Trauma: peran sistem kekebalan tubuh bawaan

F Hietbrink 1 *, L Koenderman 2 , GT Rijkers 3 dan LPH Leenen 1

*Korespondensi penulis: F Hietbrink F.Hietbrink@umcutrecht.nl

Penulis Afiliasi
1
Dept Bedah, University Medical Center Utrecht, Belanda
2
Dept Paru Science, University Medical Center Utrecht, Belanda
3
Dept Imunologi, University Medical Center Utrecht, Belanda

Untuk semua email penulis, silakan log on .

World Journal of Surgery Darurat 2006, 1: 15 doi: 10,1186 / 1749-7922-1-15

Versi elektronik dari artikel ini adalah salah satu yang lengkap dan dapat ditemukan secara online di: http://www.wjes.org/content/1/1/15

Diterima: 2 Mei 2006

Diterima: 20 Mei 2006
Diterbitkan: 20 Mei 2006

2006 Hietbrink et al; lisensi BioMed Central Ltd

Ini adalah sebuah artikel Open Access didistribusikan di bawah Lisensi Creative Commons Attribution

( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media

apapun, asalkan karya asli dikutip benar.

Abstrak
Disfungsi kekebalan tubuh dapat memprovokasi (multiple) kegagalan organ pada pasien terluka parah. Disfungsi ini mewujud dalam dua
bentuk, yang mengikuti pola biphasic. Selama tahap pertama, selain cedera oleh trauma, kerusakan organ disebabkan oleh sistem
kekebalan tubuh selama respon inflamasi sistemik. Selama tahap kedua pasien lebih rentan terhadap sepsis karena menjadi tuan rumah
gagal pertahanan (kelumpuhan kekebalan tubuh). Model patofisiologi diuraikan dalam ulasan ini meliputi faktor-faktor etiologi dan
kontribusi dari sistem kekebalan tubuh bawaan pada kerusakan organ akhir. Faktor etiologi dapat dibagi menjadi intrinsik (predisposisi
genetik dan status fisiologis) dan komponen ekstrinsik (jenis cedera atau "traumaload" dan pembedahan atau "beban intervensi"). Dari
semua faktor, beban intervensi adalah satu-satunya yang dapat diubah oleh dokter darurat hadir. Penyesuaian pendekatan terapi dan
pilihan strategi pengobatan yang paling tepat dapat meminimalkan kerusakan yang disebabkan oleh respon imun dan mencegah
perkembangan kelumpuhan imunologi. Ulasan ini memberikan dasar patofisiologi untuk konsep pengendalian kerusakan, di mana
pendekatan bertahap operasi dan immunomonitoring pasca-trauma telah menjadi aspek penting dari protokol pengobatan. Sistem
kekebalan bawaan adalah tujuan utama immunomonitoring karena memiliki peran yang paling menonjol dalam kegagalan organ setelah
trauma. Fagosit polimorfonuklear dan monosit adalah sel efektor utama dari sistem kekebalan tubuh bawaan dalam proses yang
menyebabkan kegagalan organ. Sel-sel ini dikendalikan oleh sitokin, kemokin, faktor komplemen dan sinyal jaringan
tertentu. Kontribusi integritas penghalang jaringan dan interaksi dengan sistem kekebalan tubuh bawaan selanjutnya dievaluasi.
Pengantar
Trauma adalah salah satu penyebab utama kematian pada orang di bawah usia 50 di dunia Barat.Pasien meninggal sebagai akibat
langsung dari cedera berkelanjutan mereka, atau dengan kerusakan tambahan yang disebabkan oleh reaksi kekebalan
berikutnya [ 1 ]. Sekitar 5% dari pasien yang dirawat setelah trauma berat berkembang (multiple) kegagalan organ (MOF).Kegagalan
organ multiple adalah sindrom klinis di mana fungsi beberapa organ gagal selanjutnya atau secara simultan (yaitu hati, paru-paru, ginjal,
jantung). Ulasan ini menguraikan faktor memulai dan mekanisme yang mendasari untuk pengembangan kegagalan organ pasca-
trauma.Ini memberikan dasar patofisiologi untuk disebut konsep pengendalian kerusakan. Konsep ini melibatkan strategi pengobatan di
mana pendekatan bertahap operasi pada pasien terluka parah dan immunomonitoring pasca-trauma telah menjadi aspek penting, untuk
meminimalkan efek negatif dari sistem kekebalan tubuh bawaan disfungsional.
Kegagalan organ multiple
Gagal organ ganda setelah trauma memiliki etiologi multifaktorial, yang dapat dibagi dalam faktor endogen dan eksogen. Faktor
endogen, seperti predisposisi genetik dan kondisi fisik membentuk dasar dari kerentanan pasien s untuk pengembangan kegagalan
organ. Studi terbaru menunjukkan bahwa variasi genetik (polimorfisme misalnya TNF-) yang berkaitan erat dengan perkembangan
kegagalan organ [ 2 ]. Faktor eksogen, seperti cedera itu sendiri (yang "hit pertama" atau "trauma-load") dan resusitasi atau intervensi
bedah (yang "hit kedua" atau "beban intervensi") memainkan peran kunci dalam pengembangan dan presentasi klinis organ
kegagalan.Kerusakan organ dan kegagalan organ selanjutnya adalah hasil dari sistem kekebalan tubuh yang berfungsi. Reaksi inflamasi
lokal setelah cedera fisiologis, yang dapat dijelaskan oleh "model bahaya", teori imunologi diciptakan oleh Matzinger. "Model bahaya"
menjelaskan bahwa sinyal alarm dapat memprovokasi reaksi inflamasi [ 3 ]. Sinyal alarm ini dapat disekresikan oleh sel-sel sehat atau
dilepaskan oleh sel nekrotik, yang hadir setelah cedera berkelanjutan. Kombinasi jenis jaringan dan jenis sinyal alarm memutuskan apa
respon berikut. Neutrofil dan makrofag (efektor) yang terlibat dalam pengawasan dan cedera kekebalan kontrol dan setelah trauma
diaktifkan melalui mediator (sitokin, kemokin dan melengkapi). Respon inflamasi lokal ini dapat memperburuk dan respon inflamasi
sistemik (SIRS) berkembang. Ketika SIRS menyebabkan sindrom disfungsi organ multiple (MODS) angka kematian bisa meningkat
hingga 50-80% (Gambar. 1 ) [ 2 , 4 , 5 ].
Untuk mengembalikan keseimbangan reaksi pro-inflamasi yang berlebihan, respon anti-inflamasi yang ditimbulkan. Dalam kasus
menguntungkan, homeostasis dicapai. Namun, reaksi yang berlebihan dari respon anti-inflamasi dapat menyebabkan baik respon anti-
inflamasi kompensasi (CARS), atau tanggapan yang beragam antagonis (MARS) [ 6 ]. Dalam sindrom terakhir respon pro-inflamasi dan
anti-inflamasi mengimbangi satu sama lain. Dalam kedua situasi (CARS dan MARS), tubuh dalam keadaan kelumpuhan kekebalan
tubuh dan tidak dapat menghasilkan reaksi yang memadai untuk ancaman baru (yaitu infeksi). Dalam keadaan ini pasien sangat rentan
terhadap mikro-organisme karena ada cacat dalam mekanisme pertahanan yang penting dibentuk oleh sel-sel sistem kekebalan tubuh
bawaan [ 7 ]. Infeksi yang dihasilkan dapat menyebabkan komplikasi serius seperti sepsis dan syok septik dengan kegagalan organ
berikutnya [ 8 ].Kesimpulannya, SIRS dan sepsis (cenderung oleh CARS atau MARS), meskipun proses patofisiologis yang berbeda,
semua bisa mengakibatkan kegagalan organ multiple (Gbr. 2 ).

Gambar 1. Model Biphasic kegagalan organ. Gambaran model biphasic kegagalan organ (MOF), awalnya

diciptakan oleh Moore [8].Tingkat relatif aktivasi kekebalan ditampilkan dalam skala yang sewenang-wenang pada sumbu

vertikal. Sumbu horizontal menunjukkan waktu setelah trauma. Ketika cedera berkelanjutan, respon pro-inflamasi sistemik (SIRS) yang

ditimbulkan yang dapat menyebabkan versi awal Depkeu. Pada tahap selanjutnya sindrom kompensasi anti-inflamasi respon (CARS)

atau campuran antagonis sindrom respon (MARS) dapat menyebabkan kelumpuhan kekebalan tubuh dan selanjutnya, bentuk akhir dari

kegagalan organ.

Gambar 2. Faktor terlibat dalam etiologi gagal pasca-traumaticorgan. Menunjukkan kompleks faktor,

mediator dan efektor yang terlibat dalam pengembangan kegagalan organ. Faktor endogen (predisposisi genetik dan kondisi fisik)

membentuk dasar untuk kerentanan pasien pasca-trauma kegagalan organ. Cedera berkelanjutan dipandang sebagai hit pertama pada

respon imun dan "beban operasi" dipandang sebagai pukulan kedua, yang dapat excacerbate reaksi inflamasi. Mediator merangsang

efektor yang menyebabkan kerusakan end-organ.

Respon seluler: neutrofil

Kerusakan jaringan menyebabkan aktivasi neutrofil dan makrofag [ 9 ]. Syok hemoragik menginduksi iskemia dan ini menyebabkan
jaringan untuk mengubah metabolisme untuk anaerobik. Selama resusitasi, sehingga reperfusi, oksigen diangkut ke daerah iskemik pada
jaringan dan spesies oksigen radikal (ROS) yang terbentuk. ROS ini adalah kemo-atraktan dan aktivator neutrofil
(Gbr. 3 ) [ 10 , 11 ]. Granulosit polimorfonuklear (PMN) memiliki peran penting dalam pertahanan dan debridement dari jaringan yang
terluka dari 10 menit pertama sampai 3 hari setelah cedera [ 12 ]. Priming, atau pra-aktivasi, merupakan langkah penting untuk neutrofil
yang meningkatkan respon fungsional sel-sel ini [ 13 , 14 ].

Gambar 3. kekebalan bawaan kerusakan jaringan. Menunjukkan hubungan antara beberapa faktor penting

yang terlibat dalam patofisiologi kegagalan organ setelah cedera jaringan. Angka ini dijelaskan secara rinci dalam artikel. C3a: Faktor

Pelengkap 3a; C5a: Faktor Pelengkap 5a; O 2 -: oksigen radikal; MBL: lektin mengikat Mannose; C1q: Komplemen faktor 1Q

Cat dasar
Priming adalah hasil dari pra-paparan priming agen, seperti granulosit macrophage colony factor (GM-CSF) atau tumor necrosis factor
(TNF-) merangsang [ 15 , 16 ]. Agen-agen priming ditemukan peningkatan konsentrasi dalam darah perifer pasien terluka parah dan
beberapa fungsi priming ditingkatkan neutrofil telah dibuktikan dalam traumapatients dan pasien yang menjalani operasi perut
besar [ 17 , 18 ]. Tanggapan fungsional ditingkatkan setelah priming meliputi kemotaksis, adhesi, bergulir, diapedesis dan ledakan
oksidatif.
Oksidatif meledak
Meningkat ledakan oksidatif (a sitotoksisitas respon terkait) perlu mempersiapkan neutrofil untuk menyerang mikro-
organisme. Tanggapan fungsional ini meningkat dalam bentuk produksi radikal oksidatif berhubungan dengan kejadian SIRS dan
Depkeu [ 19 ]. Diperkirakan bahwa peningkatan potensi sitotoksik neutrofil adalah tanda reaksi inflamasi yang tidak terkendali, yang
menyebabkan kerusakan jaringan dan menyebabkan awal Depkeu. Peningkatan priming maksimum untuk cytotixicity (setelah in
vitro rangsangan) ditemukan antara 3 dan 24 jam setelah trauma [ 20 ].Indeks priming tinggi (elevasi oksidatif spontan meledak dari nilai
normal) ditemukan antara hari 2 dan 5 setelah trauma dan tetap di atas normal sampai hari 13 setelah trauma [ 21 ]. Ledakan oksidatif
meningkat ini diduga menyebabkan kerusakan tambahan untuk jaringan. Selain itu, ROS yang baru terbentuk berkontribusi pada daya
tarik dan selanjutnya aktivasi neutrofil, yang atribut untuk akumulasi neutrofil aktif di jaringan [ 11 ]. Efek berbahaya dari aktivitas
neutrofil hanya dapat terjadi ketika sel-sel ini masuk ke jaringan, oleh karena itu, interaksi antara neutrofil dan endotelium harus
terjadi. Proses interaktif dengan endotelium, seperti bergulir, adhesi dan diapedesis, diperlukan untuk leukosit untuk mengerahkan fungsi
mereka dalam jaringan target.Fungsi leukosit ini diubah setelah trauma dan selama kegagalan organ awal.
Bergulir
Bergulir diatur dan dikendalikan oleh selectins. Protein ini menjalani interaksi dengan ligan pada sel endotel, yang memperlambat
leukosit di permukaan ini [ 22 ]. E-selektin, yang dapat mengikat molekul karbohidrat, disajikan pada sel endotel dan terlibat dalam
kontak awal antara sel-sel endotel dan leukosit. Leukosit mengungkapkan L-selektin pada permukaannya dan penting dalam tattering
sekunder, proses di mana terpasang leukosit menyediakan adhesi untuk leukosit lainnya.Akibatnya, leukosit mengikat langsung satu
sama lain dan dengan demikian meningkatkan efek dari proses homing [ 23 ]. L-selektin ditumpahkan setelah interaksi dengan
endotelium dan integrin mengambil alih untuk mengatur langkah berikutnya dalam proses transmigrasi. Beberapa penulis telah
melaporkan hubungan antara penurunan ekspresi L-selektin pada leukosit dan kejadian SIRS atau awal MOF, menunjukkan kepada
hubungan antara tingkat aktivasi neutrofil dan pengembangan komplikasi yang terjadi selama fase pro-inflamasi [ 24 , 25 ]. Molekul-
molekul gudang dapat ditemukan sebagai faktor larut dalam serum (sL-selektin). Akibatnya, tingkat aktivasi populasi neutrofil dikaitkan
dengan tingkat sL-selektin dalam darah. Tingkat sL-selektin maksimal dalam serum ditemukan 6 jam setelah trauma, memberikan
indikasi pada saat jumlah tertinggi neutrofil telah kehilangan mereka L-selektin untuk bermigrasi ke jaringan [ 26 ].
Adhesi
Integrin terlibat dalam adhesi leukosit pada endotel. Integrin am2, atau MAC-1 (CD11b / CD18) dan ligan ICAM-1 (intercellular
adhesion molekul 1) membentuk afinitas tinggi koneksi stasioner antara leukosit dan endotelium. Hal ini berbeda dengan afinitas rendah,
reversibel mengikat selectins. Integrin fungsional hanya diekspresikan pada saat aktivasi neutrofil dan diperlukan untuk proses
transmigrasi yang memadai [ 27 ]. Peningkatan ekspresi MAC-1 ditemukan pada neutrofil dari pasien yang dirawat dengan ISS> 16
dibandingkan dengan traumapatients dengan ISS <16, menunjukkan kepada neutrofil diaktifkan setelah cedera [ 26 ]. Peningkatan
ekspresi MAC-1 juga ditemukan dalam model eksperimental dan pasien yang menerima sejumlah besar produk darah untuk
resusitasi [ 28 ]. Sebaliknya, pada akhir organ kegagalan penurunan ekspresi MAC-1 ditemukan pada neutrofil dari pasien yang
meninggal akibat konsekuensi dari sepsis dibandingkan dengan pasien yang selamat [ 29 ]. Hasil ini kongruen dengan persentase
penurunan MAC-1 neutrofil positif pasien bedah kritis dengan penyakit berat dibandingkan dengan pasien perawatan intensif bedah
dengan penyakit yang lebih ringan [ 30 ].
ICAM-1, biasanya dinyatakan oleh entothelium diaktifkan, juga ada sebagai faktor larut dalam serum (sICAM-1) dan peningkatan
konsentrasi pada pasien sepsis berhubungan dengan kejadian kegagalan organ dan kematian [ 26 , 29 ]. Ekspresi MAC-1 atau sICAM
memberikan indikasi pada aktivasi neutrofil atau jaringan dan keduanya berkaitan dengan perkembangan gagal organ.Sebuah negara
aktivasi tinggi neutrofil dikaitkan dengan SIRS, sedangkan keadaan aktivasi yang rendah berhubungan dengan sepsis. Keadaan aktivasi
neutrofil berubah dari waktu ke waktu dan bisa memberikan penjelasan parsial untuk pola biphasic dari Depkeu [ 8 ].
Apoptosis
Miliaran neutrofil diproduksi oleh sumsum tulang setiap hari [ 31 ]. Neutrofil, yang telah menyelesaikan fungsinya dalam jaringan,
masuk ke apoptosis. Apoptosis diperlukan untuk membatasi jumlah absolut neutrofil hadir dalam jaringan. Setelah trauma tertunda
kematian sel terprogram (apoptosis tertunda), telah dibuktikan [ 21 ]. Penundaan ini terlihat langsung setelah trauma dan dapat bertahan
hingga 3 minggu [ 32 ]. Tertunda apoptosis menyebabkan akumulasi neutrofil dalam jaringan, di mana mereka dapat menghasilkan
produk sitotoksik lebih (radikal oksigen dan protease) dan mempromosikan kerusakan jaringan. Apoptosis tertunda ini ditemukan pada
pasien dengan sepsis juga [ 33 ]. Produk bakteri dapat menghambat apoptosis. Berbeda dengan populasi besar neutrofil yang
menunjukkan penurunan apoptosis, subkelompok relatif lebih besar neutrofil menunjukkan tanda-tanda apoptosis dalam darah
utuh [ 34 ].
Neutrofil sangat penting dalam patofisiologi gagal organ yang berhubungan dengan trauma [ 35 ].Memblokir atau penipisan neutrofil
dalam model eksperimental hasil dalam pengurangan kegagalan organ dalam pro-inflamasi (awal) tahap. Namun, kegagalan organ secara
keseluruhan meningkat karena peningkatan insiden kegagalan organ yang disebabkan oleh infeksi yang parah selama anti-inflamasi
(akhir) fase [ 36 ]. Untuk studi masa depan tampaknya lebih menguntungkan untuk mengatur kompartemen neutrofil bukannya menutup
mekanisme pertahanan yang penting ini turun.
Respon seluler: makrofag
Neutrofil penting dalam respon pertama terhadap cedera, karena mereka membentuk pertahanan imunologi alami pertama melawan
mikroorganisme dan terjadi dalam waktu 10 menit setelah cedera berkelanjutan. Setelah responden awal, monosit / makrofag
direkrut. Sel-sel ini mengatur mekanisme yang terlibat dalam penyembuhan luka [ 37 ]. Mereka berfungsi dalam debridement luka dan
mengeluarkan zat biologis aktif, yang disebut faktor pertumbuhan (misalnya TGF). TGF memainkan peran penting dalam pertumbuhan
sel dan perbaikan jaringan dan dengan demikian penting dalam perbaikan luka setelah trauma [ 38 ]. Makrofag memiliki pengaruh yang
berlangsung pada fase berikutnya proliferasi dan diferensiasi jaringan. Sebagian besar makrofag berasal dari monosit darah. Diferensiasi
monosit menjadi makrofag dan aktivasi makrofag berlangsung di lokasi luka. Sel-sel mencapai area luka dalam jumlah besar, tertarik
oleh sinyal chemotactic dari jaringan yang terluka, sitokin yang diproduksi oleh sel-sel imun dan kehadiran produk bakteri. Sebuah
makrofag dapat menfagositosis mikro-organisme dan, di samping itu, juga mampu modulasi respon imun adaptif dengan mediasi
presentasi antigen ke limfosit. Antigen diambil dan sebagian terdegradasi oleh makrofag dan kemudian disajikan ke T-limfosit untuk
pengakuan oleh molekul MHC-II. Pada pasien cedera, makrofag membentuk jembatan antara imunitas bawaan dan adaptif.
Down-regulasi ekspresi MHC-II menyebabkan penurunan kapasitas antigen presentasi dan kerentanan karena itu lebih tinggi untuk
komplikasi infeksi. Beberapa penulis telah menunjukkan penindasan MHC-II setelah trauma, yang berkorelasi dengan kejadian
komplikasi infeksi.Penindasan MHC-II pada monosit dan makrofag dianggap sebagai salah satu fitur yang paling penting dari penekanan
kekebalan setelah cedera. MOBIL Beberapa penulis telah menyarankan untuk didefinisikan sebagai ekspresi kurang dari 30% dari MHC-
II pada monosit [ 29 ].
Sitokin dan kemokin
Dalam beberapa tahun terakhir banyak penelitian difokuskan pada hubungan antara pro dan sitokin anti-inflamasi dan pengembangan
SIRS dan MOBIL. Kerusakan jaringan menyebabkan endotel sel, fibroblas, limfosit dan jaringan-makrofag untuk memproduksi sitokin
ini [ 39 ]. Pada awalnya, sitokin pro-inflamasi, seperti TNF-, GM-CSF, interleukin 1 (IL-1), IL-6 dan IL-8 diproduksi [ 40 ].
TNF- dan IL-1
TNF- dan IL-1 terletak pada awal kaskade pro-inflamasi (Gbr. 3 ). IL-1 bertindak terutama lokal, tetapi menginduksi pelepasan
sistemik TNF- dan IL-6 dengan stimulasi sel-sel hati. IL-1 dan TNF- meningkatkan konsentrasi neutrofil dalam sirkulasi, memicu
respon kemotaksis meningkat, menurunkan rasio apoptosis, memperkuat fagositosis dan menyebabkan permeabilitas meningkat dari
endothelium. Tindakan ini menyebabkan akumulasi sel-sel inflamasi aktif dalam jaringan [ 41 , 42 ]. IL-1 telah diidentifikasi sebagai
sitokin yang penting pada pasien dengan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), penyakit neutrofil dimediasi. Hanya sejumlah
kecil biologis aktif IL-1 diperlukan untuk menginduksi peradangan pada kompartemen paru [ 41 , 43 ].TNF- memiliki peran lebih
ambigu sebagai fungsinya sangat tergantung pada konteks jaringan.Ini berpartisipasi dalam respon imun yang memadai dalam peran
fisiologis dalam sirkulasi. TNF- habis atau menghambat tikus tidak mampu menangani ancaman menular [ 44 ]. Selain itu, administrasi
TNF- mengurangi mortalitas pada model sepsis dilakukan pada tikus [ 45 ]. Dalam situasi klinis Namun, peningkatan konsentrasi serum
TNF- berkorelasi dengan perkembangan syok septik pada pasien trauma. Tidak jelas apakah ini adalah hubungan sebab akibat, atau
apakah ini hanya epiphenomenon dan tingginya tingkat TNF- adalah tanda dari tuan rumah mengatasi cedera jaringan atau menyerang
mikroorganisme [ 46 ].
IL-6 dan IL-8
Kedua IL-1 dan TNF- merangsang produksi IL-6 dan IL-8. IL-8 merupakan kemokin penting dalam kaskade yang mengarah ke
leukosit perekrutan dan aktivasi dalam jaringan [ 47 ].Produksi IL-8 menginduksi masuknya neutrofil menuju lokasi produksi, misalnya
pada pasien dengan ARDS ke paru-paru. Konsentrasi IL-8 dalam cairan paru pasien dengan trauma toraks dipandang sebagai indikator
terjadinya ARDS, meningkatnya tingkat berkorelasi dengan kejadian [48 ]. IL-6 adalah protein fase akut seperti protein C-reaktif
(CRP). Peran protein dalam patofisiologi gagal organ yang berhubungan dengan trauma masih belum jelas karena non-kekhususan IL-
6. Namun, data epidemiologis menunjukkan bukti korelasi antara peningkatan IL-6 tingkat setelah trauma dan Skor Cedera Severity
(ISS), kejadian komplikasi dan kematian.Korelasi juga ada antara IL-6 konsentrasi setelah osteosynthesis intramedulla dan
pengembangan ARDS [ 49 ]. IL-6 dapat dilihat sebagai penanda untuk keparahan trauma dan, meskipun tidak jelas peran dalam
patofisiologi, bisa menjadi sumber daya dalam triase, diagnosis dan prognosis.
MIF
Makrofag faktor penghambat migrasi (MIF) adalah molekul pleiotropic mengerahkan fungsinya sebagai hormon hipofisis anterior,
sitokin pro-inflamasi dan aktivitas enzim yang tinggi. Hal ini diproduksi oleh monosit berlimpah / makrofag dan bertindak dalam
autokrin / parakrin untuk up-mengatur dan mempertahankan respon aktivasi tipe sel yang beragam [ 50 ]. MIF hadir dalam preformed,
kolam sitoplasma dalam makrofag dan in vitro dengan cepat dirilis ke produk mikroba (baik lipopolisakarida dan Gram-positif
eksotoksin) [ 51 ]. Hal ini juga terlihat dalam vivo tinggi tingkat sirkulasi dari MIF ditemukan di septic dan syok septik pasien, berbeda
dengan tingkat normal dalam traumapatients non-septik [ 52 ]. Selain itu, tingkat sirkulasi MIF berkorelasi dengan tes positif untuk
kultur bakteri [ 53 ]. MIF menginduksi hyporeactivity pembuluh darah dan bisa menjadi protein ambang batas dalam terjadinya syok
septik.
MIF menimpa tindakan anti-inflamasi glukokortikoid dan bertindak melalui stimulasi sitokin pro-inflamasi seperti TNF-, IL-1 dan IL-
8 melalui jalur NF-kB. MIF mencegah apoptosis dengan pengurangan gen supresor tumor p53. Oleh karena itu, konsentrasi tinggi MIF
menyebabkan respon pro-inflamasi berkelanjutan dan menunda apoptosis sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan. Konsentrasi tinggi
MIF telah ditemukan di ruang alveolar pasien dengan ARDS [ 54 ].Mereka penulis menyarankan bahwa MIF bertindak sebagai mediator
mempertahankan respon inflamasi di ARDS dan strategi anti-MIF mungkin merupakan pendekatan terapi baru dalam penyakit inflamasi
seperti ARDS.
HMGB-1
Tinggi mobilitas kotak kelompok (HMGB) -1 awalnya diidentifikasi sebagai protein DNA-binding nuklir yang berfungsi sebagai
kofaktor struktural untuk regulasi DNA-transkripsi yang tepat dan ekspresi gen [ 55 ]. Studi terbaru menunjukkan bahwa sel-sel
kekebalan tubuh dapat membebaskan HMGB-1 ke lingkungan ekstraseluler di mana berfungsi sebagai sitokin pro-inflamasi. HMGB-1
diakui oleh sel-sel sistem kekebalan tubuh sebagai penanda nekrotik untuk sinyal kerusakan jaringan. Hal ini dapat pasif dirilis oleh sel-
sel yang rusak atau nekrotik atau secara aktif disekresi oleh makrofag dan neutrofil. Hal ini terlihat sebagai mediator akhir seperti yang
disekresikan oleh makrofag in vitro 20 jam setelah stimulasi. Peningkatan kadar HMGB-1 hasil di terganggunya fungsi endotel
penghalang, yang menyebabkan kebocoran pembuluh darah dan hipoperfusi jaringan, mirip dengan yang diamati pada sepsis. Dalam
vivo meningkatnya kadar HMGB-1 ditunjukkan pada pasien dengan sepsis berat [ 56 ]. Dalam percobaan penelitian penghambatan
HMGB-1 mencegah endotoksin dan bakteremia yang disebabkan kegagalan organ multiple dan meningkatkan kelangsungan
hidup [ 57 ]. Dalam administrasi Model intratracheal eksperimental rekombinan HMGB-1 menginduksi interstitial dan intra-alveolar
akumulasi neutrofil dan paru edema tergantung dosis pada 8 dan 24 jam pasca-administrasi [ 58 ]. Menetralisir HMGB-1 antibodi telah
dilaporkan untuk mengurangi angka kematian dalam model eksperimental cedera paru akut atau iskemia / reperfusi cedera [ 55 ].
IL-10
IL-10 berperan penting dalam respon anti-inflamasi. Protein ini diproduksi bersamaan dengan sitokin pro-inflamasi, namun puncak jam
kemudian. Salah satu fungsi IL-10 adalah umpan balik negatif pada produksi TNF-, IL-6 dan IL-8. Sitokin IL-10 memainkan peran
penting dalam penekanan fungsi monosit karena langsung menurunkan ekspresi MHC-II [ 59 ]. IL-10 menyebabkan molekul MHC-II
pada permukaan monosit dan makrofag yang akan diinternalisasi [60 ]. Peningkatan kadar IL-10 telah terbukti berkorelasi dengan
perkembangan sepsis atau hasil samping selama sepsis. Namun, IL-10 tidak dapat membedakan hasil atau keparahan penyakit pada
tingkat individu. Selain itu, aktivitas biologis IL-10 tergantung pada pH dan suhu, yang sering diubah terluka parah atau septic
pasien [ 61 ]. Tidak jelas, apakah peningkatan IL-10 tingkat memiliki hubungan kausal dengan perkembangan komplikasi, atau apakah
itu tanda host berjuang.
Faktor Pelengkap
Komplemen adalah kumpulan protein, yang terlibat dalam perlindungan terhadap mikro-organisme. Ini adalah salah satu mekanisme
pertahanan yang paling diawetkan selama evolusi sistem kekebalan tubuh. Sebelah aktivasi oleh kekebalan kompleks komplemen dapat
mengikat dilestarikan senyawa bakteriologis (misalnya karbohidrat bakteri, antigen bakteri) dan mengubah diri produk (misalnya bebas
DNA) melalui mannose mengikat lektin, ficolins atau melengkapi faktor C1q [ 62 ]. Komplemen dapat opsonize bakteri dengan faktor
pelengkap C3b, produk split C3. Opsonisasi menyebabkan daya tarik leukosit dan meningkatkan fagositosis bakteri. Dengan tidak
adanya produk diri bakteri atau diubah, sistem komplemen dapat diaktifkan dengan koneksi dengan sistem koagulasi. Koagulasi cascade
dan kaskade komplemen terhubung melalui plasmin, produk dari rute trombolitik yang mengatur homeostasis dalam koagulasi. Karena
cedera aktivasi skala besar kaskade koagulasi terjadi. Dalam trauma kedua faktor koagulasi dan kerusakan jaringan mengaktifkan
kaskade komplemen [ 63 ]. Hal ini menyebabkan neutrofil homing ke jaringan dan aktivasi di situs cedera. Beberapa studi telah
menunjukkan hubungan antara faktor diaktifkan komplemen (C3a / C3 rasio dan C5a) dan mortalitas setelah trauma [ 64 ] Dalam
vitroditunjukkan bahwa C5a mengatur dua aspek penting dari fungsi neutrofil.; i) adhesi terkait proses dan ii) sitotoksik terkait
proses [ 65 ]. Komplemen merupakan salah satu faktor yang paling penting yang berkontribusi pada disfungsi neutrofil, mungkin karena
fungsi ganda ini. Dalam penelitian eksperimental baru-baru ini, menghalangi komplemen menyebabkan penurunan permeabilitas paru
dan usus [ 66 ]. Akumulasi neutrofil di paru-paru berkurang dengan menghalangi C5 faktor pelengkap. Ini adalah penemuan yang
menjanjikan, yang dapat menyebabkan probabilitas terapi baru.
Keterlibatan jaringan
Trauma tidak hanya mengaktifkan respon imun bawaan, tetapi juga mengubah integritas penghalang beberapa organ. Osteosynthesis
intramedulla fraktur femur diperkirakan untuk merangsang respon imun bawaan pada tingkat sistemik dan berhubungan dengan
peningkatan insiden ARDS [ 67 ]. Di sisi lain, cedera dada terisolasi menginduksi cedera lokal tetapi dikaitkan dengan terjadinya ARDS
juga [ 68 , 69 ]. Ketika cedera tambahan ke paru-paru hadir selama osteosynthesis intramedulla, kejadian ARDS dapat meningkatkan dua
kali lipat [ 70 ]. Fenomena ini menunjukkan mekanisme sinergis antara aktivasi kekebalan bawaan dan hilangnya fungsi barrier jaringan
(Gbr. 4 ).Kontribusi hilangnya fungsi penghalang datang ke perhatian tidak hanya komplikasi pro-inflamasi seperti ARDS, tetapi juga
komplikasi anti-inflamasi seperti sepsis.Korelasi telah ditunjukkan antara peningkatan permeabilitas usus dan terjadinya komplikasi
infeksi[ 71 ]. Diperkirakan bahwa translokasi bakteri akibat peningkatan permeabilitas usus menyebabkan komplikasi septik di host
immunocompromised [ 72 ].Pada tahap pro-inflamasi, kegagalan organ sering mendahului infeksi dan infeksi tambahan "hanya"
memburuk sisa fungsi organ. Hal ini dapat dijelaskan oleh model bahaya, yang menyatakan bahwa kekebalan bawaan sudah dipicu
setelah trauma, tetapi dapat menerima stimulus tambahan dalam bentuk menyerang bakteri. Selama infeksi fase anti-inflamasi sering
mendahului kegagalan organ, memberikan peran yang lebih menonjol dalam pengembangan komplikasi yang parah ini. Meskipun
korelasi yang jelas antara peningkatan permeabilitas usus dan kejadian sepsis dalam pengaturan percobaan, hubungan dalam pengaturan
klinis kurang jelas [ 73 , 74 ]. Hal ini juga diketahui bahwa interpretasi sinyal imunologi oleh sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan
tergantung pada faktor-faktor tertentu lingkungan dan jaringan dan komplikasi menjadi terbukti secara klinis, ambang batas harus dicapai
dalam jaringan tertentu.
Titik cut-off dari> 800 pg / ml IL-6 telah diusulkan sebagai penanda prognostik dan telah disarankan untuk immunomonitoring dalam
strategi pengendalian kerusakan. Sayangnya, saat ini tidak ada sistem penilaian atau alat prognostik yang cukup meyakinkan untuk
memprediksi memadai hasil buruk pada tingkat individu. Kompleksitas kegagalan organ dan peran sering ambigu dari berbagai faktor
mencegah target yang jelas dipotong untuk terapi. Banyak penelitian menyelidiki mediator individu atau efektor, yang membatasi
penafsiran fungsi efektor dalam jaringan. Selain itu, sitokin sering memiliki crosstalk atau efek kumulatif dan wawasan dalam efek
kelompok sitokin dan kemokin akan memberikan informasi yang lebih akurat tentang efek bersih.
Sistem skoring seharusnya digunakan untuk menentukan terapi yang tepat. Operasi pengendalian kerusakan dan pengendalian kerusakan
ortopedi yang saat ini digunakan strategi untuk membatasi kejadian kegagalan organ setelah trauma [ 76 , 77 ]. Waktu operasi sangat
penting dalam pendekatan pengendalian kerusakan ini dan literatur terbaru memberikan jangka waktu untuk intervensi
perencanaan [ 78 , 79 ]. Jangka waktu ini, yang didasarkan pada analisis database, tidak sepenuhnya melengkapi dengan status aktivasi
sistem imun bawaan. Menurut pengukuran neutrofil (ledakan oksidatif dan L-selektin) hiper-inflamasi adalah maksimum 6 jam setelah
trauma, sedangkan menurut pengendalian kerusakan jangka waktu hiper-inflamasi hadir antara hari 2-4 [ 20 , 26 ].Meskipun masalah ini
dalam mendefinisikan rentang waktu, solusi yang dicari untuk mencegah peradangan yang berlebihan. Sebuah terapi terbaru yang
tersedia, hemoglobin berbasis operator oksigen sebagai alternatif untuk dikemas sel darah merah, menunjukkan hasil yang menjanjikan
dalam membatasi respon inflamasi [ 28 ]. Awal hipo-inflamasi didefinisikan kurang baik dan lebih individual ditentukan, yang membuat
terapi lebih sulit.

Gambar 4. Hubungan antara imunitas bawaan dan faktor jaringan berikut trauma . Menunjukkan hubungan

sinergis antara aktivasi sistem imun bawaan dan hilangnya fungsi penghalang organ. Keduanya dapat bertindak secara independen untuk

mempromosikan kegagalan organ, atau ketika bekerja sama (mensinergikan) menginduksi kegagalan organ jelas klinis.

Kesimpulan
Beberapa studi telah menunjukkan hubungan antara tingkat keparahan trauma dan respon imun yang dihasilkan [ 75 ]. Cedera tuan
rumah dapat dinyatakan dalam sistem penilaian dan ini telah menjadi alat prognostik penting untuk menghitung risiko berdasarkan gejala
dan tanda klinis dalam kombinasi dengan parameter inflamasi [ 68 ].Sangat mungkin bahwa ambang batas harus dicapai sebelum gejala
klinis menjadi jelas. Hilangnya integritas penghalang organ yang berbeda tampaknya memainkan peran utama dalam pengembangan
komplikasi di kedua periode pro-inflamasi dan periode anti-inflamasi. Studi yang berfokus pada interaksi antara tuan rumah dan
kekebalan bawaan yang harus dilakukan untuk mengatasi komplikasi pasca-trauma yang mengakibatkan kegagalan
organ. Immunomonitoring dengan interpretasi efek kelompok sitokin atau analisis sel efektor dalam interaksi dengan jaringan dapat
menyebabkan immunomonitoring lebih intensif dan penyesuaian strategi terapi dan mendukung untuk optimalisasi perawatan untuk
trauma-pasien.
Singkatan
ARDS: sindrom gangguan pernapasan akut
MOBIL: sindrom respon anti-inflamasi Kompensasi
CRP:-C Reactive protein
GM-CSF: Granulocyte koloni makrofag stimulating factor
HMGB-1: mobilitas tinggi box group 1
ICAM-1: antar molekul adhesi 1
IL-n: Interleukin-n
ISS: Cedera Severity Score
MAC-1: Makrofag 1
MARS: Mixed antagonis sindrom respon
MHC-II: Major histocompatibility kompleks II
MIF: migrasi makrofag penghambatan faktor
MODS: Beberapa organ sindrom disfungsi
MOF: Kegagalan Beberapa organ
ROS: spesies oksigen radikal
sICAM: ICAM larut
SIRS: sindrom respon inflamasi sistemik
TGF: faktor pertumbuhan Tumor
TNF-: Tumor necrosis factor