Tahapan plasenta di HELLP, mirip dengan proses patologi plasenta dari PE, telah lama diketahui

[25]. Masalah utama adalah apakah respons imun alami terhadap trofoblas yang menginvasi
menghasilkan plasenta normal atau abnormal [26]. Perkembangan awal dari plasenta
disfungsional pada PE baru-baru ini telah ditinjau [6,9]. Hanya aspek-aspek yang secara khusus
relevan dengan HELLP yang akan disebutkan di bawah ini.

5.1. Faktor-faktor yang dapat memprediksi HELLP dan PE dan dapat menginduksi sindrom-
sindrom maternal

Membran syncytiotrophoblast yang memisahkan darah ibu dan janin memiliki morfologi
abnormal dari brush border pada PE [27,28] dan di HELLP [28]. Penggabungan dari
plasentalprotein 13 (PP 13) di dalam membran abnormal pada kedua sindrome [28]. Konsentrasi
PP 13 yang tinggi dalam darah ibu pada trimester ketiga mencerminkan shedding PP 13 dari
batas aponekrotik brush border[28].

Konsentrasi abnormal PP 13 dalam darah ibu dan faktor angiogenik yang dikeluarkan dari
plasenta telah ditunjukkan dalam HELLP dan PE pada trimester pertama dan seterusnya [28-36].
Perubahan pada tingkat ini ''biomarker awal'' ditampilkan dalam Tabel 2. Meskipun perubahan
terjadi serupa pada HELLP dan PE, beberapa kasus secara signifikan lebih besar pada HELLP
(Tabel 2). Konsentrasi PP 13 yang berkurang secara signifikan pada gestasi minggu 8-14 di PE
dan di HELLP [29] menunjukkan bahwa dua sindrom plasental terjadi di awal trimester pertama
[37].

Dalam cairan amnion manusia, level PP 13 sama-sama meningkat dalam PE dan HELLP [38].
Dalam darah tali pusat PP 13 tingkat rendah pada kontrol dan pada PE, tetapi beberapa kali lipat
lebih tinggi pada HELLP [38]. PP 13 disintesis secara eksklusif oleh sel syncytiotrophoblast
[28]. PP 13 yang tinggi pada darah tali pusat mungkin dihasilkan dari passage
syncytiotrophoblast abnormal PP 13 ke darah janin di HELLP, berbeda dari PE dan kehamilan
yang sehat. Temuan ini mendukung hipotesis kerusakan lebih dalam pada membran
syncytiotrophoblast di HELLP.

Peningkatan level faktor anti-angiogenik menginduksi disfungsi endotel vaskular ibu yang
menyebabkan hipertensi arteri dan endotheliosis glomerular pada preeklampsia, seperti yang
baru-baru ini ditinjau [6,9,11]. Emisi plasenta meningkatkan respons inflamasi pada PE [39] dan
bahkan lebih dalam HELLP [10].

Peningkatan level sFlt1 pada tikus hamil dapat menginduksi PE [40]. Peningkatan endoglin larut
(sEng) dalam darah tikus dengan sFlt1 menginduksi sindrom mirip dengan HELLP manusia
[35]. Semikuantitasi dalam darah dari wanita dengan HELLP menunjukkan nilai endoglin (sEng)
terlarut lebih tinggi dalam HELLP daripada di PE [35]. Sebuah studi klinis melaporkan tingkat
prematur sEng lebih tinggi pada 2 wanita dengan HELLP dibandingkan pada 34 wanita dengan
PE [34]. Sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan nilai sEng dalam PE dan HELLP yang
sama saat term [36]. Tingkat sEng berbeda pada preterm [34,35] mungkin memiliki pengaruh
pada peran patogenetik spesifik sEng dalam HELLP, tetapi data prematur tambahan diperlukan.
Emisi plasenta dalam HELLP mungkin menginduksi pelepasan sitokin inflamasi dalam sirkulasi
ibu [10].

Perbedaan antara level mRNA pada HELLP dan PE

Dalam darah dari wanita simtomatik, konsentrasi mRNA coding untuk Flt1 (VEGFR-1) dan Eng
janin beberapa kali lipat lebih tinggi pada HELLP daripada pada PE onset dini, baik dalam
plasma dan fraksi sel [41]. Dalam sampel dari minggu kehamilan 15 hingga 20, perbedaan antara
wanita yang kemudian mengidap HELLP atau PE dan kontrol normal juga terlihat, dan jelas
berbeda dalam fraksi bebas sel [42]. Dalam fraksi bebas sel, tingkat mRNA coding untuk Flt1
dan Eng adalah prediktor terbaik untuk PE [43]. Sistem skor berdasarkan tingkat mRNA dari 7
gen memprediksi kelompok HELLP-PE gabungan dengan sensitivitas tinggi (88,7%) dengan
spesifisitas 90%. Subkelompok HELLP memiliki skor rata-rata tertinggi 93,7, PE 79,3 berat, dan
PE 56,3 ringan, dibandingkan dengan skor 9,4 pada kontrol hamil. Nilai pada PE berat dan
HELLP tumpang tindih [42]. Perbedaan yang signifikan secara statistik dalam skor rata-rata
menunjukkan penyimpangan patofisiologis yang lebih dalam pada HELLP dibandingkan pada
PE.

5.3 Peningkatan sHLA-DRpada HELLP

Tingkat HLA-DR terlarut (sHLA-DR) dalam darah ibu meningkat pada trimester kedua dan
ketiga [43]. Tingkat sHLA-DR sangat meningkat pada HELLP, tetapi PE menurun dibandingkan
dengan kontrol [43]. sHLA-DR tinggi dalam sindrom HELLP ditafsirkan sebagai reaksi imun
maternal terhadap sel-sel janin yang bersirkulasi yang mengekspresikan antigen ayah, tetapi juga
dapat mewakili molekul-molekul sHLA-DR yang diturunkan dari janin. Makna biologisnya tidak
jelas. Steinborn menafsirkan temuan sebagai penolakan ibu terhadap janin [43].

5.4 Ekspresi gen dan histopatologi pada plasenta

Sebuah penelitian profil microarray pada sampel plasenta saat persalinan mengungkapkan 54 gen
berbeda-beda diekspresikan dalam HELLP onset dini dan 350 gen pada PE onset dini [44].
Transkriptom dalam dua sindrom sebagian besar tumpang tindih. Respon inflamasi lebih jelas
pada HELLP. Down-regulation lebih sering di HELLP (239 gen) daripada di PE (67 gen) [44].

Perbandingan histopatologi plasenta jangka panjang menunjukkan frekuensi yang lebih rendah
dari trombosis intravili dan infark vili pada HELLP dibandingkan pada PE [45] atau tidak ada
perbedaan [25]. Tingkat penanda apoptosis dan proliferasi lebih tinggi pada plasenta HELLP
dibandingkan pada PE [46]. Sel-sel dendritik desidual berwarna berbeda dan bereaksi berbeda
dengan sel-sel natural killer desidua (dNK) di HELLP dibandingkan dengan PE [47]. Ekspresi
plasenta dari Fas Ligand (FasL) lebih tinggi [48], dan ekspresi dalam trofoblas vili meningkat
pada HELLP dibandingkan dengan kehamilan yang sehat dan PE [49].

6. Mekanisme patogenesis pada ibu dengan HELLP

6.1 Respon inflamasi

Respon inflamasi kehamilan normal lebih terlihat pada HELLP daripada pada PE [10].
Koagulasi intravaskular diseminasi fulminan (DIC) dalam HELLP dapat berkembang secara
superakut [50], tampaknya sesuai dengan waktu dari reaksi Shwartzman [10]. Respon inflamasi
dengan aktivasi koagulasi dan komplemen disebabkan oleh partikel syncytiotrophoblast (STBM)
dan produk plasenta lain yang berinteraksi dengan sel imun ibu dan sel endotel vaskular (EC)
[51,52].

Konsentrasi CRP, interleukin 6 [53] dan TNF-a [54] dalam darah ibu lebih meningkat pada
HELLP dibandingkan pada PE. Pada 91 pasien dengan HELLP dan 86 pasien dengan PE berat,
jumlah sel darah putih lebih tinggi pada HELLP dan berkorelasi dengan tingkat keparahan
sindrom [55]. Komplemen diaktifkan di HELLP [56]. Regulasi yang rusak pada komplemen
dapat berkontribusi pada pengembangan microangiopathy thrombotic dan HELLP [57].
ECs vaskular yang sangat aktif melepaskan multimeric von Willebrand factor aktif (VWF) yang
mendorong agregasi trombosit dan dapat menyebabkan adherensi trombosit ke intima pembuluh
darah. Tingkat VWF aktif lebih tinggi pada HELLP dibandingkan pada PE [58].

6.2. Mikroangiopati trombotik

Biopsi dan otopsi pada pasien dengan HELLP telah menunjukkan mikroangiopati trombotik
[23,59], yang merupakan mekanisme patogenesis penting dalam HELLP. Infus TNFa pada tikus
menyebabkan trombosis mikrovaskular [60]. Kerusakan pada EC vaskular oleh substansi anti-
angiogenik dan paparan TNFa dikombinasikan dengan tingkat VWF aktif tinggi dalam HELLP
dapat berinteraksi dan menyebabkan mikroangiopati trombotik. VWF aktif, bentuk VWF yang
baru dilepaskan, multimerik, depolimerisasi dalam sirkulasi oleh metalloproteinase ADAMT13
yang menurun pada HELLP [61] mungkin berkontribusi pada tingginya tingkat VWF aktif.
Hulstein dkk. menyimpulkan bahwa vWF aktif tampaknya berkontribusi terhadap
trombositopenia dan mikroangiopati trombotik yang khas untuk HELLP [58]. Pada seorang
wanita dengan sindrom anti-fosfolipid (APLS) dan HELLP, terjadi mikroangiopati luas dan
kegagalan multiorgan, dan kondisi itu disebut APLS katastropik [23].

6.3. Anemia hemolitik mikroangiopati

Sel-sel darah merah terfragmentasi ketika melewati pembuluh-pembuluh dengan endothelium

dan fibrin yang rusak, menghasilkan anemia hemolitik mikroangiopati (MAHA). Apus darah
abnormal dengan skizosit dan / atau sel burr dapat menjadi tanda sementara [2]. Hemolisis dapat
menyebabkan anemia dan meningkatkan laktat dehidrogenase (LDH) [2]. Hemoglobin bebas
berikatan dengan bilirubin tak terkonjugasi di limpa, atau haptoglobin dalam plasma darah.
Haptoglobin serum rendah adalah karakteristik dalam HELLP [3]. Produk hemolisis
intravaskular dapat mengaktifkan koagulasi dan meningkatkan risiko DIC

6.4. Disfungsi hati dan ginjal

Cedera hepatosit disebabkan oleh FasL yang berasal dari plasenta (CD95L) yang toksik bagi
hepatosit manusia [48]. Kandungan FasL pada trofoblas viliar lebih tinggi pada HELLP
dibandingkan pada PE [49], dan konsentrasi FasL dalam darah ibu meningkat pada HELLP [48].
FasL memicu produksi TNFa yang dapat menginduksi apoptosis dan nekrosis hepatosit.
Pewarnaan dengan antibodi TNFa dan elastase dalam hati sangat intens pada HELLP [62].
Otopsi telah menunjukkan nekrosis hepatosit tanpa transformasi sel lemak, dikelilingi oleh
benang fibrin dan perdarahan, lebih jarang perdarahan subkapsular dan infark [63]. Fibrin dan
leukostasis terlihat pada sinusoid [23] sebagai manifestasi dari mikroangiopati trombotik.
Kerusakan hepatosit di HELLP ditingkatkan oleh mikroangiopati yang menghambat aliran darah
portal. Sonografi Doppler pada PE berat menunjukkan penurunan signifikan aliran darah portal
dan aliran darah hepatik total pada 9 wanita dengan preeklamsia berat yang mengembangkan
sindrom HELLP, tetapi tidak satupun dari 49 wanita dengan PE berat saja [64].

Disfungsi ginjal biasanya sedang pada HELLP dan mungkin disebabkan oleh endotelosis
glomerulus PE [8]. Pada seorang wanita dengan gagal ginjal post partum dan HELLP, biopsi
ginjal menunjukkan mikroangiopati trombotik dan nekrosis tubular akut [59]..

6.5. Koagulasi intravaskular diseminata

Tissue factor (TF) adalah aktivator utama koagulasi. Mikropartikel janin melakukan aktivitas TF
[52]. Vascular yang cedera dapat mengekspos TF di permukaan. Trombosit diaktifkan dan faktor
koagulasi dengan kadar yang tinggi meningkatkan aktivasi yang dipicu oleh mikroangiopati
trombotik. Faktor-faktor aktif diinaktivasi oleh inhibitor koagulasi. Pada sekelompok pasien
dengan HELLP dan MOF berat yang dirawat di perawatan intensif, konsentrasi kompleks
thrombin-inhibitor tinggi, menunjukkan aktivasi intens koagulasi [65]. Pada pasien dengan
aktivasi lanjutan inhibitor mungkin habis. Agregat fibrin dan platelet muncul dalam
mikrosirkulasi, trombosit dan inhibitor dikonsumsi, dan DIC terbuka atau tidak terkompensasi
hadir [66]. HELLP mungkin hidup berdampingan dengan abrupsi plasenta, di mana bekuan
darah dan trombin memasuki sirkulasi ibu dan menyebabkan defibrinasi sistemik.

Dalam DIC terkompensasi, perdarahan terbuka jarang terjadi dan kondisi ini sangat
mempengaruhi prognosis [66]. Peningkatan aktivasi mungkin hanya sebagian dikompensasi dan
mungkin terkait dengan mikroangiopati trombotik. Kondisi klinis dapat dengan cepat
berkembang menjadi DIC nyata, dengan perdarahan dari kulit dan mukosa dan sering kegagalan
multiorgan (MOF).

Tes laboratorium memiliki informasi penting mengenai diagnosis DIC secara umum adalah
jumlah trombosit, D-dimer, antitrombin dan protein C, trombin-antithrombin complex (TAT)
dan waktu prothrombin [66]. Kriteria untuk DIC terbuka (tidak terkompensasi) memerlukan
beberapa temuan abnormal dalam parameter ini [66]. Pada 128 pasien yang dirawat secara
berturut-turut dengan HELLP dan PE dan 128 pasien dengan PE saja, DIC yang nyata jarang dan
didiagnosis hanya pada 3 pasien dengan HELLP dan PE, dan pada 1 pasien dengan PE [8]. Pada
kelompok pasien HELLP dengan DIC dan MOF yang dirawat di bangsal perawatan intensif,
tingkat antitrombin rata-rata adalah 60%, berkisar 20-72%. Tingkat TAT median adalah 50 mg /
L, kisaran 11-931, dibandingkan dengan median 2,6 dan kisaran (1,7-14,8) pada kontrol yang
sehat [65].

Mengenai diagnosis DIC terkompensasi, D-dimer meningkat pada hampir semua pasien HELLP
dan pada sebagian besar pasien dengan PE berat. D-dimer yang tinggi adalah indikator aktivitas
penyakit yang tidak spesifik. Pada pasien HELLP, angiopati dan keterlibatan hati dapat
menyebabkan penurunan nilai jumlah trombosit, antitrombin dan protein C. Dalam penelitian
klinis, DIC terkompensasi didiagnosis pada semua 15 pasien HELLP, dengan nilai rata-rata
antitrombin 66% dan protein C 57% [67]. Hasil serupa ditemukan dalam penelitian lain. Tingkat
antitrombin dan protein C yang rendah dalam penelitian tersebut dapat mencerminkan efek
gabungan dari disfungsi hati, ekstravasasi plasma darah, dan pengikatan ireversibel terhadap
faktor koagulasi aktif dalam proses DIC. Dengan level D-dimer yang tinggi, DIC terkompensasi
dapat terjadi.

Wawasan yang lebih baik ke dalam patofisiologi kompleks pasien HELLP dapat mengarah pada
perbaikan manajemen klinis [3]. Satu-satunya tes laboratorium konvensional yang secara khusus
mencerminkan proses DIC adalah uji TAT. Nilai di atas 10 mg/L menunjukkan adanya DIC.
Sayangnya, data tentang TAT pada pasien HELLP dan DIC sebagian besar hilang. Kami
menyarankan bahwa tes TAT dapat ditambahkan ke jumlah trombosit, D-dimer dan antitrombin
(atau protein C) untuk memantau pasien HELLP.

6.6. Kaskade patogenesis

Patogenesis sindrom HELLP dan PE ibu dapat dianggap sebagai kaskade reaksi, seperti
ditunjukkan pada Gambar. 1. Mekanisme yang diusulkan ditunjukkan pada gambar dan secara
singkat dijelaskan dalam teks ulasan ini didasarkan pada data statistik yang signifikan. Beberapa
hasil yang diperoleh dalam studi tunggal mungkin memiliki validitas terbatas dan butuh
penelitian lebih lanjut. Meskipun kepentingan relatif dari zat-zat yang menginduksi
microangiopathy trombotik tidak diketahui dengan baik, peran sentral dari angiopati dalam
perkembangan HELLP klinis tampaknya sudah terbukti. Ini bukan hanya penyebab utama dari
konsumsi trombosit dan anemia mikroangiopati, tetapi juga berkontribusi terhadap kerusakan
hati. Adalah logis untuk mengasumsikan bahwa terapi inhibisi aktivasi trombosit, dan
antikoagulasi dapat mengurangi tingkat mikroangiopati trombotik. Studi multisenter klinis
mengenai kemungkinan efek profilaksis obat anti-trombosit atau antikoagulasi pada wanita hamil
dengan risiko tinggi HELLP tampaknya diperlukan. Wanita hamil dengan kehamilan HELLP
sebelumnya