RSV dan Mengi Berulang pada Bayi Prematur Yang Sehat

Abstrak
Latar belakang
Infeksi Respiratory sincvitila virus (RSV) selanjutnya dikaitkan dengan mengi berulang.
Penelitian yang bersifat observasional tidak dapat menentukan apakah infeks RSV
merupakan penyebab kejadian mengi berulang atau merupakan indikasi awal yang rentanya
paru-paru pada bayi prematur atau kurang bulan. Antibodi monoklonal palivizumab
menunjukkan efikasi dalam mencegah infeksi RSV berat pada bayi berisiko tinggi.
Metode
Penelitian ini merupakan penelitian double blind. Uji coba MAKI placebo-kontrol. Kami
secara acak memilih 429 bayi prematur yang sehat dengan usia gestasi 33-35 minggu untuk
mendapat injeksi palivizumab setiap bulan (214 bayi) dan placebo (215 bayi) selama musim
infeksi RSV. Hasil utama diperoleh dari laporan orang tua tentang kejadian mengi dan
lamanya mengi menetap pada bayi mereka selama 1 tahun pertama kehidupan bayi tersebut.
Swab nasifaring diambil untuk dianalisa.
Hasil
Terapi palivizumab relatif menurunkan angka kejadian mengi menjadi 61%(95% derajat
keparcayaan, 56-65) dari total hari terjadinya mengi pada satu tahun kehidupan pertama bayi
(930 hari dari 53,075 hari pada kelompok yang menerima pencegah infeksi RSV (1,8%) dan
2309 hari dari 51.726 hari (4,5%) pada kelompok placebo. Pada saat penelitian dilakukan,
proporsi bayi dengan mengi berulang menurun sebanyak 10% pada kelompok yang diberikan
terapi palivizumab (11% vs 21%, p=0,01).
Kesimpulan
Pada masalah kesehatan beyi prematur ini, palizumab menurunkan angka kejadian mengi
berulang secara signifikan pada tahun pertama kehidupan bayi dan menetap bahkan setelah
pemberian terapi berakhir. Penemuan ini mendapatkan bahwa infeksi RSV merupakan
mekanisme penting terjadinya mengi berulang pada bayi selama satu tahun pertama.
Ini yang halaman 2 ew eon bukan yag LATAR BELAKANG LE
Penyakit infeksi saluran pernapasan bawah yang disebabkan oleh infeksi Rsepiratory
Synctivial Virus (RSV) pada umumnya merupakan penyebab bayi dirawat di rumah sakit
pada satu tahun pertama kehidupannya. Bronkiolitis RSV berat berhubungan dengan
peningkatan kejadian mengi berulang, asma, dan kemungkinan sensitasi bahan alergen pada
usia kehidupan lebih lanjut. Prevalensi kejadian mengi pada anak setelah infeksi RSV
meningkat dan mempengaruhi kualitas hidup penderita, serta memberi dampak pada biaya
pelayanan kesehatan.
Mekanisme terjadinya mengi berulang pasca infeksi RSV masih belum jelas diketahui. Germ
dan Busse menemukan hubungan antara infeks RSV dengan mengi. Awalnya, Bronkiolitis
RSV akan menganggu perkembangan dan fungsi dari paru normal dan maturasi sitem imun
yang berkaitan dengan terjadinya episode mengi yang berulang. Kedua, infeksi RSV
kemungkinan juga merupakan stimulus terjadi mengi awal pada anak dengan predisposisi gen

atau gangguan fungsi paru yang telah ada sejak lahir. Studi penelitian kohort menemukan
bukti yang tidak banyak mengenai hubungan sebab akibat infeksi RSV dan kejadian mengi
berulang, waktu kelahiran pada musim dingin meningkatkan risiko kejadian mengi berulang.
Sejauh ini, hubungan kejadian mengi berulang dengan infeksi RSV masih diperdebatkan,
bukti empiris yang kuat juga masih kurang. Wu dan Hartert menyimplkan pada percobaan
klinik acak menggunakan profilaksis RSV bertujuan untuk memastikan hubungan sebab
akibat anatara infeksi RSV dan mengi berulang.
Kami menggunakan multisenter, double blind randomisasi, percobaan plasebo-kontrol MAKI
untuk mengetahui potensi hubungan sebab akibat dari infeksi virus RSV terhadap
patomekanisme terjadinya mengi berulang pada tahun pertama kehidupan bayi menggunakan
antibodi monoklonal paivizumab.
Metode
Pasien
Kami mendaftarkan bayi lahir prematur (usia gestasi 33-35 minggu) pada departmen
pediatrik di satu universitas dan 15 rumah sakit regional di Belanda dari bulan April 2008
hingga Desember 2010. Semua bayi yang terdaftar merupakan bayi sehat dan berusia 6 bulan
kebawah saat musim RSV dimulai. Bayi dengan cacat jantung bawaan, displasi
bronkopulmonari, sindrom down dan penyakit kongenital serius lainnya, bayi yang
membutuhkan ventilasi mekanis sejak lahir dan yang pernah menerima terapi surfaktan, serta
bayi yang pernah terdiagnosis dengan gejala mengi sebelum musin RSV masuk kriteria
eklusi.
Pasien memberika persetujuan tertulis untuk dapat berpartisipasi pada penelitian ini.
Etika
Palivizumab merupakan obat yang terdaftar namun tidak ditanggung di Belanda untuk
penggunaan pada bayi lahir dengan usia kehamilan 33-35 minggu. Imunoprfilaksis RSV
efektif untuk mencegah penyakit saluran pernapasan bawah pada bayi prematur. Review dari
pusat kesehatan Universitas Utrecht memutusan bahwa palizumab memiliki 50% keuntungan
yang lebih dari pencegahan infesi RSV dengan palizumab dibandingkan efek samping dan
risiko yang ditimbulkan akibat penggunaan palizumab atau plasebo dengan injeksi
intramuskular pada percobaan ini. Protokol tindakan telah dinilai oleh tim penilai dari pusat
kesehatan Utrecht dan dari masing-masing rumah sakit yang terlibat dalam penelitian.
Randomisasi
Subyek penelitian diambil secara random dengan perbandingan 1:1 untuk mendapat injeksi
palizumab (pada dosis 15mg/kgBB) atau plasebo selama musim dingin. Metode blind dibuat
berdasarkan daftar acak oleh farmasi yang independen sebelum percobaan dimulai. Subyek
penelitian yang diacak disusun berdasarkan tingkatan usia gestasi. Metode blinding diperoleh
dengan menggunakan plasebo yang dibuat mirip dengan larutan palivizumab. Tim peneliti
yang menerima daftar dan yang memberikan tindakan, menganalisis hasil serta orang tua dari
subyek penelitian tidak mengetahui grup mana subyek peneliti tersebut berada hingga followup selama 1 tahun selesai dilakuakn pada smua partisipan. Perawat dan menangani bagian
obat mengethaui kelompok dari partisipan krena berhubungan dengan persiapan dan

pelaksanaan perlakuan 3 jam setelah tindakan. Perawat yang membantu penelitian dilatih
untuk tidak memberitahu orangtua mengenai grup anaknnya dan tidk terlibat dalam pelaporan
dan analisis data. Tim perwata peneliti bekerja berdasrkan standar operasional dan intruksi
yang sesuaai untuk mencegah kemungkinan unblinding.
Hasil penelitian dan follow up
Kami melakukan post-profilaksis sebagai follow up sejak 2 bulan setelah perlaakuan hingga
usia partisipan 1 tahun. Jika ada gejala pada sistem pernapasan, tindakan awal akan ditangani
oleh dokter umum.
Orang tua diminta untuk dilakukan pemeriksaan swab nasopharing karena kejadian yang
berhubungan dengan gejala respirasi melibatkan saluran napas bagian atas atau bawah lebih
dari 1 hari. Hasil swab atau apusan ditrnspor dalam medium transpor virus secara teratur ke
laboratorium dan disimpan pada suhu -80 derajat C sampai sampel tersebut di PCR.
Kami menemukan sebanyak 16 virus dan 4 bakteri dengan respifinder smart 22 assay. Hasil
positif dari rhinovirus atau enterovirus dianggap sebagai infeksi rhinovirus. Evaluasi selama
rawat inap dan tidak ada kematian yang disebabkan oleh efek samping serius. Reaksi lokal
dari tempat injeksi dan kunjungan dokter untuk penyakit nonrespiratori tidak terekam.
Analisis statistik
Perhitungn smpel berdasarkan hubungan klinis antar kelompok (SD) 5+-15 hari gejala mengi
selama 1 tahun pertama kehidupan. 226 bayi memberikan hasil 90% gambaran klinis yang
relevandengan jumah hari terjadinya mengi dengan derajat kepercayaan 0,05. ....
HASIL
Pasien
1550 bayi prematur (usia gestasi 33-35 minggu) yang di skrining. 429 bayi yang masuk
dalam penelitian. Nilai tengah kelahiran partisipan adalah tanggal 22 agustus dan bayi yang
tidak terdaftar dalam penelitian adalah yang nilai tengah kelahiran 5 agustus. Kedua
kelompok penelitian ini seimbang berdasarkan tahun lahir, usai gestasi dan bulan lahir. Berat
badan lahir, riwayat atopi dalam keluarga, ada tidaknya saudara dan karakteristik dasar
lainnya sama kecuali jenis kelamin (58% laki-laki dalam kelompok perlakuan dan 44% dalam
kelompok kontrol). Sesuai desain penelitian, anak tanpa riwayat mengi sebelumnya yang
terdaftar.
Nilai tengah jumlah injeksi selama musin RSV adalah 4 injeksi (pada kelompok perlakuan
berkisar 1-5 dan kelompk kontrol 2-5). Pada kelompok perlakuan 95% jadwal injeksi dan
89% follow up harian terpenuhi dibandingkan dengan 92% dan 88% pada kelompok kontrol
(plasebo). Jnilai tengah hari follow up adalah 10 buan (0-12) pada kedua kelompok.
Infeksi RSV
Kami meniliti angka kejadian dan berat tidaknya infeksi RSV untuk mengkonfirmasi efikasi
dari imunoprofilaksis RSV. Kami menemukan bahwa bayi yang diberikan paliviuman
memiliki insiden yang rendah dari infeksi RSV selama rawat inap dibandingkan bayi yang
mendapat plasebo (0,9%vs5,1%, p=0,01). Jbayi yang mendapat pengobtan dengan
palivizumab juga memiliki insidensi yang rendah untuk terinfeksi RSV diluar rumah sakit.

Hasil primer dan sekunder

Jumlah hari yang dilaporkan oleh orang tua mengenai mengi pada anaknya berkurang pada
grup atua kelompok yang mendapat perlakuan dibandingkan pada kelompok kontrol. Hasil
ini sama dngan 3 penelitian sebelumnya tentang lama dan jumlah pemberian injeksi
palivizumab atau pemberian plasebo. Ada penurunan hingga 2,7% mengi pada grup dengan
perlakukan dibandingkan grup kontrol (930 hari dari 53.075 hari 1:8% dn 2309 dari 51.726
hari 94,5%)), penurunan relatif sebanyak 61% (95% derajat kepercayaan, 56 ke 65).
Jumla kejadian infeksi RSV di luar rumh sakit juga menurun pada kelompom dengan
perlakuan. Di antara anak-anak yang terbukti terinfeksi RSV , tidak ada perbedaan signifikan
kejadin mengi between-group ( 23 % dalam kelompok perlakuan dan 30 % di kelompok
placebo) atau pada jumlah hari kejadian mengi selama tahun pertama dari kehidupan ( 8.2
hari ke pada kelompok perlakuan dan 16 hari ke kelompok plasebo ) .Kami tidak mendeteksi
infeksi berulang pda kedua grup tersebut.
Proporsi bayi yang baru lahir dengan kejadian mengi berulang juga menrun pda kelompok
dengan perlakuan. (11,2% vs20,9%, p=0,005). Sam dengan proporsi penggunaan
bronkodilator yang ebih rendah pada kelompok dengan perlakuan daripada kelompok kontrol
(13 vs23%, p<0,001). Efek dari pencegaha RSV pada jumlah hari serangan mengi juga
berbeda (p-0,89) pada anak tanpa riwaya atopi dalam keluarga dibandinkan anak dengan
riwayat keluarga atopi. Efek yang sama dari pencegahan RSV ditemukan pada anak dengan
dan tanpa pengobatan parental asthma (68% penurunan vs 35% penurunan). Jumlah total dari
episode respirasi hampir sama pada kedua kelompok. Kami menemukan banyak koinfeksi
selama episode nonmengi pada kelompok dengan perlakuan dan kelompok plasebo.
Efek samping
Proporis pasien yang mengalami efek samping serius lebih rendah pada kelompok dengan
perlakuan. Kami melihat 32 rawat inap pada 27 orang anak dari kelompok perlakuan
dibandingkan dengan 52 rawat inap pada 47 anak pada kelompok kontrol. Alasan rawat inap
pada kelompok perlakuan adalah infeksi RSV, penyakit pernapasan lainnya, gastrenteritis,
bedah, kurang gizi dan alasan lainnya. Alasan untuk rawat inap pada kelpook plasebo adalah
infeksi RSV, penyakit saluran pernapasan lainnya, bedah, kurang gizi dan lainnya. Tidak ada
yang meninggal dunia.
Diskusi
Pada penelitian ini, pengobatan dengan antibodi monoklonal untuk mencegah infeksi virus
RSV pada bayi prematur dapat menurunkan jumlah laporan orang tua mengenai serangan
mengi pada satu tahun pertama kehidupan anak, bahkan setelah terapi selesai dan saat musim
RSV. Pencegahan RSV menurunkan mengi, tetapi tidak mengeliminasi mengi. Pancegahan
RSV berhubungan dengan penurunan relatif sebanyak 61% dari jumlah hari terjadinya mengi,
suatu temuan menunjukkan infeksi RSV merupakan mekanisme penting dari petogenesis
angka kesakitan mengi pada populasi spesifik.
Penelitian kami sesuai dengan penelitin lainnya yang menemukan hubungan antara
broncholiolitis RSV dengan mengi yang berulang. Wu et al menemukan hari kelahiran yang
bertepatan dengan puncak musim dingin meningkatkan risiko terkena asma. Penemuan ini
menyatakan bahwa asma paling banyak terjadi pada bayi dengan risiko tinggi terkena
bronhioloitis virus berat. Bagaimanapun, penelitian lain menemukan hal yang berbeda. RSV

sebagai penyebab kerusakn pada paru dan menybabkan mengi pada masa awal anak-anak.
pengaruh RSV pada terjadinya sma masih kontroversial dan data kami belum dapat
menyediakan bukti untuk topik diskusi ini. Percobaan non-acak sebelumnya mendapatkan
pencegahan terhadap penyakit saluran pernapasan bwah yang disebabkan oleh infeksi RSV
menurnkan mengi berulang pada bayi tanpa riwayat atopi dalam keluarga. Kami menemukan
bahwa pencegahan RSV berhubungan dengan berkurangnya mengi pada tahun pertama bayi
baik dengan atau tanpa riwayat atopi pada keluarga. Penelitian kami mneguataman peran
penting dari RSV dalam patogenesis dari mengi berulang. Kami menduga penyebab infeksi
RSV primer menyebabkan kerusakn langsung pada epitel paru dan perubahan lokal
imunologi pada paru, menyebabkan hiperesponsif jangka panjang pada saluran napas dan
mengi.
Penelitian pada tikus percoban menunjukkan RSV menyebabkan hiperresponsif persistem
pada saluran pernapasan, inflamasi kronis pada paru, abnormalitas histopatologikal.
Perubahan pada pola respon imun dapat ditemukan setelah infeksi RSV. Penelitian pada tikus
percobaan dan manusia menemukan produksi lokal dari interleukin-10 selama proses infeksi
RSV berlangsung dan merupakan kunci mekanisme terjadinya mengi berulang dan
hiperresponsif saluran napas, walaupun mekanisme dari kerja interleukin-10 sudah dapat
dijelaskan. Kami percaya bahwa perubahan dari paru dan fenotip imunologis yang
disebabkan oleh infeksi RSV pada awl kehidupan menyebabkan remodeling jangka panjang
pada sistem paru-paru dan hiperesponsif saluran napas pada infeksi virus dan stimulus
nonspesifik.
Pada penelitian, jumlah episode serangan hampir sama pada kedua grup. Namun, pada
kelompok perlakuan ami menemukan coinfeksi yang lebih daripada pada kelompok kontrol.
Penelitian sebelumnya tidak menyebutkan dampak dari palivizumab pada akusisi atau klirens
virus respirasi selain RSV. Brnchiolitis RSV diikuti oleh respon inflamasi dari saluran napas,
yang mana akan bertahan selama leboh dari 1 bulan. Kami menduga reaksi inflamsi ini,
termaksud produksi dari interferon, menyebakan gejala demam pada infesi virus. Penelitian
lainnya lebih baanyak dilakuakn untuk menunjukkan bagaiman virus respirasi berinteraki
dengan mukosa saluran napas.
Kekuatan dari penelitian kami adalah merupakan penelitian dengan desain ack, sehingga
memimalkan bias yang terjadi saat pemilihan subyek dan memberikan bukti berhubungan
dengan mekanisme infeksi RSV pada patogenesis terjadinya mengi. Beberapa keeterbatasan
pada penelitian ini juga harus didiskusikan. Pertama, pasien dengan riwayat keluarga atopi
lebih banyak yang sukarela ingin berpartisipasi pada penelitian ini. Walaupun, pada hasil
stratifikasi tidak nampak perbedaan antara bayi yang dengan dan tanpa riwayat keluarga
atopi. Kesimpulan kami bersifat umum. Kedua, walaupun usapan atau swab nasofaringeal
diambil dari orang tua untuk meningkatkan keptuhan dari sampel. Swab ini diambil 30%
pada semua episode pernapasan. Hal ini sama dengan persentasi (24-43%) pada penelitian
serupa untuk mengumpulkan swab orangtua. Akibatnya, kami mungkin meremehkan
kejadian infeksi RSV. Walaupun demikian, sejak penelitian ini merupakan double-blind dan
acak, kami tidak yakin bahw faktor ini memiliki pengaruh pada keseluruhan kesimpulan yang
kami ambil. Ketiga, bayi prematur memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami episode
mengi berulang daripada pada bayi cukup bulan atau aterm. Untuk itu kami tidak tahu apakah
hasil ini dapat digeneralisasi dan digunakan pada bayi cukup bulan atau tidak. Keempat, kami
berdasarkan pada laporan orang tua mengenai kejadian mengi pada anaknya, sejak tidak

adanya alat ukur yang objektif dari kejadian mengi. Mengidentifikasi mengi merpakan
masalah bahkan untuk tenaga kesehatan terlatih. Bagaimanapun juga sejak orang tua tidak
mengetahui mengeni pembagian kelompok pada penelitian ini, kami percaya tidak ada
kesalahan pengelompokkan dari mengi yang di kelompokkan secara acak pada kedua
kelompok.
Pada simpulan, kami menunjukkan penggunaan palivizumab untuk pencegaha RSV
menurunkan jumlah total dari hari menderita mengi pada tahun pertama kehidupan bayi
dengan usia gestasi 33-35 minggu. Efek pencegahan pada infeksi RSV merupakan bukti
bahwa infeksi RSV merupakan sebuah mekanisme penting pada patomekanisme terjadinya
mengi selama satu tahun awal kehidupan bayi prematur.