Farmakokinetik Meropenem Pada Pasien Dengan Penyakit Hati

Delapan subjek dengan sirosis alkoholik kronis yang stabil dan delapan kontrol dengan
fungsi hati normal diberi infus intravena 1 g meropenem selama 30 menit; 24 jam kemudian,
mereka menerima lima tambahan 1 g dosis pada interval 6 jam. Tidak ada perbedaan signifikan
yang ditemukan antara dosis pertama dan kadar tunak atau antara kelompok untuk setiap
parameter farmakokinetik plasma-termasuk konsentrasi plasma tertinggi, konsentrasi plasma 6
jam setelah pemberian (C6h), waktu paruh, AUC, AUCM, klirens plasma, volume distribusi
tunak, dan perbandingan akumulasi-antara AUC atau C6h. Tidak terdapat perbedaan signifikan
pada semua pengukuran atau perhitungan parameter farmakokinetik metabolit inaktif

dari

meropenem (ICI 213.869). Sebanyak 11 percobaan berbeda (satu sedang dan 10 ringan)
dilakukan pada 4 subjek; Sembilan percobaan, termasuk 2 kontrol, dinilai oleh peneliti
mungkin terkait obat. Dapat disimpulkan bahwa meropenem dapat ditoleransi dengan baik
dengan pemberian intravena berulang dan penyesuaian dosis tidak diperlukan pada subjek
dengan penyakit hati.
Pendahuluan
Meropenem adalah antibiotik karbapenem baru dengan spektrum kerja luas terhadap
berbagai macam pathogen gram negatif aerob dan anaerob. Meropenem sekarang dikembangkan
untuk pengobatan infeksi berat pada orang dewasa dan anak-anak yang disebabkan oleh bakteri
yang mungkin resisten terhadap obat antibakteri yang saat ini tersedia atau pada kombinasi obat
antibakteri. Dalam uji farmakologi klinis sebelumnya dimana meropenem parenteral diberikan,
obat ini ditoleransi dengan baik setelah pemberian dosis tunggal dan ganda.
Waktu paruh eliminasi meropenem adalah ~1 jam pada subjek sehat, sedangkan
metabolit cicnci terbukanya (ICI, 213,689; bentuk inaktif) adalah ~2 jam. AUC menunjukkan
hubungan yang agak linear dengan rentang dosis 0,25 sampai 1 g. Jalur eksresi utama adalah
ginjal, dengan 60-80% meropenem diperoleh kembali dalam bentuk tak berubah dalam urin.
Pada uji obat dengan radiolabel, sekitar 90% dosis dianggap sebagai meropenem dan ICI
213,689 dalam urin. Sekitar 1-2% dosis diekresikan dalam feses lebih dari 7 hari. Ikatan proyein
plasma pada manusia adalah ~2%.
Mekanisme perubahan dari meropenem menjadi ICI 213,869 pada manusia sampai saat
ini masih belum diketahui. Metabolit cincin terbuka kemungkinan dibentuk dari pemecahan

ikatan -laktam oleh sistem enzim atau dengan hidrolisis kimia. Peran enzim non mikrosomal
dalam metabolism hati tidak diketahui.
Meskipun dosis berulang meropenem belum terkait dengan perubahan yang signifikan
pada fungsi hati manusia, efek penyakit hati pada disposisi meropenem belum pernah dipelajari
sebelumnya. Oleh karena itu, tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan farmakokinetik
meropenem pada subjek dengan penyakit hati dengan fungsi hati yang normal.
Metode dan Bahan
Penelitian dilakukan 5 hari dari beberapa dosis intravena meropenem untuk subjek
dengan penyakit hati kronis dan untuk usia yang sama ( 2 tahun), berat badan yang sama (
10%), dan jenis kelamin yang sama tanpa penyakit hati (kontrol). Protokol penelitian dan bentuk
informasi yang diberikan disetujui oleh Yayasan utama untuk perlindungan manusia dalam objek
penelitian, dan persetujuan tertulis diperoleh dari masing-masing subjek sebelum penelitian
dimulai.
Pasien. Pasien dengan penyakit hati didaftarkan dalam penelitian jika mereka berusia
antara 18-65 tahun, memiliki berat badan dalam 15% dari berat badan idealnya, dan memiliki
riwayat penyakit hati kronis yang didokumentasikan secara klisnis dan laboratorium dan
dikonfirmasi dengan biopsi. Pasien berjenis kelamin pria dan wanita memenuhi syarat untuk
pendaftaran, tapi tidak termasuk wanita hamil.
Kriteria eksklusi lainnya termasuk penyimpangan signifikan dari tes laboratorium,
pemeriksaan fisik, rontgen dada, atau elektrokardiogram; Riwayat klinis ginjal, hematologi,
endokrin, kardiovaskular, gastrointestinal, metbaolisme, saraf, atau gangguan fungsi pernafasan
kronis; atau perubahan terbaru dari fungsi hati pada pasien dengan penyakit hati. Penyakit akut
selama 7 hari penelitian atau riwayat gangguan kejiwaan, epilepsi, trauma pada kepala, gangguan
organ otak, pasca-operasi saraf, alergi pada antibakteri -laktam, atau asma juga tidak termasuk
kriteria.
Pasien tidak diperbolehkan untuk mengkonsumsi barbiturate atau obat lain yang
menyebabkan enzim memetabolisme obat di hati atau melakukan donor darah atau ikut serta
dalam pengujian klinis obat lain selama 4 minggu mengikuti pengujian ini. Subjek dengan
penyakit hati diperbolehkan untuk mengkonsumsi obat sebelum dan sesudah pengujian selama
pengobatan tidak mempengaruhi metabolisme hepatik obat atau sekresi tubular ginjal.

Tes Laboratorium.Tes kimia darah dan hematologi dilakukan pada sampel darah yang
diperoleh setelah 8 jam pada pemeriksaan skrining dan sebelum pemberian pada hari penelitian 2
dan 3 dan termasuk : RBC, WBC, diferensial, dan jumlah trombosit; hematokrit; waktu
protrombin; dan penentuan hemoglobin, aspartat transaminase (AST), alanin transaminase
(ALT), alkaline fosfatase, bilirubin total, nitrogen urea, kreatinin, glukosa, asam urat, trigliserida,
natrium, kalium, klorida, protein total, albumin, kalsium, dan kadar fosfor. Sampel urin,
diperoleh pada screening dan sebelum dosis pada hari 2 dan 3, diuji untuk pH, berat jenis, dan
kadar protein, glukosa, keton, dan darah samar; Pemeriksaan mikroskopis sedimen urin
dilakukan secara lengkap.
Pemeriksaan klinis. Pasien diskrining untuk gejala subjektif ketika tanda-tanda vital
dicatat. Percobaan berbeda dicatat, dan hubungan peristiwa ini terhadap pemberian obat dinilai
oleh peneliti. Tekanan darah berdiri dan berbaring, denyut jantungm laju pernafasan berbaring,
berat, dan suhu diukur selama pemeriksaan dan selama 5 hari. Tekanan darah, denyut jantung,
dan laju pernapasan berbaring juga ditentukan sebelum dosis ketiga dan keempat dari
meropenem dan pada 6 jam setelah dosis akhir. Pasien tidak boleh dari merokok, mengkonsumsi
kafein, konsumsi alkohol (dari 7 hari sebelum uji dilakukan), penggunaan obat (kecuali seperti
yang tercantum), olahraga yang ketat, berjemur, sauna, atau mandi uap selama penelitian.
Pemberian obat. Meropenem disediakan dalam bentuk campuran steril bubuk
meropenem dan natrium karbonat (perbandingan molar, 1:0,75), dan dosis disiapkan dengan
melarutkan bubuk di larutan garam steril (0,9% natrium klorida untuk injeksi) di tempat
penelitian segera sebelum pemberian dosis pada pengujian hari 2, 3, dan 4. Dosis disiapkan
sebagai larutan infus intravena, dengan masing-masing kantong infus yang berisi 250 mL larutan
dengan konsentrasi meropenem 5 mg/mL. Setiap dosis (200 mL mengandung 1 g meropenem)
diberikan selama 30 menit melalui sistem infus pompa Imed (IMED, San Diego). Mulai 24 jam
setelah pemberian hari 2, meropenem diberikan pada interval 6 jam. Sebanyak enam dosis yang
diinjeksikan. Subjek terbatas pada pusat penelitian klinis dari malam hari ke-1 sampai pagi hari
ke-5, di mana mereka menerima makanan normal dan berpuasa selama 8 jam sebelum dan 4 jam
setelah pemberian pertama dan pemberian keenam.
Pengambilan sampel. Parameter farmakokinetik untuk meropenem dan metabolitnya
ditentukan dalam sampel darah dan urin yang diperoleh sebelum infus pagi pengujian
pengobatan, 15 menit setelah infus dimulai dan setelah akhir infuse, serta pada menit 35 dan 45

dan pada 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, dan 24 jam setelah dimulainya pemberian
pertama dan keenam. Sampel darah (6 mL) dikumpulkan dalam tabung pemisahan
terheparinisasi, dikocok, dan langsung disentrifugasi. Sampel plasma dipindahkan ke tabung
polipropilen, dibekukan dalam es kering secara cepat, dan diatur pada 70C sampai dianalisis.
Sampel urin dikumpulkan sebelum pemberian pertama dan selama interval dari jam 0 sampai 1,
1 sampai 2, 2 sampai 3, 3 sampai 4, 4 sampai 6, 6 sampai 12, dan 12 sampai 24 jam setelah
pemberian pertama dan keenam. Setelah awal pemberian kedua (pada hari 3), telah dibuat
pengumpulan 24 jam. Urine dikumpulkan, dikocok, dan didinginkan; aliquots dibekukan dan
diatur pada 70 C sampai dianalisis.
Prosedur pengujian. Pengujian Metabolisme dan Disposisi Obat dilakukan oleh
Departemen Farmasi Zeneca menggunakan metode HPLC yang telah divalidasi untuk analisis
meropenem dalam plasma; metode ini memiliki batas kuantifikasi 0,5 g/mL. Data pada
variabilitas uji disajikan pada tabel 1. Sistem HPLC pertukaran ion dengan kolom silika (fase
gerak, 0,1% asam fosfat dalam air) digunakan untuk analisis dari meropenem dalam urin;batas
kuantifikasi metode ini adalah 1,0 g / mL. Metode RIA digunakan untuk analisis ICI 213.689
dalam plasma dan urin.
Analisis farmakokinetik. Data konsentrasi meropenem plasma vs waktu dievaluasi dengan
metode nonckompartemen. Data konsentrasi meropenem plasma-waktu untuk pengujian hari ke2 dan 4 dianalisis dengan regresi nonliniear kuadrat terkecil menggunakan skema bobot 1/y atau
1/y2 (dimana y adalah konsentrasi plasma yang diamati) untuk perhitungan waktu paruh (t 1/2).
AUC dan AUMC ditentukan untuk meropenem dan ICI 213689 dengan rumus trapesium; Nilainilai yang diperoleh kemudian diekstrapolasi hingga tak terbatas.
Klirens plasma meropenem (Clp) pada pemberian pertama dihitung dari perbandingan
dosis nominal untuk AUC(0-), dan Clp pada pemberian akhir ditentukan dari perbandingan dosis
AUC(0-6h), dimana AUC(0-6h) adalah AUC yang dibatasi oleh interval pemberian 6 jam terakhir.
Volume distribusi tunak (Vss) ditentukan setelah pemberian dosis pertama meropenem
meggunakan persamaan VSS = (dosis AUMC(0-6h) / (AUC02 - (dosis T) / (2 AUC(0-)), dimana T
adalah durasi infus (0,5 jam). Akumulasi meropenem dan ICI 213.689 berikut pemberian
berulang dihitung dengan menggunakan dua persamaan: R = AUC(0 -6h) tunak / AUC(0 -6h) dosis
pertama atau R = C6h tunak / C6h dosis pertama, di mana R adalah rasio akumulasi dan C6h adalah
konsentrasi plasma pada 6 jam setelah pemberian dosis.

Waktu paruh efektif dari ICI 213,689 dihitung menggunakan rumus t = ( ln [0,5]/ln
[1-1]/R], dimana adalah interval pemberian 6 jam dan R adalah rasio akumulasi berdasarkan
data AUC atau rasio C6, seperti dijelaskan diatas.
Jumlah meropenem atau ICI 213,689 yang diekresikan kedalam urin selama interval
pengumpulan dihitung konsentrasi urin dan volume urin dari setiap intervalnya. Penjumlahan
perolehan kembali urin pada interval pemberian ditentukan dengan menjumlahkan total ekresi
pada masing-masing interval. Perolehan kembali meropenem dalam urin pada hari ke -2 hanya
dinyatakan sebagai persentase dari pemberian dosis. Perolehan kembali ICI 213,689 pada hari
ke-2 dinyatakan sebagai persentasi dari pemberian dosis setelah koreksi untuk perbedaan berat
molekul antara meropenem dan ICI 213,689. Klirens renal (Cl p) meropenem dihitung dari rasio
antara jumlah yang diekresikan dari masing-masing interval terhadap AUC(0-6h). Klirens nonrenal
(Clnr) merupakan selisih antara Clp dan Clr.
Analisis statistik. Hasil dihitung sebagai rata-rata dengan SE (SE adalah perkiraan
variabilitas). Analisis kovarians dirancang untuk mengevaluasi penelitian dengan rancangan
matchedpairs dilakukan untuk membandingkan selisih antara dua kelompok pengujian
dihubungkan dengan tanda-tanda vital dan data laboratorium. Parameter farmakokinetik untuk
kontrol dan kasus dibandingkan dengan metode yang tepat untuk rancangan penelitian
matchedpairs. Uji berpasangan dilakukan untuk menilai perubahan dari awal untuk setiap
kelompok.

Hasil
Demografi pasien. Delapan subjek dengan penyakit hati (kasus) dan delapan subjek tanpa
penyakit hati (kontrol) diuji. Tujuh subjek di masing-masing kelompok adalah laki-laki; satu
subjek dalam setiap kelompok adalah perempuan. Semua kasus memiliki sirosis hati, diagnosis
yang dikonfirmasi dengan biopsi dan riwayat alkohol dan atau penyalahgunaan obat.
Subjek stabil secara klinis dan tidak memiliki ascites, tanda-tanda ensefalopati, atau
kelainan pendarahan. Hasil dari tes fungsi hati menunjukkan tidak adanya penyakit hati aktif.
Subyek dilarang mengkonsumsi alkohol dari 7 hari sebelum mulai penelitian sampai selesainya
penelitian. Tidak ada subjek yang mengundurkan dari dari pengujian.
Farmakokinetik meropenem dan ICI 213.689. Nilai rata-rata (SE) untuk parameter
farmakokinetik plasma untuk kasus dan kontrol disajikan pada table 2. Data tertentu untuk
beberapa kontrol yang didapatkan. t untuk satu kontrol pada pengujian hari ke-2 tidak bisa
didefinisikan secara jelas, dan, akibatnya, AUC

(0-6h)

, Clp, AUC, dan VSS tidak dapat ditentukan.

Kadar meropenem plasma yang dapat diukur untuk 3 kontrol pada pengujian hari ke-2 dan untuk
1 kontrol pada pengujian hari ke-4 tidak bisa didapat.; Oleh karena itu, nilai R tidak bisa
dihitung. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam yang ditemukan dari parameter ini antara
dosis pertama dan kadar tunak atau antara kelompok.
Profil konsentrasi rata-rata meropenem plasma-waktu pada hari ke-2 dan ke-4 untuk
kasus dan kontrol ditunjukkan gambar 1. Nilai rata-rata parameter farmakokinetik plasma untuk
ICI 213,689 kasus dan kontrol disajikan dalam tabel 3 dan profil konsentrasi plasma rata-ratawaktu untuk kasus dan kontrol dapat dilihat pada gambar 2.
Perolehan kembali urin dan klirens meropenem dan ICI 213,689. Perolehan kembali urin
rata-rata (SE) dan parameter klirens untuk meropenem dan ICI 213,689 dirangkum dalam tabel
4. Untuk kontrol, jumlah meropenem yang dieksresikan dalam urin dan bersihan ginjal
menunjukkan peningkatan pada kadar tunak jika dibandingkan dengan pengukuran dosis
tunggal. Tidak ada perbedaan teramati pada kasus.
Keselamatan pengujian.Masing-masing dari 16 subyek menerima total enam dosis
meropenem antara pengujian hari ke-2 hari ke-4; setiap subjek menerima total 6 g meropenem.

satu kasus juga diberikan glipizide (15 mg b.i.d.) untuk pengobatan diabetes mellitus. Sebanyak
11 pengujian berbeda yang ditentukan oleh empat subjek

selama penelitian. Kasus kesatu

diketahui terjadi lima efek samping pada hari ke-4 (nyeri ringan di lengan kanan, tangan kanan,
leher, dan bahu kanan dan mual ringan), peristiwa ini dmungkin disebabkan oleh obat. Kasus
kedua diketahui mengalami diare ringan pada hari 3 diikuti dengan pusing ringan meliputi diare
ringan yang diikuti pusing ringan pada hari berikutnya yaitu hari ke-3. Selanjutnya, peneliti
mengkategorikan hal ini mungkin tidak disebabkan oleh pengobatan. Kontrol ke-1 diketahui
mengalami perut kembung ringan pada hari ke-3 yang dianggap "mungkin" tidak disebabkan
oleh pengobatan, dan kontrol kedua diketahui mengalami asthenia sedang ( "mungkin" terkait
pengobatan) dan nyeri belakang ringan ( "Mungkin" tidak terkait dengan pengobatan) pada hari
4.

Tidak ada perubahan signifikan terkait pengobatan klinis yang diamati dalam hasil tes
laboratorium klinis. Meskipun banyak dari hasil uji laboratorium yang tidak normal baik di awal
dan selama pengujian kasus, beberapa kelainan tersebut dianggap berhubungan dengan keadaan
penyakit. Misalnya, nilai rata-rata ALT untuk kasus adalah 44,8 U / L (kisaran normal, 0-45 U /

L) pada awal, 41,8 U / L pada hari ke-2, dan 45,7 U / L pada hari ke-5. Demikian pula, nilai ratarata AST untuk kasus adalah 56,5 U / L (Kisaran normal, 0-41 U / L) pada awal, 50,0 U / L pada
hari 2, dan 57,9 di hari 5. Perubahan dari nilai-nilai dasar ALT dan AST signifikan secara
statistik, namun perubahan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Perubahan lain pada nilainilai laboratorium untuk kasus dan kontrol tetap dalam kisaran normal. Demikian pula,
perubahan denyut nadi dan tekanan darah selalu berada dalam rentang normal untuk kasus dan
kontrol.

Diskusi
Parameter farmakokinetik meropenem plasma untuk kasus dan kontrol tidak memiliki
perbedaan yang signifikan (P = 0,09 sampai 0,99) bila hasilnya dibandingkan setelah dosis
tunggal atau ganda. Setelah dosis tunggal, ada penurunan jumlah ekresi meropenem dalam urin
(P = 0,038), penurunan Clr meropenem (P = 0,011), dan peningkatan Clnrpada kadar tunak
meropenem (P = 0,015) untuk kasus dibandingkan dengan
kontrol. Alasan untuk perbedaan-perbedaan perolehan kembali urin dan Cl tidak jelas. Hal ini
bisa diakibatkan dari pengumpulan urin yang tidak lengkap dan sedikitnya subjek yang
digunakan pada perhitungan klirens dosis tunggal. Tidak ada perbedaan (P = 0,33-0,93) teramati
dalam parameter urin untuk kasus.
Tidak ada perbedaan yang signifikan pada setiap pengukuran atau perhitungan
parameter farmakokinetik plasa dari metabolit ICI 213,689 untuk kasus dan kontrol dimana hasil
dibandingkan terhadap dosis tunggal atau ganda (P = 0,42 sampai 0,65) atau setelah dosis
tunggal atau kadar tunak (P = 0,19-0,80). t eff dari ICI 213,689 adalah ~3,7 jam untuk kasus dan
kontrol. Perolehan kembali urin total meropenem dan metabolitnya selama interval pemberian
dosis pertama adalah ~72% untuk kasus dan 82% untuk kontrol; nilai-nilai tidak berbeda secara
signifikan (P = 0,13).
Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dtelah dipublikasi sebelumnya.
Meropenem dieksresikan terutama dalam urin. Lebih dari 65% obat diperoleh kembali dalam
bentuk tidak berubah di urin, sementara ~20% obat diperoleh dalam benruk metabolit aktif ICI
213,689 pada subjek dengan fungsi ginjal normal. Tingginya perolehan kembali meropenem
dalam bentuk tidak berubah di urin, dibuktikan dengan metabolit utama ICI 213,689 terbentuk di
ginjal, menunjukkan bahwa obat I ni tidak dimetabolisme secara aktif di hati. Profil perolehan
kembali meropenem dalam urin mirip dengan profil perolehan kembali pada imipenem yang
diberikan dengan cilastatin untuk mencegah degradasi oleh dehydropeptidase-I.

Penyakit hati ini juga dikenal memiliki gambaran variabel yang luar biasa, dari sirosis
yang ditolerir dengan baik sampai penyakit yang tidak dapat ditolerir, dan beberapa jenis
penyakit hati yang memiliki efek berbeda pada aktivitas mikrosomal hepatik. Sayangnya, tidak
ada metode yang dapat diandalkan mengukur
derajat kerusakan hati yang menghasilkan data yang relevan untuk analisis farmakokinetik.
Pendekatan ini adalah untuk melakukan percobaan dengan subyek disfungsi hati klinis serta
penurunan kapasitas metabolisme hati.
Hasil dari uji coba menggunakan antipyrine sebagai penanda untuk aktivitas metabolik
obat menunjukkan bahwa subjek dengan sirosis alkoholik jelas telah mengurangi aktivitas
metabolisme obat bila dibandingkan dengan subjek sehat. Namun, juga telah diketahui bahwa
indikator kerusakan hati (yaitu, serum bilirubin, transaminase, dan alkali fosfatase) atau fungsi

sintetis hati (yaitu, albumin plasma dan waktu protrombin) tidak berguna dalam memprediksi
gangguan klirens hepatik obat.
Misalnya, klirens antipyrine pada pasien dengan hepatitis atau hati berlemak umumnya
sama dengan yang terlihat pada subjek sehat. Tentu saja, sebagian besar obat tidak dapat
dipastikan menyamai antypirine karena profil farmakokinetiknya berbeda jauh. Pasien dengan
sirosis alkoholik merupakan kelmpok yang paling sering mengalami penurunan kemampuan
metabolisme obat, hasil negatif diamati terhadap kelompok dalam percobaan yang menunjukkan
bahwa jenis penyakit hati lain tidak memiliki efek pada farmakokinetik meropenem.
Kesimpulan
Pemberian intravena berulang 1 g meropenem setiap 6 jam ditoleransi dengan baik oleh
subjek saat diberikan pada kontrol sehat dan juga pada subjek dengan sirosis hati. Tidak ada
perbedaan parameter farmakokinetik meropenem dan ICI 213,689 antara kontrol dan subjek
dengan kerusakan hati . Oleh karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis meropenem pada
pasien dengan sirosis alkoholik.