BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Tinjauan tentang Enalapril
Enalapril merupakan pro drug yang termasuk kedalam golongan
angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I). Pada golongan yang sama
seperti kaptopril, enalapril memiliki waktu paruh yang lebih panjang, efek on
set yang lebih lambat karena memerlukan hidrolisis pada hati dan dinding usus
yang mengubah enalapril menjadi bentuk aktifnya yaitu enalaprilat, sehingga efek
terapi tergantung pada metabolisme hati. Enalaprilat merupakan inhibitor
kompetitif dari enzim converting yang tersediaan dalam bentuk injeksi IV.
Enalaprilat mencegah konversi angiotensin I menjadi agen vasopressor poten yaitu
angiotensin II. Selain itu, adanya gugus sulfidril (SH) dari struktur enalapril
mengurangi atau menghilangkan resiko efek samping (Kevin and Vidt, 2005;
Opie and Pfeffer, 2013).
a. Fisika kimia

Pemerian putih, hampir putih, kristal. Sedikit larut dalam air, praktis tidak
larut dalam diklorometan, mudah larut dalam metil alkohol. Larut dalam larutan
alkali hidroksida. Satu persen larutan dalam air memiliki pH 2,4-2,9. Hindari
th

kontak langsung dengan cahaya (Martindale, 36 ed.).

b. Farmakokinetika
Sekitar 55-75% dosis oral di absorbsi tanpa adanya pengaruh karena
makanan. Enalapril diesterifikasi dihati dan ginjal menjadi bentuk aktif yaitu
enalapril. Waktu on set sekitar 1 jam, waktu puncak memberikan efek yaitu 4-6
jam dengan durasi 12-24 jam. Eliminasi waktu paruh enalapril pada dewasa sehat
yaitu 2 jam, pasien Congestive Heart Failure (CHF) yaitu 3,4 5,8 jam, bentuk

enalaprilat pada dewasa yaitu sekitar 35 jam. Waktu untuk mencapai puncak pada
pemberian oral enalapril yaiu 0,5 1,5 jam dan enalaprilat yaitu 3 4,5 jam.
Ekskresi enalapril melalui urin yaitu 18%, feses 3% dan enalaprilat yaitu 43%
th

melalui urin, 27% melalui feses (Opie and Pfeffer, 2013; DIH 24 ed.).
c. Dosis dan Indikasi
1) Infant dan anak-anak
Gagal jantung dimulai 0,1 mg/kg dibagi menjadi 1 atau 2 kali pemberian,
ditingkatkan bila diperlukan jika lebih dari 2 minggu belum memberikan
perubahan dengan dosis maksimum 0,5 mg/kg/hari.
2) Anak-anak > 1 bulan dan remaja
Hipertensi dimulai 0,08 mg/kg (hingga 5 mg) sekali sehari, penentuan dosis
berdasarkan respon pasien.
3) Dewasa
a) Asymptomatic lef ventricular dysfunction
2,5 mg 2 kali sehari, dititrasi hingga toleransi 20 mg sehari
b) Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF)
2,5 mg 2 kali sehari (umumnya rentang 5-40 mg sehari dibagi menjadi 2
dosis); perlahan dititrasi 1-2 minggu. Target dosis : 10-20 mg 2 kali sehari.
c) Hipertensi
2,5 5 mg sehari kemudian ditingkat bila diperlukan. Target dosis : 20 mg
yang dibagi menjadi 1 atau 2 dosis. Dosis 2,5 mg jika pasien juga
menggunakan diuretic yang tidak dapat dihentikan. Diuretik dapat
ditambahkan dalam terapi jika tekanan darah tidak dapat dikontrol dengan
penggunaan monoterapi enalapril.
d) Konversi Enalaprilat IV menjadi Enalapril
Jika tidak bersamaan menggunakan diuretic, dimulai dosis 5 mg
enalapril sehari, jika bersamaan dengan diuretic dan memberikan respon
terhadap enalaprilat 0,625 mg IV setiap 6 jam, dimulai dengan enalapril
2,5 mg sekali sehari
th

(DIH 24 )

BAB III
METODE
3.1

Profil Uji Disolusi Terbanding

3.1.1 Profil Uji Disolusi Terbanding Enalapril

a.Alat dan Bahan
1) Alat : alat uji disolusi tipe II (Paddle), sistem HPLC dilengkapi
dengan C18 Chrompack Reversed-Phase column 25 mm 4.6 mm, 5
m
2) Bahan
a) 10 tablet enalapril 20 mg produk uji dan pembanding
b) Volume media 900 mL buffer fosfat dengan pH 6,8
b.

Ketentuan Uji Disolusi Sediaan Tablet Enalapril

1) Media disolusi 900 mL,dengan pH 1,2; 4,5 dan 6,8

2) Kecepatan paddle yaitu 50 rpm
3) Suhu uji 37 0,5C
4) Lama uji 60 menit
c.

Uji disolusi

1) 900 mL media disiapkan dengan mencampurkan 250 mL 0,2 M sodium

monobasic potassium fosfat dengan 112 mL 0,2 M NaOH yang
dilarutkan dengan 1000 mL dan diatur pH menjadi 6,8 dengan asam
fosfat.
2) Tablet dimasukkan kedalam alat disolusi dengan kecepatan 50 rpm
selama 30 menit
3) Sekitar 10 mL tiap sampel diambil dan disaring dalam waktu tiap 5, 10,
15, 30, 45 dan 60 menit.
4) Larutan buffer disiapkan dengan melarutkan 1,38 g monobasic sodium
fosfat dalam 800 mL air destilasi dan diatur pH 2,2 dengan asam fofat
dan dilarutkan dengan air hingga 100 mL.
5) Fase gerak disiapkan dengan campuran larutan saringan dan penyangga
serta asetonitril (75 : 75).
1
8

6) Jumlah kelarutan enalapril pada media kelarutannya ditentukan

menggunakan HPLC dengan panjang gelombang 215 nm. Sistem
kromatografi dilengkapi dengan detektor 215 nm dan 4,6 mm x 25 cm
kolom yang berisi 5 m L7. Suhu kolom diatur pada 50 dan kecepatan
aliran sekitar 2 mL per menit.
7)

Perhitungan f2

Keterangan :
Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling
dari produk pembanding (R = reference)
Tt= persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling
dari produk uji (T = test).
Nilai F2 sama dengan 50 atau lebih besar (50-100) menunjukkan
kesamaan atau ekivalensi kedua kurva yang berarti kemiripan profil
disolusi kedua produk. Jika produk copy dan produk pembanding
memiliki disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu < 15
menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan),

perbandingan profil disolusi tidak diperlukan (BPOM, 2004).

3.2

Protokol Uji Bioekivalensi Enalapril

3.2.1 Latar Belakang

Enalapril merupakan prodrug yang termasuk kedalam

golongan

angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I) yang memerlukan hidrolisis di

hati untuk mengubah enalapril menjadi bentuk aktifnya yaitu enalaprilat
Enalapril maleat merupakan prodrug monoetil ester yang bertindak untuk
menurunkan kadar angiotensin II dan aldosteron sehingga mampu menurunkan
tekanan darah dengan cara menurunkan resistensi vaskular periferal. Enalapril

juga digunakan untuk terapi congestive heart failure dan pasien asimptomatis
yang mengalami disfungsi pada ventrikular.
Sekitar 55-75% dosis oral di absorbsi tanpa adanya pengaruh karena
makanan. Enalapril diesterifikasi dihati dan ginjal menjadi bentuk aktif yaitu
enalapril. Waktu onset sekitar 1 jam, waktu puncak memberikan efek yaitu 4-6
jam dengan durasi 12-24 jam. Sedangkan bentuk metabolit aktifnya di absorbsi
sekitar 3-12% dan Cmax tertunda 3-4 jam setelah penggunaan oral. Konsentrasi
enalaprilat linear bila dihubungkan dengan rentang terapinya yaitu 2,5-40 mg.
enalaprilat terikat 50% terhadap protein dan ginjal merupakan rute utama
ekskresinya,
Apabila obat yang memiliki kemiripan seperti formulasi, komposisi atau
bioavaibilitasnya maka anggapannya bahwa obat tersebut akan memiliki kriteria
bioekivalensi yang pasti atau sama dan diduga pula memiliki efek terapi yang
sama atau ekuivalen dalam memberikan efek terapi. Dugaan seperti itu tetap
diperlukan

pengujian

yaitu

menguji

bioekivalensi

produk

dengan

membandingkan obat uji dan obat pembandingnya. Uji bioekivalensi tersebut

yaitu tablet enalapril (20 mg) yang dibandingkan profil farmakokinetika untuk
mendapatkan gambatan kecepatan absorbs, area under curve (AUC), Cmax dan
waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum (Tmax).
3.2.2 Tujuan
Membandingkan bioavaibilitas dan toleransi 2 produk berupa obat copy
dan obat inovator/pembanding yaitu enalapril tablet 20 mg untuk menentukan
bioekivalensi.
3.2.3 Rancangan Penelitian
a.Desain Penelitian
Dosis tunggal yaitu 20 mg dengan rancangan crossover 2 way. Rancangan ini
dilakukan karena berguna untuk menghilangkan variasi biologi antar subyek
disebabkan setiap subyek menjadi kontrol sendiri untuk pengujian ini
sehingga memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Two

way

menunjukan 2 periode untuk pemberian produk obat pada setiap subyek.

Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar

efek

berurutan maupun efek waktu. Kedua perlakukan dipisahkan periode

washout untuk eliminasi produk pertama dengan periodenya 5-7 kali waktu
paruh obat (lebih lama jika memiliki metabolit aktif dengan waktu paruh
yang lebih panjang).
No
Subyek
1

Periode 1

Periode 2

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

Wash Out
7 x t1/2
= 7 x 5 = 35 jam

A
B
A

A = tablet enalapril yang disediakan Zhejiang Huahai (pembanding)

B = tablet enalapril (uji)
b.Subyek
Subyek yang terlibat dalam penelitian harus setuju dan menandatangi informed
consent
1) Kriteria inklusi
a) Usia 18-40 tahun
b)

Berat badan 50-100 kg dengan BMI 18-27 kg/m

c) Sehat yang ditentukan dengan melihat riwayat terapi yang pernah

dijalani, pengukuran tanda-tandda vital seperti elektrokardiografi atau
disingkat ECG, analisis sampel darah (darah lengkap, waktu
protrombin, serologi) dan urinalisis (sedimen, obat-obatan, tes
kehamilan)
2) Kriteria Eksklusi
a) Abnormalitas ECG
b) Perokok
c) Ketergantungan atau pernah menjadi pencandu alcohol dan obatobatan terlarang
d) Mengkonsumsi obat yang memiliki interaksi dengan produk obat
uji (antasida, antidepresan)
e) Mengkonsumsi obat apapun dalam 2 minggu sebelum penelitian
f)Mengkonsumsi inhibitor atau induser enzim dalam satu bulan sebelum
terapi
g) Berpartisipasi pada uji klinik dalam 2 bulan sebelum terapi atau 4
kali dalam setahun sebelum terapi
h) Tidak mampu berkerjasama dengan investigator
i) Mengalami gangguan yang berpengaruh terhadap ADME seperti
malaborbsi, edema, gagal ginjal atau gangguan hepatik
j) Positif serologi untuk hepatitis B atau C atau HIV
k) Donor darah atau kehilangan darah > 20 mL dalam 3 bulan
sebelum penelitian
l) Olahraga berat dalam 72 jam sebelum terapi

m) Hamil atau ibu menyusui

c.Metode
Subyek berada di unit studi pada pukul 8 malam setiap 2 malam
sebelum dilakukan pemberian produk obat. Mengontrol kondisi klinis termasuk
dilakukan latihan fisik, wawancara subyek dan setiap subyek makan malam
dengan menu seimbang. Subyek dipuasakan 10 jam sebelum dan 4 jam sesudah
meminum produk obat. Subyek di acak menggunakan computer-generated
randomization table of sequence untuk menerima obat uji atau pembanding
enalapril 20 mg pada periode 1 serta kebalikannya pada periode 2. Pemberian
obat dimulai pukukl 8 pagi dan sukarelawan yang menerima produk obat
diminum bersama 150 mL air.
1) Analisis Obat
Sampel darah diambil sekitar 10 mL oleh perawat pada 15 titik pada
tiap waktu tertentu. Baseline yang diambil sebelum diberikan produk obat,
30, 45, 60, 75, 105, 135, 180, 195 dan 225 menit serta 5, 8, 12, 24 dan 36
jam setelah pemberian obat. Sampel disentrifugasi 3000 rpm selama 10
menit (suhu 4C) yang lalu dipisahkan dengan plasmanya 1,5 mL dan
disimpan dengan diberi penandaan pada suhu -30C. setelah 24 jam, sampel
dipindah ke penyimpanan suhu -80C. sukarelawan akan berada di unit
studi hingga 12 jam setelah pemberian obat dan kembali lagi 24-36 jam
setelah pemberian untuk pengambilan sampel terakhir. Penentuan analisis
obat plasma dan konsentrasi metabolit menggunakan MCC analisi diikuti
dengan HPLC dan MS.
2) Analisis Farmakokinetika
Kalkulasi

menggunakan

nonkompartemen

dari

konsentrasi

plasma menggunakan WinNonlin Pro Software. Cmax diperkirakan

langsung dari konsentrasi yang diamati dan Tmax sebagai waktu yang
berpengaruh yaitu pada waktu Cmax terjadi. AUCt dihitung dengan
metode trapesium hingga pengukuran konsentrasi plasma terakhir dan
AUC dari wakttu 0 hingga tak terhingga AUC0- dan waktu paruh.

d.Analisis Statistik
Konsentrasi parameter dianalisis menggunakan metode parametrik
melalui analisis ANOVA menggunakan variable tergantung yaitu Ln dari rasio
obat uji dan pembanding berdasarkan AUCt, Cmax, AUC0- . Cl 90% dihitung
untuk rasio ini dan digunakan sebagai kriteria penilaian bioekivalensi. Kriteria
penerimaan untuk CI 90% ditentukan pada protokol studi adalah 80%125% untuk rasio Ln AUC dan 70%-143% untuk rasio Ln Cmax. Tmax dari
kedua formulasi

dibandingkan

kompartemen (menggunakan

median

menggunakan

metode

CI

Wilcoxon),

test

kriteria penerimaan untuk Tmax adalah 70%-130%.

tingkat

nondan