Perbandingan antara Resistensi Insulin pada Diabetes Autoimun Laten dan Diabetes dengan

Antibodi Asam Glutamat Dekarboksilase Negatif pada Orang Dewasa

Abstrak

Pendahuluan:

Resistensi insulin pada pasien diabetes autoimun laten pada dewasa (latent autoimmune diabetes
in adults, LADA) masih kontroversial. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi
resistensi insulin dan faktor-faktor yang berhubungan (parameter sindrom metabolik) pada
subjek dengan LADA dan antibodi asam glutamate dekarboksilase (glutamic acid
decarboxylase, GAD), juga pengaruh dari faktor-faktor ini pada resistensi insulin.

Metode:

Level GADA diteliti pada 1140 pasien diabetes berumur antara 30 sampai 70 tahun. Parameter
resistensi insulin dan sindrom metabolik diteliti pada pasien diabetes LADA dan negatif GAD
dengan menggunakan general linear model. Selain itu, pengaruh faktor sindrom metabolik pada
resistensi insulin juga diteliti pada pasien diabetes LADA dan negatif GAD.

Hasil:

LADA didiagnosis pada 33 pasien dari 1140 pasien diabetes Melayu (prevalensi = 2.9%) Hasil
menunjukkan bahwa pasien LADA memiliki resistensi insulin lebih tinggi dan kolesterol
lipoprotein densitas tinggi (HDLc) (p=0.007) dibandingkan dengan pasien diabetes negatif GAD.
HDLc diasosiasikan dengan berkurangnya resistensi insulin pada pasien LADA (p=0.041), di
mana HbA1C, trigliserida (TG), dan lingkar pinggang berhubungan dengan peningkatan
resistensi insulin pada pasien diabetes negatif GAD (p=3.6x10-12,1.01x10-5 dan 0.004 secara
berurutan). HbA1c sangan barkaitan dengan penurunan fungsi sel beta pada subjek LADA
(P=0.0009) dan negatif GAD (P=2.2x10-28).

Kesimpulan:

Resistensi insulin sangat meningkat pada subjek diabetes LADA dan negatif GAD Melayu.

Kata kunci: diabetes negatif GAD, resistensi insulin, LADA

 Perbandingan antara Resistensi Insulin pada Diabetes Autoimun Laten dan Diabetes dengan
Antibodi Asam Glutamat Dekarboksilase Negatif pada Orang Dewasa

Pendahuluan

Diabetes autoimun laten dewasa (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) adalah istilah
untuk menjelaskan diabetes autoimun yang pertama muncul saat dewasa, dikarakterisasi adanya
antibody yang berkaitan dengan diabetes tipe 1 tetapi memiliki progresi lebih lambat untuk
membutuhkan terapi insulin absolut. 1 LADA dikarakterisasi dengan destruksi autoimunal sel
beta pankreas dengan reaktivitas sel T pada autoantibodi yang bersirkulasi, yang paling sering
adalah antibody asam glutamate karboksilase (glutamic acid decarboxylase antibody, GADA). 2,3
GADA adalah petanda paling spesifik untuk LADA. 4-6 Penilitian baru-baru ini menunjukkan
bahwa titer GADA memiliki distribusi bimodal pada LADA dan mengidentifikasi 2 subgrup
pasien dengan ciri genetic, autoimun, dan klinis yang khas. 7 Pasien dengan titer GADA tinggi
cenderung lebih muda dan memiliki prevalensi sindrom metabolic dan komponennya yang lebih
rendah, dengan sifat defisiensi insulin lebih prominen (C-peptida rendah, HbA1c tinggi) daripada
individu dengan titer GADA lebih rendah. 7,8 Penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa
prevalensi LADA pada T2D adalah dari 2% hingga 12% 9 dan cenderung lebih tinggi di negara
barat daripada negara di Asia. 10-13 Prevalensi LADA belum diteliti di Melayu, yang merupakan
negara populasi multietnik yang di antaranya terdiri atas Melayu (50.4%), Chinese (23.7%), dan
India (7.1%). Ketiga grup etnik ini mewakili etnik-etnik terbesar penduduk Asia. 14

Pasien LADA tidak membutuhkan insulin pada saat diagnosis. Walaupun demikian,
ketergantungan insulin terjadi pada periode yang singkat (dari hitungan bulan atau tahun). Ciri
klinis dari pasien di antaranya adalah penurunan berat badan, rawan terhadap ketosis, level
glukosa darah yang tidak stabil, dan berkurangnya cadangan C-peptida secara tiba-tiba. 9 Pasien
LADA membutuhkan strategi terapi yang berbeda dari yang biasa digunakan pada pasien T2D. 15
Pendekatan terapi yang tepat adalah pendekatan terapi yang memiliki kontrol metabolic yang
baik yang menjaga fungsi dan massa dari residu sel beta pankreas. 7

Resistensi insulin adalah ciri yang jelas dari T2D dan terkadang dipengaruhi oleh usia, indeks
massa tubuh (BMI), etnis, aktivitas fisik, dan medikasi. 16,17 Peran resistensi insulin dan
kontribusinya pada patofisiologi LADA masih kontroversial. Beberapa penelitian menunjukkan
bahwa resistensi insulin pada LADA lebih rendah daripada pada T2D dan sebanding dengan
T1D. 1, 18-20 Namun, penelitian akhir-akhir ini tidak menemukan perbedaan resistensi insulin
pada LADA dan diabetes negatif GAD. 17,21 Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi
resistensi insulin dan faktor-faktor yang berhubungan (parameter sindrom metabolik) pada
subjek dengan LADA dan antibodi asam glutamate dekarboksilase (GADA), juga pengaruh dari
faktor-faktor ini pada resistensi insulin.
Metode

Pernyataan Etik

Penelitian ini disetujui Medical Ethics Committee University Malaya Medical Centre (nomor
referensi 387.15) untuk pengumpulan data pada 2009 hingga 2011.

Subjek dan Pengumpulan Data

Pasien diabetes Melayu berusia 30 hinggan 70 tahun yang dirawat di University Malaya Medical
Centre diundang untuk menjadi partisipan dalam penelitian. Total 1140 pasien diabetes
berpartisipasi dalam penelitian ini. Tinggi subjek (dalam meter), berat (dalam kilogram) diukur
menggunakan Seca (Seca gmbh & co. kg. Germany) dan indeks massa tubuh (BMI)
didefinisikan sebagai berat (kg)/tinggi yang diukur dalam meter kuadrat(m2) diukur. Lingkar
pinggang diukur antara batas rusuk bawah dengan spina iliaca superior anterior. Informasi
tentang pengobatan pasien diambil dari rekam medis pasien di UMMC. Gula darah puasa
(10mL) diambil dari tiap partisipan setelah mendapat persetujuan tertulis.

Analisis Biokimia

LADA didiagnosis pada 33 pasien (2.9%) yang memiliki titer GADA di atas cut off point (5
u/mL) dan tidak membutuhkan insulin saat diagnosis T2D pada 12 bulan terakhir. Parameter
demografi dan biokimia dirangkum dalam Tabel 1. Data terapi menunjukkan bahwa 70% pasien
LADA dependen terhadap insulin dan 43% dari pasien negatif GAD sedang dalam terapi insulin
(p=0.002). Data terapi antilipid menunjukkan bahwa 33% pasien LADA dan 11% pasien
diabetes negatif GAD tidak mendapat terapi antilipid (p=0.004). (Tabel 2)

Analisis Imunologi

Autoantibodi GADA65 dianalisis menggunakan ELISA kit (RSR Limited, Cardiff, UK).
Analisis dilakukan secara manual sesuai protocol. Plate dibaca pada 450 nm menggunakan
microplate reader (BioRad, Calabasas, USA).

Analisis Statistik

General linear model (digunakan untuk usia, jenis kelamin, ras, BMI, pengobatan antidiabetes,
dan pengobatan antilipid) menunjukkan bahwa pasien LADA memiliki resistensi insulin, insulin
darah puasa, dan HDLc yang lebih tinggi (p=0.003; 0.015; 0.000017, secara berurutan) dan SMI
yang lebih rendah (p=0.007) disbanding pasien diabetes negatif GAD (Tabel 3). Tidak terdapat
perbedaan antara 2 kelompok dalam hal sekresi sel beta, FPG, HbA1c, lingkar pinggang, dan
TG. HDLc diasosiasikan dengan berkurangnya resistensi insulin pada pasien LADA ( p=0.041),
di mana HbA1C, trigliserida (TG), dan lingkar pinggang berhubungan dengan peningkatan
resistensi insulin pada pasien diabetes negatif GAD (p=3.6x10-12,1.01x10-5 dan 0.004 secara
berurutan). (Tabel 4) HbA1c sangat berkaitan dengan penurunan fungsi sel beta pada subjek
LADA (B= -17.466, P=0.0009) dan negatif GAD (B=-15.342, P=2.2x10-28).

Tabel 1. Parameter Demografik pada Pasien Diabetes LADA dan Negatif GAD

Parameter Diabetes Negatif LADA (n=33) Nilai p

GAD (n=1107) n (%)
n (%)
Jenis kelamin
Laki-laki 748 (67.6) 21 (63.6)
Perempuan 359 (32.4) 12 (36.4)
Ras
Melayu 425 (38.4) 15 (45.5)
Chinese 293 (26.5) 10 (30.3)
India 389 (35.1) 8 (24.2)
Usia (tahun) 51.3(50.8-51.9) 46.1 (42.8-49.6) 0.001
Berat (kg) 72.6 (71.5-73.7) 66.7 (59.2-75.3) 0.050
Tinggi (m) 1.61 (1.60-1.61) 1.61 (1.57-1.65) 0.849
Dependen insulin 464 (43) 23 (70) 0.002
Pengobatan antilipid 952 (89) 22 (67) 0.001
GAD: Glutamic acid decarboxylase, LADA: Latent autoimmune diabetes in adults

Tabel 2. Perbandingan Terapi Antidiabetik dan Antilipid pada Pasien Diabetes LADA dan
negatif GAD

Diabetes Negatif LADA P value

GAD n (%)
n (%)
Terapi Antidiabetes
Tidak diterapi 42 (3.9%) 0.00 -
Oral 564 (52.7%) 10 (30.3%) 0.038
Oral + insulin 430 (40.2%) 18 (54.5%) 0.173
Insulin 34 (3.2%) 5 (15.2%) 0.012
Terapi Antilipid
Tidak diterapi 118 (11.0%) 11 (33.3%) 0.004
Fibrat 46 (4.3%) 1 (3%) 0.704
Fibrat + statin 165 (15.4%) 5 (15.2%) 0.991
Statin 741 (69.3%) 16 (48.5%) 0.041
GAD: Glutamic acid decarboxylase, LADA: Latent autoimmune diabetes in adults
Tabel 3. Penilaian Resistensi Insulin, Parameter Diabetes, dan Faktor-faktor Sindrom Metabolik
pada Pasien Diabetes LADA dan Negatif GAD

Parameter Model Univariat

Sindrom Diabetes Negatif LADA P value eta squared
Metabolik GAD
HOMA-IR 2.44 (2.34-2.53) 3.47 (2.76-4.35) 0.003 0.8
HOMA-beta 70.7 (67.4-74.2) 78.6 (59.3-104.1) 0.471 0.1
FPG (mmol/L) 7.88 (7.72-8.05) 8.63 (7.66-9.71) 0.145 0.2
FPI (pmol/L) 98 (94-102) 130 (104-164) 0.015 0.5
HbA1c (%) 7.98 (7.89-8.08) 8.41 (7.82-9.03) 0.167 0.2
BMI (kg/m2) 27.4 (27.1-27.7) 25.2 (23.8-26.8) 0.007 0.6
Lingkar 96.1 (95.7-96.5) 95.5 (93.3-97.7) 0.592 0.01
pinggang (cm)
TG (mmol/L) 1.56 (1.52-1.61) 1.39 (1.17-1.65) 0.183 0.2
HDLc (mmol/L) 1.09 (1.081.11) 1.27 (1.18-1.37) 0.00017 1.2
Catatan: Hasil mewakili rata-rata geometris dan 95% CI dari rata-rata yang dievaluasi dengan
univariat (general linear model) yang disesuaikan dengan umur, jenis kelamin, ras, BMI,
antidiabetes, dan antilipid