Etomidate

Etomidate adalah senyawa yang mengandung imidazole terkarboksilasi yang secara kimiawi
tidak berkaitan dengan obat-obatan intravena lainnya yang digunakan untuk mengiduksi
anestesi.104 Nukleus imidazole membentuk etomidate, seperti midazolam, larut dalam air pada
pH asam dan larut lemak pada pH fisiologis.

Preparat Komersial

Formulasi asli etomidate mengandung 35% propylene glycol (pH 6.9) menyebabkan insidens
nyeri yang tinggi dari injeksi obat intravena dan terkadang iritasi vena. Hal ini telah berubah
dengan emulsi lemak, yang menghilangkan nyeri saat injeksi dan iritasi vena, di mana insidens
myoclonus tetap tidak berubah. Formulasi oral dari etomidate untuk pemberian transmucoosal
menghasilkan sedasi dependen dosis.105 Pemberian melalui mucosa oral menghasilkan absorbsi
sistemik langsung dengan byoass metabolisme hepatik. Hasilnya, konsentrasi dalam darah yang
lebih tinggi dapat tercapai lebih cepat daripada obat yang ditelan.

Mekanisme Kerja

Etomidate unik dibandingkan anestetik inhalasi atau injeksi karena diberikan sebagai isomer
tunggal.104 Efek anestesi etomidate ada dalam isomer R(+) yang lima kali lebih poten daripada
isomer S(-). Berbeda dengan barbiturat, etomidate nampaknya relatif selektif sebagai modulator
reseptor GABAA . Stereoselektivitas etomidate mendukung konsep reseptor GABAA sebagai
lokasi aksi etomidate. Etomidate menggunakan efeknya pada reseptor GABAA dengan berikatan
dengan lokasi spesifik atau lokasi protein dan meningkatkan afinitas neurotransmitter inhibitorik
(GABA) untuk reseptor-reseptor tersebut.106 Antagonisme psikosis yang diinduksi steroid dengan
etomidate konsisten dengan peningkatan fungsi reseptor GABA dengan obat anestetik ini.107
Etomidate tidak diketahui memodulasi kanal ion gerbang ligan lainnya pada otak pada otak pada
konsentrasi yang relevan secara klinis.

Farmakokinetik

Volume distribusi (Vd) etomidate besar, menunjukkan uptake jaringan yang dapat
diperhitungkan, (Lihat tabel 5-1). Distribusi etomidate melalui cairan tubuh lebih dipilih dengan
solubilitas lemak yang moderat dan sifatnya sebagai basa lemah (pK 4.2, pH 8.2, 99% unionized
at physiologic pH). Etomidate menembus otak secara cepat dan, mencapai tingkat puncak dalam
1 menit setelah injeksi intravena. Kira-kira 76% dari etomidate terikat pada albumin secara
independen pada konsentrasi plasma. Penurunan konsentrasi albumin plasma berakibat
peningkatan signifikan pada fraksi etomidate aktif yang tidak terikat secara farmakologis pada
plasma.

Metabolisme

Etomidate dimetabolisme secara cepat dengan hidrolisis rantai samping etil ester di
menghasilkan senyawa larut air yang seccara farmakologis inaktif. Enzim hepatik mikrosomal
dan esterase plasma berpengaruh untuk hidrolisis ini. Hidrolisis hampir lengkap, dan dibuktikan
dengan ekskresi kurang dari 3% dari dosis yang diberikan sebagai obat yang tidak berubah dalam
urine. Sekitar 85% dari dosis tunggal intravena etomidate dapat ditelusuri karena metabolite ester
asam karboksilat pada urine, di mana 10% hingga 13% ada pada metabolit di bile. Secara umum,
clearance etomidate sekitar lima kali lipat dari thiopental; hal ini tercermin pada eliminasi yang
lebih pendek karena waktu paruhnya 2 hingga 5 jam. Demikian pula, waktu paruh etomidate
kurang dapat ditingkatkan dengan infus kontinyu dibandingkan dengan thiopental.

Byoass kardiopulmoner

Terjadinya bypass kardiopulmoner hipotermik menyeabkan penurunan awal kira-kira 34% pada
konsentrasi plasma etomidate yang kemudian kembali menjadi 11% dari nilai prebypass diikuti
penurunan lebih jauh.22 Kembalinya konsentrasi plasma menuju tingkat prebypass dikarenakan
penurunan metabolisme. Sebagai tambahan, perubahan aliran darah hepatik selama bypass
kardiopulmoner dapat mengubah metabolisme, karena etomidate adalah obat ekstraksi hepatik.

Penggunaan Klinis

Etomidat dapat dipandang sebagai alternatif untuk propofol atau barbiturat untuk induksi
anestesi IV, terutama jika sistem kardiovaskular yang tidak stabil. Setelah dosis induksi standar
0,2 hingga 0,4 mg / kg IV, awitan ketidaksadaran terjadi dalam satu waktu sirkulasi lengan ke
otak. Gerakan mioklonik involunter adalah umum selama periode induksi sebagai akibat dari
perubahan dalam keseimbangan inhibitor dan pengaruh rangsang pada traktus thalamokortikal.
Frekuensi aktivitas mioklonik seperti ini dapat dikurangi dengan pemberian opioid sebelumnya.
Kebangkitan setelah satu dosis etomidate IV lebih cepat daripada setelah barbiturat, dan ada
sedikit atau tidak ada bukti dari mabuk atau efek obat kumulatif. Pemulihan fungsi psikomotor
setelah pemberian etomidate adalah antara antara methohexital dan thiopental. Durasi aksi
diperpanjang dengan meningkatkan dosis etomidate atau pemberian obat sebagai infus kontinyu.
Seperti barbiturat, analgesia tidak diproduksi oleh etomidate. Untuk alasan ini, pemberian opioid
sebelum induksi anestesi dengan etomidate mungkin berguna untuk menumpulkan respon
hemodinamik yang ditimbulkan oleh laringoskopi langsung dan intubasi trakea. Etomidat, 0,15
hingga 0,3 mg / kg IV, memiliki efek minimal pada durasi kejang yang diinduksi elektrik dan
dengan demikian dapat berfungsi sebagai alternatif untuk obat yang menurunkan durasi kejang
(propofol, thiopental) pada pasien yang menjalani terapi elektrokonvulsif.35 Faktor pembatas
utama dalam penggunaan klinis etomidate untuk induksi anestesi adalah kemampuan obat ini
untuk secara temporer menekan fungsi adrenokortikal (lihat bagian “Adrenocortical
Suppression”). Secara luas dilihat bahwa mual dan muntah pasca operasi meningkat pada pasien
yang menerima etomidate untuk induksi anestesi.108 Namun demikian, perbandingan etomidate
dengan propofol tidak mendokumentasikan peningkatan insidensi mual dan muntah dalam 24
jam pertama setelah operasi pada pasien yang menerima etomidate.109

Efek Samping

Sistem saraf pusat

Etomidate adalah vasokonstriktor otak direk yang ampuh yang menurunkan aliran darah otak dan
CMRO2 35% menjadi 45% .110 Akibatnya, peningkatan ICP sebelumnya diturunkan oleh
etomidate. Efek etomidate ini mirip dengan perubahan yang dihasilkan oleh dosis thiopental
yang sebanding. Penekanan fungsi adrenocortical membatasi kegunaan klinis untuk pengobatan
jangka panjang hipertensi intrakranial (lihat bagian "Adrenocortical Suppression").

Etomidate menghasilkan pola pada EEG yang mirip dengan thiopental. Namun, frekuensi
lonjakan eksitatorik pada EEG lebih besar dengan etomidate dibandingkan dengan thiopental
atau methohexital, menunjukkan kehati-hatian dalam pemberian etomidate pada pasien dengan
riwayat kejang.84 Seperti methohexital, etomidate dapat mengaktifkan fokus kejang, yang
bermanifestasi sebagai aktivitas cepat pada EEG.111 Untuk alasan ini, etomidate juga harus
digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan epilepsi fokal. Sebaliknya, karakteristik ini telah
diamati dapat memfasilitasi lokalisasi fokus kejang pada pasien yang menjalani reseksi kortikal
jaringan epileptogenik. Meskipun efek EEG: etomidate juga memiliki sifat antikonvulsan dan
telah digunakan untuk mengakhiri status epileptikus. Etomidat telah diamati untuk memperbesar
amplitudo potensial yang membangkitkan somatosensori, membuat pemantauan respons ini lebih
andal.112

Sistem Kardiovaskular

Stabilitas kardiovaskular adalah karakteristik induksi anestesi dengan 0,3 mg/kg IV etomidate.
Setelah dosis etomidate ini, ada perubahan minimal dalam denyut jantung, volume stroke, atau
curah jantung, sedangkan tekanan darah arteri rata-rata dapat menurun hingga 15% karena
penurunan resistensi pembuluh darah sistemik. Penurunan tekanan darah sistemik secara paralel
dengan perubahan resistensi vaskular sistemik menunjukkan bahwa pemberian etomidat untuk
pasien hipovolemik akut dapat menyebabkan hipotensi mendadak. Ketika dosis induksi
etomidate adalah 0,45 mg / kg IV, penurunan yang signifikan dalam tekanan darah sistemik dan
curah jantung dapat terjadi.113 Efek kardiovaskular etomidate dan thiopental sama ketika terus
diinfus pada pasien dengan penyakit katup jantung berat.114

Efek etomidate pada kontraktilitas miokard penting untuk dipertimbangkan, karena obat ini telah
diusulkan untuk induksi anestesi pada pasien dengan sedikit atau tidak ada cadangan jantung.
Sulit untuk mendokumentasikan efek inotropik anastetik yang diinduksi in vivo karena
perubahan bersamaan dalam preload, afterload, aktivitas sistem saraf simpatik, dan aktivitas
refleks baroreseptor. Oleh karena itu, efek langsung dari anestesi pada kontraktilitas miokard
intrinsik mungkin lebih akurat dinilai secara in vitro. Dalam hal ini, etomidate menyebabkan
penurunan tergantung dosis pada ketegangan yang berkembang pada otot jantung terisolasi yang
diperoleh dari pasien yang menjalani operasi pencangkokan bypass arteri koroner atau
transplantasi jantung (Gambar 5-8).115 Depresi ini reversibel dengan stimulasi b-adrenergik.
Namun demikian, konsentrasi yang diperlukan untuk menghasilkan efek inotropik negatif ini
melebihi dari yang dicapai selama penggunaan klinis. Etomidat mungkin berbeda dari
kebanyakan anestetik intravena lainnya dalam efek depresi pada kontraktilitas miokard minimal
pada konsentrasi yang dibutuhkan untuk produksi anestesi. Tes fungsi hati dan ginjal tidak
diubah oleh etomidate. Tekanan intraokular menurun dengan etomidat ke tingkat yang sama
seperti tiopental. Etomidate tidak menghasilkan efek merugikan ketika secara tidak sengaja
disuntikkan ke arteri.

Ventilasi

Efek depresan dari etomidate pada ventilasi tampaknya lebih rendah daripada barbiturat,
meskipun apnea kadang-kadang menyertai injeksi IV obat yang cepat.116 Pada sebagian besar
pasien, penurunan yang diakibatkan etomidate pada volume tidal diimbangi oleh peningkatan
kompensasi pada frekuensi. bernapas. Efek ini pada ventilasi bersifat sementara, yang hanya
berlangsung selama 3 hingga 5 menit. Etomidate dapat merangsang ventilasi secara independen
dari pusat medullar yang biasanya merespon karbon dioksida. Untuk alasan ini, etomidate
mungkin berguna ketika pemeliharaan ventilasi spontan diinginkan. Depresi ventilasi mungkin
lebih sering dan lebih intens ketika etomidate dikombinasikan dengan anestesi inhalasi atau
opioid selama teknik infus kontinyu.

Nyeri pada Injeksi

Nyeri pada injeksi dan iritasi vena telah hampir dieliminasi dengan penggunaan etomidate dalam
emulsi lipid daripada propilen glikol.

Mioklonus

Kebanyakan anestesik IV dapat menyebabkan efek eksitatorik yang bermanifestasi sebagai

gerakan spontan, seperti mioklonus, distonia, dan tremor. Gerakan spontan, terutama mioklonus,
84
terjadi pada 50% hingga 80% pasien yang menerima etomidate tanpa adanya premedikasi.
Dalam satu laporan, 87% pasien yang menerima etomidate mengalami efek eksitatorik, 69% di
antaranya adalah mioklonik. Beberapa spike muncul pada EEG 22% dari pasien-pasien ini.84
Dalam laporan yang sama ini, frekuensi efek eksitatorik adalah 17% setelah thiopental, 13%
setelah methohexital, dan 6% setelah propofol, dan tidak ada pasien yang diobati dengan obat
lain menyebabkan myoclonus dengan aktivitas spike pada EEG.84 Inklusi atropin pada obat
preoperatif dapat menekan aktivitas spike pada EEG, dan pemberian fentanil sebelumnya (1
hingga 2 mg / kg, IV) atau benzodiazepine dapat menurunkan insidensi mioklonus yang terkait
dengan pemberian etomidate. Selanjutnya, insidensi dan intensitas mioklonus setelah pemberian
etomidate terkait dengan dosis, sehingga mereka dapat ditekan dengan pretreatment dengan dosis
kecil etomidate (0,03-0,075 mg / kg IV) sebelum pemberian dosis induksi.

Mekanisme mioklonus yang diinduksi oleh etomidate tampaknya merupakan disinhibition dari
struktur subkortikal yang biasanya menekan aktivitas motorik ekstrapiramidal. Pada banyak
pasien, gerakan rangsang bertepatan dengan fase lambat awal EEG, yang sesuai dengan awal
anestesi yang mendalam.84 Ada kemungkinan bahwa mioklonus dapat terjadi pada saat
kebangkitan jika sistem ekstrapiramidal muncul lebih cepat daripada korteks yang
menghambatnya. Fakta bahwa aktivitas mioklonik yang diinduksi oleh etomidasi dapat dikaitkan
dengan aktivitas kejang pada EEG menunjukkan kehati-hatian dalam penggunaan obat ini untuk
induksi anestesi pada pasien dengan riwayat aktivitas kejang.84 Sebaliknya, yang lain tidak
mendokumentasikan aktivitas kejang seperti pada EEG dalam hubungan dengan myoclonusyang
diinduksi oleh etomidat.114

Supresi Adrenocortical

Etomidate menyebabkan penekanan adrenokortikal dengan memproduksi inhibisi tergantung

dosis dari konversi kolesterol ke kortisol (Gambar 5-9) .119,120 Enzim spesifik yang dihambat oleh
etomidate adalah 11 b-hydroxylase sebagaimana dibuktikan oleh akumulasi 11-
deoxycorticosterone.121 Ini penghambatan enzim berlangsung lebih dari 8 jam setelah dosis
induksi etomidate. Dapat dibayangkan, pasien yang mengalami sepsis atau perdarahan dan yang
mungkin memerlukan respon kortisol utuh akan berada pada posisi yang kurang menguntungkan
etomidate harus diberikan. Sebaliknya, penekanan fungsi adrenokortikal dapat dianggap
diinginkan dari sudut pandang anestesi “bebas stres”. Dalam setidaknya satu laporan, itu tidak
mungkin untuk menunjukkan perbedaan dalam konsentrasi plasma kortisol, kortikosteron, atau
hormon adrenokortikotropik pada pasien yang menerima dosis tunggal etomidate atau tiopental,
meskipun respon terhadap pemberian ACTH kemungkinan ditekan. Dalam sebuah penelitian
retrospektif terhadap lebih dari 3.000 pasien bedah jantung yang menerima etomidate untuk
induksi anestesi, tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa paparan etomidate dikaitkan dengan
hipotensi berat, jam ventilasi mekanik yang lebih lama, lama tinggal di rumah sakit yang lebih
lama, atau kematian di rumah sakit. .124 Berbeda sekali, penelitian retrospektif skala besar
lainnya menunjukkan bahwa induksi anestetik dengan etomidate, bukan propofol, dikaitkan
dengan mortalitas 30 hari dan morbiditas kardiovaskular setelah pembedahan noncardiac.
Manfaat klinis untuk meminimalkan supresi jantung harus dipertimbangkan dengan hati-hati
terhadap potensi hasil jangka panjang yang memburuk ketika menggunakan etomidate pada
pasien berisiko tinggi. Baru-baru ini ada laporan dari analog etomidat yang diteliti yang tidak
mempengaruhi sintesis kortisol. Dua dari obat-obatan itu saat ini sedang menjalani uji coba
manusia.126

Reaksi alergi

Insiden reaksi alergi setelah pemberian etomidate sangat rendah, dan obat tidak melepaskan
histamin dari sel mast jaringan. Ketika reaksi terjadi, sulit untuk memisahkan peran etomidate
dari obat lain yang diberikan secara bersamaan (obat penghambat neuromuskular) yang lebih
mungkin untuk membangkitkan pelepasan histamin daripada etomidate.