TESIS
CARLES SIAGIAN
0906648005
TESIS
CARLES SIAGIAN
0906648005
ii
HALAMAN PERNYATAA}I ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang
IIPM :09048005
Tanda Tangan
PEMBIMBING
NAMA TANDATANGAN
Mengetahui
DEWANPENGUJI
Ditetapkan di : Jakdrta
W
Tanggal :7Oktober2014
Puji syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT, karena atas berkat dan rahmat-
Nya, saya dapat menyelesaikan tesis ini.
Penulisan tesis ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk
mencapai gelar Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi pada Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia. Saya menyadari bahwa tanpa bantuan berbagai pihak, dari
masa residensi sampai pada penyusunan tesis ini, sangatlah sulit bagi saya untuk
menyelesaikan tesis ini. Oleh karena itu pada kesempatan ini, saya mengucapkan
terima kasih dan penghargaan sebesar-besarnya kepada:
Almarhum Prof. dr. Subroto Sapardan, Sp.B, Sp.OT (K), guru besar Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr.
Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas
bimbingan dan ilmu yang dicurahkan dalam masa kesehatan beliau sampai masa
sakit kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi
dan Traumatologi.
Prof. dr. Errol U Hutagalung, Sp.B, Sp.OT (K), guru besar Ilmu Orthopaedi
dan Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, pendidik dan
pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto
Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan,
arahan, dan ilmu yang beliau berikan kepada saya dengan tegas dan bersemangat
selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Prof. dr. Djoko Simbardjo, Sp.B, Sp.OT (K) guru besar Ilmu Orthopaedi dan
Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, pendidik dan pengajar
bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto
Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas motivasi,
bimbingan, dan ilmu yang beliau berikan kepada saya dengan humanis dan
bersemangat selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan
Traumatologi.
vi
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
dr. Paruhum U Siregar, Sp.B, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan
kepada saya dengan diskusi-diskusi menarik selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Emir Soendoro, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi
dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan selama masa
pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Ifran Saleh, Sp.OT (K), Ketua Program Studi bidang Ilmu Orthopaedi dan
Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, sekaligus pendidik dan pengajar kami atas didikan, bimbingan,
motivasi, nasihat, latihan ujian, teladan dan kesempatan belajar di daerah yang
beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi
Orthopaedi dan Traumatologi.
Dr. dr. Luthfi Gatam, Sp.OT (K), Kepala SMF Orthopaedi dan Traumatologi
RSUP Fatmawati, Jakarta, pendidik dan pengajar kami, atas didikan, bimbingan
arahan, ilmu, dan kesempatan belajar di RSUP Fatmawati yang diberikan dengan
penuh kesabaran selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi
dan Traumatologi.
dr. Singkat Dohar A. L. Tobing, Sp.OT(K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan
kepada saya dengan diskusi-diskusi menarik selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Syaiful Anwar Hadi, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia dan juga selaku pembimbing tesis saya yang
telah menyediakan waktu, tenaga, dan pikiran untuk mengarahkan dan membantu
vii
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
saya dalam penyusunan tesis ini, dan atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu
praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Dr. dr. Andri Maruli Tua Lubis, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang
Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas didikan, bimbingan, motivasi, nasihat,
teladan, ilmu, dan pengajaran di poliklinik yang beliau berikan kepada saya
selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Dr. dr. Ismail Hadisoebroto Dilogo, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang
Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu
praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Aryadi Kurniawan, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu
praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Prof. drh. Ekowati Handharyani, MS, Ph.D, Apvet. pendidik dan pengajar
bidang ilmu Histopatologi Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran
Hewan, Institut Pertanian Bogor, dan juga selaku pembimbing tesis saya yang
telah menyediakan bimbingan, waktu, motivasi dan nasihat yang diberikan kepada
saya dalam penyusunan tesis dengan penuh semangat dan kesabaran serta
viii
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
pengertian hingga tesis ini selesai.
Dr. dr. Achmad Fauzi Kamal, Sp.OT (K), Dr.dr. Rahyussalim, Sp.OT(K), dr.
Yogi Prabowo, Sp.OT (K), dr. Wahyu Widodo, Sp.OT (K), dan dr. Ihsan
Oesman, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan
Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, atas bimbingan, ronde, ilmu, dan pengajaran yang beliau berikan
kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan
Traumatologi.
dr. Agung P. Sutiyoso, Sp.OT, dr. Sofyanudin, Sp.OT, dr. Bambang Nugroho,
Sp.OT, Dr. dr. Lukman Shebubakar, Sp.OT, dr. Ludwig Andribert Pontoh,
Sp.OT (K), dr. Didik Librianto, Sp.OT (K), dr. Fachrisal, Sp.OT (K), dr.
Jamot Silitonga, Sp.OT, dr. Faisal Mi’raj, Sp.OT, dr Iman Widya Aminata,
SpOT, dan dr Dimas Radithya Boedijono, SpOT para pendidik dan pengajar
bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUP Fatmawati, atas bimbingan,
ronde, ilmu, pengajaran, dan kesempatan belajar di RSUP Fatmawati yang beliau
semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi
Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Gede Sandjaya, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi
dan Traumatologi RSUD Soedarso - Pontianak , atas didikan, motivasi,
bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Soedarso –
Pontianak yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Romaniyanto, Sp. OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi
dan Traumatologi RSUD Dr Soeradji Tirtanegara - Klaten, atas didikan, motivasi,
bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Dr Soeradji
Tirtanegara - Klaten yang beliau semua berikan kepada saya selama masa
pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Prof. Dr. dr. I Ketut Siki Kawiyana, Sp.B, Sp.OT (K), Prof. Dr. dr. Putu
Astawa, Sp.OT (K), dr. KG Mulyadi Ridia, Sp.OT (K), dr. I Wayan
ix
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Suryanto Dusak, Sp.OT (K), dr. Ketut Suyasa, Sp.B, Sp.OT (K), dr. IGN
Wien Aryana, Sp.OT, dr. Bramantya Karna, Sp.OT, dr. Cokorda GOD,
Sp.OT, dr. I Gde Eka Wiratnaya, Sp.OT, dr. I Gusti Lanang Artha Wiguna,
Sp.OT, para pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi
RSUP Sanglah - Denpasar, atas bimbingan, ronde, ilmu, pengajaran, dan
kesempatan belajar di RSUP Sanglah - Denpasar yang beliau semua berikan
kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan
Traumatologi.
dr. Sigit Daru Cahyadi, Sp.OT, dr. Putu Bagus Didiet, SpOT pendidik dan
pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RS Persahabatan, atas didikan,
motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RS
Persahabatan yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Yvonne Sarah Bintaryo, Sp.OT (K) Spine, pendidik dan pengajar bidang
Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUD Jombang, atas didikan, motivasi,
bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Jombang yang
beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan
spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Iman Solichin, Sp.OT (K) Spine, pendidik dan pengajar bidang Ilmu
Orthopaedi dan Traumatologi RS Orthopaedi Purwokerto, atas didikan, motivasi,
bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RS Orthopaedi
Purwokerto yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan
pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
DR. Dr. Robert M. Hutauruk, SpOT(K), MM, dr. Jursal Harun (K) Spine,
dr. Bobby N. Nelwan, SpOT(K), dr. Djamaludin Wijaya, SpOT(K), dr.
Prihardadi Turidho, SpOT(K), dr. Muljana Hasan, SpOT(K), dr. A. B.
Mulyanto, SpOT(K), dr. Edli Warman, SpOT(K), dr. A. J. Didy, SpOT(K),
dr. IGM Febry Siswanto, SpOT(K), dr. Yanuarso, SpOT(K), dr. Zuhri
Efendi, SpOT pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi
RSPAD Gatot Soebroto, atas didikan, motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan
x
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
kesempatan belajar di RSPAD Gatot Soebroto yang beliau semua berikan kepada
saya selama masa pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
dr. Syafiq Basalamah, Sp.OT, dr. Charles Hoo, SpOT, dan dr. Christian
Silas, SpOT pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RS
Siaga Medika Pemalang dan Banyumas, atas pengajaran, motivasi dan
kesempatan belajar mandiri yang beliau berikan kepada saya selama masa
pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Ayahanda saya, drs. Aprildin, MM, dan ibunda saya Nuraini, dan semua
saudara kandung saya yang telah memberikan segala-galanya, dukungan,
semangat dan kasih sayang dari lahir sampai masa pendidikan saya berakhir.
dra. Hj. Sri Sapariati, sdri. Sri Mulyati, Ir. Retno Mustiko Nowoyanti, sdri.
Wiwit Setyaningsih, ST, sdri. Hanifah, sdri. Dhonna Ardiany, SKM, sdri.
Heni Pamuji Rahayu, Amd, para sekretaris dan staff administrasi atas dukungan,
bantuan, kerja sama yang mempermudah saya dalam menjalani masa pendidikan
dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.
Para perawat di kamar operasi, ruang rawat inap, instalasi gawat darurat, rawat
jalan, dan pekarya rumah sakit di rumah sakit-rumah sakit tempat saya
menjalani pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi atas
dukungan, bantuan dan kerja samanya selama masa pendidikan.
xi
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Akhir kata, saya berharap Allah SWT berkenan membalas segala kebaikan semua
pihak yang telah membantu yang tidak dapat saya sebutkan di sini. Semoga tesis
ini membawa manfaat bagi pengembangan ilmu kedokteran pada umumnya dan
ilmu Orthopaedi dan Traumatologi khususnya.
Carles Siagian
xii
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
HALAMAN PERNYATAAII PERSETUJUAN PUBLIKASI
TUGAS AKHIR I]NTUK KEPENTINGAII AKADEMIS
beserta perangkat yang ada (ika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti
Noneksklusif ini Universitas lndonesia berhak menyimpan,
mengalihmedia./format-kan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database),
merawat, dan memublikasikan tugas akhir saya selama tetap mencantumkan
nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta.
Dibuat di : Jakarta
Pada tanggal : 22 Desember 2014
Yang menyatakan
xll
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
ABSTRAK
xiv
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
ABSTRACT
xv
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
DAFTAR ISI
xvi
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
3.3 Populasi dan Sampel ………………….…………………………... ...12
3.4 Kriteria Penelitian ……………………………………………... ........12
3.4.1 Kriteria Inklusi ..........................................................................
3.4.2 Kriteria Eksklusi........................................................................
3.5 Alur Penelitian .....................................................................................
3.6 Variabel Penelitian ………………………………………….. ...........18
3.6.1 Variabel Independen ………………………. ..........................18
3.6.2 Variabel Dependen ………………………………….. .............18
3.7 Definisi Operasional ………………………………………………....18
3.8 Cara Kerja Penelitian ...........................................................................
3.9 Analisis Data ……………………………….……………….............19
3.10 Etika Penelitian………………. ……………………………….. ......19
3.11 Keterbatasan Penelitian......................................................................
xvii
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
DAFTAR TABEL
xviii
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
DAFTAR GAMBAR/ILUSTRASI
Gambar 2.2 Struktur Kimia dari (A) Glukosamin HCl, (B) Glukosamin-
sulfate, (C) Glukosaminsulfate-natrium klorida Precipitate......11
xix
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
DAFTAR SINGKATAN
DMSO : Dimethyl-sulfoxide
GAGs : Glikosaminoglikans
GC : Glucosamine-Chondroitine Sulfate
GCM : Glucosamine-Chondroitine Sulfate-MSM
GK : Glukosamin-Kondroitin Sulfat
GKM : Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM
HCl : Hidroklorida
IL-1 : Interleukin-1
INR : International Normalized Ratio
ITT : Intention to Treat
JSW : Joint Space Width
mRNA : Messenger Ribonucleic Acid
MSM : Methylsulfomethane
NSAID : Non Steroid Anti Inflammatory Drug
OA : Osteoartritis
OARSI : Osteoarthritis Research Society International
VAS : Visual Analog Scale
WOMAC : Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis
xx
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
DAFTAR LAMPIRAN
xxi
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
BAB I
PENDAHULUAN
1
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
2
Para praktisi tidak mempunyai pilihan yang banyak mengenai sebagai alternatif
obat-obatan OA selain analgesik dan NSAID, yang memiliki efek samping pada
pemakaian jangka panjang. Pemberian glukosamin atau kondroitin sulfat serta
MSM dalam kombinasi menjadi alternatifpilihan. Glukosamin,kondroitin
sulfatdan MSM telah teruji aman, kecuali pada pasien dibetes. Namun demikian,
Food and Drugs America tidak memasukkan glukosamin dan kondroitin sulfat
dalam daftar obat-obatan OA, melainkan sebagai suplemen makanan. Di
Indonesia glukosamin masuk dalam daftar obat-obatan yang dijamin dalam
asuransi kesehatan. Meskipun banyak kontroversi dalam berbagai penelitian
mengenai efek glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM terhadap symptom-
modifying dan structure-modifying pada pasien OA, namun dalam praktek sehari-
hari obat-obatan tersebut masih banyak diresepkan oleh dokter. Harga obat yang
mahal membuat pasien atau konsumen menghabiskan banyak uang untuk
membeli glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM. Perlu diadakan suatu penelitian
yang baik mengenai efek ketiga obat tersebut terhadap kesembuhan pasien OA.
Universitas Indonesia
kondroitin sulfat dan MSM merupakan salahsatu terapi alternatif yang diberikan
pada pasien OA. Meski demikian, banyak kontroversi dari berbagai penelitian
yang telah dilakukan, terhadap efek obat-obatan tersebut pada pasien OA.Namun
hingga saat ini, masih banyak dokter yang memberikan obat-obatan tersebut.
Minimnya terapi alternatif pada pasien OA, dan efek jangka panjang dari
analgesik dan NSAID menjadi alasannya. Dengan demikian, masalah penelitian ini
adalah seberapa besar efek kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat dan
glukosamin-kondroitin sulfat-MSM dibandingkan dengan plasebo terhadap
kesembuhan pasien OA.
1) Apakah terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin,
kondroitin sulfat dibandingkan plasebo terhadap perbaikan klinis pasien OA
sendi lutut derajat I dan II?
2) Apakah terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin,
kondroitin sulfat dibandingkan kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat,
MSM terhadap perbaikan klinis pasien OA sendi lutut derajat I dan II?
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
6
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
6
Karena terapi medis untuk OA hanya memiliki efisiensi yang sedang, dan
merupakan terapi jangka pendek untuk pain control pengembangan obat-obat lain
yang dapat mengatasi nyeri dalam jangka panjang dan memperbaiki kerusakan
tulang rawan sendi, akibat hilangnya tulang rawan hialin pada OA merupakan
subyek yang dewasa ini menarik untuk dilakukan. 1.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
7
struktur anatomis sendi pada OA lutut dan mengkontrol gejala yang timbul.5,6
Penelitian selanjutnya memilki hasil yang berlawanan,misalnya pada the National
Institutes of Health-funded glukosamin/chondroitin Arthritis Intervention Trial
(GAIT).7 Glukosamin seringkali dijual dalam bentuk kombinasi dengan
kondroitin, sehingga sampai sekarang belum diketahui apakah kombinasi ini lebih
baik dibandingkan dengan glukosamin sendiri saja.
2.1.2 Glukosamin
Glukosamin (2-amino-2-deoxy-β-d-glucopyranose), merupakan zat yang normal
ditemukan ada di matriks tulang rawan sendi dan cairan sendi manusia.
Glukosamin merupakan sebuah hexosamin yang secara normal diproduksi pada
manusia dan dapat memiliki berbagai aksi farmakologis pada jaringan sendi dan
tulang rawan sendi. Glukosamin merupakan prekusor utama untuk biosintesis
berbagai makromolekul seperti asam hialuronat, proteoglikans,
glikosaminoglikans (GAGs), glycolipid, dan glycoprotein.Glukosamin terdapat
pada hampir semua jaringan lunak dalam tubuh manusia, dengan konsentrasi
tertinggi pada tulang rawan.1 Beberapa percobaan ekperimental jangka pendek dan
menengah mengenai OA menunjukan efek symptom modifying dari
6
glukosaminsulfat dan keamanan zat tersebut.
Glukosamin dijual dalam berbagai sediaan, beberapa sediaan di ambil dengan cara
hidrolisis asam dari chitin yang didapatkan dari kulit krustasea. Hal ini
menyebabkan alergi yang timbul pada penggunaan glukosamin terutama timbul
pada orang yang memiliki alergi kerang atau udang laut, dan tidak disarankan
untuk menggunakan glukosamin yang diproduksi dengan cara ini.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
8
Glukosamin HCl (Gambar 2.2.A) merupakan bentuk garam yang paling stabil dari
glukosamin yang tersedia dalam bentuk oral dengan waktu paruh yang cukup
lama. Garam hidroklorida seringkali digunakan dengan kombinasi bersama basa
lemah karena kestabilan dan kelarutan nya. Oleh karena ini, glukosamin HCL
telah digunakan secara rutin selama beberapa tahun lamanya.1
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
9
Garam sulfat dari glukosamin (Gambar 2.2.B) merupakan zat yang sangat
higroskopis dan mudah terurai dalam suasana lembab. Hal ini membuat
glukosaminsulfat tidak praktis digunakan sebagai sediaan oral. Beberapa tahun ini
berbagai metode digunakan untuk menstabilkan sediaan glukosamin HCL dan
glukosaminsulfat menjadi cocrystal atau coprecititate dengan natrium klorida dan
kalium klorida. (Gambar 2.2.C). Saat ini produk inilah yang digunakan untuk
penggunaan glukosamin secara oral.8
Gambar 2.2 Struktur kimia dari (A) glukosamin HCl, (B) glukosaminsulfate, (C)
glukosaminsulfate-natrium kloridacoprecipitate.
(Dikutip: Miller & Klegg 2011)1
Dosis harian glukosamin bervariasi antara berbagai sediaan yang tersedia. Hal ini
disebabkan karena ukuran molekul garam glukosamin tersebut. Belum ada studi
yang dilakukan mengenai kadar glukosamin setelah penggunaannya secara oral,
tetapi dosis yang disarankan berkisar antara 1250 mg sampai 1500 mg per hari.
Terdapat kontroversi mengenai bentuk mana dari glukosamin yang paling efektif.
Sebuah produk glukosamin Dona®, menyatakan kalau bentuk glukosaminsulfat
merupakan zat dengan sediaan aktif yang paling efektif untuk mengatasi gejala
nyeri yang terjadi pada OA dan memiliki symptom modifying effect. Glukosamin
HCl yang diberikan per oral dengan dosis yang signifikan secara klinis
menunjukan kadar bioavabilitas zat tersebut pada serum dan sinovium dari hewan
percobaan.6 Peningkatan kadarglukosamin pada sinovium terjadi selama 12 jam,
dan kadar zat tersebut dalam serum terjadi selama 6 jam.Pada studi hewan
lainnya, glukosamin yang dilekatkan dengan radioisotop ditemukan dalam tulang
rawan sendi setelah penggunaanya secara oral.6 Penelitian ini juga dilakukan
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
10
Perlu diingat bahwa metode spesifik untuk mendeteksi glukosamin dalam plasma
tidak cukup sensitif untuk memonitor konsentrasinya dalam bentuk yang tidak
berubah setelah pemakaian oral. Studi yang dilakukan menggunakan kromatografi
cair dengan spektrometri, studi ini dapat menentukan kadar glukosamin dalam
plasma secara lebih akurat, dan diestimasi memiliki waktu paruh sebesar 15 jam
untuk glukosamin yang dikonsumsi secara oral.9 Studi yang sama menunjukan
bahwa farmakokinetik glukosaminsulfat berjalan secara linear dengan dosis
1500mg satu kali per hari, dimana peningkatan dosis glukosamin diatas 1500mg
tidak menyebabkan peningkatan konsentrasi maksimum dari glukosamin dalam
plasma. Penelitian terakhir yang membandingkan farmakokinetik glukosaminHCL
saja dan kombinasinya dengan natrium kondroitin sulfat secara statistik terbukti
secara signifikan bahwa kadar plasma glukosamin HCL lebih tinggi dari pada
penggunaanya secara kombinasi.9
2.1.3 Kondroitin
Kondroitin sulfat pertama kali diekstraksi dan dimurnikan pada tahun 19601,
dengan sebagian besar suplemen yang tersedia secara komersial berasal dari
tulang rawan ikan hiu atau trakea sapi. Berbagai produk kondroitin sulfat telah
digunakan dalam sebagian besar penelitian mengenai kondroitin sulfat dan
osteoartritis. Kondroitin sulfat merupakan kelas glikosaminoglikan diperlukan
untuk pembentukan proteoglikan yang ada di tulang rawan sendi. Kondroitin
memiliki struktur hidrofilik, makromolekul polisakarida pembentuk gel yang
memfasilitasi rawan sendi untuk menyerap air dalam jumlah banyak sehingga
menyebabkan sendi dapat bersifat seperti bantalan untuk menyerap gaya kompresi
yang terjadi.10 Kondroitin dipercaya memperbaiki fungsi sendi dengan
meningkatkan sintesis endogen dan pencegahan degradasi enzimatik dari
glikosaminoglikan. Penelitian klinis mendukung pemberian obat oral kondroitin
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
11
sulfat untuk penyakit degeneratif sendi, baik sebagai obat untuk mengurangi nyeri
sekaligus mengurangi penggunaan dari NSAID.10
Kondroitin sulfat, suatu kelas dari glikosaminoglikan yang terdapat dalam dua
bentuk yaitu chondroitin 4-sulfate dan chondroitin 6-sulfate. Kondroitin adalah
glikosaminoglikan yang ditemukan dalam tulang rawan hialin dan dibedakan
secara struktural oleh posisi dari letak ion sulfat dari rantai monosakarida
(Gambar 2.3). Kondroitin sulfat dibentuk didalam tubuh sebagai disakarida
dengan cara bergantian menggabungkan residu sulfat dan/atau non-sulfat dari D-
glucuronic acid dan N-acetylgalactosamine. Rangkaian dari disakarida ini
kemudian membentuk rantai polisakarida. Disakarida terbanyak di dalam jaringan
sendi adalah kondroitin sulfat A (chondroitin-4-sulfate) dan kondroitin sulfat C
(chondroitin-6-sulfate).
Oleh karena berbagai potensi biokimia dari disakarida (berdasarkan jumlah dan
posisi dari grup sulfat dan persentase dari disakarida yang sama) yang membentuk
struktur primer dari rantai polisakarida, kondroitin sulfat sebenarnya merupakan
kumpulan senyawa yang heterogen dengan berbagai berat molekul dan kepadatan
kandungan ion (charge densities).
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
12
supplemen dan tidak memerlukan resep untuk mendapatkan obat tersebut. Proses
produksi dari kondroitin tidak seketat obat-obatan biasa sehingga terdapat
perbedaan antara kualitas dan potensi kondroitin. Meskipun tidak ada studi formal
mengenai dosis, tetapi dosis yang direkomendasikan untuk chondroitin adalah
sebesar 800 sampai 1200 mg per hari.10 Mayoritas dosis oral dari kondroitin
sulfat di hidrolisis menjadi monosakarida pada traktus digestivus. Dan hanya
sejumlah kecil dari di-, oligo-, dan polisakarida yang dapat melewati proses
pencernaan di usus dan diserap kedalam aliran darah. Karena proses hidrolisis ini,
absorbsi dari kondroitin per oral mendekati nol persen untuk rantai polisakarida
high molecular weight kondroitin sulfat dan sebesar 8-12 persen untuk kondroitin
yang mengandung berat molekul yang lebih kecil dan kadarsulfat yang tinggi.
Terlepas dari ukuran molekulnya, kondroitin yang digunakan secara oral diserap
oleh usus secara parsial, sehingga hanya sebagian kecil saja yang dapat mencapai
sendi.8-10 Hal ini kontradiktif dengan penelitian yang melibatkan hewan, dimana
absorsi kondroitin yang di berikan label radioisotop adalah sebesar 70% dari
konsumsi oral kondroitin dan diekskresi melalui ginjal.Mayoritas kondroitin yang
diserap adalah dalam bentuk monosakarida D-glucuronic dan N-
acetylgalactosamine. Sejumlah kecil darikondroitin dalam bentuk di-, oligo-, dan
polisakarida, juga ditemukan dalam darah setelah pemakaian secara oral Setelah
diserap, produk kondroitin sulfat yang terhidrolisis terdapat di usus kecil, hati, dan
ginjal yang merupakan organ yang memetabolisme kondroitin sulfat tersebut.
Selain itu kondroitin juga ditemukan pada jaringan yang menggunakan gula-
amino untuk metabolismenya seperti tulang rawan sendi, cairan sendi dan trakea.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
13
yang diambil dari ikan hiu diberikan pada subjek yang sama dengan dosis yang
sama, ditemukan peningkatan kadar plasma yang sama dalam 7 jam. Perbedaan
ini ditemukan akibat perbedaan besar molekul kondroitin dan densitas muatan dari
kedua kondroitin tersebut.Kondroitin sulfat yang berasal dari trakea sapi memiliki
berat molekul yang lebih kecil dan sehingga diabsorbsi dan dieliminasi lebih cepat
dibandingkan dengan kondroitin yang berasal dari hiu.20 Dengan semakin
besarnya berat molekul dari chondroitin, penyerapan nya lebih rendah, dan lebih
lama berada dalam peredaran darah, dan kecepatan eliminasi lebih lambat.
Penelitian lain menyatakan bahwa bioavabilitas oral dari kondroitin sulfat adalah
sebesar 5-15% dengan eliminasi waktu paruhnya adalah 6 jam setelah konsumsi
oral.Penelitian terakhir menyatakan bahwa tidak terdapat perbedaan antara
kadarkondroitin sulfat dibandingkan dengan kadar kondroitin yang dicampur oleh
glukosaminsulfatsebesar 1200mg dengan waktu pengukuran antara 15 menit
sampai 36 jam.11
2.1.4 Methylsufonylmethane
Methylsulfonylmethane (MSM) merupakan bentuk teroksidasi dari dimethyl-
sulfoxide (DSMO), yang merupakan sebuah sediaan organik dari sulfur. MSM
merupakan zat yang lebih stabil dan memiliki potensi yang lebih besar
dibandingkan dengan sediaan dalam bentuk DMSO.Selain itu MSM juga memilki
profil yang lebih baik tanpa bau dan iritasi kulit natural serta merupakan bentuk
organik dari sulfur. MSM merupakan sebuah senyawa yang memiliki sifat
anagetik, dimana MSM memblokir proses inflamasi dan meningkatkan aktivitas
kortisol, sebuah hormon anti inflamasi yang secara alamiah dibentuk di dalam
tubuh. MSM juga merupakan zat yang memiliki kadar toksistas sangat rendah, dan
dapat dibandingkan dengan toksistas air, dimana pada percobaan manusia dengan
dosis 1 g per kilogram berat badan tidak memiliki efek toksik.12
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
14
sehingga dapat dikonsumsi secara mudah dalam bentuk bubuk maupun pil. Kedua
zat ini memiliki beberapa efek yang menguntungkan pada sendi dengan artritis.
Dosis optimal dari MSM tidak diketahui, tetapi dosis 1-2 gram dalam dua dosis
sehari adalah dosis yang direkomendasikan.12
Mayoritas penelitian in vitro yang meneliti efek dari glukosamin pada sendi telah
dilakukan dengan menggunakan konsentrasi 50 sampai 5000 mM, dimana
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
15
Penelitian in vivo lainnya pada kelinci dan tikus dengan cedera sendi yang
diinduksi oleh papain, menunjukkan peningkatan jumlah glikosaminoglikantulang
rawan setelah pemberian glukosamin secara oral.15Pada sebuah penelitian
menggunakan kelinci, dengan defisiensi atau kerusakan anterior cruciate ligament
seperti yang terjadi pada OA akut, dengan pemberian glukosamin HCL per oral
selama 8 minggu dimulai sejak 3 minggu pasca operasi. Pada penelitian tersebut
tidak ditemukan adanya perbedaan signifikan pada komposisi tulang rawan,
mekipun tampaknya ada pengurangan kehilangan glikosaminoglikan dari kondilus
femur.16 Studi ini memberikan kesimpulan bahwa glukosamin HCL memiliki efek
yang menginhibisi turnover tulang pada tempat reseksi ligamen, dan menekankan
perlunya untuk mempelajari seluruh jaringan pembentuk sendi dan bukan hanya
tulang rawan sendi saja.16
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
16
Studi in vitro pada kondroitin sulfat saja sebagai monoterapi dan dalam bentuk
kombinasi dengan glukosamin juga telah dipelajari. Beberapa studi juga
menunjukkan penurunan ekspresi berbagai enzim pro inflamasi dan molekul-
molekul seperti phospholipase A2,cyclooxygenase-2, dan prostaglandin E2.10
Sebuah penelitian menemukan bahwa penambahan kondroitin sulfat secara
fisiologi terhadap IL-1-kondrosit menghambat translokasi nuclear factor-kappaB
(NF-B). Dimana NF-B merupakan sebuah faktortranskripsi gen yang memiliki
peran utama dalam inisiasi berbagai gen pro-inflamasi yang terlibat dalam
patogenenesis OA. Data yang meneliti mengenai aktivitas in vivo pada kondroitin
sulfat sangatlah terbatas, tetapi beberapa penelitian dengan menggunakan hewan
menggunakan kondroitin sulfat baik dengan atau tanpa campuran glukosamin
telah dipublikasikan. Sebuah studi menggunakan mencit dangan collagen-induced
arthritis tipe II yang diberikan berbagai dosis kondroitin sulfat selama 9 minggu,
menemukan berkurangnya kerusakan sendi, sinovitis dan infiltrasi sel inflamasi
pada proses degenerasi arthritis yang terjadi pada mencit tersebut.15 Perlu diingat
bahwa hasil yang dicapai adalah dengan pemberian dosis 1000 mg/kg/hari, yang
merupakan dosis yang sangat besar bila dibandingkan dengan pemberiannya pada
manusia. Studi lainnya mempelajari anjing yang telah diberikan terapi dengan
glukosamin dan kondroitin sulfat yang diberikan injeksi chymopapain intra
artikular untuk merusak sendi dan ditemukan hasil bahwa terdapat penurunan
proses inflamasi sendi yang signifikan bila dibandingkan dengan kontrol. Studi ini
menjelaskan bahwa terapi profilaksis dengan kondroitin sulfat dan glukosamin
dapat menurunkan reaksi inflamasi dalam sendi yang mengalami kerusakan.16
Selain berbagai penelitian in vivo dan in vitro yang dilakukan untuk membuktikan
efek terapeutik dari glukosamin dan kondroitin oral, beberapa studi klinis juga
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
17
telah dilakukan untuk mempelajari signifikansi kedua zat ini sebagai suplemen
pada manusia. Intervensi efek terapeutik pada OA dipengaruhi oleh banyak
faktor, termasuk diantaranya progresifitas lambat dari penyakit, mmeningkatnya
efek plasebo pada penelitian yang lebih besar.17 Penggunaan suplemen dengan
efek terapi yang rendah, dan kesulitan dalam menentukan tolak ukur yang
terstandarisasi. Beberapa tahun terakhir, banyak sekali tulisan yang dibuat
mengenai penggunaan glukosamin dan kondroitin baik kombinasi maupun tidak,
tetapi efikasi klinis bagi manusia efektifitasnya masih kontroversial.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
18
rekomendasi untuk menilai OA pada sendi lutut dengan posisi AP dalam keadaan
lutut yang terfleksi 20 sampai 30 derajat.
2.3.1 Glukosamin
Efek samping yang dilaporkan merupakan efek samping yang jarang dan
ringan.Glukosamin yang ada di pasaran dibuat dari cangkang lobster, kepiting dan
udang. Akan tetapi, antigen yang berhubungan dengan reaksi alergi makanan laut
tidak ditemukan pada cangkang, sehingga belum ada laporan mengenai pasien
yang mengalami alergi makanan laut ketika mengkonsumsi glukosamin.1 Hingga
sekarang juga belum ada laporan yang menyatakan adanya interaksi obat-
suplemen yang signifikan melibatkan glukosamin. Pada satu laporan kasus,
penambahan glukosaminsulfat pada regimen dosis tetap warfarin (Coumadin)
tampak memperbesar efek antikoagulan warfarin pada seorang pria berusia 69
tahun.44 Hanya 1 orang yang pernah dilaporkan memiliki reaksi alergi kepada
glukosamin oral.42
Pada suatu percobaan yang melibatkan 1208 subyek, efek samping tersering yang
ditimbulkan glukosaminsulfat oral (1.5 g setiap hari) adalah nyeri lambung
(3.5%), heartburn (2.7%), diare (2.5%) dan mual (1%).42 Terdapat satu laporan
kasus mengenai kesulitan berjalan dan menaiki tangga oleh karena shortness of
breath yang timbul setelah mengkonsumsi kombinasi glukosamin-kondroitin
sulfat pada seorang wanita berusia 52 tahun dengan riwayat asma intermiten yang
lama.1,42Glukosamin juga dihipotesiskan menurunkan efektifitas penggunaan obat
anti diabetes.43 Hingga sekarang, hipotesis ini masih ditolak, dan penggunaan
glukosaminpada pasien-pasien dengan diabetes tidak tampak mempengaruhi
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
19
sensitivitas insulin atau menginduksi resitensi insulin. Akan tetapi, the Arthritis
Foundation mengrekomendasikan bahwa pasien-pasien dengan diabetes
memonitor kadar glukosa darah mereka lebih sering ketika mereka mengkonsumsi
glukosamin. Bukti ilmiah akan penggunaan glukosamin yang aman selama
kehamilan belum tersedia.1
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
20
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
21
cenderung ditolak karena jumlah sampel yang terlalu sedikit, randomisasi yang
tidak adekuat, tidak adanya prinsip intention to treat, dan bias akibat dipengaruhi
oleh adanya sponsor. Akibatnya Rotta®pharm® sebagai perusahaan farmasi yang
gencar mempromosikan glucosaminesulfate membuat dua uji klinis dalam skala
besar untuk menilai fungsi glucosaminesulfate dalam menilai simptom dan
perubahan radiologis dari OA. Penelitian pertama7 mengevaluasi 212 pasien
dengan OA lutut selama 3 tahun secara randomized, dimana salah satu grup yang
dinilai menerima 1500 mg glucosaminesulfate, dan grup lainnya dengan plasebo.
Penelitian ini menemukan terdapat perbedaan yang bermakna mengenai kualitas
nyeri dan fungsi antara kelompok plasebo dengan kelompok yang diberikan
glucosamine. Dimana terdapat 11,7 % reduksi dari index WOMAC dibandingkan
dengan plasebo, tetapi tidak terdapat perbedaan dalam penilaian kekakuan. Dalam
penelitian ini ditemukan juga pengurangan penyempitan ruang sendi
dibandingkan dengan kelompok plasebo, seperti yang ditunjukkan dengan hasil
radiografi weight-bearing anteroposterior (0.06 mm versus 0.31 mm).
keduaperbedaan tersebut bermakna secara statistic; akan tetapi, belum ada
korelasi antara perbaikan gejala dengan penemuan radiografis.24
Pada percobaan serupa yang dilakukan tahun 2002 di Prague, republic Czech, 202
pasien dengan osteoarthritis pada sendi lutut diberikan plasebo atau 1500 mg
Dona® dan diikuti selama 3 tahun.6 Studi kedua ini melaporkan bawha terdapat
perbedaan bermakna mengenai derajat nyeri, fungsi, derajat kekakuan pada grup
yang diberikan glucosamine. Terdapat perbaikan yang berarti pada grup yang
diberikan glucosamine (26%), jika dibandingkan dengan grup yang diberikan
plasebo (16%) dengan menggunakan WOMAC scoring sebagai tolak ukur. dan
bukti radiografi yang menunjukkan berkurangnya penyempitan ruang antar sendi
pada kompartemen sendi medial (rerata penambahan 0.04 mm vs 0.19 mm pada
penyempitan ruang antar sendi).
Sebuah meta analisis dilakukan pada tahun 2005, dimana terdapat 20 RCT dengan
total 2.570 pasien mengevaluasi literature mengenai efek glucosamine sebagai
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
22
Pada akhir tahun 1990, National Institutes of Health (NIH) di Amerika Serikat
mensponsori penelitian klinis multicenter, double-blind, antara plasebo- dan
celecoxib-controlled, untuk menilai efektifitas dan keamanan dari glucosamine
dan chondroitinsulfate baik sebagai monoterapi dan sebagai kombinasi sebagai
terapi OA dari sendi lutut. Penelitian terbesar yang melibatkan 1583 orang pasien,
The glucosamine/chondroitinArthritis Intervention Trial7 (GAIT) meneliti pasien-
pasien dengan OA lutut, untuk menerima glucosamine HCL 1500mg per hari,
natrium chondroitinsulfate 1200mg per hari, dan kombinasi nya dengan celecoxib
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
23
200mg per hari atau plasebo. Penelitian ini dilakukan scara double blind selama
24 minggu. Para peneliti GAIT 2006 tidak dapat menarik kesimpulan apakah
glucosamine berguna atau tidak untuk terapi OA. Hasil dari penelitian tersebut
adalah menurunan 20% skor WOMAC dalam 24 minggu, dibandingkan dengan
sebelum terapi. Pada penelitian ini, ditarik kesimpulan bahwa bila dibandingkan
dengan plasebo, terapi dengan glucosamine saja dan atau kombinasinya dengan
menggunakan chondroitin tidak menurunkan kualitas nyeri secara signifikan
stelah 6 bulan terapi, bagi pasien-pasien dengan OA lutut. Para peneliti
menyatakan bahwa kombinasi glucosamine dan chondroitin memiliki efektifitas
bagi pasien dengan subgroup nyeri lutut hebat. Penemuan yang penting pada
penelitian ini adalah efek plasebo sebesar 60% menyatakan bahwa kurangnya
jumlah sample pada penelitian tersebut.7 Penelitian lanjutan dari GAIT
mempublikasikan penelitan 2 tahun denegan 662 pasien dengan OA, dilakukan
randomisasi dengan menggunakan terapi yang sama tidak ditemukan adanya
perbaikan dalam skor WOMAC maupun fungsi sendi jika dibandingkan dengan
plasebo. Meskipun grup yang diberikan glucosamine dan celecoxib menunjukan
angka perbaikan nyeri dan fungsi yang lebih baik, namun hasil yang didapatkan
tidak bermakna secara klinis.1
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
24
dengan plasebo, dengan menggunakan VAS (visual analog score) sebagai tolak
ukur.30 Hingga sekarang juga telah terdapat beberapa penelitian yang
menunjukkan bahwa penggunaan glucosamine sebagai tambahan pada pasien-
pasien yang menerima NSAID dapat mengurangi kebutuhan NSAID mereka.6
Oleh karena kemampuan anti-inflamasi glucosamine yang berbeda dengan
NSAID, keduanya mungkin memiliki efek sinergistik dalam menghilangkan
beberapa jenis inflamasi.1
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
25
Hal yang perlu diperhatikan mengenai ketiga studi tersebut, adalah bahwa pada
penelitian pertama dan kedua, dengan penelitan ke tiga menggunakan teknik
radiologis yang berbeda. Penelitian pertama dan kedua memperoleh pengukuran
JSW dengan pencitraan anteroposterior dari lutut, dan pada penelitian ketiga
menggunakan semiflexed MTP view sesuai dengan yang digambarkan oleh
Buckland-Wright dkk.32 JSW yang dinilai berdasarkan pencitraan anteroposterior
dalam keadaan ekstensi,selain menilai tulang rawan sendi, dapat juga menilai
struktur lain sepertis meniskus dan ligamen kolateral. Sebagai tambahan, adanya
nyeri pada sendi dapat mempengaruhi gambaran radiologis pada subyek akibat
ketidakmampuan untuk melakukan ekstensi maksimal, sehingga menyebabkan
gambaran JSW yang kurang baik.32
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
26
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
27
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
28
Seperti yang telah didiskusikan diatas, data mengenai perbaikan nyeri dan fungsi
dari OA tidak berhubungan dengan perubahan di JSW, dan hal ini terutama
ditemukan pada penelitian yang melibatkan chondroitinsulfate. Pada uji klinis
terkontrol, 24 pasien dengan OA gejala di tangan subyek diacak untuk menerima
500mg naproxen (plasebo group, n=12) atau 500 mg naproxen plus 800 mg oral
chondroitinsulfate setiap harinya (treatment group, n=12) selama 24 bulan.
penliaian radiografis dari tangan dilakukan pada 0, 12 dan 24 bulan. Pada
penelitian ini didapatkan hasil bahwa kerusakan sendi tetap terjadi pada kedua
kelompok penelitian, tetapi terdapat angka yang lebih sedikit pada pasien yang
diberikan chondroitin.38 Dua buah uji klinis acak terkontrol menunjukkan hasil
yang mirip pada pasien dengan OA lutut. Pada tahun 2004 Uebelhart et al
menunjukkan bahwa pemberian 800 mg chondroitinsulfate per hari (n=60) selama
dua bulan sampai dengan 1 tahun menurunkan index Luquesne sebanyak 36%
dibandingkan penurunan sebanyak 23% pada grup plasebo. Kelompok yang
mendapatkan terapi chondroitin juga mengalami penurunan skala nyeri, waktu
berjalan, dan skor penilaian global oleh dokter dan pasien. Sebagai tambahan
progresifitas radiologis menunjukkan adanya penyempitan celah sendi pada
kelompok dengan plasebo tanpa degenerasi yang bermakna pada pasien yang
diberikan chondroitin.60 Pada penelitian besar lainnya sebanyak 300 orang pasien
diacak untuk menerima chondroitinsulfate 800 mg atau plasebo sekali sehari
selama dua tahun. Hasil yang didapatkan dari penelitian tersebut adalah bahwa
terdapat penyempitan celah sendi progresif dengan rata-rata kehilangan ukuran
celah sendi sebesar 0.14±0.61 mm dalam 2 tahunpada kelompok plasebo, dan
tidak ditemukan perubahan celah sendi pada kelompok yang diberikan
chondroitin.39
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
29
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
30
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
31
MSM
Penurunan rasio air pada
kartilago
Fisura dan fibrilasi permukaan sendi
Laserasi
Osteoartritis
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
32
OA grade I & II
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
BAB III
METODE PENELITIAN
Jumlah subyek minimal yang akan diikutkan dalam penelitian ini dihitung
berdasarkan hipotesis utama penelitian dengan rumus besar sampel untuk uji
hipotesis perbedaan 2 rerata.
33
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
34
2
n=2
Pasien akan diberikan secara acak obat-obatan yang terdiri dari dari tiga kelompok
yaitu glukosamin-kondroitin sulfat-MSM, glukosamin-kondroitin sulfat, dan
plasebo.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
35
Informed consent(4)
Tidak Bersedia
Bersedia (5)
Random (6)
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
36
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
37
1) Persiapan penelitian
a. Pelatihan tim peneliti
Pelatihan dilakukan pada semua tim peneliti yang terdiri dari dokter,
koordinator penelitian dan data manajer. Kelayakan tim penelitian untuk ikut
serta ditentukan dengan melakukan posttest dan penilaian praktek.
Dinyatakan memadai apabila nilai post test 80.
b. Kuesioner
Untuk mengukur varabel penelitian digunakan kuesionerVAS dan WOMAC,
sesuai dengan standar functional outcome knee society.
c. Kemasan suplemen
Suplemen dikemas oleh petugas farmasi dalam kapsul dengan warna yang
sama. Obat dibagi menjadi 3 kelompok yaitu, kombinasi glukosamin1500mg
+ kondroitin sulfat 1200mg + MSM500mg, kombinasi glukosamin1500mg +
kondroitin sulfat1200 mg, dan plasebo saccharum lactis
2) Identifikasi subjek yang berpotensi masuk ke dalam penelitian
Identifikasi subjek dilakukan oleh dokter yang sudah dilatih menggunakan
ceklis identifikasi subjek penelitian. Apabila subjek memenuhi kriteria dokter
memberikan informed consent.
3) Informed consent
Informed consent diberikan oleh dokter yang sudah dilatih, dan dilakukan di
ruangan khusus yang telah disediakan di poliklinik. Kesediaan ikut serta
dalam penelitian didokumentasikan dengan menandatangani formulir
persetujuan. Subjek akan mendapatkan salinan lembar persetujuan.
4) Random
Subjek akan diberikan suplemen secara acak, yang dikonsumsi dua kali tiga
kapsul sehari selama 3 bulan. Bila subjek menderita nyeri yang hebat, dapat
mengkonsumsi parasetamol 500mg, maksimal 4 tablet per hari, kecuali
selama 24 jam sebelum dilakukan evaluasi klinis.
5) Akan dilakukan penilaian skor VAS dan WOMAC pada minggu ke 0, 4, 8 dan
12.
6) Analisis data
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
38
Penyajian data untuk hasil deskriptif dan analisis dibuat dalam bentuk teks, tabel,
maupun gambar sesuai dengan keperluan.
Untuk uji klinis dengan luaran berupa variabel numerik (skor VAS dan WOMAC),
perbedaan variabel-variabel tersebut (antara kelompok glukosamin-kondroitin
sulfat-MSM dan glukosamin-kondroitin sulfat dan plasebo) pada minggu ke 0,
minggu ke 2, minggu ke 4, minggu ke 8 dan minggu ke 12, yang akan dianalisis
dengan uji t-independent, dengan menyertakan nilai-p dan interval kepercayaan
(IK) 95%-nya. Pada bagian ini, analisis akan menggunakan prinsip intention to
treat (ITT) analysis.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
39
Sampel pada penelitian ini hanya terbatas pada satu senter yaitu Rumah Sakit
Ciptomangunkusumo Hospital. Untuk mencapai hasil yang lebih signifikan maka
dibutuhkan penelitian dengan subjek yang direkrut dari beberapa sampel. Evaluasi
luaran pada penelitian ini hanya dilakukan dari VAS dan WOMAC skor saja
sehingga hasilnya dapat menjadi cenderung subjektif. Pada penelitian ini tidak
dilakukan pengukuran Body Mass Index sebagai uji karakteristik subyek
penelitian.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
Pasien OA yang
memenuhi kriteria
inklusi (n=147)
Pasien yang mengikuti penelitian ini sejumlah 147 orang, yang dibagi
dalam 3 kelompok yaitu 50 orang dalam kelompok Glukosamin-Kondroitin
sulfat-MSM, 49 orang dalam kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat, dan 48
orang dalam kelompok Plasebo. Kami melakukan uji karakteristik dasar pada
subyek penelitian seperti yang disajikan pada Tabel 4.1.
40
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
41
Usia (tahun) 58,3 (SD 10,4) 60,9 (SD 9,3) 62,8 (SD 7,5)
Jenis kelamin
Laki-laki 11 17 20
Perempuan 39 32 28
Baseline WOMAC 34,16 (SD 15,9) 27,73 (SD 9,3) 34,65 (SD 7,5)
(mean)
Baseline VAS (mean) 4,0 (SD 1,6) 3,8 (SD 1,6) 3,54 (SD 1,5)
Rerata usia cukup homogen pada ketiga kelompok (Gambar 4.2). Didapatkan skor
baseline WOMAC terendah pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat 27,73
(SD 9,3), sedangkan skor baseline VAS terendah kelompok Plasebo 3,54 (SD
1,5).
Karakteristik Subjek
GC GCM Plasebo
40 34.1634.65
27.73
30
20
10 3.8 4 3.54
0
Sampel Total Rerata Usia Rerata WOMAC 0 Rerata VAS 0
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
42
Pria Wanita
Tabel 4.2 Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap Kelompok
Unilateral (%) Bilateral (%) TOTAL
GC 5 (10.2%) 44 (89.8%) 49
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
43
100
89.8 87.5
90 86
80
70
Persentase (%)
60
50 Unilateral
40 Bilateral
30
20 14 12.5
10.2
10
0
GCM GC Plasebo
Gambar 4.4 Grafik Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap Kelompok
Tabel 4.3 Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap Kelompok
Derajat 1 (%) Derajat 2 (%) TOTAL
GC 31 (63.3%) 18 (26.7%) 49
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
44
70
63.3
58.3
60 54
50 46
41.7
Persentase (%)
40 36.7
Derajat 1
30 Derajat 2
20
10
0
GC GCM Placebo
Gambar 4.5 Grafik Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap Kelompok
4 minggu 29,0 (SD 16,1) 25,4 (SD 15,8) 29,1 (SD 15,1)
8 minggu 27,0 (SD 14,7) 24,4 (SD 16,0) 28,9 (SD 14,0)
12 minggu 22,0 (SD 11,3) 21,0 (SD 13,0) 29,2 (SD 13,1)
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
45
Pada penelitian ini kami membandingkan selisih rerata skor WOMAC kelompok
Glukosamin-kondroitin sulfat dengan plasebo, selisih rerata skor WOMAC
kelompok Glukosamin-kondroitin-MSM dengan kelompok plasebo, dan selisih
rerata skor WOMAC kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM pada minggu 4, 8, dan 12 (Gambar 4.6)
40
34.16 34.65
35
29 27.73 29.1 28.9 29.2
30 27
25.4 24.4
25 22 21.02
20
15
10
5
0
GCM GC Plasebo
Gambar 4.6 Rerata Skor WOMAC minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap Kelompok
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
46
Multivariate Analysis
Time Adjusted 95%CI
p-value
Mean Differences Lower Upper
t=4 0.62 -3.85 5.10 0.782
t=8 1.35 -3.03 5.74 0.542
t = 12 1.61 -2.41 5.63 0.429
Pada Tabel 4.6, setelah dilakukan adjusment, terdapat penurunan skor WOMAC
pada minggu 4, 8 dan 12 pada kelompok Glukosamin-Kondroitin dibandingkan
dengan kelompok Glukosamin-Kondroitin-MSM. Pada minggu ke 4 dengan nilai
0,62 (p>0,782), minggu 8 dengan nilai 1,35 (p>0,542), dan minggu 12 dengan
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
47
nilai 1,61 (p>0,429), namun tidak terdapat perbedaan bermakna antara kedua
kelompok.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
48
Pada Tabel 4.8 disajikan perbandingan rerata skor VAS pada ketiga kelompok di
minggu 4, 8, dan 12. Pada kelompok glukosamin-Kondroitin sulfat dan kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM didapatkan penurunan setiap dilakukan
pengukuran VAS di minggu 4, 8, 12 bila dibandingkan skor VAS baseline.
Dimana penurunan skor VAS terendah kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat
didapatkan pada minggu ke 12 dengan skor 3,38 (SD 1,23) dan kelompok
Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM juga pada minggu 12 dengan skor 2,70 (SD
1,22).
4 minggu 3,54 (SD 1,46) 3,58 (SD 1,74) 3,42 (SD 1,46)
8 minggu 3,20 (SD 1,50) 3,70 (SD 1,53) 3,60 (SD 1,33)
12 minggu 2,70 (SD 1,22) 3,38 (SD 1,23) 3,56 (SD 1,34)
Pada kelompok Plasebo terjadi penurunan skor VAS pada minggu 4 sebesar 3,42
(SD 1,46) namun terjadi kenaikan pada minggu 8, kemudian menurun kembali
pada minggu 12 3,56 (SD 1,23). Bila dibandingkan antara skor VAS akhir dengan
dengan skor VAS baseline tidak didapatkan penurunan (Gambar 4.7).
5
4 3.8 3.58 3.7
4 3.54 3.38 3.54 3.42 3.6 3.56
3.2
3 2.7
2
1
0
GCM GC Placebo
Gambar 4.7 Rerata Skor VAS minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap Kelompok
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
49
4.2 Pembahasan
Glukosamin, kondroitin sulfat, danmethylsufonylmethane merupakan suplemen
yang saat ini dipercaya memiliki kemampuan untuk menurunkan nyeri dan
bahkan mencegah kerusakan sendi lebih lanjut akibat OA, namun masih terdapat
keraguanefikasi suplemen tersebut dalam penggunaannya masing-masing atau
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
50
dalam kombinasi. Penelitian ini kami lakukan untuk menilai pengaruh suplemen
glukosamin, kondroitin sulfat, MSM atau plasebo terhadap pasien OA sendi lutut
derajat 1 dan 2.
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
51
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
52
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
BAB V
KESIMPULAN
5.1. Kesimpulan
Kami menyimpulkan bahwa pemberian glukosamin-kondroitin sulfat dan
glukosamin-kondroitin sulfat-MSM memberikan perbaikan klinis berupa
pengurangan nyeri dan perbaikan fungsi pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I-
II. Perbaikan klinis ini bila dibandingkan dengan glukosamin-kondroitin sulfat
dan plasebo bermakna secara statistik pada minggu ke 12. Sedangkan
Glukosamin-Kondroitin Sulfat tidak berbeda dengan plasebo secara keseluruhan,
hanya perbaikan fungsi berupa pengurangan skor WOMAC tanpa ada
pengurangan nyeri pada pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I-II. Perbaikan
fungsi ini bermakna secara statistik dibandingkan plasebo pada minggu ke 12.
Dalam penelitian ini juga dapat diambil kesimpulan bahwa efek pemberian
suplemen terjadi pada minggu ke 12. Ini mencerminkan bahwa glukosamin,
kondroitin sulfat dan MSM sebagai suatu kombinasi bekerja lambat dalam
memperbaiki keluhan klinis pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I-II.
5.2. Saran
Penelitian yang dilakukan untuk mengetahui efektivitas glukosamin, kondroitin
sulfat dan MSM terhadap osteoarthritis sangat banyak, dengan hasil yang sangat
bervariasi sehingga menimbulkan kontroversi. Kami berharap
dilakukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar serta
multi-center sehinggga distribusi dan karakteristik pasien osteoarthritis di
Indonesia dapat di petakan dengan baik. Waktu follow up yang lebih panjang
dibutuhkan, mengingat efek yang ditimbulkan oleh suplemen ini baru terjadi pada
minggu ke 12. Penilaian dengan parameter lain selain WOMAC dan VAS juga
dibutuhkan sehingga sedikit demi sedikit kontroversi mengenai ketiga suplemen
tersebut hilang.
53
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
DAFTAR PUSTAKA
1. Miller KL, Clegg DO. Glucosamine and Chondroitin Sulfate. Rheum Dis
Clin N Am. 2011; 37:103–18.
2. Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al. Estimates of the prevalence
of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II.
Arthritis Rheum. 2008; 58(26):56-61
3. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, et al. Acetaminophen for
osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 345-57
4. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: Chondroitin for
Osteoarthritis of the Knee or Hip. Ann Intern Med. 2007; 146:580-90.
5. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long-term effects of
glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, plasebo-
controlled clinical trial. Lancet. 2001; 357:251-66.
6. Dahmer M, Schiller RM. glucosamine. American Family Physician Ann
Intern Med. 2008; 78:470-6.
7. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, et al. Clinical efficacy and safety of
glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or plasebo
taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann
Rheum Dis. 2010; 69:1459–64.
8. Persiani S, Roda E, Rovati LC, et al. glucosamine oral bioavailability and
plasma pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine
sulfate in man. Osteoarthritis Cartilage. 2005; 13:1041-46.
9. Jackson CG, Plaas AH, Sandy JD, et al. The human pharmacokinetics of
oral ingestion of glucosamine and chondroitin sulfate taken separately or
in combination. Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18:297-303.
10. Chondroitin sulfate. Alternative medicine review 2006; 11:337-43
54
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
55
Universitas Indonesia
21. Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, et al. Total joint replacement after
glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8-
year observation of patients from two previous 3-year, randomised,
plasebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16:254-60.
22. Altman R, Brandt K, Hochberg M, et al. Design and conduct of clinical
trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of
the Osteoarthritis Research Society. Results from a workshop.
Osteoarthritis Cartilage. 1996; 4:217-28.
23. Vignon E, Piperno M, Le Graverand MP, et al. Measurement of
radiographic joint space width in the tibiofemoral compartment of the
osteoarthritic knee: comparison of standing anteroposterior and Lyon
schuss views. Arthritis Rheum. 2003; 48:378-84.
24. McAlindon TE, LaValley MP, Felson DT. Efficacy of glucosamine and
chondroitin for treatment of osteoarthritis. JAMA. 2000; 284:1241-8.
25. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, et al. glucosamine sulfate use and
delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, plasebo-
controlled, double-blind study. Arch Intern Med. 2002; 162:2113-23
26. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP, et al. glucosamine therapy for
treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2:CD002946.
27. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. glucosamine, chondroitin sulfate and
the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med.
2006; 354:795–808.
28. Hochberg MC, Clegg DO. Potential effects of chondroitin sulfate on joint
swelling: a GAIT report. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16(Suppl 3):22-
31.
29. Theodosakis J. A randomized, double blind, plasebo controlled trial of a
topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and
camphor for osteoarthritis of the knee. J Rheumatol. 2004; 31(4):826-31.
30. Cohen M, Wolfe R, Mai T, Lewis D. A randomized, double blind, plasebo
controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate,
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Universitas Indonesia
Pikirkan tentang keadaan nyeri yang anda rasakan dalam 48 jam terakhir yang
diakibatkan Osteoarthritis pada lutut anda
(jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan)
59
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Tidak ada Sedikit Sedang Berat Sangat
berat
60
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
WOMAC OSTEOARTHRITIS INDEX
SEKSI B
Kekakuan sendi
Pikirkan tentang keadaan kaku sendi yang anda rasakan dalam 48 jam terakhir
yang diakibatkan Osteoarthritis pada lutut anda
(jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan)
1. Seberapa berat kekakuan sendi yang terjadi pada anda saat bangun tidur pagi
hari?
2. Seberapa berat kekakuan sendi yang terjadi pada anda setelah duduk atau
berbaring setelah beristirahat pada siang hari?
61
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
WOMAC OSTEOARTHRITIS INDEX
SEKSI C
Pikirkan mengenai kesulitan yang anda rasakan saat sedang melakukan aktivitas
anda sehari-hari dalam 48 jam terakhir yang diakibatkan oleh arthritis di sendi
lutut anda
(jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan)
62
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
5. Saat anda membungkuk ke lantai?
7. Saat anda keluar atau masuk ke dalam mobil atau naik dan turun dari
bus?
63
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
12. Saat berbaring di ranjang?
64
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Lampiran 2. Kuesioner Skala Analog Visual
Pilihlah angka di antara 0 sampai dengan 10 yang menggambarkan rasa nyeri yang
dialami
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
9
Tanyakan pada pasien mengenai rasa nyeri yang mereka alami
65
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Lampiran 3. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral
66
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Lampiran 4. Dokumentasi Pemrosesan Obat yang Digunakan
1 2 3
A B C
67
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Lampiran 5. Tabel Induk
Jenis
No Kelamin Usia Kelompok Uni/Bilateral W0 V0 W1 V1 W2 V2 W3 V3
56 2 50 1 2 24 3 18 2 10 2 7 1
12 1 52 1 2 15 2 13 2 10 2 8 1
107 2 46 1 2 33 3 24 3 15 3 7 2
81 2 51 1 2 36 4 30 2 22 2 19 2
29 2 69 1 2 43 5 32 5 24 4 21 3
54 1 59 1 2 53 4 40 3 29 3 24 3
8 2 65 1 2 27 3 40 4 42 3 40 3
127 1 51 1 2 34 4 21 2 28 1 21 1
82 2 52 1 2 42 2 27 3 21 2 22 2
49 1 49 1 2 56 4 52 5 47 4 42 4
99 2 62 1 2 39 3 19 3 35 4 31 4
132 2 59 1 2 72 6 42 4 74 9 40 4
125 2 59 1 2 29 3 21 4 16 4 14 4
80 1 26 1 2 7 3 5 3 5 1 3 1
135 2 58 1 2 24 3 37 3 38 4 34 4
89 2 41 1 2 11 2 12 1 9 2 8 1
36 2 55 1 2 60 7 31 5 28 4 26 3
58 1 67 1 1 49 5 66 6 52 5 49 5
69 1 68 1 2 35 4 22 2 26 3 21 2
21 2 60 1 2 31 3 26 2 22 2 15 1
72 2 70 1 2 30 3 18 2 16 2 14 2
68
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
103 2 75 1 2 37 4 29 3 23 3 21 2
25 2 68 1 2 45 4 29 4 33 4 29 3
121 2 85 1 2 42 3 39 3 35 3 33 3
40 2 58 1 2 35 4 8 2 21 2 17 2
104 2 66 1 2 25 4 29 5 36 4 33 4
57 2 58 1 2 54 5 26 3 17 2 31 4
108 2 67 1 2 15 2 12 2 12 2 10 2
41 2 55 1 2 30 4 30 3 15 2 12 2
96 2 51 1 2 19 3 43 4 35 3 27 3
67 2 43 1 2 44 3 32 3 28 3 24 3
63 1 56 1 2 56 4 56 4 47 4 45 3
133 2 55 1 1 38 6 33 5 29 5 25 4
76 2 66 1 2 23 3 21 3 19 2 17 2
26 2 67 1 2 6 3 5 5 6 3 6 3
140 2 60 1 1 20 4 7 3 23 3 19 2
105 2 61 1 2 40 5 33 4 30 4 24 3
98 2 61 1 2 23 3 58 5 32 4 28 4
93 2 57 1 2 14 2 12 2 10 2 7 1
6 2 57 1 2 34 4 30 4 24 3 20 3
44 2 64 1 2 34 5 20 2 23 2 20 2
66 1 64 1 2 35 7 31 7 41 6 37 6
73 1 68 1 1 42 6 33 4 27 3 20 2
51 2 59 1 1 21 5 17 5 23 3 20 3
64 2 49 1 1 50 7 53 5 38 4 13 2
65 2 41 1 2 31 5 28 5 26 5 23 5
101 2 62 1 1 79 9 76 8 66 7 26 4
84 2 36 1 2 8 2 3 1 3 1 1 1
71 2 65 1 2 44 7 52 4 47 3 37 3
69
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
74 1 70 1 2 14 3 11 3 14 2 11 1
121 2 64 2 2 3 2 3 2 3 2 2 2
20 1 66 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1
128 1 63 2 1 15 2 18 2 6 1 5 1
124 2 61 2 2 29 5 7 1 34 8 28 5
15 2 48 2 2 11 3 15 3 32 5 27 4
78 2 70 2 2 15 3 16 3 36 5 30 4
48 2 74 2 2 42 6 44 6 61 5 55 5
54 1 73 2 2 47 3 27 3 31 3 30 3
53 1 67 2 2 31 3 2 0 8 2 6 1
140 2 46 2 2 48 5 41 5 36 4 30 4
66 2 68 2 2 20 2 21 4 27 5 20 4
77 1 75 2 2 5 1 20 3 17 3 17 3
84 2 65 2 2 16 2 26 3 23 3 21 3
131 1 62 2 2 41 3 41 3 44 3 42 3
26 1 73 2 2 49 4 22 3 20 3 17 3
96 1 60 2 2 13 2 12 3 17 4 18 4
104 2 59 2 2 19 3 19 1 21 3 18 3
88 1 80 2 2 33 3 21 5 24 5 20 5
118 2 61 2 2 55 6 53 6 63 6 50 5
12 2 57 2 2 34 4 30 3 22 4 20 4
90 1 71 2 2 7 3 6 3 5 2 4 2
85 2 36 2 2 57 7 51 5 40 4 36 4
34 2 68 2 2 54 4 21 4 15 4 13 3
98 1 72 2 1 31 7 35 6 19 5 19 5
135 2 63 2 2 30 4 22 4 18 4 16 4
61 1 75 2 2 10 3 11 3 12 3 9 3
18 2 52 2 2 27 5 17 2 26 3 22 3
70
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
136 2 64 2 2 10 2 14 4 15 3 14 3
139 1 59 2 2 33 7 52 6 50 6 48 6
106 2 54 2 2 19 4 16 3 17 3 19 3
29 2 60 2 2 52 5 53 7 41 6 43 6
144 2 56 2 2 49 4 49 4 35 4 33 4
37 2 48 2 1 19 3 27 3 26 3 24 3
132 2 71 2 2 30 5 25 3 20 3 23 3
102 1 59 2 2 40 5 40 4 47 4 42 4
57 2 54 2 2 7 2 7 2 3 1 6 2
73 2 62 2 2 31 5 36 4 20 4 16 3
17 2 50 2 2 22 4 24 4
126 2 53 2 1 25 5 23 5 14 5 15 5
116 1 53 2 2 71 8 72 10 70 8 18 4
27 2 60 2 2 44 5 32 4 22 3 26 3
108 1 59 2 1 13 5
142 1 62 2 2 18 2 22 2 16 2 16 2
58 2 39 2 2 3 1 6 2 3 3 3 2
46 2 2 2 40 4 40 4 30 4 23 3
133 2 55 2 2 16 3 10 2 10 2 11 2
35 2 52 2 2 8 2 34 5 15 3 8 3
44 2 60 2 2 18 4 18 4 18 4 14 5
69 2 63 2 2 47 5 14 2 14 2 9 2
57 1 46 3 2 51 3 33 2 23 2 25 2
36 2 60 3 2 51 3 42 4 41 5 36 4
126 2 63 3 2 41 6 39 5 40 5 40 5
111 2 53 3 2 45 4 31 3 26 3 28 3
73 1 67 3 1 43 5 28 3 23 3 24 3
50 2 60 3 2 40 5 51 5 48 5 49 5
71
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
127 2 58 3 2 47 5 46 2 42 3 43 3
108 2 62 3 2 33 0 14 4 12 4 12 4
145 2 74 3 2 19 3 6 5 7 6 10 6
72 2 59 3 2 33 5 33 5 33 5 33 5
9 1 64 3 2 47 4 43 4 42 4 47 4
81 2 63 3 2 21 5 25 4 28 5 29 5
40 2 55 3 2 44 5 47 5 46 5 47 5
139 2 62 3 2 41 5 39 5 41 5 40 5
55 2 55 3 1 44 5 36 4 38 5 39 5
3 2 68 3 2 42 5 42 5 44 5 44 5
137 1 69 3 2 54 5 32 2 29 3 30 3
41 2 61 3 2 21 3 21 3 26 3 32 4
96 1 66 3 2 25 3 4 3 10 4 26 4
59 2 54 3 2 40 5 19 3 24 4 41 4
26 1 59 3 2 10 2 8 3 9 3 10 3
99 2 59 3 2 51 4 65 7 60 6 55 6
76 2 54 3 2 33 3 37 4 36 4 40 4
130 2 67 3 2 33 4 26 3 29 4 34 5
93 2 62 3 1 18 2 21 2 14 1 24 2
52 2 61 3 2 26 3 28 3 27 3 30 3
117 1 70 3 2 12 2 14 2 17 2 16 2
129 2 74 3 2 29 3 30 3 34 4 30 3
113 1 63 3 2 32 3 15 2 17 2 24 2
4 1 86 3 1 23 2 27 3 28 3 30 3
91 1 60 3 1 46 4 55 6 53 6 48 5
19 1 60 3 2 22 2 5 1 6 2 10 2
45 1 65 3 2 21 2 22 2 21 2 23 2
75 1 73 3 2 8 1 4 1 7 1 7 1
72
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
32 2 52 3 2 43 3 19 2 25 3 26 3
23 2 53 3 2 39 3 34 4 32 4 31 4
100 1 70 3 2 26 3 10 1 15 2 16 2
103 1 69 3 2 51 4 43 2 45 3 43 3
70 1 74 3 2 50 4 11 3 14 3 17 3
121 1 73 3 2 6 1 33 3 32 3 29 3
94 1 57 3 2 16 1 15 2 12 2 14 2
20 1 60 3 2 19 1 16 2 18 2 20 2
125 2 53 3 2 60 6 42 4 46 5 50 5
65 2 69 3 1 42 3 26 3 21 3 9 2
123 2 64 3 2 28 5 24 5 20 4 9 2
53 2 63 3 2 59 5 51 5 46 3 18 5
147 2 55 3 2 62 7 60 7 56 6 48 6
89 1 71 3 2 16 3 23 3 22 3 15 2
73
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014
Lampiran 6. Surat Lulus Kaji Etik
74
Universitas Indonesia
Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014