enzim-enzim yang telah meningkatkan
konsentrasi dalam plasma setelah cedera hepatoseluler. Konsentrasi tertinggi terlihat pada
infeksi virus akut dan luka hati iskemik atau beracun.
tingkat fosfatase alkali dan GGT meningkat pada plasma dengan gangguan obstruktif yang
mengganggu aliran empedu dari hepatosit ke saluran-saluran empedu atau dari bilier ke
usus dalam kondisi seperti primary biliary cirrhosis, sclerosing kolangitis, kolestasis imbas
obat, saluran empedu obstruksi, kolestatik autoimun penyakit hati, dan kanker metastatik
hati.
Ketinggian dalam serum terkonjugasi bilirubin menunjukkan bahwa hati telah kehilangan
setidaknya setengah kapasitas ekskretoris nya. Ketika alkali fosfatase ditinggikan dan
aminotransferase tingkat normal, tinggi bilirubin terkonjugasi adalah tanda penyakit
kolestasis atau mungkin reaksi obat kolestasis.
Gambar 21-1 menggambarkan algoritma umum untuk menafsirkan fungsi hati tes.
Albumin dan koagulasi faktor adalah penanda aktivitas sintetis hati dan digunakan untuk
memperkirakan hepatosit berfungsi pada sirosis.
Trombositopenia adalah fitur relatif umum pada penyakit hati kronis dan ditemukan pada
15% sampai 70% dari pasien sirosis.
The Child-Pugh sistem klasifikasi menggunakan kombinasi fisik dan laboratorium Temuan
untuk menilai dan menentukan keparahan sirosis dan merupakan prediktor pasien
kelangsungan hidup, hasil bedah, dan risiko perdarahan varises (Tabel 21-3).

In MELD, laboratory values less than 1 are rounded up to 1. The formulas score is
multiplied by 10 and rounded to the nearest whole number.

Dalam CETAKAN, laboratorium nilai kurang dari 1 dibulatkan ke 1. mencetak Rumus ini
dikalikan dengan 10 dan dibulatkan ke angka terdekat.

Goals of Treatment: Treatment goals are clinical improvement or resolution of acute

complications, such as variceal bleeding, and resolution of hemodynamic instability
for an episode of acute variceal hemorrhage. Other goals are prevention of complications,
adequate lowering of portal pressure with medical therapy using -adrenergic
blocker therapy, and support of abstinence from alcohol.

Tujuan Pengobatan: Tujuan pengobatan adalah perbaikan klinis atau resolusi akut
komplikasi, seperti perdarahan varises, dan resolusi ketidakstabilan hemodinamik untuk
episode perdarahan varises akut. tujuan lainnya adalah pencegahan komplikasi, memadai
menurunkan tekanan portal dengan terapi medis menggunakan -adrenergik terapi blocker,
dan dukungan pantang dari alkohol.
Sirosis menyebabkan asites, hipertensi portal, esophageal varises, ensefalopati hepatic, dan
gangguan koagulasi.
-

Asites adalah akumulasi patologi dari cairan limpa dalam rongga peritoneum dan
merupakan presentasi awal dan umum dari sirosis.
Hipertensi portal ditandai dengan hipervolemia, peningkatan indeks kardiak,
hipertensi, dan penurunan resistensi sistem vascular. Perkembangan dari hipertensi
portal akan mengarah ke varises.
Ensefalopati hepatic adalah gangguan fungsional metabolik pada otak, merujuk pada
perubahan kepribadian, keadaan mental, dan susunan saraf pada orang yang

mengalami gagal hati. Gejalanya diperkirakan karena kadar ammonia meningkat

dalam peredaran darah dan otak, seharusnya ammonia dalam tubuh dirombak oleh
hati. Selain itu glutamat, reseptor agonis benzodiazepine, asam amino aromatic, dan
mangan adalah penyebab paling poten.
Gangguan koagulan disebabkan oleh pengurangan sintesis factor koagulasi,
fibrinolisis
yang
berlebihan,
koagulasi
intravascular
diseminata
(KID),
trombositopenia, dan disfungsi platelet. Selain itu juga terjadi penurunan vitamin K,
dengan faktor VII terpengaruh pertama karena memiliki waktu paruh yang pendek.

Dipiro Hal. 183-187