Quetiapine v.

Lithium pada Fase Pemeliharaan Setelah Episode Pertama Mania: Uji Acak
Terkontrol

Abstrak

Latar Belakang

Lithium dan quetiapine dianggap sebagai agen pemeliharaan standar untuk gangguan bipolar
tetapi masih tidak jelas bagaimana efektivitasnya dibandingkan satu sama lain.

Tujuan

Untuk menyelidiki efek berbeda dari lithium dan quetiapine pada gejala depresi, mania, fungsi
umum, keparahan sakit secara umum, dan kualitas hidup pada pasien yang baru-batu ini
distabilisasi dari mania episode pertama.

Metode

Percobaan pemeliharaan dari pasien pasien dengan mania episode pertama yang distabilisasi
menggunakan lithum atau quetiapine, kemudian dirandomisasi antara monoterapi lithium atau
monoterapi quetiapine (dosis hingga 800mg/hari) selama satu tahun.

Hasil

Secara total, 61 individu dirandomisasi. Dengan model campuran menggunakan analisis

pengukuran berulang, omnibus signifikan terapi x interaksi kunjungan diobservasi untuk
mengukur psikopatologi secara umum (Brief Psychotic Rating Scale (BPRS), p=0.005, Clinical
Global Impression bipolar, severity, p=0.006), gejala psikotik (BPRS, gejala positif, p=0.047),
dan fungsi umum (Global Assesment of Functioning Scale, p=0.001). Perbandingan yang
direncanakan dan post hoc menunjukkan lebih lanjut superioritas dari terapi lithium daripada
quetiapine.

Kesimpulan

Pada orang dengan mania episode pertama yang diterapi dengan kombinasi lithium dan
quetiapine, terapi berkelanjutan dengan lithium dibandingkan dengan quetiapine lebih superior
pada level mean selama evolusi 1 tahun.
Latar Belakang

Kraepelin mencatat bahwa denga episode gangguan yang kumulatif, jeda antarepisode untuk
episode selanjutnya menjadi lebih pendek. Post kemudian menggunakan istilah kindlinguntuk
mendeskripsikan model neurobiologis dari sensitasi di mana neurobiologi prima berulang
cenderung mengarah ke kerentanan yang lebih besar, walau artefak yang dikomputasi bisa
memiliki peran dalam hal ini. Model staging berikut memiliki hipotesis yang inheren dan
diyakini sejak lama, termasuk efek diferensial rweapi dari tingkatan gangguan yang berbeda.
Ada petunjuk yang mengatakan lithium paling efektif di fase awal gangguan, tetapi manfaatnya
akan hilang setelah terjadi penghentian obat dan reinstitusi, walau tidak semua laporan
mendukung hasil tersebut. Agen antipsikotik atipikal, memiliki peran pada mania akut, dan
quetiapine memiliki manfaat pada bipolar episode depresi. Agen antipsikotik atipikal juga
menunjukkan efek mood stabilizer pada percobaan pemeliharaan. Ada bukti tentatif bahwa
antipsikotik atipikal menunjukkan manfaat yang lebih besar pada fase awal gangguan. Walaupun
demikian, percobaan pada fase awal gangguan masih belum cukup. Penelitian ini memiliki fokus
yaitu perbandingan manfaat pada pemulihan simptomatik dari dua pilihan klinis pilihan pertama
pada saat ini, lithium dan quatiapine, pada kelompok orang muda dengan episode mania pertama
dengan gejala psikotik yang umum. Tujuannya adalah untuk mngetahui keunggulan masing-
masing lithium dan quatiapine pada level yang bisa tibandingkan dari pemulihan simptomatik
pada tingkat depresi, mania, impresi global klinis, dan keparahan gelaja secara umum. Hal-hal
tersebut adalah hasil yang bisa diukur dari penelitian ini. Lebih jauh lagi, penelitian ini bertujuan
untuk mengetahui apakah pengobatan ini memiliki perbedaan efektivitas pada peningkatan
fungsional dalam waktu 12 bulan setelah eposode mania pertama dengan gejala psikotik.

Metode

Desain Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian dengan desain acak terkontrol tunggal kelompok paralel yang
dilaksanakan selama 52 minggu di 2 tempat di Melbourne, Australia, yaitu yempat pelayanan
Orygen, The National Centre of Excellence in Youth Mental Health, the Early in Life Mental
Health Service (ELMHS) dan pelayanan the Recovery and Prevention of Psychosis (RAPP) di
Monash. Seluruh individu yang memiliki mania episode pertama dengan gejala psikotik
distabilisasi dengan kombinasi lithium dan qutiapine sesuai protokol rutin. Setelah dilakukan
persetujuan setelah penjelasan, individu-individu tersebut diacak setelah remisi (berdasarkan
penilaian klinis oleh klinisi yang menangani pasien tersebut, periode antara 2-3 bulan) untuk
antara mendapatkan lithium atau quetiapine, hal ini adalah dasar untuk analisis. Penelitian ini
menilai pemulihan dari episode pertama selama 12 bulan pada gejala, kualitas hidup, dan skala
hasil fungsional. Perubahan neuroanatomis dan fungsi neuropsikologis adalah hasil utama.
Percobaan ini dilaksanakan sesuai Good Clinical Practice (GCP) dan disetujui komite etik dari
institusi yang terlibat.
Partisipan

Pasien yang memenuhi kriteria DSM-IV-TR untuk episode manik pada Structured Clinical
Interview untuk DSM-IV-TR edisi pasien (SCID-I/P) direkruit dari Desember 2008 hingga
Desember 2013. Untuk memffasilitasi generalisasi dan karena instabilitas diagnostik pada fase
awal gangguan, penelitian ini memiliki kriteria inklusi yang luas. Individu dengan mania episode
pertama berusia 15-25 tahun diikutsertakan. Individu yang sesuai dengan kriteria SCID-I/P untuk
gangguan bipolar I, gangguan mood akibat pemakaian zat, dan gangguan skizoafektif juga
memenuhi syarat. Kriteria inklusi lain adalah skor Young Mania Rating scale (YMRS) minimal
20 untuk dase akut episode pertama mania (YMRS diukur sebagai salah satu pelayanan klinis di
tempat penelitian), tidak ada episode mania yang pernah diterapi sebelumnya, memiliki
kemampuan untuk memberi persetujuan setelah penjelasan untuk penelitian dan mengikuti
prosedur penelitian, dan menggunakan kontrasepsi yang efektif jika partisipan adalah wanita.
Walaupun psikosis bukan merupakan kriteria inklusi, karena triase memilih keparahan, maka
psikosis ada untuk kebanyakan partisipan. Pasien harus menerima quetiapine dan lithium sebagai
terapu standar selama minimal satu bulan sebelum randomisasi.

Kriteria eksklusi penelitian ini adalah pasien yang diketahui atau dicurigai memiliki gangguan
medis sistemik yang relevan, wanita yang hamil atau menyusui, pasien dangan riwayat sensitif
atau alergi terhadap quetiapine, lithium, atau komponennya, ketidakmampuan untuk mematuhi
persyaratan yang ada di persetujuan setelah penjelasan atau, protokol terapi, tidak lancar
berbahasa Inggris, riwayat epilepsi, abnormalitas biokimia atau hematologi yang relevan secara
klinis, pasien yang berisiko tinggi melukai orang lain atau dirinya sendiri, gangguan mental
organik termasuk gangguan intelektual ( IQ < 70), dan jumlah hitung netrofil >1.5x109 per liter.
Penggunaan inhibitor sitokrom P450 3A4 atau induser P450 tidak diijinkan 14 hari sebelumnya.
Kriteria eksklusi tambahan digunakan pada individu dengan diabetes mellitus: diabetes melitus
tidak stabil yaitu HbA1c >8.5%, dirawat di rumah sakit karena kondisis diabetes atau penyakit
lain yang terkait diabetes selama 12 minggu terakhir, tidak berobat ke dokter untuk kondisi
diabetes mellitus, dokter yang bertanggung jawab menangani diabetes mellitus pasien
menyatakan bahwa diabetes tersebut tidak terkontrol, dokter yang beranggung jawab menangani
diabeter mellitus pada pasien tidak menyetujui partisipasi pasien dalam penelitian ini, dosis obat
hipoglikemik oral tidak sama selama 4 minggu sebelum randomisasi (8 minggu untuk
tiazolidindion), insulin harian 10% melebihi mean bulanan lebih dari satu kali selama 4 minggu
terakhir.

Seluruh individu yang memiliki mania episode pertama akut dengan gejala psikotik secara akut
distabilisasi menggunakan kombinasi quetiapin dan lithium sebagai protokol perawatan rutin.
Individe menerima quetiapin dengan dosis yang ditentukan oleh dokter. Level serum optimal
lithium yang dituju adalah 0.8 hingga 1.0 mmol/L. Setelah stabilisasi klinis dan provisi izin
tertulis, partisipan diacak untuk menerima quetiapin atau lithium Penghentian obat dilakukan
secara bertahap dengan pertimbangan dokter. Level lithium 0.6 hingga 0.8 mmol/L dituju
sebagai fase pemeliharaan dan dosis quetiapine ditentukan oleh dokter yang menangani.
Randomisasi

Ahli statistik yang independen melakukan randomisasi yang dikomputasi. Randomisasi dan
pengambilan persetujuan dilakukan pada bulan 1-2 setelah stabilisasi dari episode pertama
manua, dengan pertimbangan tim yang menangani. Daftar randomisasi dibuat dan kemudian
disimpan di tempat terkunci di Orygen Research Centre.

Pemberian Informasi

Pasien, psikiater, dan manajer kasus yang mengetahui terapi apa yang pasien terima namun
asisten penelitian, analis data, individu yang terlibat dalam penelitian ini, tidak mengetahuinya.
Lebih spesifik, para partisipan diminta untuk tidak mengkomunikasikan terapi mereka ke asisten
penelitian dan informasi mengenai terapi tidak dibicarakan dalam pertemuan penelitian.

Pengukuran

Partisipan dinilai menggukanan SCID-I/P dasar. Penilaian klinis dilakukan di awal penelitian dan
sekali tiap dua minggu pada bulan pertama, kenudian per bulan selama 2 bulan setelahnya, lalu
per 3 bulan hingga 12 bulan. Kondisi psikiatris pasien dinilai menggunakan Brief Psychiatric
Rating Scale (BPRS), Bipolar Depression Rating Scale (BDRS), MontgomeryA Depression
Rating Scale (MADRS), YMRS, Clinical Global Impressions modified for bipolar disorder
(CGI-BP), Global Assessment of Functioning (GAF) scale, Social and Occupational Functioning
Assessment Scale (SOFAS) dan Quality of Life Scale. Nilai laboratorium diambil jika
dibutuhkan. Monitoring lithium dilakukan sesuai protokol Orygen dan Monash Health. Untuk
skrining neutropenia, tes darah rutin bulanan dengan diferensiasi sel darah putih dilakukan 3
bulan pertama kemudia per empat bulan selama berlangsungnya penelitian. Sebagai tambahan,
skrining untuk diabetes melitus dilakukan dengan gula darah puasa dan HbA1c secara acak
setiap 12 minggu.

Jika pasien mengalami relaps psikotik, depresif, atau manik yang membutuhkan readmisi selama
jangka waktu 12 bulan penelitian, peneliti melakukan penilaian relaps bersama partisipan dan
klinisi. Penilaian relaps melibatkan waktu untuk intervensi untuk episode mood (TIME,
didefinisikan sebahai waktu untuk intervensi klinis sebagai respon untuk episode mood), YMRS,
BDRS, BPRS, MADRS, CGI-BP, GAF/ SOFAS, Vocation & Location Index.

Prosedur rekruit dan kriteria keluar

Ketika partisipan potensian memunculkan gejala yang cocok dengan episode manik dengan
gejala psikotik, tim studi mania dikontak untuk melakukan penilaian. Partisipan ditangani selama
24-48 jam dengan terapi yang menahan, biasanya bezodiazepin, untuk mengonfirmasi diagnosis
dan mengeksklusikan kondisi transient akibat intoksikasi. Seluruh individu diterapi secara akut
menggunakan kombinasi quetiapine dan lithium, sebuah terapi standar praktek klinis
berdasarkan algoritma. Untuk membantu kemudahan dan generalitas, tidak ada kriteria eksklusi
untuk terapi lainnya yang dilakukan bersamaan. Partisipan keluar dari penelirtian bila partisipan
menjadi adheren terhadap terapi, membatalkan persetujuannya untuk mengikuti penelitian,
hamil, atau mengalami efek samping serius yang diakibatkan medikasi.

Analisis Data

Seluruh analisis dilakukan sesuai prinsip statistik International Conference on Harmonisation

(ICH-E9). Analisis independen t-test dan chi square digunakan untuk melihat apakah ada
perbedaan di karakteristik dasar kedua kelompok terapi. Statistik inferensial juga digunakan
unruk membandingkan partisipan yang menyelesaikan dan tidak menyelesaikan terapi. Seluruh
partisipan yang diacak minimal memiliki satu penilaian setelah baseline yang dimasukkan dalan
analisis niat-untuk-terapi. Perbedaan antara dua kelompok terapi pada gejala manik, gejala
depresi, gejala psikotik, psikopatologi global, funsi umum, dan skor QLS dinilai menggunakan
pendekatan mixed effect model repeated measure (MMRM). Model MMRM memasukkan
seluruh data yang tersedia setiap titik waktu, dan merupakan pendekaran yang dipilih dalam
analisis dara klinis psikiatri. Struktur kovarian Toeplitz digunakan untuk menunjukkan relasi
antara observasi pada kesempatan yang berbeda. Perbandingan yang direncanakan (t-test)
menggunakan MMRM dilaksanakan untuk memeriksa perbedaan kelompok terapi pada
perubahan mean pada pengukuran hasil pada awal penelitian (minggu 0) hinggan titik ahir
primer 12 bulan. Analisis posthoc dilaksanakan untuk menentukan apakah perubahan dalam
kelompok terapi signifikan, dan menunjukkan di titik waktu kapan dua kelompok terapi menjadi
berbeda secara signifikan. Tidak ada penyesuaian dilakukan untuk perbandingan multipel karena
hasilnya dapat menjadi tinggi di tingkat tipe II, mengurangi kekuatan dan meningkatkan
kemungkinan kehilangan penemuan yang penting.

Hasil

Sebanyak 286 individu disaring, 207 dianggap tidak

memenuhi syarat, paling sering karena mereka
tidak pernah mulai pada obat studi (n = 106).
Alasan lain termasuk skor YMRS kurang dari 20 (n
= 40), tidak mematuhi pengobatan (N = 15) dan
keluar lebih awal dari perawatan (n = 27).
Sebanyak 18 orang menolak untuk berpartisipasi.

Sebanyak 61 orang diacak. Eksklusi lebih lanjut

langsung dilakukan karena alasan (a) pasien
dialokasikan pada obat yang tidak disukai, karena
beberpaa partisipan memiliki preferensi obat (n=4),
(b) berhenti melakukan terapi (n=4), (c)
menghentikan pengobatan (n=3), (d) secara klinis
tidak stabil atau tidak bisa dilakukan randomisasi
(n=2), dan (e) relaps sebelum awal penelitian (n=2)
atau monoterapi (n=3), dan (f) tidak bisa
melanjutkan penelitian karena efek samping obat
(n=2). Sebagai hasil, ada 20 orang pasien di
kelompok quetiapine dan 21 di kelompok lithium.

Karakteristik demografi dasar pada 41 pasien

dijelaskan rinci pada tabel DS1. Usia berkisar 17-26
(mean 21,3, s.d. = 2.3) dan 32 (78%) laki-laki.
Kebanyakan adalah lajang dan hidup dengan
keluarga asal mereka. Tingkat pendidikan mean
adalah 11,8 tahun (s.d. = 1,6). Lebih dari 40% (n =
18) dari kohort menganggur dan 29,3% (n = 12)
adalah pelajar/mahasiswa. Sumber utama dukungan
keuangan adalah tunjangan pemerintah. Pada awal
penelitian, peserta sebagian besar eutimik (82,9%, n
= 34). Tidak ada perbedaan dasar yang signifikan
pada pengukuran klinis, fungsi umum dan QLS untuk total kohort serta secara terpisah untuk dua
kelompok perlakuan.

Pada bulan ke-12, ada 11 partisipan yang gagal melanjutkan (n=5 pada grup quetiapine dan n=6
pada grup lithium). Alasannya adalah membatalkan kesediaan (n=3) dan tidak tersedia/tidak bisa
dikontak (n=3). Dua partisipan relaps dan berobat jalan, satu pasien melaporkan efek samping,
satu pasien pindah ke luar negeri, dan satu pasien gagal memenuhi protokol monoterapi. Satu
orang di kelompok quetiapine tidak memiliki data setelah data dasar dan dieksklusi dari analisis
maksud-untuk-terapi (ITT). Sisa 10 partisipan memiliki data post-dasar yang diikutsertakan di
MMRM. Maka, data tersedia untuk 40 partisipan (quetiapine, n=19, lithium n=21).

Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok terapi dalam hal penyelesaian penilaian saat 12
bulan, x2 (1)=0.07, p=0.796. Individu yang tidak menyelesaikan terapi secara signifikan lebih
mungkin mengalami depresi (MADRS yang tidak menyelessaikan penelitian memiliki mean
12.91 (sd=10.66); yang menyelesaikan memiliki mean 5.37 (s.d = 7.44), t(39) = 2.37, p=0.023;
CGI-BP skor lebih tinggi di yang tidak menyelesaikan penelitian (mean 3.0, sd=1.84)
dibandingkan dengan yang selesai (mean 1.67, sd=1.18, t(13.85)=2.20, p=.0.045 derajat
kebebasan disesuaikan untuk heterogenitas varian kedua grup).

Gejala manik

Untuk YMRS, tidak ada interaksi signifikan antaea grup terapi dan kunjungan, dan derajat
perubahan dari awal hingga 12 bulan tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok
terapi. Untuk skala CGI-BP mania, ada interaksi signifikan antara kelompok terapi dan
kunjungan F(7, 112.9) = 2.48, P= 0.021; nemun derajat perubahan antara awal dan 12 bulan
tidak berbeda diantara dua kelompok, p=0.069. Analisis post hoc mengindikasikan bahwa
 kelompok quetiapin
(mean 2.0, sd=0.2)
memiliki mean CGI-
BP skor mania yang
secara signifikan
lebih tinggi daripada
kelompok lithium
(mean=1.1, sd=0.1)
pada waktu 9 bulan.

Gejala depresi

Untuk pengukuran
depresi, interaksi
omnibus antara
kelompok terapi dan
kunjungan tidak
signifikan untuk
MADRS dan BDRS.
Walaupun demikian,
dua kelompok terapi
berbeda dalam hal
derajat perubahan
pada MADRS antara
awal dan 12 bulan,
t(39.1) =72.88, P=
0.006. Analisis post
hoc menunjukkan
kelompok quetiapine
memiliki perburukan
gejala depresi yang signifikan dari dasar ke minggu 52 (mean awal 7.1, s.d.= 1.7; week 52 mean
13.4, s.d.= 1.8, P= 0.028), di mana tidak ada perubahan terjadi di kelompok lithium (mean awal
6.9, s.d.= 1.6; week 52 mean 2.5, s.d.= 1.8, P= 0.085). Pada minggu 52, perbandingan post hoc
mengindikasikan kelompok quetiapine memiliki level depresi yang lebih tinggi secara signifikan
dibanding kelompok lithium yang diukur menggunakan MADRS.

Gejala psikotik positif

Interaksi omnibus antara kelompok dan kunjungan signifikan untuk skala BPRS psikosis, F(7,
104.2) = 2.13, P= 0.047, dan derajat perubahan dari awal hingga bulan 12 secara signifikan lebih
tinggi pada kelompok quetiapin v. lithium, t(57.9) =72.99, P = 0.004. Analisis post hoc
mengindikasikan bahwa gejala positif lebih buruk dari awal (mean 4.3, s.d.= 0.4) menjadi bulan
12 (mean 6.1, s.d.= 0.5) pada kelompok quetiapine (p=0.003) dimana tidak ada perubahan pada
kelompok lithium (mean awal 4.6, s.d.= 0.4; minggu 52 mean 4.3, s.d.= 0.5, P= 0.292). Pada
bulan 12, kelompok quetiapine memiliki level gejala positif yang lebih tinggi secara signifikan
daripada kelompok lithium (P = 0.005; Table 2 and Fig. 2).

Psikopatologi secara umum

Pada total skor BPRS, ada interaksi signifikan antara grup terapi dan kunjungan, F(7, 72.7) =
3.25, P= 0.005. Perbandingan yang direncanakan mengindikasikan derajat perubahan di total
skor BPRS dari awal hingga bulan 12 berbeda secara signifikan diantara 2 grup, t(50.2) =73.61,
P= 0.001. Ada perburukan signifikan secara statistik pada skor BPRS dari awal (mean 32.5, s.d.=
2.0) hingga bulan 12 (mean 39.6, s.d.= 2.3) pada grup quetiapin (p=0.008), di mana pengurangan
signifikan pada gejala diobservasi pada grup lithium (mean awal 33.4, s.d.= 1.9; minggu 52
mean 28.1, s.d.= 2.2, P = 0.023). Pada minggu 36, (quetiapine mean 34.8, s.d.= 2.5; lithium
mean 27.3, s.d.= 2.0, P= 0.040) dan minggu 52 (quetiapine mean 39.6, s.d.= 2.3; lithium mean
28.1, s.d.= 2.2, P<0.001), kelompok quetiapine memiliki skor lebih tinggi pada CGI-BP daripada
kelompok lithium.

Pada CGI-BP, keparahan dan interaksi omnibus signifikan. F(7, 87.2) = 3.10, P= 0.006. Juga
derajat perubahan dari awal hingga bulan 12 berbeda secara signifikan antara dua kelompok,
t(73.9) =73.98, P<0.001. Analisis post hoc mengindikasikan kelompok quetiapine memiliki
perburukan gejala dari dasar ke 12 bulan (mean awal 1.9, s.d.= 0.3; mean minggu 52 3.6, s.d.=
0.3, P<0.001), dimana tidak ada perubahan yang dapat diobservasi dari kelompok lithium (mean
awal 2.0, s.d.= 0.3; mean minggu 52 1.3, s.d.= 0.3, P= 0.052). Pada minggu 36 (quetiapine mean
2.4, s.d.= 0.4; lithium mean 1.2, s.d.= 0.3, P= 0.010) dan minggu 52 (quetiapine mean 3.6, s.d.=
0.3; lithium mean 1.3, s.d.= 0.3, P<0.001), kelompok quetiapine memiliki skor CGI-BP yang
lebih tinggi secara signifikan dibanding kelompok lithium.

Fungsi umum dan kualitas hidup

Untuk GAF (F(7, 70.9) = 4.12, P= 0.001) dan SOFAS (F(7, 65.9) = 3.92, P<0.001), ada interaksi
signifikan antara kelompok terapi dan kunjungan. Untuk kedua ukuran ini, derajat perubahan
dari awal ke buan 12 berbeda secara signifikan di antara kedua kelompok (GAF, t(38.3) = 3.39,
P=0.002; SOFAS, t(40.1) = 2.88, P= 0.006). Analisis post hoc mengindikasikan bahwa
kelompok quetiapine memiliki penurunan signifikan pada fungsi umum dari awal ke bulan 12
(GAF, baseline mean 68.7, s.d.= 3.5; 52 weeks mean 57.0, s.d.= 3.8, P= 0.008; SOFAS, baseline
mean 67.7, s.d.= 3.6; 52 weeks mean 57.2, s.d.= 3.9, P = 0.020) dimana fungsi umum tetap stabil
pada kelompok lithium (GAF, baseline mean 69.1, s.d.= 3,3; 52 weeks mean 77.0, s.d.= 3.7, P=
0.057; SOFAS, baseline mean 70.8, s.d.= 3.4; 52 weeks mean 77.6, s.d.= 3.8, P= 0.109). Pada
bulan 12, fungsi umum secara signifikan lebih rendah pada kelompok quetiapine dibandingkan
dengan kelompok lithium (GAF P50.001; SOFAS P<0.001). Perbedaan signifikan pada fungsi
global pada kedua kelompok pada GAF juga terlihat pada bulan 9 (quetiapine mean 67.2, s.d.=
4.0; lithium, mean 78.5, s.d.= 3.5, P= 0.038). Untuk QLS, tidak ada interaksi signifikan antara
kelompok terapi dan kunjungan, F(2, 41.5) = 2.81, P= 0.072. Tidak ada perbedaan
antarkelompok pada derajat perubahan dari dasar ke bulan 12.

Medikasi

Level rata-rata lithium pada kelompok lithium adalah 0.6 mmol/L, dan rata-rata dosis quetiapine
adalah 437,5 mg. Tiga partisipan pada kelompok quetiapine dan lithium menerima antidepresan
selama fase pemeliharaan percobaan F(2, 41.5) = 2.81, P= 0.072. Lima partisipam pada
quetiapine dan dua pada lithium menerima benzodiazepine selama fase pemeliharaan (Fishers
exact test, P= 0.225).

Diskusi

Penemuan utama dan perbandingan penemuan dengan penelitian sebelumnya

Penelitian pada kelompok pasien ini secara natural mengobati pasien menggunakan lithoum dan
quetiapine untuk episode manik pertama dengan gejala psikotik, menilai apakah penghentian
salah satu obat menyebabkan level pemulihan yang setara selama 12 bulan dengan mengukur
depresi, mania, psikosis, keparahan gangguan secara umum, dan apakah pengobatan ini terkait
dengan perbedaan fungsional dan kualitas hidup. Pada depresi, mania, dan gejala psikotik pada
BDRS, MADRS, dan YMRS dan hasil fungsional yang dinilai klinisi, lithium menghasilkan
pemulihan yang lebih baik. Perbedaan antara awal dengan bulan 12 juga terbukti pada
pengukuran psikopatologi secara umum seperti SPRS dan CGI-BP, juga pengukuran fungsi
umum dengan pengukuran seperti GAF dan SOFAS, tetapi tidak pada kualitas hidup yang dinilai
pasien.

Penemuan ini mengejutkan untuk berbagai alasan, karena tidak adanya penelitian yang bisa
dibandingkan untuk menemukan perbedaan substantif antara antipsikotik atipikal dan penstabil
mood konvensional pada fase pemeliharaan. Hasil ini kontras dengan penelitian naturistik
CHOICE, di mana quetiapine atau lithium ditambahkan pada terapi lain yang dibutuhkan pada
individu yang memiliki penyakit kronik pada spektrum bipolar dan mengonsumsi banyak obat,
kebanyakan mengalami gejala depresi. Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok
terapi yang terlihat. Sebaliknya mayoritas pasien pada pnelitian ini memiliki gejala psikotik
sebagai bagian dari diagnosis mania episode pertama dan bipolar I. Sebagai tambahan, penelitian
CHOICE memiliki follow-up selama 6 bulan padahal perbedaan yang scara statistik signifikan
antar obat terlihat pada bulan 9 hingga 12. Ada kemungkinan pemilihan waktu ini menimbulkan
efek protektif dari lithium untuk melawan terjadinya kembali, kontras dengan efek pemeliharaan
setelah episode indeks.

Secara mirip, pada desain pemeliharaan yang dikembangkan, 1226 partisipan episode manik,
depresif dan campuran distabilisasi menggunakan quetiapine label terbuka kemudian
dirandomisasi untuk melanjutkan quetiapine atau mendapatkan placebo ata lithium. Kedua agen
sama-sama bisa menahan kejadian mood. Suppes dan koleganya membandingkan quetiapine
sikombinasikan dengan lithum dan valproat pada gangguan bipolar I pada analisis pooled.
Partisipan (n=1326) diberikan quetiapine plus lithium atau divalproex sebelum dirandomisasi
untuk menerima antara quetiapine atau placebo plus lithium arau divalproex. Quetiapine secara
signifikan memperpanjang waktu hingga rekuren dengan cara yang sama ketika ditambahkan
lithium atau divalproex.

Penjelasan dari penemuan ini masih terbuka untuk dijelaskan. Ada kemungkinan kriteria
pemilihan pasien memiliki peran kunci. Pertama, sebuah kohort yang sebagian besar pasien
rawat dengan penyakit akut, parah dan seringkali psikotik mungkin memiiki efek yang berbeda
untuk kohort rawat dengan gangguan yang lebih kronis dan ringan - lithium mungkin memiliki
keunggulan dalam kelompok sebelumnya. Kedua, tahap penyakit mungkin memiliki peran,
sesuai dengan dugaan bahwa individu dengan episode pertama mungkin memiliki respon
diferensial untuk pengobatan. Lithium lebih unggul dari carbamazepine antara orang-orang yang
sebelumnya tidak pernah terkena mood stabilisers. Banyak gangguan utama yang tampaknya
memiliki proses neuroprogresif, sehingga sistem saraf bertugas pengaturan mood rusak oleh
proses biokimia termasuk penurunan neurogenesis, inflamasi, disfungsi mitokondria, strss
oksidatif, dan apoptosis. Ada kemungkinan indeks polaritas atau polaritas predominan memiliki
peran dalam memnentukan respon obat, dengan polaritas manik dan depresif berbeda pada hal
ini. Ada kemungkinan bahwa pasien pada kelompok lithium cenderung patuh terhadap
pengobatan lebih karena pemantauan darah dibandingkan dengan pasien yang quetiapine,
walaupun tidak ada data yang membuktikan hal ini. Meskipun kedua agen dihentikan dengan
cara yang sama, temuan ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam reaksi lithium dan
penarikan quetiapine. Akhirnya, ada potensi pengaruh filter kualitas layanan. Kualitas dari
perawatan primer berarti bahwa banyak yang pasien yang mudah diobati telah diobati, sehingga
akademisi di pusat-pusat tersier cenderung mendapatkan pasien yang kondisinya kronis dan
pengobatannya refrakter, dan risiko menyimpulkan bahwa gangguan berat ini sebagian besar
nonresponsif dalam pengobatan. Dugaan ini tercermin dari data yang menunjukkan bahwa
perbedaan obat dan plasebo telah menyusut tajam di beberapa dekade terakhir di beragam
gangguan. Episode pertama adalah kohort sebagian besar tanpa filter, dengan kesempatan untuk
melihat efek obat yang tidak dimodifikasi oleh efek filter layanan.

Limitasi

Dalam intepretasi hasil-hasil ini, beberapa faktor metodologis dibutuhkan. Ukuran sampel yang
kecil adalah konsekuensi dari insiden yang rendah, butuhnya terapi akut dan stabilisasi dengan
kombinasi lithium dan quetiapine, dan kesulitan untuk pasien yang dalam kondisi kurang baik
untuk berpartisipasi dalam penelitian. di mana hal ini juga berdampak pada pengurangan.
Penelitian dilakukan dalam kesehatan mental remaja khusus rawat jalan dan mungkin tidak
digeneralisasikan ke pengaturan pengobatan lain atau populasi pasien di negara lain. Penggunaan
obat secara bersamaan dan masuknya pasien dengan mania yang diinduksi zat meningkatkan
generalisabilitas dengan mengorbankan risiko faktor perancu. Hasil mungkin tidak
digeneralisasikan untuk agen antipsikotik atipikal lainnya. Studi ini tidak menggunakan dosis
tetap quetiapine, dan meskipun tingkat lithium berada di kisaran direkomendasikan, mereka
berada di ujung bawah. Penelitian ini juga melibatkan sekitar 12.2% (n=5) dari individu dengan
gangguan skizoafektif dan mania yang diinduksi obat, yang dapat memengaruhi hasil studi,
kemungkinan berpihak pada quetiapine. Masih tidak jelas pada populasi ini apakah kombinasi
mood stabiliser lebih baik daripada monoterapi untuk pencegahan relaps: studi komparatif antara
terapi konbinasi dan monoterapi akan menjadi informatif. Kekuatan dari studi ini adalah
homogenitas sampel dan pemilihan pasien kohort episode pertama. Penelitian ini juga unik
karena menjadi studi pemeliharaan pertama pada kohort episode pertama.

Implikasi

Sebagai kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa pada orang dengan episode pertama
mania diobati dengan lithium ditambah quetiapine, lithium lebih unggul daripada quetiapine
sebagai terapi pemeliharaan dalam hal tingkat rata-rata gejala pada tahun menyusul episode
pertama mania. Ini adalah temuan yang tak terduga karena literatur sebelum serta kekuatan studi
yang diperkirakan. Hasil memperkuat literatur baru yang menyatakan bahwa lithium mungkin
memiliki manfaat yang lebih besar pada tahap awal gangguan, pada pasien dengan gangguan
yang lebih parah, dan sesuai dengan manfaat diferensial lithium pada mereka dengan indeks
polaritas manik. Hal ini memperkuat peran lithium sebagai gold standar pengobatan perawatan
bipolar sesuai dengan ulasan baru-baru ini.